Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Effentora (fentanyl) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N02AB03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEffentora
ATK šifraN02AB03
Tvarfentanyl
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Effentora 100 mikrograma bukalne tablete

Effentora 200 mikrograma bukalne tablete

Effentora 400 mikrograma bukalne tablete

Effentora 600 mikrograma bukalne tablete

Effentora 800 mikrograma bukalne tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Effentora 100 mikrograma bukalne tablete

Jedna bukalna tableta sadrži 100 mikrograma fentanila (u obliku fentanilcitrata). Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 10 mg natrija.

Effentora 200 mikrograma bukalne tablete

Jedna bukalna tableta sadrži 200 mikrograma fentanila (u obliku fentanilcitrata). Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 20 mg natrija.

Effentora 400 mikrograma bukalne tablete

Jedna bukalna tableta sadrži 400 mikrograma fentanila (u obliku fentanilcitrata). Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 20 mg natrija.

Effentora 600 mikrograma bukalne tablete

Jedna bukalna tableta sadrži 600 mikrograma fentanila (u obliku fentanilcitrata). Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 20 mg natrija.

Effentora 800 mikrograma bukalne tablete

Jedna bukalna tableta sadrži 800 mikrograma fentanila (u obliku fentanilcitrata). Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 20 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Bukalna tableta.

Effentora 100 mikrograma bukalne tablete

Plosnata, bijela, okrugla tableta ukošenih rubova, s oznakom „C“ na jednoj strani te s „1“ na drugoj strani.

Effentora 200 mikrograma bukalne tablete

Plosnata, bijela, okrugla tableta ukošenih rubova, s oznakom „C“ na jednoj strani te s „2“ na drugoj strani.

Effentora 400 mikrograma bukalne tablete

Plosnata, bijela, okrugla tableta ukošenih rubova, s oznakom „C“ na jednoj strani te s „4“ na drugoj strani.

Effentora 600 mikrograma bukalne tablete

Plosnata, bijela, okrugla tableta ukošenih rubova, s oznakom „C“ na jednoj strani te s „6“ na drugoj strani.

Effentora 800 mikrograma bukalne tablete

Plosnata, bijela, okrugla tableta ukošenih rubova, s oznakom „C“ na jednoj strani te s „8“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Effentora je indicirana za liječenje probijajuće boli u odraslih bolesnika s rakom koji već primaju opioidnu terapiju održavanja za kroničnu malignu bol.

Probijajuća bol je prolazna egzacerbacija boli koja se javlja uz trajnu bol koja je inače pod kontrolom. Terapiju održavanja opioidima primaju bolesnici koji uzimaju najmanje 60 mg morfija peroralno na dan, najmanje 25 mikrograma fentanila transdermalno po satu, najmanje 30 mg oksikodona na dan i najmanje 8 mg hidromorfona peroralno na dan ili analgetski jednaku dozu drugog opioida tjedan dana ili dulje.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i ostati pod vodstvom liječnika iskusnog u liječenju opioidnom terapijom bolesnika oboljelih od raka. Liječnici trebaju imati na umu moguću zloporabu fentanila. Bolesnicima treba savjetovati da istovremeno ne koriste dvije različite formulacije fentanila za liječenje probijajuće boli te da prilikom prelaska na liječenje lijekom Effentora prestanu koristiti bilo koji drugi lijek s fentanilom propisan za liječenje probijajuće boli. Broj tableta određene jačine dostupan bolesnicima u svakom trenutku treba biti što manji kako bi se spriječila zabuna i moguće predoziranje.

Doziranje

Titracija doze

Effentoru treba individualno titrirati na „učinkovitu“ dozu koja osigurava odgovarajuću analgeziju i minimizira nuspojave. U kliničkim ispitivanjima, učinkovita doza Effentore za probijajuću bol nije bila predvidiva na temelju dnevne doze održavanja opioida.

Bolesnike treba pozorno nadzirati sve dok se ne postigne učinkovita doza.

Titracija u bolesnika koji se ne prebacuju s drugih lijekova koji sadrže fentanil

Početna doza Effentore treba biti 100 mikrograma s titracijom na veću dozu po potrebi, kroz raspon dostupnih jačina tableta (100, 200, 400, 600 i 800 mikrograma).

Titracija u bolesnika koji su primali druge lijekove koji sadrže fentanil

Zbog različitih profila apsorpcije, prebacivanje s drugih lijekova ne smije se provesti u omjeru 1:1. Kod prebacivanja s drugog peroralnog lijeka koji sadrži fentanilcitrat, potrebna je neovisna titracija doze s Effentorom jer se bioraspoloživost između lijekova značajno razlikuje. Međutim, u tih se bolesnika može razmotriti primjena početne doze veće od 100 mikrograma.

Način titracije

Ako se tijekom titracije ne postigne odgovarajuća analgezija unutar 30 minuta nakon početka primjene pojedinačne tablete, može se primijeniti druga tableta Effentore iste jačine.

Ako liječenje epizode probijajuće boli zahtijeva više od jedne tablete, za liječenje sljedeće epizode treba razmotriti povećanje doze do sljedeće više jačine koja je na raspolaganju.

Tijekom titracije može se primijeniti više tableta: do četiri tablete od 100 mikrograma ili do četiri tablete od 200 mikrograma mogu se primijeniti za liječenje pojedinačne epizode probijajuće boli tijekom titracije doze prema sljedećem rasporedu:

Ako početna tableta od 100 mikrograma nije djelotvorna, bolesniku se može savjetovati da za sljedeću epizodu probijajuće boli uzme dvije tablete od 100 mikrograma. Preporučuje se da se po jedna tableta stavi u svaku stranu usta. Ako se smatra da je ta doza učinkovita doza, liječenje

sukcesivnih epizoda probijajuće boli može se nastaviti s jednom tabletom Effentore od

200mikrograma.

Ako se jedna tableta od 200 mikrograma Effentore ne smatra djelotvornom (ili dvije tablete od

100mikrograma), bolesniku se može savjetovati da za sljedeću epizodu probijajuće boli uzme dvije tablete od 200 mikrograma (ili četiri tablete od 100 mikrograma). Preporučuje se da se po dvije tablete stave u svaku stranu usta. Ako se smatra da je ta doza učinkovita doza, liječenje sukcesivnih epizoda probijajuće boli može se nastaviti s jednom tabletom Effentore od

400mikrograma.

Za titraciju do 600 i 800 mikrograma treba koristiti tablete od 200 mikrograma.

Doze iznad 800 mikrograma nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Za liječenje pojedinačne epizode probijajuće boli ne bi trebalo primijeniti više od dvije tablete osim kad se za potrebe titracije, kako je to prethodno opisano, primjenjuje do četiri tablete.

Tijekom titracije bolesnici trebaju pričekati najmanje 4 sata prije liječenja druge epizode probijajuće boli Effentorom.

Terapija održavanja

Nakon utvrđivanja djelotvorne doze tijekom titracije, bolesnici trebaju nastaviti uzimati ovu dozu kao jednu tabletu te određene jačine. Epizode probijajuće boli mogu varirati u intenzitetu te se s vremenom, zbog napredovanja osnovnog malignog oboljenja, potrebna doza Effentore može povećati. U tim se slučajevima može uzeti druga tableta iste jačine. Ako je potrebna druga tableta Effentore za nekoliko uzastopnih primjena, potrebno je ponovno prilagoditi uobičajenu dozu održavanja (vidjeti u nastavku).

Tijekom terapije održavanja bolesnici trebaju pričekati najmanje 4 sata prije liječenja druge epizode probijajuće boli Effentorom.

Ponovna prilagodba doze

Dozu održavanja Effentore treba povećati kada je za nekoliko uzastopnih epizoda probijajuće boli bolesniku potrebno više od jedne tablete po epizodi. Za ponovnu prilagodbu doze primjenjuju se isti principi kako je to opisano u titraciji doze (vidjeti prethodni tekst).

Ponovna prilagodba doze osnovne opioidne terapije može biti potrebna ako se kod bolesnika dosljedno javljaju više od četiri epizode probijajuće boli u 24 sata.

Prekid liječenja

Ako bolesnik više nema epizode probijajućeg bola, primjenu Effentore treba odmah prekinuti. Liječenje stalno prisutnog osnovnog bola treba održavati kako je propisano.

Ako je potrebno prekinuti svu opioidnu terapiju, liječnik mora pažljivo pratiti bolesnika kako bi zbrinuo rizik od naglog izbijanja učinaka ustezanja.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Effentoru treba primijeniti s oprezom bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kserostomijom

Bolesnicima koji imaju problema sa kserostomijom preporučuje se piti vodu kako bi ovlažili bukalnu šupljinu prije primjene Effentore. Ako se uz ovu preporuku ne postigne odgovarajuća efervescencija može se savjetovati zamjena terapije.

Primjena u starijih (stariji od 65 godina)

U kliničkim ispitivanjima bolesnici stariji od 65 godina tijekom titracije su bili skloni nižoj učinkovitoj dozi nego mlađi bolesnici. Preporučuje se povećani oprez u titraciji doze Effentore za starije bolesnike.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Effentore u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Kad je tableta Effentore izložena vlazi, na temelju reakcije efervescencije oslobađa se djelatna tvar. Stoga bolesnike treba upozoriti da ne otvaraju blistere sve dok nisu spremni staviti tabletu u bukalnu šupljinu.

Otvaranje blistera

Bolesnike treba upozoriti da NE pokušavaju progurati tabletu kroz blister jer to može oštetiti bukalnu tabletu. Ispravan način vađenja tablete iz blistera:

Jednu jedinicu blistera treba odvojiti od kartice blistera tako da se otkine po perforaciji. Jedinicu blistera potom treba savinuti duž linije otisnute na poleđini folije tamo gdje je to naznačeno. Foliju na poleđini treba odvojiti i povući prema nazad kako bi se oslobodila tableta.

Bolesnike je potrebno upozoriti da ne pokušavaju smrviti ili razlomiti tabletu.

Tableta izvađena iz blistera više se ne smije spremati jer se ne može jamčiti integritet tablete te može doći do slučajnog izlaganja tableti.

Primjena tablete

Bolesnik treba izvaditi tabletu iz odvojene jedinice blistera i odmah je cijelu staviti u bukalnu šupljinu (blizu umnjaka između obraza i desni).

Tablete Effentore se ne smije cuclati, žvakati ili gutati jer to može uzrokovati niže plazmatske koncentracije nego kad se lijek uzima prema uputama.

Effentoru treba staviti i držati unutar bukalne šupljine dovoljno dugo da se omogući raspad tablete, a to obično traje otprilike 14-25 minuta.

Tableta se može staviti i sublingvalno (vidjeti dio 5.2).

Nakon 30 minuta preostali se dijelovi tablete, ako ih ima, mogu progutati s čašom vode.

Vrijeme potrebno za potpuni raspad tablete nakon primjene na sluznicu usne šupljine čini se da ne utječe na rano sistemsko izlaganje fentanilu.

Bolesnici ne smiju uzimati hranu i piće kad je tableta u bukalnoj šupljini.

U slučaju iritacije bukalne sluznice preporučuje se promijeniti mjesto stavljanja tablete u bukalnoj šupljini.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji se ne nalaze na terapiji održavanja opioidima jer postoji povećan rizik od respiratorne depresije.

Teška respiratorna depresija ili stanja teške opstrukcije pluća.

Liječenje akutne boli osim probijajuće boli.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nehotična primjena u djece

Bolesnicima i njihovim njegovateljima treba objasniti da Effentora sadrži djelatnu tvar u količini koja može biti smrtonosna, posebno za dijete. Stoga se tablete moraju čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Nadzor

Kako bi se minimizirao rizik od neželjenih učinaka povezanih s opioidima te ustanovila učinkovita doza, nužno je da zdravstveni djelatnici pomno nadziru bolesnike tijekom titracije.

Terapija održavanja opioidima

Važno je da se terapija održavanja opioidima, kojom se liječi bolesnikova trajna bol, stabilizira prije početka liječenja Effentorom te da bolesnik nastavi terapiju održavanja opioidima dok istovremeno uzima Effentoru.

Respiratorna depresija

Kao i sa svim opioidima postoji rizik od klinički značajne respiratorne depresije povezane s uporabom fentanila. Pogrešan odabir bolesnika (primjerice, primjena u bolesnika bez terapije održavanja opioidima) i/ili nepravilno doziranje rezultirali su smrtnim ishodom s Effentorom kao i s drugim lijekovima na bazi fentanila.

Effentoru treba koristiti samo za stanja navedena u dijelu 4.1.

Kronična opstruktivna plućna bolest

Posebno treba biti oprezan kad se Effentora titrira u bolesnika s lakšom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti ili drugim medicinskim stanjima koja ih čine podložnim respiratornoj depresiji, jer čak i normalne terapijske doze Effentore mogu dodatno smanjiti respiratorni poticaj do stupnja respiratornog zatajenja.

Alkohol

Istovremena primjena alkohola s fentanilom može pojačati depresorne učinke koji mogu dovesti do smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.5).

Povećani intrakranijalni tlak, poremećaj svijesti

Effentoru treba primjenjivati s krajnjim oprezom u bolesnika koji mogu biti posebno osjetljivi na intrakranijalne učinke retencije CO2 poput onih s potvrđenim porastom intrakranijalnog tlaka ili poremećajem svijesti. Opioidi mogu prikriti kliničko stanje bolesnika s ozljedom glave te ih treba koristiti samo ako su klinički potrebni.

Srčana bolest

Fentanil može izazvati bradikardiju. U bolesnika s prijašnjim ili postojećim bradiaritmijama treba ga koristiti s oprezom.

Oštećenje jetre ili bubrega

Effentoru treba primijeniti oprezno bolesnicima s oštećenjem jetre ili bubrega. Utjecaj jetrenog i bubrežnog oštećenja na farmakokinetiku lijeka nije ispitan, međutim, prilikom intravenske primjene pokazalo se da je klirens fentanila izmijenjen u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega zbog izmjena u metaboličkom klirensu i proteinima plazme. Nakon primjene Effentore, oštećene funkcije jetre i bubrega mogu povećati bioraspoloživost progutanog fentanila i smanjiti njegov sistemski klirens što može uzrokovati povećane i produljene učinke opioida. Stoga je potreban posebni oprez u postupku titracije bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre ili bubrega.

Treba biti oprezan kod bolesnika s hipovolemijom i hipotenzijom.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene Effentore i lijekova koji utječu na serotoninergički neurotransmitorski sustav.

Do razvoja serotoninskog sindroma potencijalno opasnog po život može doći pri istovremenoj primjeni serotoninergičkih lijekova kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) te lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI]). Do njegove pojave može doći pri primjeni preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako se posumnja na pojavu serotoninskog sindroma treba prekinuti liječenje Effentorom.

Tolerancija, ovisnost

Tolerancija i fizička i/ili psihološka ovisnost mogu se razviti nakon opetovane primjene opioida poput fentanila. Međutim, rijetka je jatrogena ovisnost nakon terapijske primjene opioida.

Dijeta s ograničenim unosom natrija

Effentora 100 mikrograma bukalne tablete sadrže 10 mg natrija po tableti.

Effentora 200, 400, 600 i 800 mikrograma bukalne tablete sadrže 20 mg natrija po tableti. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Anafilaksija i preosjetljivost

Zabilježene su anafilaksija i preosjetljivost povezane s primjenom peroralnih transmukoznih pripravaka fentanila (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi koji utječu na aktivnost CYP3A4

Fentanil se metabolizira uglavnom preko sustava izoenzima humanog citokroma P450 3A4 (CYP3A4) pa se stoga mogu javiti interakcije kad se Effentora daje istovremeno s lijekovima koji utječu na aktivnost CYP3A4.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena s lijekovima koji induciraju aktivnost 3A4 može reducirati djelotvornost Effentore.

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena Effentore s jakim inhibitorima CYP3A4 (primjerice, s ritonavirom, ketokonazolom, itrakonazolom, troleandomicinom, klaritromicinom i nelfinavirom) ili umjerenim inibitorima CYP3A4 (primjerice, s amprenavirom, aprepitantom, dilitiazemom, eritromicinom, flukonazolom, fosamprenavirom, sokom od grejpfruta i verapamilom) može uzrokovati porast plazmatskih koncentracija fentanila što potencijalno uzrokuje ozbiljne nuspojave, uključujući smrtonosnu respiratornu depresiju. Bolesnike koji primaju Effentoru istovremeno s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A4 potrebno je pažljivo nadzirati na dulje vrijeme. Dozu treba povisiti oprezno.

Lijekovi koji mogu pojačati učinak depresora na SŽS

Istovremena primjena fentanila s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava uključujući druge opioide, sedative ili hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, mišićne relaksanse, sedativne antihistaminike i alkohol može uzrokovati dodatni učinak depresora, koji može dovesti do smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Parcijalni opioidni agonisti/antagonisti

Istovremena primjena parcijalnih opioidnih agonista/antagonista (primjerice, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) se ne preporučuje. Imaju visoki afinitet vezivanja na opioidne receptore s relativno

niskom intrinzičnom aktivnošću te tako parcijalno antagoniziraju analgetski učinak fentanila i mogu uzrokovati simptome ustezanja kod bolesnika ovisnih o opioidima.

Serotoninergički lijekovi

Istovremena primjena fentanila sa serotoninergičkim lijekom kao što je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) može povećati rizik od pojave serotoninskog sindroma koji može biti opasan po život. Effentora se ne preporučuje za primjenu u bolesnika koji su primili MAOI unutar 14 dana jer je prijavljeno teško i nepredvidljivo potenciranje MAOI s opioidnim analgeticima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni fentanila u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Effentora se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije nužno.

Pri dugotrajnoj primjeni fentanila tijekom trudnoće, postoji rizik od sindroma ustezanja od opioida u novorođenčeta, koji može biti po život opasan ako se ne prepozna i ne liječi, te zahtijeva zbrinjavanje sukladno protokolima koje su razvili neonatolozi. Ako je potrebna dugotrajna primjena opioida u trudnice, obavijestite bolesnicu o riziku od sindroma ustezanja od opioida u novorođenčeta i osigurajte dostupnost odgovarajućeg liječenja (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se ne koristiti fentanil tijekom trudova i porođaja (uključujući i carski rez) jer fentanil prolazi kroz posteljicu i može uzrokovati respiratornu depresiju u fetusa. Ako se primjenjuje Effentora, potrebno je imati spreman antidot za dijete.

Dojenje

Fentanil prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati sedaciju i respiratornu depresiju u dojenčadi. Žene koje doje ne smiju koristiti fentanil te se dojenje ne smije nastaviti dok ne prođe barem 5 dana od zadnje primjene fentanila.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, plodnost je bila narušena u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, opioidni analgetici oštećuju mentalnu i/ili tjelesnu sposobnost potrebnu za provođenje potencijalno opasnih zadataka (primjerice, upravljanje automobilom ili strojevima). Bolesnike treba savjetovati da ne voze ili upravljaju strojevima ako osjete pospanost, omaglicu ili smetnje vida za vrijeme liječenja Effentorom te da ne voze ili upravljaju strojevima sve dok nisu sigurni u svoje reakcije.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kod Effentore treba očekivati tipične nuspojave opioida. Često se te nuspojave povlače ili im se intenzitet smanji s kontinuiranom uporabom lijeka jer se bolesnik titrira na najprikladniju dozu. Međutim, najozbiljnije su nuspojave respiratorna depresija (koja može uzrokovati apneju ili respiratorni arest), depresija krvotoka, hipotenzija i šok te je stoga nužno pomno nadzirati sve bolesnike na znakove spomenutih poremećaja.

Klinička ispitivanja Effentore osmišljena su kako bi se procijenila sigurnost i djelotvornost u liječenju probijajuće boli, a svi su bolesnici istovremeno uzimali i opioide poput morfija s odgođenim

otpuštanjem ili transdermalni fentanil za perzistentnu bol. Stoga nije moguće definitivno razdvojiti učinke same Effentore.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave prijavljene s Effentorom i/ili drugim tvarima koje sadrže fentanil tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene u nastavku u skladu s preporučenom terminologijom MedDRA prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (učestalosti se definiraju kao: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100,

rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka); unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

Infekcije i

 

oralna

faringitis

oralne pustule

 

infestacije

 

kandidijaza

 

 

 

Poremećaji

 

anemija,

trombocitopenija

 

 

krvi i limfnog

 

neutropenija

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

*

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

 

hipogonadizam

insuficijencija

poremećaji

 

 

 

 

nadbubrežnih

 

 

 

 

 

žlijezda,

 

 

 

 

 

nedostatak

 

 

 

 

 

androgena

Poremećaji

 

anoreksija

 

 

 

metabolizma

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

depresija,

euforično

 

 

poremećaji

 

anksioznost,

raspoloženje,

 

 

 

 

stanje

nervoza,

 

 

 

 

smetenosti,

halucinacije,

 

 

 

 

nesanica

vizualne

 

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

promjene u

 

 

 

 

 

mentalnom

 

 

 

 

 

statusu,

 

 

 

 

 

naviknutost na

 

 

 

 

 

lijekove

 

 

 

 

 

(ovisnost)*,

 

 

 

 

 

dezorijentacija

 

 

Poremećaji

omaglica,

disgeuzija,

smanjena razina

kognitivni

gubitak

živčanog

glavobolja

somnolencija,

svijesti,

poremećaj,

svijesti*,

sustava

 

letargija,

poremećaji

motorička

konvulzije

 

 

tremor,

pozornosti,

disfunkcija

 

 

 

sedacija,

poremećaj

 

 

 

 

hipoestezija,

ravnoteže,

 

 

 

 

migrena

dizartrija

 

 

Poremećaji

 

 

smetnje vida,

abnormalni

 

oka

 

 

okularna

osjet u oku,

 

 

 

 

hiperemija,

fotopsija

 

 

 

 

zamagljen vid,

 

 

 

 

 

smanjena

 

 

 

 

 

oštrina vida

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

Poremećaji

 

 

vrtoglavica,

 

 

uha i

 

 

tinitus,

 

 

labirinta

 

 

nelagoda u

 

 

 

 

 

ušima

 

 

Srčani

 

tahikardija

bradikardija

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija,

crvenilo uz

 

 

poremećaji

 

hipertenzija

osjećaj vrućine,

 

 

 

 

 

navale vrućine

 

 

Poremećaji

 

dispneja,

respiratorna

 

respiratorni

dišnog

 

faringolaringeal

depresija,

 

arest*

sustava,

 

na bol

sindrom apneje

 

 

prsišta i

 

 

u snu

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

konstipacija,

ileus,

mjehurići na

 

probavnog

povraćanje

stomatitis,

ulceracije u

usnoj

 

sustava

 

suha usta,

ustima,

sluznici,

 

 

 

proljev,

oralna

suhe usne

 

 

 

bol u abdomenu,

hipoestezija,

 

 

 

 

bolest

nelagoda u

 

 

 

 

gastroezofageal

ustima,

 

 

 

 

nog refluksa,

promjena boje

 

 

 

 

nelagoda u

usne sluznice,

 

 

 

 

trbuhu,

poremećaji

 

 

 

 

dispepsija,

mekog tkiva

 

 

 

 

zubobolja

usne šupljine,

 

 

 

 

 

glosodinija,

 

 

 

 

 

mjehurići na

 

 

 

 

 

jeziku,

 

 

 

 

 

bol u desnima,

 

 

 

 

 

ulceracije na

 

 

 

 

 

jeziku,

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

jezika,

 

 

 

 

 

ezofagitis,

 

 

 

 

 

ispucale usne,

 

 

 

 

 

poremećaji zuba

 

 

Poremećaji

 

 

dilatacija žučnih

 

 

jetre i žuči

 

 

vodova

 

 

Poremećaji

 

pruritus,

hladan znoj,

onihoreksija

 

kože i

 

hiperhidroza,

oticanje lica,

 

 

potkožnog

 

osip

generalizirani

 

 

tkiva

 

 

pruritus,

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

Poremećaji

 

mialgija,

trzanje mišića,

 

 

mišićno-

 

bol u leđima

slabost u

 

 

koštanog

 

 

mišićima

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

 

retencija

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

Opći

reakcije na

periferni edem,

malaksalost,

 

pireksija,

poremećaji i

mjestu

umor,

tromost,

 

sindrom

reakcije na

primjene

astenija,

nelagoda u

 

ustezanja u

mjestu

uključujući

sindrom

prsima,

 

novorođenče

primjene

krvarenje, bol,

ustezanja

loše osjećanje,

 

ta (vidjeti

 

ulceracije,

lijeka*,

osjećaj treme,

 

dio 4.6)

 

iritacije,

zimica

žeđ,

 

 

 

paresteziju,

 

osjećaj

 

 

 

anesteziju,

 

hladnoće,

 

 

 

eritem, edem,

 

osjećaj vrućine

 

 

 

oticanje i

 

 

 

 

 

vezikule

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjena težina,

sniženi broj

 

 

 

 

 

trombocita,

 

 

 

 

 

povećan broj

 

 

 

 

 

srčanih

 

 

 

 

 

otkucaja,

 

 

 

 

 

snižen

 

 

 

 

 

hematokrit,

 

 

 

 

 

snižen

 

 

 

 

 

hemoglobin,

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

* Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Tolerancija, fizička i/ili psihološka ovisnost mogu nastati nakon opetovanih primjena opioida poput fentanila (vidjeti dio 4.4).

Simptomi ustezanja od opioida poput mučnine, povraćanja, proljeva, anksioznosti, zimica, tremora i znojenja primijećeni su kod transmukozne primjene fentanila.

Gubitak svijesti i respiratorni arest primijećeni su kod predoziranja (vidjeti dio 4.9).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su reakcije preosjetljivosti koje su uključivale osip, eritem, oticanje usana i lica i urtikariju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da će simptomi predoziranja fentanilom biti slični onima koji se javljaju uz intravensku primjenu fentanila i drugih opioida te su nastavak njegovog farmakološkog djelovanja s najozbiljnijim značajnim učincima poput promjene mentalnog statusa, gubitka svijesti, hipotenzije, respiratorne depresije, respiratornog distresa i respiratornog zatajenja koje rezultira smrću.

Liječenje

Hitno liječenje predoziranja opioidima uključuje vađenje bukalne tablete Effentore, ako je još uvijek u ustima, vodeći računa da su bolesnikovi dišni putovi prohodni, fizičku i verbalnu stimulaciju bolesnika, procjenu razine svijesti, ventilatorni i cirkulatorni status i, ako je potrebno, potpomognutu ventilaciju (potpora ventilaciji).

Predoziranje (slučajno gutanje) u osoba koje prethodno nikad nisu primile opioid

Za liječenje predoziranja (slučajno gutanje) kod osoba koje nikad prije nisu primale opioide treba osigurati venski put te primijeniti nalokson ili drugi antagonist opioida kako je to klinički indicirano. Trajanje respiratorne depresije nakon predoziranja može biti dulje od učinaka djelovanja antagonista opioida (primjerice, poluvijek naloksona u rasponu je od 30 do 81 minute) te ga može biti potrebno ponovno primijeniti. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka pojedinog antagonista opioida za pojedinosti o takvoj primjeni.

Predoziranje u bolesnika koji su na terapiji održavanja opioidima

Za liječenje predoziranja u bolesnika koji su na terapiji održavanja opioidima, treba osigurati venski put. U nekim slučajevima može biti potrebna razborita primjena naloksona ili drugih antagonista opioida, ali je povezana s rizikom od nastanka akutnog sindroma ustezanja.

Iako nakon primjene Effentore nije zapažena mišićna rigidnost koja interferira s disanjem, to je moguće s fentanilom ili drugim opioidima. Ako se to dogodi, treba primijeniti liječenje potpomognutom ventilacijom, antagonistom opioida te kao zadnja mogućnost lijekom za neuromuskularnu blokadu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: analgetici, opioidi; ATK oznaka N02AB03.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fentanil je opioidni analgetik koji pretežno stupa u interakcije s opioidnim µ-receptorom. Njegova su primarna terapijska djelovanja analgezija i sedacija. Sekundarni farmakološki učinci su respiratorna depresija, bradikardija, hipotermija, konstipacija, mioza, fizička ovisnost i euforija.

Analgetski učinci fentanila povezani su s njegovom plazmatskom razinom. Najčešće se djelotvorne koncentracije i koncentracije pri kojima se javlja toksičnost povećavaju s porastom tolerancije na opioide. Brzina razvoja tolerancije uvelike varira između pojedinaca. Kao rezultat toga dozu Effentore treba individualno titrirati kako bi se postigao željeni učinak (vidjeti dio 4.2).

Svi agonisti opioidnih µ-receptora, uključujući i fentanil, uzrokuju respiratornu depresiju ovisnu o dozi. Rizik od respiratorne depresije manji je u bolesnika koji primaju kroničnu opioidnu terapiju jer će oni razviti toleranciju na učinke respiratornih depresora.

Opioidi mogu utjecati na hipotalamo-hipofizno-adrenalnu ili –gonadalnu os. Neke promjene koje se mogu opaziti uključuju povišenje prolaktina u serumu i sniženja kortizola i testosterona u plazmi. Ove hormonske promjene mogu se očitovati kliničkim znakovima i simptomima (vidjeti također dio 4.8).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost Effentore procijenjena je u bolesnika koji su uzimali lijek prilikom nastupa epizode probijajuće boli. Preemptivna primjena Effentore za predvidive epizode boli nije proučavana u kliničkim ispitivanjima. Provedena su dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja sa zamjenom terapija uključujući ukupno 248 bolesnika s probijajućom boli i karcinomom, koji su imali u prosjeku od 1 do 4 epizode probijajuće boli na dan dok su uzimali terapiju održavanja opioidima. Tijekom početne otvorene faze bolesnici su titrirani na djelotvornu dozu Effentore. Bolesnici kojima je određena djelotvorna doza Effentore ušli su u dvostruko slijepu fazu ispitivanja. Primarna varijabla djelotvornosti bila je bolesnikova procjena intenziteta boli. Bolesnici su procijenili

intenzitet boli na ljestvici od 11 bodova. Za svaku epizodu probijajuće boli procijenili su intenzitet boli prije i u nekoliko vremenskih točaka nakon liječenja.

Šezdeset i sedam posto bolesnika mogli su biti titrirani na djelotvornu dozu.

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 1) primarni ishod bio je prosječni zbroj razlika u rezultatima intenziteta boli od doziranja do 60 minuta uključivo (SPID60) koja je bili statistički značajna u usporedbi s placebom (p<0,0001).

Prosječne (SEM) razlike u intenzitetu boli

Ispitivanje 1: Prosječna razlika u intenzitetu boli (+/- SEM) u svakoj vremenskoj točki (svi randomizirani ispitanici koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka)

SPID60 prosječni (+/- SD)

EFFENTORA=9,7 (5,58) p<0,0001

Placebo=4,9 (4,38)

Vrijeme od primjene ispitivanog lijeka (minute)

Terapijska skupina EFFENTORA

Placebo

+ p<0,0001 EFFENTORA naspram placeba, u korist EFFENTORE, analizom varijance PID=razlika u intenzitetu boli; SEM=standardna pogreška prosjeka

Ispitivanje 2: Prosječna (+/- SEM) razlika u intenzitetu boli u svakoj vremenskoj točki (svi randomizirani ispitanici koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka)

Prosječne (SEM) razlike u intenzitetu boli

SPID30 prosječni (+/- SD)

EFFENTORA=3,2(2,60) p<0,0001

Placebo=2,0 (2,21)

Vrijeme od primjene ispitivanog lijeka (minute)

Terapijska skupina  EFFENTORA

 Placebo

* p<0,01 EFFENTORA naspram placebo, u korist EFFENTORE, s Wilcoxonovim signed rank testom na jednom uzorku

+ p<0,0001 EFFENTORA naspram placeba, u korist EFFENTORE, s Wilcoxonovim signed rank testom na jednom uzorku

PID=razlika u intenzitetu boli; SEM=standardna pogreška prosjeka

U drugom pivotalnom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 2) primarni ishod bila je vrijednost SPID30 koja je također bila statistički značajna u usporedbi s placebom (p<0,0001).

Statistički značajno poboljšanje u razlikama intenziteta boli uočena je kod Effentore naspram placeba već nakon 10 minuta u ispitivanju 1 i nakon 15 minuta (najranija mjerena vremenska točka) u ispitivanju 2. Te su razlike nastavile biti značajne za svaku sljedeću vremensku točku u svakom pojedinačnom ispitivanju.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opći uvod

Fentanil je visoko lipofilan lijek koji se može apsorbirati vrlo brzo kroz oralnu sluznicu, a sporije standardnim načinom kroz probavni sustav. Podliježe metabolizmu prvog prolaska kroz jetru i crijeva, a metaboliti ne pridonose njegovu terapijskom učinku.

Effentora se temelji na tehnologiji oslobađanja koja koristi reakciju efervescencije koja povećava brzinu i stupanj apsorpcije fentanila kroz bukalnu sluznicu. Prolazne promjene pH koje prate efervescentnu reakciju mogu poboljšati otapanje (pri nižem pH) i prolaz kroz membranu (pri višem pH).

Vrijeme zadržavanja (definirano kao vrijeme potrebno za potpuni raspad tablete pri bukalnoj primjeni) ne utječe na rano sistemsko izlaganje fentanilu. Usporedna studija primjene jedne tablete Effentore od 400 mikrograma bukalno (tj. između obraza i desni) ili sublingvalno ispunila je kriterije bioekvivalencije.

Učinak oštećenja bubrega ili jetre na farmakokinetiku Effentore nije proučavan.

Apsorpcija

Nakon primjene Effentore kroz usnu sluznicu, fentanil se odmah apsorbira apsolutnom bioraspoloživošću od 65%. Profil apsorpcije Effentore uvelike je rezultat početne brze apsorpcije iz bukalne sluznice, a vršne plazmatske koncentracije venskog uzorka uglavnom se postižu unutar jednog sata nakon primjene na sluznicu usta. Približno 50% ukupne primijenjene doze brzo se apsorbira kroz sluznicu i postaje sistemski dostupno. Preostala se polovica ukupne doze proguta te se polako apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Približno 30% progutane doze (50% ukupne doze) zaobilazi jetreni i crijevni metabolizam prvog prolaska te postaje sistemski dostupno.

Glavni farmakokinetički parametri prikazani su u sljedećoj tablici.

Farmakokinetički parametri* u odraslih ispitanika koji primaju Effentoru

Farmakokinetički

Effentora 400 mikrograma

parametar (prosjek)

 

 

 

 

Apsolutna

65% (±20%)

bioraspoloživost

 

 

 

 

Frakcija

48% (±31,8%)

apsorbirana kroz sluznicu

 

 

 

 

 

Tmax (minuta) **

46,8

(20-240)

Cmax (ng/ml)

1,02

(± 0.42)

 

 

 

AUC0-tmax (ng.hr/ml)

0,40

(± 0.18)

AUC0-inf (ng.hr/ml)

6,48

(± 2,98)

* Na temelju uzoraka venske krvi (plazma). Koncentracije fentanila dobivene u serumu bile su više nego u plazmi: Serumske vrijednosti AUC i Cmax bile su približno 20% i 30% više od plazmatskih vrijednosti AUC i Cmax. Nije poznat razlog za ovu razliku.

** Podaci za Tmax prikazani su kao medijan (raspon).

U farmakokinetičkim studijama koje su uspoređivale apsolutnu i relativnu bioraspoloživost Effentore i oralnog fentanilcitrata za primjenu kroz sluznicu usta (OTFC), brzina i stupanj apsorpcije fentanila kod Effentore pokazali su izloženost između 30 i 50% veću od one kod fentanilcitrata za primjenu kroz sluznicu usta. Kod prebacivanja s drugog peroralnog lijeka koji sadrži fentanilcitrat, potrebna je neovisna titracija doze s Effentorom jer se bioraspoloživost između lijekova značajno razlikuje. Međutim, kod ovih bolesnika može se razmotriti primjena početne doze više od 100 mikrograma.

Prosječna plazmatska koncentracija naspram vremena

Profili nakon pojedinačnih doza EFFENTORE i OTFC u zdravih ispitanika

Plazmatske koncentracije fentanila (ng/mL)

1.0

 

 

 

 

400 mikrograma EFFENTORA

1.0

 

 

 

OTFC (normalizirano na 400 mikrograma)

 

 

 

 

 

 

 

0.8

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

0.6

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

0.0

Vrijeme nakon primjene doze (sati)

OTFC podaci su načinjeni prema prilagodbi (800 mikrograma na 400 mikrograma)

Razlike u izloženosti Effentori primijećene su u kliničkom ispitivanju bolesnika s mukozitisom 1. stupnja. Vrijednost Cmax bila je 1% a AUC0-8 25% viša u bolesnika s mukozitisom u usporedbi s onima bez mukozitisa. Zapažene razlike nisu bile klinički značajne.

Distribucija

Fentanil je visoko lipofilan lijek te se dobro raspodjeljuje izvan krvožilnog sustava s velikim očitim volumenom raspodjele. Nakon bukalne primjene Effentore, fentanil prolazi početnu brzu distribuciju koja predstavlja ravnotežu fentanila između plazme i izuzetno dobro prokrvljenih tkiva (mozak, srce i pluća). Fentanil se naknadno raspodjeljuje između dubokih odjeljaka tkiva (mišići i mast) i plazme.

Vezanje fentanila na proteine plazme iznosi 80 do 85%. Glavni protein koji veže fentanil je alfa-1- kiseli glikoprotein ali i albumini i lipoproteini donekle sudjeluju u vezanju fentanila. Slobodna se frakcija fentanila povećava u acidozi.

Biotransformacija

Metabolički putevi nakon bukalne primjene Effentore nisu utvrđeni u kliničkim ispitivanjima. Fentanil se metabolizira u jetri te sluznici crijeva na norfentanil putem izooblika enzima CYP3A4. Norfentanil se nije pokazao farmakološki aktivnim u ispitivanjima na životinjama. Više od 90% primijenjene doze fentanila eliminira se biotransformacijom u N-dealkilirane i hidroksilirane neaktivne metabolite.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene fentanila, manje od 7% primijenjene doze izlučuje se nepromijenjeno mokraćom te samo oko 1% izlučuje se nepromijenjeno fecesom. Metaboliti se uglavnom izlučuju u mokraći, dok je izlučivanje fecesom manje važno.

Nakon primjene Effentore završna faza eliminacije fentanila rezultat je preraspodjele između plazme i odjeljka dubokog tkiva. Ta je faza eliminacije spora što rezultira medijanom terminalnog poluvremena eliminacije t1/2 od približno 22 sata nakon bukalne primjene efervescentne formulacije, i približno 18

sati nakon intravenske primjene. Ukupni plazmatski klirens fentanila nakon intravenske primjene iznosi približno 42 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Dokazana je proporcionalnost doze od 100 mikrograma do 1000 mikrograma.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Ispitivanja razvojne toksičnosti za embrio i fetus provedene na štakorima i zečevima nisu otkrile malformacije uzrokovane lijekom ili varijacije u razvoju prilikom primjene lijeka u razdoblju organogeneze.

U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u štakora, učinak posredovan mužjakom primijećen je pri višim dozama (300 mikrograma/kg/dan, supkutano) i smatra se posljedicom sedativnog učinka fentanila u ispitivanjima na životinjama.

U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora stupanj preživljenja podmlatka značajno je reduciran pri dozama koje uzrokuju ozbiljnu maternalnu toksičnost. Daljnji nalazi pri dozama toksičnim za majku u F1 štenadi bili su odgođen fizički razvoj, senzorne funkcije, refleksi i ponašanje. Ti učinci mogu biti ili neizravni učinci zbog promijenjene maternalne skrbi i/ili smanjene laktacije ili izravni učinci fentanila na štence.

Ispitivanja kancerogenosti fentanila (26-tjedni dermalni alternativni biotest u Tg.AC transgeničnih miševa; dvogodišnje supkutano ispitivanje kancerogenosti u štakora) nisu otkrila nalaze koji bi ukazivali na onkogeni potencijal. Pregled rezova mozgova štakora na kojima je ispitivana kancerogenost pokazao je lezije mozga u životinja kojima su davane visoke doze fentanilcitrata. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol

natrijev škroboglikolat, vrsta A natrijev hidrogenkarbonat natrijev karbonat, bezvodni citratna kiselina, bezvodna magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminijem obloženi blisteri PVC/Al folija/poliamid/PVC s papirnatim/poliesterskim pokrovom.

Blisteri se isporučuju u kutijama od 4 ili 28 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Bolesnike i njegovatelje treba savjetovati da sve neotvorene tablete koje ostanu neupotrijebljene zbrinu čim ih više ne budu trebali.

Korišteni lijek ili neiskorišteni lijek koji više nije potreban te otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Effentora 100 mikrograma bukalne tablete

EU/1/08/441/001-002

Effentora 200 mikrograma bukalne tablete

EU/1/08/441/003-004

Effentora 400 mikrograma bukalne tablete

EU/1/08/441/005-006

Effentora 600 mikrograma bukalne tablete

EU/1/08/441/007-008

Effentora 800 mikrograma bukalne tablete

EU/1/08/441/009-010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja. 4. travnja 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. veljače 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept