Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Efavirenz Teva (efavirenz) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEfavirenz Teva
ATK šifraJ05AG03
Tvarefavirenz
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Efavirenz Teva 600 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 600 mg efavirenza.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 9,98 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Žuta filmom obložena tableta oblika kapsule, s utisnutom oznakom „Teva“ na jednoj i „7541“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Efavirenz je indiciran u kombiniranom antivirusnom liječenju odraslih, adolescenata i djece u dobi od 3 godine i više, zaraženih virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1).

Efavirenz još nije dovoljno ispitan u bolesnika s uznapredovalom bolesti HIV-a, kao primjerice u bolesnika s brojem CD4 < 50 stanica /mm3 ili nakon neuspjeha kombiniranog liječenja inhibitorima proteaze (IP). Iako nije dokazana ukrižena rezistencija efavirenza s inhibitorima proteaze, zasad nema dovoljno podataka o djelotvornosti naknadne primjene kombinirane terapije inhibitorima proteaze nakon neuspjeha terapije koja je sadržavala efavirenz.

Za sažetak kliničkih i farmakodinamičkih podataka vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Efavirenz se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Radi lakšeg podnošenja nuspojava u živčanom sustavu preporučuje se uzimanje lijeka prije spavanja (vidjeti dio 4.8).

Odrasli i adolescenti tjelesne težine veće od 40 kg

Preporučena doza efavirenza u kombinaciji s nuklezoidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) s inhibitorom

proteaze ili bez njega (vidjeti dio 4.5), je 600 mg peroralno, jedanput na dan.

Efavirenz filmom obložene tablete nisu primjerene za djecu tjelesne težine manje od 40 kg. Za ove su bolesnike dostupne Efavirenz tvrde kapsule.

Prilagođavanje doze

Kod istodobne primjene s vorikonazolom, doza održavanja vorikonazola mora se povećati na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanjiti za 50%, odnosno na dozu od 300 mg jedanput na dan. Nakon prestanka liječenja vorikonazolom, ponovo treba uvesti početnu dozu efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Kod istodobne primjene s rifampicinom u bolesnika tjelesne težine od 50 kg ili veće može se razmotriti povećanje doze efavirenza na 800 m na dan (vidjeti dio 4.5).

Posebne skupine

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega, no s obzirom da se manje od 1% efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja bubrega na eliminacija efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Bolesnici s blagom bolešću jetre mogu se liječiti uobičajenim preporučenim dozama efavirenza. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava ovisnih od dozi, a posebno poremećaja živčanog sustava (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Način primjene

Preporučuje se efavirenz uzimati na prazan želudac. Povišene koncentracije efavirenza nakon njegove primjene s hranom mogu povećati učestalost nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (primjerice ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom) zbog toga što kompeticija efavirenza za CYP3A4 može uzrokovati inhibiciju metabolizma i povećati mogućnost ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava [npr. srčane aritmije, produžena sedacija ili respiratorna depresija] (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) jer njihova istodobna primjena može sniziti koncentraciju efavirenza u plazmi i smanjiti njegove kliničke učinke (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Efavirenz se ne smije primjenjivati kao monoterapija u liječenju HIV-a niti se dodatkom samo efavirenza smije dopunjavati neučinkoviti režim liječenja. Primjena efavirenza kao monoterapije brzo dovodi do nastanka rezistentnog soja virusa. Pri izboru novih antiretrovirusnih lijekova za kombiniranu primjenu s efavirenzom mora se misliti i na mogućnost razvoja virusne ukrižene rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza i fiksnih kombiniranih tableta koje sadrže efavirenz, emtricitabin i tenofovir disoproksil fumarat, osim ako nije potrebno zbog prilagodbe doze (na primjer, s rifampicinom).

Istodobna primjena ekstrakata Ginkga bilobe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Pri propisivanju lijekova koji se primjenjuju istodobno s efavirenzom, liječnici trebaju proučiti sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Bolesnike se mora upozoriti da nije dokazano da sadašnja antiretrovirusna terapija, uključujući efavirenz, sprječava rizik prijenosa HIV-a na druge osobe spolnim kontaktom ili zaraženom krvlju. Mora se nastaviti s primjenom odgovarajućih mjera opreza.

Ako se zbog sumnje na nepodnošenje lijeka prekine kombinirano liječenje bilo kojim antiretrovirusnim lijekom, ozbiljno treba razmotriti i istodobni prekid liječenja svim antiretrovirusnim lijekovima. Također, antiretrovirusne lijekove treba ponovo uvesti u kombiniranu terapiju istodobno s povlačenjem simptoma nepodnošenja lijeka. Monoterapija s prekidima i sekvencijsko ponovo uvođenje antiretrovirusnih lijekova ne preporučuje se zbog povećane mogućnosti selekcije rezistentnog virusa.

Osip

U kliničkim ispitivanjima efavirenza prijavljen je blagi do umjereni osip koji se obično povukao u nastavku liječenja. Primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida može poboljšati podnošenje lijeka i ubrzati nestajanje osipa. Jaki osip povezan s nastajanjem mjehura, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijama bio je prijavljen u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom. Incidencija erythema multiforme ili Stevens-Johnsonova sindroma bila je oko 0,1%. Liječenje efavirenzom mora se prekinuti u bolesnika u kojih se razvije jaki osip s mjehurima, deskvamacijom, zahvaćanjem mukoze ili vrućicom. Ako se prekine liječenje efavirenzom, također treba razmotriti prekid liječenja drugim antiretrovirusnim lijekovima radi sprječavanja nastanka rezistentnog virusa (vidjeti dio 4.8).

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli terapiju drugim antiretrovirusnim lijekovima iz klase NNRTI-a je ograničeno (vidjeti dio 4.8). Efavirenz se ne preporučuje bolesnicima koji su imali po život opasne kožne reakcije (primjerice Stevens-Johnsonov sindrom) tijekom uzimanja nekog drugog NNRTI-a.

Psihijatrijski poremećaji

U nekih su bolesnika liječenih efavirenzom zabilježeni psihijatrijski poremećaji. Čini se da je rizik od pojave ozbiljnih psihijatrijskih poremećaja veći u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi. To se posebno odnosi na tešku depresiju koja se češće javljala u bolesnika s depresijom u anamnezi. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljivani su slučajevi jake depresije, samoubojstava, deluzija ili psihotičnog ponašanja. Bolesnike treba uputiti da se, u slučaju pojave simptoma poput teške depresije, psihoze ili suicidalnih razmišljanja, odmah jave liječniku koji će procijeniti da li su ti simptomi povezani s primjenom efavirenza te, ako jesu, odrediti da li je rizik od nastavka liječenja veći od moguće koristi (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji živčanog sustava

Sljedeći su simptomi, ali ne samo oni, često zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su uzimali efavirenz u dozi od 600 mg na dan: omaglica, nesanica, pospanost, smanjenje koncentracije i neobični snovi (vidjeti dio 4.8). Simptomi živčanog sustava obično se javljaju prvog ili drugog dana liječenja i obično nestanu nakon prva dva do četiri tjedna. Bolesnike treba obavijestiti da će ovi uobičajeni simptomi, ako se pojave, uglavnom smanjiti u nastavku liječenja te da nisu predznak razvoja bilo kojeg od manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali efavirenz zabilježene su konvulzije i to obično u onih s napadajima u anamnezi. U bolesnika koji istodobno primaju antikonvulzive koji se primarno metabolizira u jetri kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital može biti potrebno povremeno provjeravati koncentracije u plazmi. U ispitivanju interakcija lijekova, istodobna primjena

karbamazepina s efavirenzom snizila je koncentraciju karbamazepina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez u svih bolesnika s napadajima u anamnezi.

Jetrene nuspojave

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je nekoliko slučajeva zatajenja jetre u bolesnika koji nisu imali postojeću bolest jetre niti druge prepoznatljive čimbenike rizika (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji nemaju postojeće poremećaje funkcije jetre ili druge čimbenike rizika treba se razmotriti praćenje jetrenih enzima.

Utjecaj hrane

Primjena Efavirenza Teva s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) i povećati učestalost nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se Efavirenz Teva uzimati na prazan želudac, najbolje prije spavanja.

Sindrom imune reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom pri uvođenju kombinirane antiretrovirusne terapije mogu se pojaviti upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, što može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane

antiretrovirusne terapije. Odgovarajući primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili lokalizirane infekcije mikobakterijama i upala pluća izazvana Pneumocystis jiroveci (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Svaki od upalnih simptoma treba dijagnostički razjasniti i po potrebi uvesti

odgovarajuće liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se pretpostavlja da može imati više čimbenika (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećani indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom bolesti HIV-a i/ili u bolesnika na dugotrajnom liječenju kombiniranom antivirusnom terapijom. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li stalnu tupu bol i povremenu bol ili ukočenost zglobova ili imaju poteškoća u kretanju.

Posebne skupine bolesnika

Bolesti jetre

Efavirenz je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre jer nema dovoljno podataka o tome je li potrebna prilagodba doze. Zbog značajnog metaboliziranja efavirenza posredstvom citokroma P-450 i zbog ograničenih kliničkih iskustava u bolesnika s kroničnom bolesti jetre, treba biti oprezan u primjeni efavirenza u bolesnika s blagom do umjerenom bolesti jetre. Takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog pojave nuspojava ovisnih o dozi, posebno simptoma sa strane živčanog sustava. U periodičkim se razmacima moraju napraviti laboratorijske pretrage zbog procjene bolesti jetre (vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost efavirenza u bolesnika koji su već imali značajne poremećaje jetrene funkcije nisu utvrđeni. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, prethodno liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od razvoja ozbiljnih i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. Bolesnici s već oštećenom funkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju veću učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te se zbog toga moraju nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre ili trajnog povišenja serumskih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale, treba procijeniti opravdanost nastavka liječenja efavirenzom s obzirom na moguće rizike značajnih toksičnih učinaka na jetru. U tih se bolesnika mora razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji se liječe drugim lijekovima s hepatotoksičnim učinkom, također se preporučuje praćenje jetrenih enzima. U slučaju istodobnog liječenja antivirusnom lijekom protiv hepatitisa B ili C, molimo proučiti i uputu o lijeku priloženu za taj lijek.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ipak, s obzirom na to da se manje od 1% primijenjene doze efavirenza izlučuje nepromijenjeno mokraćom, očekuje se da bi utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebao biti minimalan (vidjeti dio 4.2). Budući da nema iskustva kod primjene u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, u toj se skupini preporuča strogi sigurnosni nadzor.

Stariji bolesnici

Klinička su ispitivanja provedena na nedovoljnom broju starijih bolesnika da bi se mogla utvrditi razlika u odgovoru na liječenje od onoga u mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U 26 od 57 djece (46%) liječene efavirenzom tijekom 48 tjedana prijavljen je osip, od kojih u troje jačeg intenziteta. Može se razmotriti profilaktička primjena odgovarajućih antihistaminika prije početka liječenja djece efavirenzom.

Osip je prijavljen u 59 od 182 djece (32%) liječene efavirenzom, a u šestero bolesnika je bio težak. Može se razmotriti profilaktička primjena odgovarajućih antihistaminika prije početka liječenja djece efavirenzom.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Efavirenz je in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Koncentracije u plazmi onih tvari koje su supstrati tih enzima mogu se smanjiti pri istodobnoj primjeni s efavirenzom. In vitro, efavirenz je također inhibitor CYP3A4. Stoga teoretski, efavirenz u početku može povećati izloženost supstratima CYP3A4 pa je potreban oprez sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.3). Efavirenz može biti induktor CYP2C19 i CYP2C9; međutim in vitro je zabilježena i inhibicija, tako da neto učinak istodobne primjene sa supstratima tih enzima nije razjašnjen (vidjeti dio 5.2).

Farmakološka izloženost efavirenzu može biti povećana tijekom njegove primjene s lijekovima

(primjerice ritonavirom) ili hranom (primjerice sokom od grejpa) koji inhibiraju djelovanje CYP3A4 ili CYP2B6. Tvari ili biljni pripravci (npr. ekstrakti Ginkga bilobe i gospine trave) koji induciraju te

enzime mogu povisiti smanjene koncentracije efavirenza u plazmi. Istodobna primjena s gospinom

travom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktima Ginkga bilobe (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Efavirenz se ne smije primjenjivati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili alkaloidima ražene glavnice (kao što su ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovog metabolizma može uzrokovati ozbiljne i po život opasne događaje (vidjeti dio 4.3).

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Istodobna primjena efavirenza i gospine trave ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirana. Koncentracija efavirenza u plazmi može se smanjiti zbog istodobne primjene gospine trave, jer ista inducira enzime koji metaboliziraju lijek i/ili transportne proteine. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, mora prestati, te provjeriti razinu virusa i po mogućnosti koncentraciju efavirenza. Nakon prestanka uzimanja gospine trave koncentracija efavirenza može se povećati, pa će biti potrebno prilagoditi njegovu dozu. Inducirajući učinak gospine trave može potrajati najmanje dva tjedna nakon prestanka primjene (vidjeti dio 4.3).

Ostale interakcije

Interakcije između efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih lijekova osim inhibitora proteaze te drugih lijekova koji nisu antiretrovirusni, popisane su u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promjene kao „↔“, a jedanput svakih 8 ili 12 sati kao „q8h“ ili „q12h“). Ako postoje, podaci o intervalima pouzdanosti od 90% ili 95%, navedeni su u zagradama. Ispitivanja su provedena u zdravih ispitanika, osim ako nije drugačije navedeno.

Tablica 1: Interakcije između efavirenza i drugih lijekova kod odraslih

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

ANTI-INFEKTIVI

 

 

HIV - antivirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

Ne preporučuje se istodobna

(400 mg jedanput na dan/100 mg

AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10)

primjena efavirenza s

jedanput na dan /600 mg jedanput

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27)

atazanavirom/ritonavirom. Ako je

na dan, sve uzimati uz hranu)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)

potrebno primjenjivati atazanavir

 

 

istodobno s NNRTI-jem, može se

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

razmotriti povišenje doze

(400 mg jedanput na dan /200 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26)

atazanavira na 400 mg i ritonavira

jedanput na dan /600 mg jedanput

Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26)

na 200 mg, u kombinaciji s

na dan, sve uzimati uz hranu)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)

efavirenzom, pod pomnim

 

(indukcija CYP3A4)

kliničkim nadzorom.

 

* u usporedbi s kombinacijom

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

 

 

jedanput na dan navečer, bez

 

 

efavirenza. Ovo sniženje Cmin

 

 

atazanavira može negativno utjecati

 

 

na djelotvornost atazanavira.

 

 

** na temelju retrospektivne

 

 

usporedbe

 

Darunavir/ritonavir/efavirenz

Darunavir:

Efavirenz u kombinaciji s

(300 mg dvaput na dan*/100 mg

AUC: ↓ 13%

darunavirom/ritonavirom

dvaput na dan /600 mg jedanput

Cmin: ↓ 31%

800/100 mg jedanput na dan može

na dan)

Cmax: ↓ 15%

dovesti do suboptimalnih Cmin

* niža doza od preporučene, slični

 

darunavira.

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

se rezultati očekuju s

(indukcija CYP3A4)

Ako se efavirenz treba primjenjivati

preporučenim dozama

Efavirenz:

u kombinaciji s

 

AUC: ↑ 21%

darunavirom/ritonavirom,

 

Cmin: ↑ 17%

preporučuju se doze

 

Cmax: ↑ 15%

darunavira/ritonavira od

 

(inhibicija CYP3A4)

600/100 mg dvaput na dan. Ovu

 

 

kombinaciju treba primjenjivati s

 

 

oprezom. Vidjeti i navode za

 

 

ritonavir, niže u tablici

Fosamprenavir/ritonavir/

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

efavirenz

farmakokinetičkih interakcija

niti jednog od navedenih lijekova.

(700 mg dvaput na dan/100 mg

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

dvaput na dan /600 mg jedanput

 

tablici.

na dan)

 

 

Fosamprenavir/nelfinavir/

Nisu provedena ispitivanja interakcija

Nije potrebno prilagođavati dozu

efavirenz

 

niti jednog od navedenih lijekova.

 

 

Ne preporučuje se jer se za oba IP–

Fosamprenavir/sakvinavir/

Nisu provedena ispitivanja interakcija

a očekuje značajno smanjena

efavirenz

 

izloženost

Indinavir/efavirenz

Indinavir:

Prilikom odabira protokola koji

(800 mg q8h/200 mg jedanput na

AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓47)

uključuje i efavirenz i indinavir,

dan)

Cmin: ↓ 40%

potrebno je uzeti u obzir opsežnost

 

Slično smanjenje izloženosti

opaženih farmakokinetičkih

 

indinaviru opaženo je kad se indinavir

interakcija iako nije utvrđen

 

1000 mg q8h primjenjivao s

klinički značaj sniženih

 

efavirenzom 600 mg na dan.

koncentracija indinavira.

 

(indukcija CYP3A4)

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Efavirenz:

 

efavirenza kad se daje s

 

Nema klinički značajnih

indinavirom ili

 

farmakokinetičkih interakcija

indinavirom/ritonavirom.

Indinavir/ritonavir/efavirenz

Indinavir:

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

(800 mg dvaput na dan/100 mg

AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓32) b

dvaput na dan/600 mg jedanput

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26) b

tablici

na dan)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59) b

 

 

Efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija

 

 

Geometrijska sredina Cmin indinavira

 

 

(0,33 mg/l) kad se davao s ritonavirom

 

 

i efavirenzom bila je viša od prosječne

 

 

retrospektivne Cmin (0,15 mg/l) kad se

 

 

indinavir davao sam u dozi od 800 mg

 

 

q8h. U bolesnika s HIV-1 infekcijom

 

 

(n=6) farmakokinetika indinavira i

 

 

efavirenza općenito je bila usporediva

 

 

s onom u nezaraženih dobrovoljaca.

 

Lopinavir/ritonavir meke kapsule

Znatno snižena izloženost lopinaviru.

Uz efavirenz, mora se razmotriti

ili oralna otopina / efavirenz

 

povećanje doze lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir tablete/

 

mekih kapsula ili oralne otopine za

 

33% (4 kapsule/~6,5 ml dvaput na

efavirenz

 

dan umjesto 3 kapsule/5 ml dvaput

(400/100 mg dvaput na dan/ 600

Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%

na dan).

mg jedanput na dan)

 

Potreban je oprez, jer ovako

(500/125 mg dvaput na dan/ 600

Koncentracije lopinavira: slično kao

prilagođena doza može biti

mg jedanput na dan)

kod primjene lopinavira/ritonavira u

nedovoljna za neke bolesnike. Dozu

 

dozi od 400/100 mg dvaput na dan

lopinavir/ritonavir tableta treba

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

bez efavirenza

povisiti na 500/125 mg dvaput na

 

 

dan kada se primjenjuju istodobno s

 

 

efavirenzom u dozi od 600 mg

 

 

jedanput na dan.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

 

 

tablici.

Nelfinavir/efavirenz

Nelfinavir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(750 mg q8h/600 mg jedanput na

AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)

niti jednog od navedenih lijekova.

dan)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)

 

 

Ova se kombinacija općenito dobro

 

 

podnosila.

 

Ritonavir/efavirenz

Ritonavir:

Kod primjene efavirenza s niskom

(500 mg dvaput na dan/600 mg

Jutarnji AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)

dozom ritonavira, mora se uzeti u

jedanput na dan)

Večernji AUC: ↔

obzir mogućnost povećane

 

Jutarnji Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)

incidencije štetnih događaja

 

Večernji Cmax: ↔

povezanih s efavirenzom, zbog

 

Jutarnji Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) b

moguće farmakodinamičke

 

Večernji Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)b

interakcije.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b

 

 

(inhibicija oksidativnog metabolizma

 

 

posredovanog CYP-om)

 

 

Pri primjeni efavirenza s ritonavirom u

 

 

dozi od 500 mg ili 600 mg dvaput na

 

 

dan, ta se kombinacija nije dobro

 

 

podnosila (na primjer, javile su se

 

 

omaglica, mučnina, parestezija i

 

 

povišene vrijednosti jetrenih enzima).

 

 

Nema dovoljno podataka o

 

 

podnošljivosti efavirenza s niskom

 

 

dozom ritonavira (100 mg jedanput ili

 

 

dvaput na dan).

 

Sakvinavir/ritonavir/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja interakcija

Nema dovoljno podataka za

 

 

preporuke o doziranju. Vidjeti i

 

 

navode za ritonavir, gore u tablici.

 

 

Ne preporučuje se primjena

 

 

efavirenza u kombinaciji sa

 

 

sakvinavirom kao jedinim

 

 

inhibitorom proteaze.

Antagonist CCR5

 

 

Maravirok/efavirenz

Maravirok:

Vidjeti Sažetak opisa svojstava

(100 mg dvaput na dan/600 mg

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)

lijeka za lijekove koji sadržavaju

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

maravirok.

 

Nisu izmjerene koncentracije

 

 

efavirenza, ne očekuje se nikakav

 

 

učinak.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir/efavirenz

Raltegravir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(400 mg jednostruka doza/ -)

AUC: ↓ 36%

raltegravira.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

NRTI i NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Specifična ispitivanja interakcija

Nije potrebno prilagođavati dozu

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

između efavirenza i NRTI-ja nisu

niti jednog lijeka.

 

provedena osim za lamivudin,

 

 

zidovudin i tenofovir

 

 

disoproksilfumarat. Ne očekuju se

 

 

klinički značajne interakcije jer se

 

 

NRTI ne metaboliziraju istim putem

 

 

kao efavirenz, pa nije vjerojatno da bi

 

 

došlo do kompeticije za iste

 

 

metaboličke enzime i putove

 

 

eliminacije

 

NNRTI/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja interakcija

Kako se primjena dva NNRTI-ja

 

 

nije pokazala korisnom u smislu

 

 

djelotvornosti i neškodljivosti, ne

 

 

preporučuje se istodobna primjena

 

 

efavirenza i drugog NNRTI-ja.

Antivirusni lijekovi za hepatitis C

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

Koncentracije boceprevira u plazmi

(800 mg 3 puta na dan /600 mg

AUC: ↔ 19%*

smanjene su u slučaju istovremene

jedanput na dan)

Cmax: ↔ 8%

primjene efavirenza. Klinički ishod

 

Cmin: ↓ 44%

tog zamijećenog smanjenja

 

Efavirenz:

koncentracija boceprevira nije

 

AUC: ↔ 20%

procijenjen izravno.

 

Cmax: ↔ 11%

 

 

(indukcija CYP3A – učinak na

 

 

boceprevir)

 

 

*0-8 sati

 

 

Bez učinka (↔) jednako smanjenju

 

 

srednjeg procijenjenog omjera od

 

 

≤20% ili povećanju srednjeg

 

 

procijenjenog omjera od ≤25%

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (750 mg q8h):

U slučaju istovremene primjene

(1.125 mg q8h/600 mg jedanput

AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)

efavirenza i telaprevira, telaprevir

na dan)

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)

1,125 mg potrebno je primjenjivati

svakih 8 sati.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)%

 

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)%

 

 

(CYP3A indukcija efavirenzom)

 

 

 

 

Simeprevir/efavirenz

Simeprevir:

Istodobna primjena simeprevira s

(150 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)

efavirenzom rezultirala je

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)

značajnim smanjenjem

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)

koncentracija simeprevira u plazmi

 

efavirenz:

zbog indukcije CYP3A

 

AUC: ↔

efavirenzom, što može rezultirati

 

Cmax: ↔

gubitkom terapijskog učinka

 

Cmin: ↔

simeprevira. Istodobna primjena

 

Nema utjecaja (↔) jednako

simeprevira s efavirenzom se ne

 

preporučuje.

 

smanjenje procjene srednje

 

 

vrijednosti omjera od ≤20% ili

 

 

povećanje procjene srednje

 

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

vrijednosti omjera od ≤25%

 

 

(indukcija CYP3A4 enzima)

 

 

 

 

Antibiotici

 

 

 

 

 

Azitromicin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(600 mg jednostruka doza/400 mg

farmakokinetičkih interakcija

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

Klaritromicin/efavirenz

Klaritromicin:

Klinički značaj opaženih promjena

(500 mg q12h/400 mg jedanput

AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)

koncentracije klaritromicina u

na dan)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

plazmi nije poznat. Može se

 

Klaritromicin 14-hidroksimetabolit:

razmotriti primjena alternative

 

klaritromicinu (npr. azitromicin).

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)

efavirenza.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑19)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Osip se javio u 46% nezaraženih

 

 

dobrovoljaca koji su primali efavirenz

 

 

i klaritromicin.

 

Drugi makrolidni antibiotici (npr.

Nisu provedena ispitivanja interakcija

Nema dostupnih podataka da bi se

eritromicin)/efavirenz

 

mogla dati preporuka za dozu.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin/efavirenz

Rifabutin:

Dnevnu dozu rifabutina treba

(300 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)

povećati za 50% kad se primjenjuje

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

s efavirenzom. Treba razmotriti

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)

 

udvostručenje doze rifabutina u

 

 

 

Efavirenz:

protokolima u kojima se rifabutin

 

primjenjuje 2 ili 3 puta na tjedan u

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

kombinaciji s efavirenzom. Klinički

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24% do ↑ 1%)

ishod prilagodbe doze nije

 

(indukcija CYP3A4)

primjereno analiziran. Pri

 

 

prilagođavanju doze potrebno je

 

 

uzeti u obzir individualnu

 

 

podnošljivost i virološki odgovor

 

 

(vidjeti dio 5.2).

 

 

 

Rifampicin/efavirenz

Efavirenz:

Kod istodobne primjene rifampicina

(600 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)

u bolesnika tjelesne težine od 50 kg

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)

ili veće, povećanje dnevne doze

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

efavirenza na 800 mg može imati

 

(indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

sličnu izloženost kao kod primjene

 

 

dnevne doze od 600 mg bez

 

 

rifampicina. Klinički učinak ove

 

 

prilagodbe doze nije dovoljno

 

 

procijenjen. Kod prilagodbe doze

 

 

mora se uzeti u obzir podnošljivost i

 

 

virološki odgovor u pojedinog

 

 

bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nije

 

 

potrebno prilagođavati dozu

 

 

rifampicina.

Antifungalni lijekovi

 

 

Itrakonazol/efavirenz

Itrakonazol:

Budući se ne može dati preporuka

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

(200 mg q12h/600 mg jedanput

AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)

za dozu itrakonazola, mora se

na dan)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)

razmotriti primjena nekog drugog

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58)

antifungalnog lijeka

 

(Snižena koncentracija itrakonazola:

 

 

indukcija CYP3A4)

 

 

Hidroksi-itrakonazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

Posakonazol/efavirenz

Posakonazol:

Istovremenu primjenu posakonazola

(--/400 mg jedanput na dan)

AUC: ↓ 50%

i efavirenza treba izbjegavati osim

 

Cmax: ↓ 45%

ako je potencijalna korist za

 

(indukcija UDP-G)

bolesnika veća od potencijalnog

 

 

rizika.

Vorikonazol/efavirenz

Vorikonazol:

Kod istodobne primjene efavirenza

(200 mg dvaput na dan /400 mg

AUC: ↓ 77%

s vorikonazolom, dozu održavanja

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 61%

vorikonazola treba povisiti na 400

 

Efavirenz:

mg dvaput na dan, dok se doza

 

efavirenza mora sniziti za 50%, tj.

 

AUC: ↑ 44%

na 300 mg jedanput na dan. Kada

 

Cmax: ↑ 38%

liječenje vorikonazolom završi,

 

 

mora se ponovno dati početna doza

Vorikonazol/efavirenz

Vorikonazol:

efavirenza.

(400 mg dvaput na dan /300 mg

AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *

 

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) **

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*u usporedbi sa 200 mg dvaput na

 

 

dan u monoterapiji

 

 

** u usporedbi sa 600 mg jedanput na

 

 

dan u monoterapiji

 

 

(Kompetitivna inhibicija oksidativnog

 

 

metabolizma)

 

Flukonazol/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(200 mg jedanput na dan /400 mg

farmakokinetičkih interakcija

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

Ketokonazol i drugi imidazolski

Nisu provedena ispitivanja interakcija

Nema dostupnih podataka za

antifungici

 

davanje preporuke o doziranju.

Antimalarici

 

 

Artemeter/lumefantrin/efavirenz

Artemeter:

Kod istodobne primjene efavirenza

(20/120 mg tableta, 6 doza od po

AUC: ↓ 51%

i artemeter/lumefantrin tableta

4 tablete, tijekom 3 dana/600 mg

Cmax: ↓ 21%

potreban je oprez jer snižene

jedanput na dan

dihidroartemisinin:

koncentracije artemetera,

 

AUC: ↓ 46%

dihidroartemisinina ili lumefantrina

 

Cmax: ↓ 38%

mogu rezultirati smanjenom

 

lumefantrin:

antimalarijskom djelotvornošću.

 

 

 

AUC: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↔

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

Atovakvon i

Atovakvon:

Istovremenu primjenu

progvanilklorid/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)

atovakvona/progvanila s

(250/100 mg jednostruka

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61)

efavirenzom treba izbjegavati

doza/600 mg jedanput na dan)

 

uvijek kad je to moguće.

 

Progvanil:

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

ANTACIDI

 

 

Aluminijev hidroksid-magnezijev

Antacidi koji sadrže

Ne očekuje se da bi istodobna

hidroksid-simetikon

aluminijev/magnezijev hidroksid kao

primjena efavirenza s lijekovima

antacid/efavirenz

niti famotidin nisu mijenjali

koji mijenjaju pH želuca utjecala na

(30 ml jednostruka doza /400 mg

apsorpciju efavirenza.

apsorpciju efavirenza.

jednostruka doza)

 

 

Famotidin/efavirenz

 

 

(40 mg jednostruka doza /400 mg

 

 

jednostruka doza)

 

 

ANKSIOLITICI

 

 

Lorazepam/efavirenz

Lorazepam:

Nije potrebno prilagoditi dozu niti

(2 mg jednostruka doza /600 mg

AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)

jednog od ovih lijekova.

jednostruka doza)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)

 

 

Te se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja

Može biti potrebno prilagoditi dozu

Acenokumarol/Efavirenz

interakcija. Efavirenz može povećati

varfarina ili acenokumarola.

 

ili smanjiti koncentracije u plazmi i

 

 

učinke varfarina ili acenokumarola.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin/efavirenz

Karbamazepin:

Ne može se dati preporuka za dozu.

(400 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)

Mora se razmotriti primjena drugog

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)

antikonvulziva. Periodički se mora

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

kontrolirati koncentracija

 

Efavirenz:

karbamazepina u plazmi.

 

 

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53)

 

 

(snižena koncentracija

 

 

karbamazepina: indukcija CYP3A4;

 

 

snižena koncentracija efavirenza:

 

 

indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

 

 

U stanju dinamičke ravnoteže AUC,

 

 

Cmax i Cmin aktivnog metabolita

 

 

karbamazepin epoksida ostale su

 

 

nepromijenjene. Istovremena

 

 

primjena većih doza bilo efavirenza

 

 

ili karbamazepina nije ispitana.

 

Fenitoin, fenobarbital i drugi

Nisu provedena ispitivanja

Kod primjene efavirenza istodobno

antikonvulzivi koji su supstrati

interakcija. Postoji mogućnost

s antikonvulzivom koji je supstrat

izoenzima CYP450

sniženja ili povišenja plazmatske

izoenzima CYP450, mora se

 

koncentracije fenitoina, fenobarbitala

periodički kontrolirati koncentracija

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

i drugih antikonvulziva koji su

antikonvulziva.

 

supstrati izoenzima CYP450 kad se

 

 

primjenjuju istodobno s efavirenzom.

 

Valproična kiselina/efavirenz

Nema klinički značajnog učinka na

Nije potrebno prilagođavati dozu

(250 mg dvaput na dan/600 mg

farmakokinetiku efavirenza.

efavirenza. Bolesnike se mora

jedanput na dan)

Ograničeni podaci pokazuju da nema

nadzirati radi kontrole napadaja.

 

klinički značajnog učinka na

 

 

farmakokinetiku valproične kiseline.

 

Vigabatrin/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja

Nije potrebno prilagođavati dozu

Gabapentin/efavirenz

interakcija. Klinički značajne

niti jednog od ovih lijekova.

 

interakcije se ne očekuju jer se

 

 

vigabatrin i gabapentin izlučuju

 

 

isključivo nepromijenjeni mokraćom i

 

 

nije vjerojatno da će se natjecati za

 

 

iste metaboličke enzime i puteve

 

 

eliminacije s efavirenzom.

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

 

Sertralin/efavirenz

Sertralin:

Pri povišenju doze sertralina treba

(50 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)

se voditi kliničkim odgovorom.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

efavirenza.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

Paroksetin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(20 mg jedanput na dan /600 mg

farmakokinetičkih interakcija

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

Fluoksetin/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Kako fluoksetin ima sličan metabolički

niti jednog lijeka.

 

profil paroksetinu, tj. jak inhibitorni

 

 

učinak na CYP2D6, može se očekivati

 

 

sličan izostanak interakcija za

 

 

fluoksetin.

 

Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina

 

Bupropion/Efavirenz

Bupropion:

Dozu bupropiona treba povećati u

[150 mg jednostruka doza

AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)

skladu s kliničkim odgovorom, ali

(odgođeno otpuštanje)/600 mg

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

se ne smije prekoračiti maksimalna

jedanput na dan]

Hidroksibupropion:

preporučena doza bupropiona. Nije

 

potrebno prilagoditi dozu

 

AUC: ↔

 

efavirenza.

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)

 

 

 

(indukcija CYP2B6)

 

ANTIHISTAMINICI

 

 

Cetirizin/efavirenz

Cetirizin:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(10 mg jednostruka doza/600 mg

AUC: ↔

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)

 

 

Te se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

 

Efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija

 

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

KARDIOVASKULARNI LIJEKOVI

 

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

Diltiazem/efavirenz

Diltiazem:

Pri prilagodbi doze diltiazema treba

(240 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)

se voditi kliničkim odgovorom

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)

(vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)

lijeka za diltiazem). Nije potrebno

 

Dezacetil-diltiazem:

prilagođavati dozu efavirenza.

 

 

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

 

 

N-monodesmetil diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Povišenje vrijednosti

 

 

farmakokinetičkih parametara

 

 

efavirenza ne smatra se klinički

 

 

značajnim.

 

Verapamil, felodipin, nifedipin i

Nisu provedena ispitivanja

Pri prilagodbi doze blokatora

nikardipin

interakcija. Kad se efavirenz

kalcijevih kanala treba se voditi

 

primjenjuje istodobno s blokatorom

kliničkim odgovorom (vidjeti

 

kalcijevih kanala koji se razgrađuje

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

putem enzima CYP3A4, postoji

blokator kalcijevih kanala).

 

mogućnost sniženja plazmatske

 

 

koncentracije blokatora kalcijevih

 

 

kanala.

 

HIPOLIPEMICI

 

 

Inhibitori HMG Co-A reduktaze

 

 

Atorvastatin/efavirenz

Atorvastatin:

Razine kolesterola treba periodički

(10 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)

kontrolirati. Može biti potrebno

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)

prilagođavati dozu atorvastatina

 

2-hidroksi atorvastatin:

(vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za atorvastatin). Nije

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)

potrebno prilagođavati dozu

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

efavirenza.

 

4-hidroksi atorvastatin:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

 

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

 

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

 

Pravastatin/efavirenz

Pravastatin:

Razine kolesterola treba periodički

(40 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)

kontrolirati. Može biti potrebno

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

prilagođavati dozu pravastatina

 

 

(vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

 

lijeka za pravastatin). Nije potrebno

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

 

prilagođavati dozu efavirenza.

Simvastatin/efavirenz

Simvastatin:

Razine kolesterola treba periodički

(40 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)

kontrolirati. Može biti potrebno

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

prilagođavati dozu simvastatina

 

Simvastatinska kiselina:

(vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za simvastatin). Nije

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)

potrebno prilagođavati dozu

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)

efavirenza.

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

 

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Istodobna primjena efavirenza s

 

 

atorvastatinom, pravastatinom ili

 

 

simvastatinom nije utjecala na

 

 

vrijednosti AUC ni Cmax efavirenza

 

Rosuvastatin/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja

Nije potrebno prilagođivati dozu

 

interakcija.

niti jednog lijeka.

 

Rosuvastatin se uglavnom izlučuje

 

 

neizmijenjen putem stolice, pa se

 

 

stoga ne očekuje interakcija s

 

 

efavirenzom.

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

Oralni:

Etiniloestradiol:

Uz hormonske kontraceptive treba

Etiniloestradiol + norgestimat /

AUC: ↔

koristiti i pouzdanu mehaničku

efavirenz

Cmax: ↔

metodu kontracepcije (vidjeti dio

(0,035 mg + 0,25 mg jedanput na

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)

4.6).

dan/600 mg mg jedanput na dan)

Norelgestromin (aktivni metabolit):

 

 

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)

 

 

(indukcija metabolizma)

 

 

Efavirenz: nema klinički značajnih

 

 

interakcija.

 

 

Nije poznat klinički značaj ovih

 

 

učinaka.

 

Injekcija: Depo-

U tromjesečnom ispitivanju interakcija

Zbog ograničenosti dostupnih

medroksiprogesteron acetat

lijekova nisu ustanovljene značajne

podataka, uz hormonske

(DMPA)/efavirenz

razlike u farmakokinetičkim

kontraceptive treba koristiti i

(150 mg IM jednostruka doza

parametrima MPA između ispitanika

pouzdanu mehaničku metodu

DMPA)

koji su primali antiretrovirusnu terapiju

kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

 

koja je sadržavala efavirenz i ispitanika

 

 

koji nisu primali antiretrovirusnu

 

 

terapiju. Slične su rezultate dobili i

 

 

drugi ispitivači, premda su razine MPA

 

 

u plazmi u drugom ispitivanju bile

 

 

varijabilnije. U oba su ispitivanja

 

 

razine progesterona u plazmi za

 

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke vezano za istodobnu

područjima

Postotak prosječne promjene AUC,

primjenu s efavirenzom

(doza)

Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti

 

 

ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

 

ispitanike koji su primali efavirenz i

 

 

DMPA ostale niske, sukladno supresiji

 

 

ovulacije.

 

Implantat: Etonogestrel/efavirenz

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Uz hormonske kontraceptive treba

 

Može se očekivati smanjena izloženost

koristiti i pouzdanu mehaničku

 

etonogestrelu (indukcija CYP3A4).

metodu kontracepcije (vidjeti dio

 

Nakon stavljanja lijeka u promet

4.6).

 

povremeno su prijavljeni izostanci

 

 

kontraceptivnog učinka etonogestrela u

 

 

bolesnika koji su uzimali efavirenz.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Imunosupresivi koji se

Nisu provedena ispitivanja

Može biti potrebno prilagođavati

metaboliziraju putem CYP3A4

interakcija. Može se očekivati

dozu imunosupresiva. Kod

(npr. ciklosporin, takrolimus,

smanjena izloženost

uvođenja ili prekida liječenja

sirolimus)/efavirenz

imunosupresivima (indukcija

efavirenzom, preporučuje se

 

CYP3A4). Ne očekuje se da će ovi

pažljivo pratiti koncentracije

 

imunosupresivi utjecati na izloženost

imunosupresiva tijekom najmanje 2

 

efavirenzu.

tjedna (dok se postignu stabilne

 

 

koncentracije).

OPIOIDI

 

 

Metadon/efavirenz

Metadon:

Bolesnike treba nadzirati kako bi se

(stabilna doza održavanja, 35-100

AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)

uočili znakovi ustezanja i po

mg jedanput na dan/600 mg

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)

potrebi im povisiti dozu metadona

jedanput na dan)

(indukcija CYP3A4)

kako bi se ublažili simptomi

 

U ispitivanju intravenskih ovisnika

ustezanja.

 

 

 

zaraženih HIV virusom istodobna

 

 

primjena efavirenza i metadona

 

 

dovela je do sniženja koncentracije

 

 

metadona u plazmi i znakova

 

 

ustezanja od opijata. Doza metadona

 

 

povećana je za prosječno 22% kako

 

 

bi se ublažili simptomi ustezanja.

 

Buprenorfin/nalokson/ efavirenz

Buprenorfin:

Usprkos smanjenju izloženosti

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfinu, niti jedan bolesnik

 

Norbuprenorfin:

nije imao simptome ustezanja. Pri

 

istodobnoj primjeni možda neće biti

 

AUC: ↓ 71%

potrebna prilagodba doze

 

Efavirenz:

buprenorfina ili efavirenza.

 

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija

 

a 90% intervali pouzdanosti, osim ako nije drukčije navedeno. b 95% intervali pouzdanosti.

Druge interakcije: efavirenz se ne veže za kanabinoidne receptore. Kod primjene nekih probirnih testova prijavljeni su lažno pozitivni rezultati na kanabinoide u mokraći u nezaraženih ispitanika i ispitanika zaraženih HIV-om koji su primali efavirenz. U takvim slučajevima preporučuje se potvrdni test sa specifičnijim metodama poput plinske kromatografije/masene spektrometrije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Vidjeti u daljnjem tekstu i dio 5.3. Efavirenz se ne smije uzimati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje bolesnice ne zahtijeva takvo liječenje. Prije početka liječenja efavirenzom žene u reproduktivnoj dobi moraju napraviti test na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Uvijek treba primjenjivati mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (kao što su peroralni i drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvijeka efavirenza, preporučuje se primjena odgovarajućih kontracepcijskih metoda tijekom 12 tjedana nakon prestanka uzimanja efavirenza.

Trudnoća

Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata. Uzročna veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja fetusa (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda

904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

Malformacije ploda opažene su i kod ženki majmuna koje su primale efavirenz (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Efavirenz se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Nema dovoljno podataka o učinku efavirenza na novorođenčad/dojenčad. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Tijekom terapije efavirenzom mora se prekinuti dojenje. Preporučuje se da žene zaražene HIV virusom ni u kojem slučaju ne doje svoju djecu kako bi izbjegle prenošenje HIV virusa.

Plodnost

Učinak efavirenza na plodnost mužjaka i ženki štakora ispitivan je samo pri dozama kojima se postiže sistemska izloženost lijeku jednaka ili manja sistemskoj izloženosti u ljudi koji su primali preporučene doze efavirenza. U tim ispitivanjima efavirenz nije poremetio parenje ni plodnost mužjaka i ženki štakora (doze do 100 mg/kg/dvaput na dan) i nije utjecao na spermu niti potomke liječenih mužjaka štakora (doze do 200 mg/dvaput na dan). Nije bilo utjecaja na sposobnost razmnožavanja potomaka ženki štakora koje su dobivale efavirenz.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Efavirenz može uzrokovati omaglicu, smetnje koncentracije i/ili somnolenciju. Bolesnike treba uputiti da, ukoliko se pojave navedeni simptomi, moraju izbjegavati obavljanje potencijalno opasnih radnji kao što su vožnja ili rad na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Efavirenz je ispitan na više od 9000 bolesnika. U podskupini od 1008 odraslih bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan u kombinaciji s inhibitorima proteaze i/ili NRTI-ma najčešće nuspojave koje su bile najmanje umjerene težine i prijavljene u najmanje 5% bolesnika bile su: osip (11,6%), omaglica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najizraženije nuspojave povezane s primjenom efavirenza su osip i simptomi živčanog sustava. Simptomi živčanog sustava obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2-4 tjedna. U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma i erythema multiforme, psihijatrijske nuspojave, uključujući tešku depresiju, samoubojstvo i psihotično ponašanje te napadaji. Primjena efavirenza uz hranu može povećati izloženost efavirenzu i voditi ka povećanju učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Dugoročan sigurnosni profil protokola s efavirenzom ispitan je u kontroliranom ispitivanju (006) u kojemu su bolesnici primali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medijan trajanja 180 tjedana), efavirenz + indinavir (n=415, medijan trajanja 102 tjedna) ili indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medijan trajanja 76 tjedana). Dugotrajna primjena efavirenza u ovom ispitivanju nije bila povezana s novim dvojbama u pogledu sigurnosti.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene umjerene ili teže nuspojave kod kojih je ustanovljena barem moguća povezanost s protokolom liječenja (prema ocjeni ispitivača), a koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima s efavirenzom u preporučenim dozama u kombiniranoj terapiji (n=1008). Također su navedene nuspojave (otisnute kurzivom) zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s antiretrovirusnim protokolima koji uključuju efavirenz. Učestalost nuspojava definirana je sljedećim izrazima: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Poremećaji imunološkog sustava

manje često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

hipertrigliceridemija*

manje često

hiperkolesterolemija*

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, anksioznost, depresija, nesanica *

manje često

emocionalna labilnost, agresija, stanje konfuzije, euforično raspoloženje,

 

halucinacije, manija, paranoja, psihoza, pokušaj samoubojstva, suicidalne misli*

rijetko

deluzije , neuroza , počinjeno samoubojstvo‡,*

Poremećaji živč

anog sustava

često

poremećaji cerebelarne koordinacije i ravnoteže, poremećaji pažnje (3,6%),

 

omaglica (8,5%), glavobolja (5,7%), somnolencija (2,0%)*

manje često

agitacija, amnezija, ataksija, poremećaj koordinacije, konvulzije, poremećeno

 

razmišljanje *, tremor

Poremećaji oka

 

manje često

zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus, vertigo

Krvožilni poreme

ćaji

manje često

crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji probavnog sustava

često

bolovi u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje

manje često

pankreatitis

Poremećaji jetre

i žuči

često

povišena razina aspartat aminotransferaze (AST) *, povišena razina alanin

 

aminotransferaze (ALT) *, povišena razina gama-glutamiltransferaze (GGT)*

manje često

akutni hepatitis

rijetko

zatajenje jetre‡,*

Poremećaji kože

i potkožnog tkiva

vrlo često

osip (11,6%)*

često

pruritus

manje često

Erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom*

rijetko

fotoalergijski dermatitis

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

manje često

ginekomastija

Opći poremećaji

i reakcije na mjestu primjene

često

umor

* † ‡ Vidjeti dio c. Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet; no, učestalost je određena na temelju podataka iz 16 kliničkih ispitivanja (n=3969).

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu prijavljene kao nuspojave povezane s lijekom u bolesnika liječenih efavirenzom u 16 kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti „rijetko“ određena je prema smjernicama za Sažetak opisa svojstava lijeka (rev. 2, rujan 2009.) na temelju procjene gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za 0 događaja, uzimajući u obzir broj osoba liječenih efavirenzom u tim kliničkim ispitivanjima (n=3969).

Osip

U kliničkim je ispitivanjima 26% bolesnika liječenih efavirenzom od 600 mg imalo kožni osip, u odnosu na 17% onih u kontrolnim skupinama. Smatra se da je u 18% bolesnika osip bio povezan s primjenom efavirenza. Jak osip pojavio se u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom, a 1,7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog osipa. Incidencija erythema multiforme ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je oko 0,1%.

Osip se obično javlja u prva dva tjedna od početka liječenja efavirenzom u obliku blagih do umjerenih makulopapuloznih kožnih erupcija. U većine bolesnika osip se s nastavkom liječenja efavirenzom povlači unutar mjesec dana. Moguće je ponovno započeti liječenje efavirenzom u bolesnika koji su ga zbog osipa prekinuli. Kod ponovnog uvođenja efavirenza preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno. Opažene stope rekurentnog osipa nakon prelaska s liječenja nevirapinom na liječenje efavirenzom, na temelju podataka iz retrospektivnih kohortnih ispitivanja iz objavljene literature, kreću se od 13 do 18%, što je usporedivo sa stopama opaženim u bolesnika liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).).

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom zabilježene su ozbiljne psihijatrijske nuspojave. U kontroliranim ispitivanjima učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih događaja bila je sljedeća:

 

 

Efavirenz protokol

Kontrolni protokol

 

 

(n=1,008)

(n=635)

-

teška depresija

1,6%

0,6%

-

suicidalna razmišljanja

0,6%

0,3%

-

pokušaji samoubojstva

0,4%

0%

-

agresivno ponašanje

0,4%

0,3%

-

paranoidne reakcije

0,4%

0,3%

-

manične reakcije

0,1%

0%

Čini se da bolesnici s psihijatrijskim bolestima u anamnezi imaju veći rizik za razvoj ovih ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava, čija se učestalost u njih kreće od 0,3% za manične reakcije do 2,0% za tešku depresiju i suicidalna razmišljanja. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su i slučajevi samoubojstava sa smrtnim ishodom, deluzija i psihotičnog ponašanja.

Simptomi živčanog sustava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima često su zabilježene sljedeće (ali ne samo ove) nuspojave: omaglica, nesanica, somnolencija, smanjena koncentracija i neuobičajeni snovi. Simptomi živčanog sustava umjerenog do jakog intenziteta zabilježeni su u 19% bolesnika (teški u 2%) koji su primali efavirenz, u odnosu na 9% bolesnika u kontrolnoj skupini (teški u 1%). U kliničkim je ispitivanjima 2% bolesnika liječenih efavirenzom prekinulo terapiju zbog ovih simptoma.

Simptomi živčanog sustava obično se javljaju već prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2 do 4 tjedna. U ispitivanju nezaraženih dobrovoljaca tipični simptomi živčanog sustava javljali su se s medijanom vremena pojave od 1 sat nakon uzimanja lijeka, te s medijanom trajanja od 3 sata. Uzima li se efavirenz istodobno s hranom, mogući su učestaliji simptomi živčanog sustava, vjerojatno zbog povišene koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka prije spavanja može poboljšati podnošljivost ovih simptoma, te se može preporučiti u prvim tjednima liječenja kao i za bolesnike u kojih se simptomi nastavljaju (vidjeti dio 4.2). Smanjenje doze ili dijeljenje dnevne doze na više doza nije se pokazalo korisnim.

Analiza podataka iz dugoročnog ispitivanja pokazala je da je nakon 24 tjedna liječenja incidencija novonastalih simptoma živčanog sustava u bolesnika koji su primali efavirenz bila uglavnom slična onoj u kontrolnih ispitanika.

Zatajenje jetre

U nekoliko prijavljenih slučajeva, nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući i one bez prethodne bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih čimbenika rizika, opisan je fulminantni tijek, koji je u nekim slučajevima napredovao do transplantacije ili smrti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost te pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).).

Promijenjeni laboratorijski nalazi

Jetreni enzimi: povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) više od pet puta iznad gornje granice normale opažene su u 3% od 1008 bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg (5-8% nakon dugotrajnog liječenja u studiji 006). Slični porasti opaženi su u bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (5% nakon dugotrajnog liječenja). Porast vrijednosti gamaglutamiltransferaze (GGT) do više od pet puta iznad gornje granice normale zabilježen je u 4% svih bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg i u 1,5-2% bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (nakon dugotrajnog liječenja u 7% ispitanika koji su primali efavirenz i u 3% ispitanika u kontrolnom protokolu). Izolirani porasti GGT-a u bolesnika liječenih efavirenzom mogu biti odraz indukcije enzima. U dugotrajnoj studiji (006) 1% bolesnika iz svake ispitivane skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja u funkciji jetre ili žuči.

Amilaza: u podskupini od 1008 bolesnika u kliničkom ispitivanju, opaženo je asimptomatsko povišenje vrijednosti amilaze u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale u 10% bolesnika liječenih efavirenzom i u 6% bolesnika u kontrolnom protokolu. Nije poznat klinički značaj asimptomatskog porasta amilaze u serumu.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u djece bile su uglavnom slične onima zabilježenima u odraslih bolesnika. Osip je u djece prijavljen češće nego u odraslih (59 od 182 (32%) liječenih efavirenzom) i češće je bio intenzivniji nego u odraslih (težak osip prijavljen je u 6 od 182 (3,3%) djece). Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima prije početka liječenja djece efavirenzom.

Ostale posebne populacije

Jetreni enzimi u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C:

Prema podacima dugoročnog ispitivanja iz studije 006, 137 bolesnika na protokolu koji je uključivao efavirenz (medijan trajanja terapije 68 tjedana) i 84 bolesnika na kontrolnom protokolu (medijan trajanja 56 tjedana) bilo je seropozitivno na skriningu na hepatitis B (pozitivan površinski antigen) i/ili hepatitis C (pozitivno protutijelo na hepatitis C). Među koinficiranim bolesnicima u studiji 006, porast AST-a više od pet puta iznad gornje granice normale zabilježen je u 13% bolesnika koji su primali efavirenz i u 7% u kontrolnoj skupini, a porast ALT-a više od pet puta iznad gornje granice normale zabilježen je u 20% bolesnika na efavirenzu i u 7% bolesnika u kontrolnoj skupini. Među koinficiranim bolesnicima, 3% onih liječenih efavirenzom i 2% onih iz kontrolne skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pojedini bolesnici koji su slučajno uzeli dozu od 600 mg dvaput na dan prijavili su pojačane simptome živčanog sustava. Jedan je bolesnik imao nevoljne mišićne kontrakcije.

Liječenje predoziranja efavirenzom mora obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa bolesnika. Za lakše uklanjanje neapsorbiranog efavirenza, može

se primijeniti aktivni ugljen. Nema specifičnog antidota za predoziranje efavirenzom. Budući da se efavirenz u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine lijeka iz krvi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu; nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. ATK oznaka: J05AG03

Mehanizam djelovanja

Efavirenz je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1 virusa. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1, bez značajne inhibicije reverzne transkriptaze HIV-2 ili staničnih DNK polimeraza (α, β, γ ili δ).

Antivirusna aktivnost

Slobodne koncentracije efavirenza potrebne za 90-95%-tnu inhibiciju laboratorijskih i kliničkih izolata divljih tipova ili tipova rezistentnih na zidovudin in vitro, kretale su se između 0,46 i 6,8 nM u limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) i u kulturama makrofaga/monocita.

Rezistencija

U staničnim kulturama potentnost efavirenza protiv virusnih inačica sa zamijenjenim aminokiselinama na mjestima 48, 108, 179, 181 ili 236 u reverznoj transkriptazi (RT), ili inačica sa zamijenjenim aminokiselinama u proteazi, bila je slična onoj zabilježenoj prema divljim sojevima virusa. Pojedinačne zamjene koje su uzrokovale najveću rezistenciju na efavirenz u staničnim kulturama odgovaraju zamjeni leucina izoleucinom na mjestu 100 (L100I, 17 do 22 puta veća rezistencija) i zamjeni lizina asparaginom na mjestu 103 (K103N, 18 do 33 puta veća rezistencija). Zabilježen je više nego stostruki gubitak osjetljivosti protiv onih HIV inačica koje su pored drugih zamjena aminokiselina u reverznoj transkriptazi imale i zamjenu K103N.

K103N je bila najčešće zabilježena zamjena RT u virusnim izolatima u bolesnika koji su imali značajan povrat (rebound) virusnog opterećenja tijekom kliničkih ispitivanja primjene efavirenza u kombinaciji s indinavirom ili zidovudinom + lamivudinom. Ta je mutacija zapažena u 90% bolesnika koji su primali efavirenz s terapijskim neuspjehom. Zabilježene su i zamjene u reverznoj transkriptazi na mjestima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225, ali su bile rjeđe i često tek u kombinaciji s K103N. Obrazac aminokiselinskih zamjena u reverznoj transkriptazi udruženih s rezistencijom na efavirenz bio je neovisan o drugim antivirusnim lijekovima u kombinaciji s efavirenzom.

Križna rezistencija

Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin u staničnim kulturama pokazali su da zamjena K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI-ja. Dva od tri ispitana klinička izolata rezistentna na delavirdin bila su križno rezistentna na efavirenz i imala su zamjenu K103N. Treći izolat sa zamjenom na mjestu 236 u reverznoj transkriptazi nije bio križno rezistentan na efavirenz.

Virusni izolati dobiveni iz mononuklearnih stanica periferne krvi bolesnika s dokazanim terapijskim neuspjehom u kliničkim ispitivanjima efavirenza (povrat virusnog opterećenja), ispitani su na osjetljivost na NNRTI-je. Trinaest izolata, za koje je prethodno ustanovljeno da su rezistentni na efavirenz, bilo je rezistentno i na nevirapin i delavirdin. U pet od tih izolata rezistentnih na NNRTI ustanovljena je zamjena K103N ili zamjena valina izoleucinom na mjestu 108 (V108I) u reverznoj transkriptazi. Tri izolata iz terapijskog neuspjeha efavirenza, in vivo, zadržala su u staničnoj kulturi

osjetljivost na efavirenz kao i na nevirapin i delavirdin.

Potencijal za križnu rezistenciju između efavirenza i inhibitora proteaze je nizak, zbog vezanja na različite ciljne enzime. Potencijal križne rezistencije između efavirenza i NRTI-ja je također je nizak zbog različitih veznih mjesta i mehanizama djelovanja.

Klinička djelotvornost

Nisu provedena kontrolirana ispitivanja efavirenza u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, to jest s <50 CD4 stanica/mm3, niti u bolesnika koji su već primali inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Klinička iskustva iz kontroliranih ispitivanja kombinacija koje su uključivale didanozin ili zalcitabin su ograničena.

Dvije kontrolirane studije (006 i ACTG 364) u trajanju od oko godinu dana u kojima je efavirenz primjenjivan u kombinaciji s NRTI-jima i/ili inhibitorima proteaze pokazale su smanjenje virusnoga opterećenja ispod granice određivanja laboratorijskog testa, te porast CD4 limfocita u bolesnika zaraženih HIV virusom bez prethodnog antiretrovirusnog liječenja kao i u onih koji su primali NRTI- je. Studija 020 pokazala je sličan učinak tijekom 24-tjedne primjene u bolesnika koji su već primali NRTI-je. U tim je studijama efavirenz primjenjivan u dozi od 600 mg jedanput na dan; doza indinavira bila je 1000 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom, odnosno 800 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao bez efavirenza. Doza nelfinavira bila je 750 mg triput na dan. U svakom od tih ispitivanja davale su se standardne doze NRTI-ja svakih 12 sati.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju 006 uspoređivao se učinak kombinacija efavirenz + zidovudin + lamivudin ili efavirenz + indinavir s kombinacijom indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 bolesnika koji prije ulaska u ispitivanje nisu primali efavirenz, lamivudin, NNRTI-je, niti inhibitore proteaze. Prosječan početni broj CD4 stanica iznosio je 341 stanica/mm3, a prosječna početna vrijednost HIV-RNK bila je 60250 kopija/ml. U Tablici 2 prikazani su rezultati djelotvornosti lijekova u ispitivanju 006 za podskupinu od 614 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje tijekom

najmanje 48 tjedana. U analizi stopa bolesnika s odgovorom (ispitanici koji nisu završili liječenje nisu analizirani; engl. the non-completer equals failure analysis, [NC=F]), za one bolesnike koji su iz bilo

kojeg razloga ranije prekinuli ispitivanje, ili one koji su propustili jedno mjerenje HIV-RNK kojemu je prethodilo ili je nakon njega uslijedilo mjerenje s rezultatima iznad granice određivanja laboratorijskog testa, pretpostavljeno je da imaju HIV-RNK iznad 50 ili iznad 400 kopija/ml u vrijeme propuštenog mjerenja.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 006

 

Terapijski

n

Stope bolesnika s odgovorom (NC = F a)

Srednja vrijednost promjena u

protokol d

 

HIV-RNK u plazmi

odnosu na početni broj CD4

 

 

< 400 kopija/ml

<50 kopija /ml

stanica

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

Stanica/mm3 (S.E.M. c)

 

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = F, ispitanici koji ne završe = terapijski neuspjeh. b C.I., interval pouzdanosti.

c S.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dugoročni rezultati nakon 168 tjedana ispitivanja 006 (ispitivanje je završilo 160 bolesnika liječenih kombinacijom efavirenz + indinavir, 196 bolesnika liječenih kombinacijom efavirenz + zidovudin + lamivudin te 127 bolesnika liječenih kombinacijom indinavir + zidovudin + lamivudin) ukazuju na

održanost odgovora na liječenje s obzirom na udio bolesnika s HIV-RNK <400 kopija/ml, HIV-RNK <50 kopija/ml, te s obzirom na srednju vrijednost promjene od početnog broja CD4 stanica.

U Tablici 3 prikazani su rezultati djelotvornosti u ispitivanjima ACTG 364 i 020. U ispitivanje ACTG 364 uključeno je 196 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. U ispitivanje 020 uključeno je 327 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Liječnicima je bilo dopušteno da nakon uključivanja bolesnika u ispitivanje promijene protokol NRTI-jima. Stope bolesnika s odgovorom bile su najveće među bolesnicima koji su promijenili NRTI.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ACTG 364 i 020

 

 

 

 

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

Srednja vrijednost

 

 

 

HIV-RNK u plazmi

 

promjene u odnosu na

 

 

 

 

 

 

početni broj CD4 stanica

Broj ispitivanja/

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

stanica/mm3

(S.E.M.d)

Terapijski

 

 

 

 

 

 

 

protokolib

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje ACTG

 

< 500 kopija/ml

< 50 kopija /ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Ispitivanje 020

 

< 400 kopija /ml

< 50 kopija /ml

 

 

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, ispitanici koji ne završe = terapijski neuspjeh.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; NFV, nelfinavir.

c C.I., interval pouzdanosti za udio ispitanika koji su odgovorili na liječenje. d S.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

---, nije analizirano.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AI266922 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja efavirenza u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Trideset sedmero bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina (medijan 0,7 godina) liječeno je efavirenzom. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 5,88 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 1144 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 25%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 132 tjedna; 27% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (21/37), odnosno 46% (17/37). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna iznosio je 215 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 6%.

Ispitivanje PACTG 1021 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja efavirenza u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Četrdeset tri bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 21 godinu (medijan 9,6 godina) primali su efavirenz. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,8 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 367 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 18%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 181 tjedan; 16% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna.

Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 77% (33/43), odnosno 70% (30/43). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 238 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 13%.

Ispitivanje PACTG 382 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja efavirenza u kombinaciji s nelfinavirom i NRTI-ma u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i u onih koji su već liječeni NRTI-ma. Stotinu i dva bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina (medijan 5,7 godina) liječeni su efavirenzom. Osamdeset sedam posto bolesnika prethodno je primilo antiretrovirusnu terapiju. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,57 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 755 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 30%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 118 tjedana; 25% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i

< 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (58/102), odnosno 43% (44/102). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 128 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 5%.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Vršne koncentracije efavirenza u plazmi od 1,6-9,1 μM postignute su u nezaraženih dobrovoljaca 5 sati nakon jednokratne primjene oralnih doza lijeka od 100 do 1600 mg. O dozi ovisno povišenje Cmax i AUC zabilježeno je kod primjena do 1600 mg; povišenja su bila manja od proporcionalnih, što upućuje na smanjenu apsorpciju lijeka pri većim dozama. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije (3-5 sati), nije se mijenjalo kod višekratnog doziranja, a koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postizale su se nakon 6-7 dana.

U bolesnika zaraženih HIV-om, srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC u stanju dinamičke ravnoteže bile su linearne pri dnevnim dozama od 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosila 12,9 ± 3,7 microM (29%) [srednja vrijednost ± S.D. (% C.V.)], Cmin 5,6 ± 3,2 microM (57%), a AUC 184 ± 73 microM·h (40%).

Utjecaj hrane

Nakon primjene jednokratne doze od 600 mg efavirenz filmom obloženih tableta s punomasnim obrokom u nezaraženih dobrovoljaca, AUC je porastao 28% (90% Cl: 22-33%), a Cmax 79% (90% Cl: 58-102%) u usporedbi s primjenom lijeka natašte (vidjeti dio 4.4).

Distribucija

Efavirenz se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (približno 99,5-99,75%), pretežno za albumin. U bolesnika zaraženih HIV-1 virusom (n=9) koji su primali efavirenz u dozama od 200 do 600 mg jedanput na dan tijekom najmanje mjesec dana, koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tekućini kretale su se u rasponu od 0,26-1,19% (prosječno 0,69%) odgovarajućih koncentracija u plazmi. Taj je udio približno 3 puta veći od slobodne frakcije efavirenza (nevezane na proteine) u plazmi.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi i istraživanja in vitro na humanim jetrenim mikrosomima pokazala su da se efavirenz najvećim dijelom razgrađuje posredstvom sustava citokroma P450 do hidroksiliranih metabolita, nakon čega slijedi njihova glukuronidacija. Ovi metaboliti u pravilu nemaju učinak protiv HIV-1 virusa. Istraživanja in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izoenzimi uključeni u metabolizam efavirenza te da efavirenz inhibira P450 izoenzime 2C9, 2C19 i 3A4. U istraživanjima in

vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo pri koncentracijama koje su bile znatno više od onih u kliničkoj primjeni.

Koncentracija efavirenza u plazmi može biti povišena u bolesnika s homozigotnom G516T genskom inačicom izoenzima CYP2B6. Klinički značaj ove povezanosti nije poznat; međutim, ne može se isključiti mogućnost učestalijih i težih štetnih događaja povezanih s primjenom efavirenza.

Pokazalo se da efavirenz inducira CYP3A4 i CYP2B6, što dovodi do indukcije njegovog vlastitog metabolizma i može biti klinički značajno u nekih bolesnika. U nezaraženih je dobrovoljaca primjena višekratnih doza od 200-400 mg na dan tijekom 10 dana dovela do manje akumulacije lijeka od predviđene (22-42% niže) i kraćeg terminalnog poluvijeka u usporedbi s primjenom jednokratne doze (vidjeti nastavak teksta). Efavirenz također inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (supstrat UGT1A1) smanjena je u prisustvu efavirenza (vidjeti dio 4.5, Tablicu 1).

Iako in vitro podaci upućuju da efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje kontradiktorna izvješća i o povećanoj i o smanjenoj izloženosti supstratima tih enzima tijekom njihove istodobne primjene s efavirenzom in vivo. Neto učinak istodobne primjene nije razjašnjen.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dug terminalni poluvijek od najmanje 52 sata nakon primjene jednokratne doze, odnosno 40-55 sati nakon višekratne primjene. Približno 14-34% radioaktivno označenog efavirenza pronađeno je u mokraći, a manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze lijeka, u jednog bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) poluvijek efavirenza bio je dvostruko dulji, što ukazuje na potencijal za puno veću akumulaciju. Ispitivanje s višekratnim dozama nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) u odnosu na kontrolnu skupinu. Nije bilo dovoljno podataka o tome utječe li umjereno ili teško oštećenje jetre (Child-Pugh stadij B ili C) na farmakokinetiku efavirenza.

Spol, rasa, starije osobe

Premda ograničeni podaci ukazuju na to da je izloženost efavirenzu viša u žena, kao i u Azijaca i bolesnika s pacifičkih otoka, čini se da u njih ne postoji razlika u podnošljivosti efavirenza. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

U 49 djece koja su primala ekvivavlent doze od 600 mg efavirenza (prilagođeno prema izračunatoj veličini tijela na temelju tjelesne težine), u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosila 14,1 μM, Cmin 5,6 μM, a AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenza u djece bila je slična onoj u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Uobičajeni testovi genotoksičnosti nisu pokazali mutagene niti klastogene učinke efavirenza.

Kod štakora je efavirenz inducirao resorpciju fetusa. Kod cinomolgus ženki majmuna koje su primale efavirenz zabilježene su malformacije u 3 od 20 fetusa/novorođenih majmuna pri koncentracijama u plazmi sličnim onima u ljudi. U jednog fetusa opažene su anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, u drugog je zabilježena mikrooftalmija, a u trećega rascjep nepca. Nisu zabilježene malformacije fetusa kod ženki štakora i zečeva koje su primale efavirenz.

Bilijarna hiperplazija opažena je kod cinomolgus majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama koje su postizale srednje vrijednosti AUC gotovo dvosruko veće od onih postignutih u ljudi,

pri preporučenim dozama lijeka. Nakon prekida primjene lijeka bilijarna hiperplazija se povukla. Kod štakora je zapažena bilijarna fibroza. Nepostojane konvulzije zapažene su kod nekih majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama kojima su postignute vrijednosti AUC 4 do 13 puta veće od onih u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istraživanja kancerogenosti pokazala su povećanu incidenciju jetrenih i plućnih tumora kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Nije poznat mehanizam nastajanja tumora, kao ni mogući značaj u ljudi.

Istraživanja kancerogenosti kod mužjaka miševa te kod mužjaka i ženki štakora bila su negativna. Premda nije poznat kancerogeni potencijal u ljudi, ovi podaci ukazuju na to da je klinička korist primjene efavirenza veća od potencijalnog kancerogenog rizika za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza natrijev laurilsulfat

natrijev škroboglikolat (tip A) poloksamer 407

magnezijev stearat

Film ovojnica

hipromeloza 6cP (HPMC 2910) laktoza hidrat

titanijev dioksid makrogol/PEG 3350 triacetin 3

željezov oksid, žuti

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijeli, neprozirni, PVC/PVdC-aluminijski ili aluminij-aluminijski blisteri u kutiji sa 30 ili 90 filmom obloženih tableta.

30 x 1 filmom obložena tableta u bijelim, neprozirnim, PVC/PVdC-aluminijskim ili aluminij- aluminijskim perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

90 x 1 filmom obloženih tableta u bijelim, neprozirnim PVC/PVdC-aluminijskim perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Višestruko pakiranje (paket) sa 90 filmom obloženih tableta (3 pakovanja sa 30 x 1 filmom obloženom tabletom) u bijelim, neprozirnim, PVC/PVdC-aluminijskim ili aluminij-aluminijskim perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Višestruko pakiranje (kutija) sa 90 filmom obloženih tableta (3 pakovanja sa 30 x 1 filmom obloženom tabletom) u bijelim, neprozirnim, PVC/PVdC-aluminijskim ili aluminij-aluminijskim perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/742/001-011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 9. siječnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept