Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaElaprase
ATK šifraA16AB09
Tvaridursulfase
ProizvođačShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Elaprase 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 6 mg idursulfaze. Jedan ml sadrži 2 mg idursulfaze*.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 0,482 mmol natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

*idursulfaza se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK na kontinuiranoj liniji ljudskih stanica.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do blago opalescentna, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Elaprase je indiciran za dugotrajno liječenje bolesnika s Hunterovim sindromom (mukopolisaharidoza II, MPS II).

U kliničkim ispitivanjima nisu proučavane heterozigotne žene.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba nadzirati liječnik ili drugi zdravstveni djelatnik s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od MPS II ili drugih nasljednih metaboličkih bolesti.

Doziranje

Elaprase se daje u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine jednom tjedno intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 3 sata, što se postupno može smanjivati na 1 sat ako se ne pojave reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4).

Za upute za uporabu vidjeti dio 6.6.

Infuzija u kućnim uvjetima može se razmotriti kod bolesnika koji su lijek primali nekoliko mjeseci u bolnici na klinici i koji su dobro podnosili infuzije lijeka. Infuzije u kućnim uvjetima moraju biti pod nadzorom liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nema kliničkih iskustava s bolesnicima starijim od 65 godina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nema kliničkih iskustava u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Doza za djecu i adolescente je ista kao i za odrasle, 0,5 mg/kg tjelesne težine jednom tjedno.

Način primjene

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Teška ili po život opasna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari ako se preosjetljivost ne može kontrolirati.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika liječenih idursulfazom može doći do reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.8).

Tijekom kliničkih ispitivanja najčešće reakcije povezane s infuzijom uključivale su kožne reakcije

(osip, pruritus, urtikariju), pireksiju, glavobolju, hipertenziju i navale crvenila. Reakcije povezane s infuzijom liječene su ili ublažene sporijom primjenom infuzije, prekidom infuzije ili davanjem lijekova kao što su antihistaminici, antipiretici, kortikosteroidi u niskim dozama (prednizon i metilprednizolon) ili nebulizacijom beta-agonista. Ni jedan bolesnik nije prekinuo liječenje tijekom kliničkih ispitivanja zbog reakcije povezane s infuzijom.

Potreban je poseban oprez prilikom primjene infuzije bolesnicima s teškom predležećom bolešću dišnih putova. Te se bolesnike mora pažljivo promatrati i davati im infuziju u prikladnom kliničkom okruženju. Obvezan je oprez u zbrinjavanju i liječenju takvih bolesnika ograničavanjem ili pažljivim nadgledanjem uporabe antihistaminika i ostalih sedativnih lijekova. U pojedinim će slučajevima možda biti nužno uvođenje pozitivnog tlaka zraka.

Razmislite o odgodi infuzije kod bolesnika koji imaju akutnu febrilnu respiratornu bolest. Bolesnicima koji koriste dopunski kisik ovo liječenje uvijek mora biti dostupno tijekom infuzije u slučaju reakcije povezane s infuzijom.

Anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije

U nekoliko bolesnika liječenih idursulfazom do nekoliko godina nakon početka liječenja, uočena je pojava anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija potencijalno opasnih za život. Simptomi koji se javljaju s odgodom i znakovi anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija uočeni su čak 24 sata nakon početne reakcije. U slučaju anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije primjenu infuzije treba odmah prekinuti te je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i promatranje. Obvezno je pratiti trenutačno važeće medicinske standarde za liječenje u hitnim slučajevima. Bolesnici s teškim ili refraktornim anafilaktoidnim/anafilaktičkim reakcijama možda će trebati produženi klinički nadzor. Posebnu pozornost treba obratiti tijekom ponovne primjene idursulfaze u bolesnika koji su doživjeli anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, tijekom infuzije mora biti dostupno odgovarajuće izvježbano osoblje i oprema za reanimaciju u hitnom slučaju (uključujući epinefrin). Teška ili potencijalno po život opasna preosjetljivost je kontraindikacija za ponovnu primjenu lijeka, ako se preosjetljivost ne može kontrolirati (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s potpunom delecijom/velikim preslagivanjem u genotipu

Pedijatrijski bolesnici s potpunom delecijom/velikim preslagivanjem u genotipu imaju veliku vjerojatnost da će razviti protutijela, uključujući neutralizirajuća protutijela, kao odgovor na izloženost idursulfazi. Bolesnici s tim genotipom imaju višu vjerojatnost da će razviti nuspojave povezane s infuzijom i skloniji su pokazivanju slabog odgovora, što je procijenjeno smanjivanjem izlučivanja glikozaminglikana u urinu, veličinom jetre i veličinom slezene u usporedbi s bolesnicima koji imaju

"missense" mutaciju (mutacija krivog smisla). O liječenju bolesnika mora se odlučiti ovisno o pojedinačnim slučajevima (pogledajte dio 4.8.)

Natrij

Ovaj lijek sadrži 0,482 mmol (ili 11,1 mg) natrija po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika na prehrani s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Službena ispitivanja interakcija idursulfaze s drugim lijekovima nisu provedena.

Zbog metaboliziranja u staničnim lizosomima nije vjerojatno da će doći do interakcije idursulfaze s drugim lijekovima putem citokroma P450.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni idursulfaze u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu idursulfaze tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se idursulfaza u majčino mlijeko. Dostupni podaci u životinja pokazuju da se idursulfaza izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja idursulfazom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu primijećeni učinci na mušku plodnost tijekom ispitivanja učinaka na reprodukciju na mužjacima štakora.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Idursulfaza ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prijavljene nuspojave za 32 bolesnika liječena s 0,5 mg/kg idursulfaze jednom tjedno u placebom kontroliranom ispitivanju faze II/III, TKT024, u trajanju od 52 tjedna bile su uglavnom blage do umjerene težine. Najčešće su to bile reakcije povezane s infuzijom: 202 su bile prijavljene u 22 od 32 bolesnika nakon primjene ukupno 1580 infuzija. U placebo skupini bilo je prijavljeno 128 reakcija povezanih s infuzijom u 21 od 32 bolesnika nakon davanja ukupno 1612 infuzija. S obzirom da je tijekom bilo koje pojedinačne infuzije moglo doći do više od jedne reakcije, navedene brojke vjerojatno precjenjuju stvarnu incidenciju reakcija povezanih s infuzijom. Povezane reakcije u placebo skupini po prirodi i težini bile su slične onima u liječenoj skupini. Najčešće reakcije povezane s infuzijom uključivale su kožne reakcije

(osip, pruritus, urtikariju), vrućicu, glavobolju, hipertenziju i navale crvenila. Učestalost reakcija povezanih s infuzijom smanjivala se tijekom vremena uz kontinuirano liječenje.

Tablica s popisom nuspojava

Nuspojave na lijek navedene su u tablici 1 zajedno s podacima prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo česta (≥1/10) ili česta (≥ 1/100 i < 1/10). Pojava nuspojava u pojedinog bolesnika definira se kao česta s obzirom nabroj liječenih bolesnika. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije do najmanje ozbiljne. Nuspojave prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet također su obuhvaćene u tablici, a njihova je učestalost označena kao

"nepoznato" (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih Elapraseom.

Klasifikacija

Nuspojava (preporučeni pojam)

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Nepoznato

Poremećaji imunološkog

sustava

 

 

 

 

 

Anafilaktoidna/anafilaktička

 

 

 

reakcija

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Glavobolja

Omaglica, tremor

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Cijanoza, aritmija,

 

 

 

tahikardija

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

Hipertenzija, navale

Hipotenzija

 

 

crvenila

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Piskanje pri disanju,

Hipoksija, tahipneja,

 

 

dispneja

bronhospazam,

 

 

 

kašalj

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Bol u abdomenu,

Natečen jezik

 

 

mučnina, dispepsija,

 

 

 

dijareja, povraćanje

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Urtikarija, osip,

Eritem

 

 

pruritus

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

Artralgija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Vrućica, bol u prsnom

Edem lica, periferni

 

 

košu, oticanje na

edem

 

 

mjestu infuzije

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

Reakcije povezane s

 

 

 

infuzijom

 

 

Opis odabranih nuspojava

Ozbiljne nuspojave su u kliničkim ispitivanjima prijavljene kod ukupno 5 bolesnika koji su primali 0,5 mg/kg lijeka jednom tjedno ili svaki drugi tjedan. Četiri su bolesnika doživjela hipoksičnu epizodu tijekom jedne ili više infuzija, zbog čega je bilo potrebno liječenje kisikom 3 bolesnika s teškom predležećom bolešću dišnih putova (2 s već postojećom traheostomom). Najteža epizoda dogodila se

bolesniku oboljelom od febrilne respiratorne bolesti i bila je povezana s hipoksijom tijekom infuzije, što je uzrokovalo kratkotrajni napadaj. Kod četvrtog bolesnika, koji je imao manje tešku predležeću bolest, spontani se oporavak dogodio nedugo nakon prekida infuzije. Ti se događaji nisu ponovili u sljedećim infuzijama uz sporiju brzinu infuzije i uz davanje lijekova prije infuzije, obično niskih doza steroida, antihistaminika te nebulizacijom beta-agonista. Petom bolesniku, kod kojeg je već postojala kardiopatija, tijekom ispitivanja dijagnosticirani su preuranjeni ventrikularni kompleksi i plućna embolija.

Prijavljeni su slučajevi anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika s potpunom delecijom/velikim preslagivanjem u genotipu veća je vjerojatnost da će se pojaviti nuspojave povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

U četiri klinička ispitivanja (TKT008, TKT018, TKT024 i TKT024EXT) 53/107 bolesnika (50%) u određenom su trenutku razvila anti-idursulfaza IgG protutijela. Ukupna stopa neutralizirajućih protutijela bila je 26/107 bolesnika (24%).

U post-hoc analizi podatka o imunogenosti iz ispitivanja TKT024/024EXT, 51 % bolesnika (32/63) liječenih s 0,5 mg/kg idursulfaze tjedno imalo je najmanje 1 uzorak krvi pozitivan na protutijela na idursulfazu, a 37 % (23/63) ih je bilo pozitivno na protutijela u najmanje 3 uzastopna studijska posjeta.

Dvadeset i jedan posto (13/63) bilo je pozitivno na neutralizirajuća protutijela najmanje jednom i 13 % (8/63) je bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela u najmanje 3 uzastopna studijska posjeta.

Kliničko ispitivanje HGT-ELA-038 ocjenjivalo je imunogenost u djece u dobi od 16 mjeseci do 7,5 godina. Tijekom 53-tjednog ispitivanja 67,9% (19 od 28) svih bolesnika imali su najmanje jedan uzorak krvi pozitivan na protutijela na idursulfazu, a 57,1% (16 od 28) bilo je pozitivno na protutijela u najmanje tri uzastopna studijska posjeta. Pedeset i četiri posto bolesnika bilo je pozitivno na neutralizirajuća protutijela najmanje jednom i polovica bolesnika bila je pozitivna na neutralizirajuća protutijela u najmanje tri uzastopna studijska posjeta.

Svi bolesnici s potpunom delecijom/velikim preslagivanjem u genotipu razvila su protutijela, a većina

(7/8) ih je također bila pozitivna na neutralizirajuća protutijela u najmanje tri uzastopna posjeta. Svi bolesnici s "frameshift"/"splice site" mutacijom u genotipu razvili su protutijela, a 4/6 je također bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela u najmanje tri uzastopna studijska posjeta. Bolesnici negativni na protutijela zabilježeni su isključivo u skupini s "missense" mutacijom u genotipu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave prijavljene u pedijatrijskoj populaciji općenito su bile slične onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem Elapraseom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam – enzimi, ATK oznaka: A16AB09.

Mehanizam djelovanja

Hunterov sindrom je X-vezana bolest koju uzrokuju nedovoljne razine lizosomskog enzima iduronat-2- sulfataze. Funkcija iduronat-2-sulfataze je kataboliziranje glikozaminoglikana (GAG) dermatan sulfata i heparan sulfata cijepanjem sulfatnih skupina vezanih na oligosaharide. Zbog iduronat-2-sulfataza enzima koji nedostaje ili je defektan u bolesnika s Hunterovim sindromom, glikozaminoglikani se progresivno nakupljaju u stanicama što dovodi do povećanja stanica, organomegalije, uništenja tkiva i disfunkcije sustava organa.

Idursulfaza je pročišćeni oblik lizosomskog enzima iduronat-2-sulfataze koji se proizvodi u liniji ljudskih stanica osiguravajući ljudski glikozilacijski profil, analogan enzimu koji se prirodno pojavljuje. Idursulfaza se izlučuje kao glikoprotein s 525 aminokiselina i sadrži 8 N-vezanih glikozilacijskih mjesta koja su zauzeta kompleksnim, hibridnim i visokomanoznim oligasaharidnim lancima. Idursulfaza ima molekularnu težinu od otprilike 76 kD.

Liječenje bolesnika s Hunterovim sindromom intravenskom primjenom idursulfaze osigurava egzogeni enzim za unos u stanične lizosome. Ostaci manoza-6-fosfata (M6P) na oligosaharidnim lancima omogućuju specifično vezanje enzima na M6P receptore na površini stanice, što dovodi do stanične internalizacije enzima ciljajući unutarstanične lizosome i naknadni katabolizam akumuliranog GAG-a.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost Elaprasea dokazana je u tri klinička ispitivanja: dva randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (TKT008 i TKT024) u odraslih i djece starije od 5 godina i jednom otvorenom ispitivanju sigurnosti (HGT-ELA-038) u djece u dobi između 16 mjeseci i 7,5 godina.

Ukupno je 108 muških bolesnika s Hunterovim sindromom sa širokim spektrom simptoma bilo uključeno u dva randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja, 106 ih je nastavilo liječenje u dva otvorena nastavka kliničkih ispitivanja.

Ispitivanje TKT024

Tijekom randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u trajanju 52 tjedna, 96 bolesnika između 5 i 31 godine starosti dobivala su Elaprase 0,5 mg/kg jednom tjedno (n=32) ili 0,5 mg/kg svaki drugi tjedan (n=32), ili placebo (n=32). Ispitivanje je uključivalo bolesnike s dokumentiranom deficijencijom aktivnosti enzima iduronat-2-sulfataze, postotak predviđenog FVC <80% i širokim spektrom težine bolesti.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bio je dvokomponentan kompozitni rezultat koji se temeljio na zbroju rangova promjene od početne vrijednosti na kraju ispitivanja u udaljenosti prehodanoj tokom šest minuta (6-minutni test hodanja ili 6MWT) kao mjera izdržljivosti i % predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) kao mjere plućne funkcije. Ishod se značajno razlikovao od placeba za bolesnike liječene jednom tjedno (p=0,0049).

Dodatne analize kliničke koristi provedene su na individualnim komponentama mjere primarnog ishoda kompozitnog rezultata, apsolutnim promjenama u FVC-u, promjenama u razinama urinarnog GAG-a, volumena jetre i slezene, mjerenjima forsiranog ekspiratornog volumena u 1. sekundi (FEV1), i promjenama u masi lijevog ventrikula (LVM). Rezultati su prikazani u tablici 2.

Tablica 2. Rezultati iz pivotalnog kliničkog ispitivanja pri 0,5 mg/kg tjedno (Ispitivanje TKT024).

 

52 tjedna liječenja

 

 

 

 

0,5 mg/kg tjedno

 

 

 

 

Marginalno ponderirana (OM)

Srednja vrijednost

P-vrijednost

 

srednja vrijednost (SE)

razlike liječenja u

(u usporedbi s

 

 

 

 

usporedbi s

placebom)

Ishod

Idursulfaza

 

Placebo

 

 

 

placebom (SE)

 

Kompozitni

74,5 (4,5)

 

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

(6MWT i %FVC)

 

 

 

 

 

6MWT (m)

43,3 (9,6)

 

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% predviđenog

4,2 (1,6)

 

-0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

FVC-a

 

 

 

 

 

Apsolutni volumen

0,23 (0,04)

 

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

FVC-a (L)

 

 

 

 

 

Razine urinarnog

-223,3 (20,7)

 

52,23 (20,7)

-275,5 (30,1)

<0,0001

GAG-a (μg

 

 

 

 

 

GAG/mg

 

 

 

 

 

kreatinina)

 

 

 

 

 

% promjene

-25,7 (1,5)

 

-0,5 (1,6)

-25,2 (2,2)

<0,0001

volumena jetre

 

 

 

 

 

% promjene

-25,5 (3,3)

 

7,7 (3,4)

-33,2 (4,8)

<0,0001

volumena slezene

 

 

 

 

 

Ukupno 11 od 31 (36%) bolesnika u skupini koja je primala lijek jednom tjedno naspram 5 od 31 (16%) bolesnika u placebo skupini imalo je povećanje FEV1 od barem 0,02 l na kraju ili prije kraja ispitivanja,

što upućuje na poboljšanje kod opstrukcije dišnih putova povezano s doziranjem. Bolesnici u skupini koja je primala lijek jednom tjedno osjetili su klinički značajnu srednju vrijednost poboljšanja od 15% u FEV1 na kraju ispitivanja.

Razine urinarnog GAG-a su se normalizirale ispod gornje granice normale (definirane kao 126,6 µg GAG/mg kreatinina) kod 50% bolesnika koji su primali lijek jednom tjedno.

Od 25 bolesnika s abnormalno velikom jetrom na početku u skupini koja je lijek primala jednom tjedno, 80% (20 bolesnika) imalo je smanjeni volumen jetre do unutar normalnog raspona na kraju ispitivanja.

Od 9 bolesnika u skupini koja je primala lijek jednom tjedno s abnormalno velikom slezenom na početku, 3 su imala veličinu slezene koja se normalizirala do kraja ispitivanja.

Otprilike polovica bolesnika u skupini koja je primala lijek jednom tjedno (15 od 32; 47%) imala su hipertrofiju lijevog ventrikula na početku, definiranu kao indeks LVM >103 g/m2. Od tih, 6 (40%) su imala normaliziran LVM na kraju ispitivanja.

U nastavku ovog ispitivanja (TKT024EXT) svi su bolesnici primali idursulfazu jednom tjedno tijekom 3,2 godine.

U bolesnika koji su u početku randomizirani u skupinu koja je primala idursulfazu jednom tjedno u kliničkom ispitivanju TKT024, srednja vrijednost maksimalnog povećanja u prohodanim udaljenostima tijekom šest minuta nastupilo je u 20. mjesecu, a srednja vrijednost postotka predviđenog FVC-a bila je najveća u 16. mjesecu.

Statistički značajan srednji porast u odnosu na početne vrijednosti (početne vrijednosti u ispitivanju

TKT024 za bolesnike u TKT024 koji su dobivali idursulfazu i vrijednosti u 53. tjednu za bolesnike u

TKT024 koji su bili na placebu) uočen je u udaljenostima tijekom šestominutnog testa hodanja (6MWT)

kod svih bolesnika u većini testiranih vremenskih točaka, sa značajnim porastomu srednjim vrijednostima i u postotcima u rasponu od 13,7 m do 41,5 m (najviše u 20. mjesecu), odnosno od 6,4% do 13,3% (najviše u 24. mjesecu). U većini testiranih vremenskih točaka bolesnici koji su u ispitivanju TKT024 lijek dobivali jednom tjedno u većoj su mjeri poboljšali prijeđene udaljenosti u odnosu na bolesnike iz druge dvije liječene skupine.

Kod svih bolesnika značajno je povećan i srednji postotak predviđenog FVC-a u 16. mjesecu, iako je u

36. mjesecu bio sličan početnim vrijednostima. Kod bolesnika s najtežim oštećenjima funkcije pluća na početku ispitivanja (mjereno % predviđenog FVC-a) obično se pokazalo najmanje poboljšanje.

Statistički značajan porast u odnosu na početne vrijednosti apsolutnog volumena FVC-a bile su uočene pri većini pregleda u svim liječenim skupinama i u svakoj skupini prethodno ispitivanoj u TKT024. Raspon srednjih vrijednosti bio je od 0,07 l do 0,31 l, a postotci su bili u rasponu od 6,3% do 25,5% (najviše u 30. mjesecu). Najveći porast u srednjim vrijednostima i postotcima u odnosu na početne vrijednosti uočen je u skupini koja je tijekom ispitivanja TKT024 primala lijek jednom tjedno u svim vremenskim točkama.

Pri završnom pregledu 21 od 31 bolesnika iz ispitivanja TKT024 skupine koja je dobivala lijek jednom tjedno, 24/32 bolesnika iz ispitivanja TKT024 skupine koja je dobivala lijek svaki drugi tjedan i 18/31 bolesnika iz skupine ispitivanja TKT024 koja je dobivala placebo imali su normalizirane razine GAG-a u urinu koje su bile ispod gornje granice normale. Promjene u razini GAG-a u urinu bile su jedan od najranijih znakova kliničkog poboljšanja i najveći padovi u razini GAG-a u urinu zabilježeni su unutar prva 4 mjeseca liječenja u svim ispitivanim skupinama. Promjene od 4. do 36. mjeseca bile su male. Što su bile više razine na početku terapije, to je veća bila magnituda pada GAG- a u urinu uz liječenje idursulfazom.

Smanjenje volumena jetre i slezene uočeno na kraju ispitivanja TKT024 (53. tjedan) održalo se i tijekom nastavka ispitivanja (TKT024EXT) kod svih bolesnika bez obzira na prijašnje liječenje koje im je propisano. Volumen jetre normalizirao se do 24. mjeseca u 73% (52 od 71) bolesnika s hepatomegalijom na početku ispitivanja. Pored toga, do 8. mjeseca je srednja vrijednost volumena jetre smanjena gotovo do maksimalne razine kod svih bolesnika koji su prethodno primali terapiju, da bi se blago povećanje uočilo u 36. mjesecu. Smanjivanje srednje vrijednosti volumena jetre uočeno je bez obzira na dob, težinu bolesti, status IgG protutijela ili status neutralizirajućih protutijela. Volumen slezene se također normalizirao do 12. i 24. mjeseca za 9,7% u bolesnika sa splenomegalijom u ispitivanju TKT024 u skupini koja je lijek dobivala jednom tjedno.

Srednja vrijednost kardijalnog indeksa LVM ostala je stabilna tijekom 36 mjeseci liječenja idursulfazom kod svih liječenih skupina u ispitivanju TKT024.

U post hoc analizi imunogenosti u ispitivanjima TKT024 i TKT024EXT (vidjeti dio 4.8) bolesnici su pokazali ili “mis-sense” mutaciju ili “frameshift”/”nonsense” mutaciju. Nakon 105 tjedana izloženosti idursulfazi ni status protutijela ni genotip nisu utjecali na smanjenje veličine jetre ili slezene ili udaljenost prohodanu u 6-minutnom testu hodanja ili mjerenjima forsiranog vitalnog kapaciteta. Bolesnici koji su bili pozitivni na protutijela pokazali su manje smanjenje urinarnog izlučivanja glikozaminoglikana od bolesnika negativnih na protutijela. Dugoročni učinci razvoja protutijela na kliničke ishode nisu utvrđeni.

Ispitivanje HGT-ELA-038

To je bilo otvoreno, multicentrično ispitivanje infuzija idursulfaze s jednom skupinom ispitanika na muškim bolesnicima s Hunterovim sindromom u dobi između 16 mjeseci i 7,5 godina.

Liječenje idursulfazom rezultiralo je smanjenjem izlučivanja glikozaminoglikana u urinu za 60% i smanjenjem veličine jetre i slezene: rezultati su bili usporedivi s onima utvrđenim u ispitivanju TKT024. Smanjenja su bila primijećena do 18. tjedna i održavana su do 53. tjedna. Bolesnici koji su razvili visoki titar protutijela pokazali su slabiji odgovor na idursulfazu, što je ocijenjeno izlučivanjem glikozaminoglikana u urinu i veličinom jetre i slezene.

Analize genotipova bolesnika iz ispitivanja HGT-ELA-038

Bolesnici su bili klasificirani u sljedeće skupine: mutacije „missense“ (mutacije krivog smisla) (13), potpuna delecija/znatno preslagivanje (8) i „frameshift“ (pomak okvira čitanja)/“splice site“ (mjesto izrezivanja) (5). Jedan bolesnik nije bio klasificiran/nije ga se moglo klasificirati.

Potpuna delecija/znatno preslagivanje genotipa najčešće je povezan s razvojem visokog titra protutijela i neutralizirajućih protutijela na idursulfazu s najvećom vjerojatnošću slabog odgovora na lijek. Međutim, nije bilo moguće točno predvidjeti pojedinačan klinički ishod na temelju odgovora protutijela ili genotipa.

Ne postoje klinički podaci koji bi dokazivali korist za neurološke manifestacije poremećaja.

Ovaj lijek je odobren u ‘iznimnim okolnostima’. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Idursulfaza se preuzima mehanizmom putem selektivnih receptora koji uključuje vezanje na manoza-6- fosfat receptore. Nakon internalizacije u stanice, lokalizira se unutar staničnih lizosoma čime ograničava distribuciju proteina. Razgradnja idursulfaze uglavnom se postiže dobro poznatim mehanizmima proteinske hidrolize pri kojoj nastaju mali peptidi i aminokiseline, zbog čega se ne očekuje da će oštećenja bubrežne i jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku idursulfaze.

Farmakokinetički parametri izmjereni tijekom prve infuzije 1. tjedna u ispitivanjima TKT024 (skupina koja je primala 0,5 mg/kg jednom tjedno) i HGT-ELA-038 prikazani su u tablici 3 i tablici 4 u nastavku kao funkcija dobi, odnosno tjelesne težine.

Tablica 3. Farmakokinetički parametri u 1. tjednu kao funkcija dobi u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038

 

 

 

 

Ispitivanje

 

 

HGT-ELA-038

 

 

TKT024

 

Dob (godine)

1,4 do 7,5

5 do 11

12 do 18

> 18

 

(n=27)

(n=11)

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/ml)

1,3

± 0,8

1,6

± 0,7

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

 

 

 

CL

2,4

± 0,7

2,7

± 1,3

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

± 423

± 109

184 ± 38

169 ± 32

Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

 

 

 

Bolesnici u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038 također su stratificirani u pet kategorija po težini, kao što je prikazano u sljedećoj tablici:

Tablica 4. Farmakokinetički parametri u 1. tjednu kao funkcija tjelesne težine u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038

Težina (kg)

< 20

≥ 20 i < 30

≥ 30 i < 40

≥ 40 i < 50

≥ 50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/ml)

1,2 ± 0,3

1,5

± 1,0

1,7 ± 0,4

1,7 ± 0,7

1,7 ± 0,7

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost ±

 

 

 

 

 

 

SD

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1 ± 681,0

260,2 ± 113,8

251,3 ± 86,2

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

CL

2,5 ± 0,5

2,6

± 1,1

2,4 ± 0,6

2,4 ± 1,0

2,4 ± 1,1

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost ±

 

 

 

 

 

 

SD

 

 

 

 

 

 

Vss

321 ± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

Veći volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) uočen je u skupinamas najmanjom težinom.

Sveukupno, nije primijećen očigledan trend u sistemskoj izloženosti niti u brzini klirensa idursulfaze s obzirom na dob ili tjelesnu težinu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti te toksičnosti za mušku plodnost.

U ispitivanjima na životinjama nisu utvrđeni izravni ni neizravni štetni učinci na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj.

U ispitivanjima na životinjama nije uočeno izlučivanje idursulfaze u majčino mlijeko.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polisorbat 20 natrijev klorid

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Dokazana kemijska i fizička stabilnost u primjeni iznosi 8 sati pri 25 °C.

Nakon razrijeđivanja

Sa stajališta mikrobiološke sigurnosti, razrijeđeni lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika te ne smiju biti duži od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8 °C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 5 ml (staklo tip I) s čepom (butilna guma obložena fluororesinom), jednodijelnim prstenom i plavim "flip-off" zatvaračem. Jedna bočica sadrži 3 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

Veličine pakiranja od 1, 4 i 10 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Svaka bočica Elaprasea namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i sadrži 6 mg idursulfaze u 3 ml otopine. Elaprase je namijenjen za intravensku infuziju i mora se prije primjene razrijediti u 0,9%-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida za infuziju. Preporučuje se primjena ukupnog volumena infuzije uporabom linijskog filtra za infuziju od 0,2 µm. Elaprase se ne smije primijeniti infuzijom s drugim lijekovima u cjevčici za infuziju.

-Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razrijediti na temelju individualne težine bolesnika i preporučene doze od 0,5 mg/kg.

-Otopina u bočicama ne smije se koristiti ako je promijenila boju ili su u njoj prisutne čestice. Otopina se ne smije tresti.

-Potrebno je izvući izračunati volumen Elaprasea iz odgovarajućeg broja bočica.

-Ukupni potrebni volumen Elaprasea treba razrijediti u 100 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za infuziju. Budući da Elaprase ne sadrži konzervanse ni bakteriostatske agense, potrebno je paziti kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine; mora se primijeniti aseptička tehnika. Nakon što je jednom razrijeđena, otopina se treba lagano miješati, ali ne tresti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7

111 20 Stockholm Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/365/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove: 03. listopada 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept