Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEliquis
ATK šifraB01AF02
Tvarapixaban
ProizvođačBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.NAZIV LIJEKA

Eliquis 2,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta od 2,5 mg sadrži 51,43 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Okrugle tablete žute boje, s utisnutom oznakom 893 s jedne i 2½ s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA), dobi ≥ 75 godina, hipertenzije, šećerne bolesti, simptomatskog zatajivanja srca (NYHA kategorija ≥ II).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT i PE u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTEp): elektivni kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka ili koljena

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg peroralno dvaput na dan. Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sata nakon kirurškog zahvata.

Kod donošenja odluke o vremenu primjene lijeka, unutar zadanog vremenskog raspona, liječnici mogu uzeti u obzir potencijalne koristi ranije antikoagulantne terapije za profilaksu venskih tromboembolijskh događaja, kao i rizike od krvarenja nakon kirurškog zahvata.

U bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka

Preporučeno trajanje liječenja je 32 do 38 dana.

U bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze koljena

Preporučeno trajanje liječenja je 10 do 14 dana.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg peroralno dvaput na dan.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg peroralno dvaput na dan u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije od sljedećih značajki: dob ≥ 80 godina, tjelesnu težinu ≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Liječenje mora biti dugotrajno.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je 10 mg peroralno dvaput na dan tijekom prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg peroralno dvaput na dan. U skladu s dostupnim medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (primjerice, nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je 2,5 mg peroralno dvaput na dan. Kada je indicirana prevencija ponavljajućih DVT i PE, treba započeti s dozom od 2,5 mg dvaput na dan, nakon završetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg dvaput na dan ili s drugim antikoagulansom, kao što je navedeno u Tablici 1 u nastavku (vidjeti također dio 5.1).

Tablica 1:

 

Režim doziranja

Maksimalna dnevna

 

 

doza

Liječenje DVT ili PE

10 mg dvaput na dan tijekom prvih

20 mg

 

7 dana

 

 

nakon čega slijedi 5 mg dvaput na

10 mg

 

dan

 

Prevencija ponavljajućih DVT i/ili

2,5 mg dvaput na dan

5 mg

PE nakon završetka 6-mjesečnog

 

 

liječenja DVT ili PE

 

 

Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama individualnog bolesnika nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Ako propusti uzeti dozu, bolesnik odmah mora uzeti Eliquis i zatim nastaviti uzimati lijek dvaput na dan kao i prije.

Prelazak na druge lijekove

Prelazak s liječenja parenteralnim antikoagulansima na Eliquis (i obrnuto) može se izvršiti kod primjene sljedeće doze po rasporedu (vidjeti dio 4.5). Ti se lijekovi ne smiju primijeniti istodobno.

Prelazak terapije antagonistima vitamina K na Eliquis

Kad bolesnik prelazi s terapije antagonistom vitamina K na Eliquis, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba prekinuti i započeti primjenu lijeka Eliquis kad međunarodni normalizirani omjer (INR) bude < 2.

Prelazak s lijeka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina K

Tijekom prelaska s lijeka Eliquis na antagonist vitamina K, treba nastaviti primjenjivati Eliquis još barem 2 dana nakon početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene lijeka Eliquis i antagonista vitamina K treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Eliquis. Istodobnu primjenu lijeka Eliquis i antagonista vitamina K treba nastaviti dok INR ne bude ≥ 2.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije primjenjuju se sljedeće preporuke:

-u prevenciji VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2);

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim s dobi >80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterija za smanjenje doze (dob, tjelesna težina), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2):

-u prevenciji VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), bolesnici trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan.

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) lijek treba primjenjivati uz oprez. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima alanin aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST) > 2 x gornje granice normale (GGN) ili u kojih je ukupni

bilirubin ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji Eliquis treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis treba provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

VTEp i VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

VTEp i VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Kardioverzija (NVAF)

Bolesnici mogu nastaviti uzimati apiksaban za vrijeme kardioverzije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eliquis u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Eliquis treba progutati s vodom, s hranom li bez nje.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Eliquis mogu se zdrobiti i suspendirati u vodi, ili 5%-tnoj otopini glukoze u vodi, ili u soku od jabuke ili pomiješati s pireom od jabuke te odmah primijeniti peroralno (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete Eliquis mogu se zdrobiti i otopiti u 60 ml vode ili 5%-tne glukoze u vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2). Zdrobljene tablete Eliquis stabilne su u vodi, 5%-tnoj otopini glukoze u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Bolest jetre udružena s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih novotvorina kod kojih postoji velik rizik od krvarenja, nedavne ozljede mozga ili kralježnice, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježnici ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje, utvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih žila.

Istodobno liječenje bilo kojim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju Eliquis treba pomno motriti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Ovaj lijek se preporučuje primjenjivati uz oprez kod bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena lijeka Eliquis mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Eliquis s antitrombocitnim lijekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako se bolesnik istodobno liječi nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (ASK).

Nakon kirurškog zahvata ne preporučuje se istodobna primjena drugih inhibitora agregacije trombocita i lijeka Eliquis (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s fibrilacijom atrija i stanjima koja iziskuju monoterapiju ili dvojnu terapiju antitrombocitnim lijekovima potrebno je provesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i potencijalnih rizika prije kombiniranja takve terapije s lijekom Eliquis.

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s fibrilacijom atrija istodobna primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana s 1,8% na godinu na 3,4% na godinu te rizik od krvarenja kod primjene varfarina s 2,7% na godinu na 4,6% na godinu. U ovom je kliničkom ispitivanju istodobno primjenjivano dvojno antitrombocitno liječenje u ograničenoj mjeri (2,1%).

U kliničkom ispitivanju u visikorizičnih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma, karakteriziranog višestrukim srčanim i nesrčanim popratnim bolestima, koji su primili ASK ili kombinaciju ASK-a i klopidogrela, prijavljen je značajan porast rizika od velikog krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (eng. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) za apiksaban (5,13% na godinu) u odnosu na placebo (2,04% na godinu).

Primjena trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Iskustvo s primjenom trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara u bolesnika koji uzimaju apiksaban vrlo je oskudno.

Bolesnici s protetskim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eliquis nije ispitivana u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima, sa ili bez fibrilacije atrija. Stoga se ne preporučuje primjenjivati Eliquis u ovom stanju.

Kirurški zahvati i invazivni postupci

Eliquis treba prestati primjenjivati barem 48 sati prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji umjeren ili visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može isključiti vjerojatnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik od krvarenja neprihvatljiv.

Eliquis treba prestati primjenjivati barem 24 sata prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji malen rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može kontrolirati.

Ako se kirurški zahvat ili invazivni postupak ne mogu odgoditi, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uzevši u obzir povećani rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost interventnog zahvata.

Eliquis se mora početi ponovno uzimati što je prije moguće nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata, ako to dopušta klinička situacija i ako je uspostavljena adekvatna hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Privremeni prekid liječenja

Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući Eliquis, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka u bolesnika povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija lijekom Eliquis mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovno uvesti što je prije moguće.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kad se u bolesnika liječenih antitromboticima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija primjenjuje neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili izvodi spinalna/epiduralna punkcija, postoji rizik od nastajanja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može prouzročiti

dugotrajnu ili trajnu paralizu. Postoperativna primjena trajnog epiduralnog katetera ili istodobna primjena lijekova koji utječu na hemostazu mogu povećati rizik od navedenih događaja. Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti barem 5 sati prije primjene prve doze lijeka Eliquis. Rizik također mogu povećati traumatske ili opetovne epiduralne ili spinalne punkcije. Bolesnike treba često kontrolirati zbog moguće pojave znakova neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mjehura). Ako se primijeti neurološko oštećenje, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Prije neuroaksijalne intervencije liječnik mora razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse ili u bolesnika koji će antikoagulantnu terapiju primati za profilaksu tromboze.

Nema kliničkog iskustva s primjenom apiksabana u kombinaciji s trajnim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. Ako za time postoji potreba, a na temelju općih farmakokinetičkih svojstava apiksabana, između posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera treba proći 20-30 sati (tj. 2 poluvijeka) i prije uklanjanja katetera treba preskočiti barem jednu dozu. Sljedeća doza apiksabana smije se dati najranije 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i kod svih novih antikoagulansa, iskustvo s neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga je potreban izniman oprez kod primjene apiksabana uz neuroaksijalnu blokadu.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Eliquis se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer sigurnost i djelotvornost apiksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim rakom

Djelotvornost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT, liječenju PE i prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) u bolesnika s aktivnim rakom nisu ustanovljene.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi povišene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i bolesnici u kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan s dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stariji bolesnici

Rizik od krvarenja može se povećati s porastom životne dobi (vidjeti dio 5.2).

Također, u starijih bolesnika se istodobna primjena lijeka Eliquis i ASK-a mora provoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna težina

Niska tjelesna težina (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima (ALT/AST > 2 x GGN) ili u kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji Eliquis treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis treba provesti testove jetrene funkcije.

Interakcija s inhibitorima izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp) Primjena lijeka Eliquis ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ti lijekovi mogu dvostruko povećati izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili čak i više ako postoje dodatni čimbenici koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena lijeka Eliquis sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može smanjiti izlaganje apiksabanu za ~50%. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s fibrilacijom atrija uočena je smanjena djelotvornost i povećan rizik od krvarenja kod istodobne primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u usporedbi s primjenom samo apiksabana.

U bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

-u prevenciji VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

-u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati jer se može ugroziti djelotvornost.

Kirurški zahvat zbog prijeloma kuka

Nisu provedena klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene apiksabana u bolesnika koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se primjena apiksabana u takvih bolesnika ne preporučuje.

Laboratorijski parametri

Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utječe na rezultate testova zgrušavanja [npr., protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajene terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti (vidjeti dio 5.1).

Informacija o pomoćnim tvarima

Eliquis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana i dovela do porasta prosječnog Cmax apiksabana za 1,6 puta.

Primjena lijeka Eliquis ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (kao na primjer ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da će djelatne tvari koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (npr., diltiazem, naproksen, amiodaron, verapamil, kinidin) u manjoj mjeri povećati koncentraciju apiksabana u plazmi. Primjerice, primjena diltiazema (360 mg jedanput na dan), koji se smatra umjereno jakim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,4 puta, a vrijednost Cmax 1,3 puta. Primjena naproksena (jedna doza od 500 mg), koji inhibira P-gp-a, ali ne i CYP3A4, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Kod istodobne primjene s manje snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili P-gp-a nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana.

Induktori citokroma CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za 54%, a vrijednost Cmax za 42%. Istodobna primjena apiksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) također može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s takvim lijekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati uz oprez u prevenciji VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE.

Apiksaban se ne preporučuje u liječenju DVT i PE u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp, jer se može ugroziti djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita i NSAIL-i

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan učinak na aktivnost anti-faktora Xa.

Kod istodobne primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jedanput na dan nisu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije.

Istodobna primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jedanput na dan) ili kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jedanput na dan, ili prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jedanput na dan) u ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produljenje vremena krvarenja ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u usporedbi s primjenom antitrombocitnih lijekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su konzistentne s učincima apiksabana primijenjenog samostalno.

Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Opažene su odgovarajuće promjene rezultata testova zgrušavanja za apiksaban. Nakon istodobne primjene apiksabana i naproksena nisu primijećene promjene u učinku naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produljenje vremena krvarenja.

Usprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor kod istodobne primjene antitrombocitnih lijekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istodobne primjene lijeka Eliquis s NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom prijavljeno je značajno povećanje rizika od krvarenja kod primjene trojne kombinacije apiksabana, ASK-a i klopidogrela (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Eliquis s lijekovima koje se povezuje sa značajnim krvarenjem, poput trombolitika, antagonista GPIIb/IIIa receptora, tienopiridina (npr. klopidogrela), dipiridamola, dekstrana i sulfinpirazona.

Ostali istodobno primijenjeni lijekovi

Kod istodobne primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Istodobna primjena apiksabana u dozi od 10 mg s atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku apiksabana. Nakon istodobne primjene navedenih dvaju lijekova srednja vrijednost AUC-a je bila 15% niža, a Cmax 18% niža nego kad su ti lijekovi primijenjeni samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg s famotidinom u dozi od 40 mg nije utjecala na AUC ni Cmax apiksabana.

Učinak apiksabana na druge lijekove

Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibicijski učinak na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 (IC50 > 45 µm) te da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 µm) pri koncentracijama koje su značajno više od vršne koncentracije lijeka u plazmi zabilježene u bolesnika. Pri koncentracijama do 20 µm apiksaban nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, opisanima u nastavku, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ni atenolola.

Digoksin

Istodobna primjena apiksabana (20 mg jedanput na dan) i digoksina (0,25 mg jedanput na dan), supstrata P-gp-a, nije utjecala na AUC ni Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata u kojem posreduje P-gp.

Naproksen

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije utjecala na AUC ni Cmax naproksena.

Atenolol

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugljen

Primjena aktivnog ugljena umanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni apiksabana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravno ni neizravno štetno djelovanje u smislu reproduktivne toksičnosti. Ne preporučuje se koristiti apiksaban tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko. U mlijeku štakorica utvrđen je visok omjer lijeka u mlijeku u odnosu na majčinu plazmu (Cmax približno 8, AUC približno 30), što može biti posljedica aktivnog transporta u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče.

Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja apiksabanom.

Plodnost

Ispitivanja u životinja koje su dobile dozu apiksabana nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eliquis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 7 kliničkih ispitivanja faze 3 koja su uključivala više od 21 000 bolesnika: više od 5000 bolesnika u ispitivanjima VTEp, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 20 dana, više od 11 000 bolesnika u ispitivanjima NVAF, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina i u više od 4000 bolesnika u liječenju VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dana (vidjeti dio 5.1).

Česte nuspojave bile su krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tablicu 2 za profil nuspojava i učestalosti po indikaciji).

U ispitivanjima prevencije venskih tromboembolijskih događaja nuspojave su se javile u ukupno 11% bolesnika liječenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan. Ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem pri primjeni apiksabana bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin.

U ispitivanjima NVAF, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem pri primjeni apiksabana iznosila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin te 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na acetilsalicilatnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) pri primjeni apiksabana iznosila je 0,76% na godinu. Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH kod primjene apiksabana iznosila je 0,18% na godinu.

U ispitivanjima VTEt, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem pri primjeni apiksabana iznosila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin te 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave kod VTEp, NVAF i VTEt, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2

Klasifikacija organskog sustava

Prevencija VTE u

Prevencija

Liječenje DVT

 

odraslih bolesnika

moždanog udara

i PE te

 

podvrgnutih

i sistemske

prevencija

 

elektivnom

embolije u

ponavljajućih

 

kirurškom

odraslih

DVT i PE

 

zahvatu ugradnje

bolesnika s

(VTEt)

 

endoproteze kuka

nevalvularnom

 

 

ili koljena (VTEp)

fibrilacijom

 

 

 

atrija, koji imaju

 

 

 

jedan ili više

 

 

 

čimbenika rizika

 

 

 

(NVAF)

 

Klasifikacija organskog sustava

Prevencija VTE u

Prevencija

Liječenje DVT

 

odraslih bolesnika

moždanog udara

i PE te

 

podvrgnutih

i sistemske

prevencija

 

elektivnom

embolije u

ponavljajućih

 

kirurškom

odraslih

DVT i PE

 

zahvatu ugradnje

bolesnika s

(VTEt)

 

endoproteze kuka

nevalvularnom

 

 

ili koljena (VTEp)

fibrilacijom

 

 

 

atrija, koji imaju

 

 

 

jedan ili više

 

 

 

čimbenika rizika

 

 

 

(NVAF)

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Anemija

često

-

-

 

 

 

 

Trombocitopenija

manje često

-

-

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost, alergijski edem i

rijetko

manje često

-

anafilaksija

 

 

 

Pruritus

manje često

manje često

manje često*

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje u mozgu

-

manje često

rijetko

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje u oku (uključujući krvarenje

rijetko

često

manje često

u konjunktive)

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje, hematom

često

često

često

 

 

 

 

Hipotenzija (uključujući hipotenziju

manje često

-

-

tijekom zahvata)

 

 

 

Intraabdominalno krvarenje

-

manje često

-

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa

manje često

često

često

 

 

 

 

Hemoptiza

rijetko

manje često

manje često

 

 

 

 

Krvarenje u dišnom sustavu

-

rijetko

rijetko

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Mučnina

često

-

-

 

 

 

 

Krvarenje u probavnom sustavu

manje često

često

često

 

 

 

 

Hemoroidalno krvarenje, krvarenje u

-

manje često

-

ustima

 

 

 

Hematohezija

manje često

manje često

manje često

 

 

 

 

Rektalno krvarenje, krvarenje iz

rijetko

često

često

gingive

 

 

 

Retroperitonealno krvarenje

-

rijetko

-

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Povišene vrijednosti transaminaza,

manje često

-

-

povišenje aspartat aminotransferaze,

 

 

 

povišenje gama-glutamiltransferaze,

 

 

 

odstupanja od normalnih vrijednosti

 

 

 

Klasifikacija organskog sustava

 

Prevencija VTE u

Prevencija

Liječenje DVT

 

 

odraslih bolesnika

moždanog udara

i PE te

 

 

podvrgnutih

i sistemske

prevencija

 

 

elektivnom

embolije u

ponavljajućih

 

 

kirurškom

odraslih

DVT i PE

 

 

zahvatu ugradnje

bolesnika s

(VTEt)

 

 

endoproteze kuka

nevalvularnom

 

 

 

ili koljena (VTEp)

fibrilacijom

 

 

 

 

atrija, koji imaju

 

 

 

 

jedan ili više

 

 

 

 

čimbenika rizika

 

 

 

 

(NVAF)

 

testova jetrene funkcije, povišenje

 

 

 

 

alkalne fosfataze u krvi, povišenje

 

 

 

 

bilirubina u krvi

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Kožni osip

 

-

manje često

-

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Krvarenje u mišić

 

rijetko

-

-

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Hematurija

 

manje često

često

često

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

Abnormalno vaginalno krvarenje,

 

-

manje često

manje često

urogenitalno krvarenje

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Krvarenje na mjestu primjene

 

-

manje često

-

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

 

Pozitivno okultno krvarenje

 

-

manje često

manje često

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

 

 

 

Kontuzija

 

često

često

često

 

 

 

 

 

Krvarenje nakon kirurškog zahvata

 

manje često

-

-

(uključujući hematom nakon kirurškog

 

 

 

 

zahvata, krvarenje iz rane, hematom na

 

 

 

 

mjestu punkcije žile i krvarenje na

 

 

 

 

mjestu uvođenja katetera), sekrecija iz

 

 

 

 

rane, krvarenje na mjestu reza

 

 

 

 

(uključujući hematom na mjestu reza),

 

 

 

 

krvarenje tijekom kirurškog zahvata

 

 

 

 

Traumatsko krvarenje,

 

-

manje često

manje često

postproceduralno krvarenje, krvarenje

 

 

 

 

na mjestu reza

 

 

 

 

* Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a)

Primjena lijeka Eliquis može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može prouzročiti posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina variraju ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji protulijek za Eliquis. Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. kirurške hemostaze ili transfuzije smrznute svježe plazme.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima apiksaban primijenjivan peroralno zdravim ispitanicima u dozama do 50 mg na dan tijekom 3 do 7 dana (25 mg dvaput na dan tijekom 7 dana ili 50 mg jedanput na dan tijekom 3 dana) nije izazvao klinički značajne nuspojave.

U zdravih ispitanika primjena aktivnog ugljena 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosječni AUC apiksabana za 50% odnosno 27% i nije utjecala na Cmax. Prosječni poluvijek apiksabana smanjio se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen samostalno na 5,3 sati kod

primjene aktivnog ugljena 2 sata nakon apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog ugljena 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog ugljena može biti korisna u slučaju predoziranja apiksabanom ili nehotičnog uzimanja lijeka.

Ako se krvarenje koje ugrožava život bolesnika ne može staviti pod kontrolu prethodno navedenim mjerama, treba razmotriti primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamičkog učinka lijeka Eliquis, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a u zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja u osoba koje su primile Eliquis. Trenutno nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa u bolesnika koji primaju apiksaban. Može se razmotriti višekratno doziranje i titriranje doze rekombinantnog faktora VIIa ovisno o poboljšanju krvarenja.

Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti konzultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14% u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESDR) kod peroralne primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita u slučaju predoziranja apiksabanom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF02

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan, reverzibilan, izravan i visokoselektivan inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa za peroralnu primjenu. Za antitrombotsku aktivnost ne iziskuje antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema izravan učinak na agregaciju trombocita, ali neizravno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotsku djelotvornost u prevenciji arterijske i venske tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban produljuje parametre testova zgrušavanja poput

protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih učinaka apiksabana. U testu stvaranja trombina apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban također pokazuje anti-FXa aktivnost, što se vidi u smanjenju aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-FXa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju među testovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za Rotachrom® Heparin kromogeni test. Anti-FXa aktivnost blisko je i izravno linearno povezana s koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne vrijednosti doseže u vrijeme vršnih koncentracija apiksabana u plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti je približno linearna u širokom rasponu doza apiksabana.

Tablica 3 u nastavku pokazuje predviđenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za svaku indikaciju. U bolesnika koji uzimaju apiksaban za prevenciju VTE nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviše i najniže razine manja od 1,6 puta. U bolesnika s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom koji uzimaju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviše i najniže razine manja od 1,7 puta. U bolesnika koji uzimaju apiksaban za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviše i najniže razine manja od 2,2 puta.

Tablica 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže i anti- Xa aktivnost

 

Apiksaban

Apiksaban

Najviša anti-Xa

Najniža anti-Xa

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

aktivnost

aktivnost

 

 

 

apiksabana

apiksabana

 

 

 

(IU/ml)

(IU/ml)

 

 

Medijan [5., 95. percentil]

 

 

 

 

Prevencija VTE: elektivni kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena ili kuka

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dva puta na

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1,3 [0,67, 2,4]

0,84 [0,37, 1,8]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dva puta na

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0, 3,3]

1,2 [0,51, 2,4]

dan *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dva puta na

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 [1,4, 4,8]

1,5 [0,61, 3,4]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dva puta na

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46, 2,5]

0,49 [0,17, 1,4]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dva puta na

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91, 5,2]

1,0 [0,33, 2,9]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg dva puta na

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8, 10,8]

1,9 [0,64, 5,8]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Populacija s prilagođenom dozom na temelju 2 od 3 kriterija smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja: elektivni kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka ili koljena

Klinički program za apiksaban osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja u širokom rasponu odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena. Ukupno su 8464 bolesnika randomizirana u dva pivotalna, dvostruko slijepa, multinacionalna ispitivanja u kojima se apiksaban u dozi od 2,5 mg primijenjen peroralno dvaput na dan (4236 bolesnika) uspoređivao s enoksaparinom u dozi od 40 mg jedanput na dan (4228 bolesnika). U taj broj ulaze 1262 bolesnika (618 u skupini koja je uzimala apiksaban) u dobi od 75 ili više godina, 1004 bolesnika (499 u skupini koja je uzimala apiksaban) niske tjelesne težine (≤ 60 kg), 1495 bolesnika (743 u skupini koja je uzimala apiksaban) s BMI vrijednošću ≥ 33 kg/m2 i 415 bolesnika (203 u skupini koja je uzimala apiksaban) s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Ispitivanje ADVANCE-3 obuhvatilo je 5407 bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka, a ispitivanje ADVANCE-2 obuhvatilo je 3057 bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze koljena. Ispitanici su dobivali ili apiksaban u dozi od 2,5 mg peroralno dvaput na dan ili enoksaparin u dozi od 40 mg supkutano jedanput na dan. Prva doza apiksabana primijenjena je 12 do 24 sata nakon kirurškog zahvata, dok je primjena enoksaparina započela 9 do 15 sati prije kirurškog zahvata. I apiksaban i enoksaparin su primjenjivani 32-38 dana u ispitivanju ADVANCE-3 te 10-14 dana u ispitivanju ADVANCE-2.

Na temelju anamneze bolesnika, u ispitivanoj populaciji u sklopu ispitivanja ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 bolesnika) 46% bolesnika je imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% šećernu bolest i 8% koronarnu bolest srca.

U elektivnim kirurškim zahvatima ugradnje endoproteze kuka i koljena apiksaban je bio statistički uspješniji od enoksaparina u redukciji primarnog ishoda (kombinacija svih venskih tromboembolijskih događaja (VTE) i smrti zbog bilo kojeg razloga) te redukciji glavnog VTE ishoda (kombinacija proksimalne duboke venske tromboze (DVT), nesmrtonosne plućne embolije (PE) i smrtnog ishoda povezanog s venskom tromboembolijom) (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz pivotalnih ispitivanja faze III

Ispitivanje

ADVANCE-3 (kuk)

 

ADVANCE-2 (koljeno)

Ispitivani lijek

Apiksaban

Enoksaparin

 

p-

Apiksaban

Enoksaparin

p-

Doza

2,5 mg p.o.

40 mg s.c.

 

vrijednost

2,5 mg p.o.

40 mg s.c.

vrijednost

 

dva puta na

jedanput na

 

 

dva puta na

jedanput na

 

Trajanje liječenja

dan

dan

 

 

dan

dan

 

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

 

 

12 ± 2 d

12 ± 2 d

 

Ukupan broj VTE/smrti zbog bilo kojega razloga

 

 

 

 

Broj

27/1949

74/1917

 

 

147/976

243/997

 

događaja/ispitanika

 

 

 

< 0,000

 

24,37%

 

Stopa događaja

1,39%

3,86%

 

15,06%

 

<0,0001

 

 

Relativan rizik

0,36

 

 

0,62

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

(0,22; 0,54)

 

 

 

(0,51; 0,74)

 

 

Glavni VTE ishodi

 

 

 

 

 

 

 

Broj

10/2199

25/2195

 

 

13/1195

26/1199

 

događaja/ispitanika

 

 

 

 

 

 

 

Stopa događaja

0,45%

1,14%

 

0,0107

1,09%

2,17%

0,0373

Relativan rizik

0,40

 

 

 

0,50

 

 

95% CI

(0,15; 0,80)

 

 

 

(0,26; 0,97)

 

 

Sigurnosni ishodi koji uključuju značajno krvarenje, kombinaciju većeg i klinički značajnog koje nije veliko krvarenje te sva krvarenja, imali su podjednake stope u bolesnika liječenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg u usporedbi s bolesnicima liječenim enoksaparinom u dozi od 40 mg (vidjeti Tablicu 5). Svi kriteriji za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu kirurškog zahvata.

Tablica 5: Rezultati krvarenja iz pivotalnih ispitivanja faze III*

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

Apiksaban

Enoksaparin

Apiksaban

Enoksaparin

 

2,5 mg p.o. dva

40 mg s.c.

2,5 mg p.o. dva

40 mg s.c. jedanput

 

puta na dan

jedanput na dan

puta na dan

na dan

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

12 ± 2 d

12 ± 2 d

Svi liječeni

n=2673

n=2659

n=1501

n=1508

bolesnici

 

 

 

 

Vrijeme liječenja1

 

 

 

 

Veće

22 (0,8%)

18 (0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Smrtonosno

Veće + klinički

129 (4,8%)

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

značajno ali koje

 

 

 

 

nije veliko

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

Sva krvarenja

313 (11,7%)

334 (12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Vrijeme liječenja nakon kirurškog zahvata2

 

 

Značajna

9 (0,3%)

11 (0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Smrtonosna

Veće + klinički

96 (3,6%)

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

značajno ali koje

 

 

 

 

nije veliko

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

Sva krvarenja

261 (9,8%)

293 (11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Svi kriteriji za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu kirurškog zahvata.

1Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze enoksaparina (prije kirurškog zahvata)

2Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze apiksabana (nakon kirurškog zahvata)

U ispitivanjima faze II i III u elektivnim kirurškim zahvatima ugradnje endoproteze kuka i koljena ukupne incidencije nuspojava krvarenja, anemije i odstupanja od normalnih vrijednosti transaminaza (npr. razine ALT-a) bile su brojčano niže u bolesnika koji su uzimali apiksaban nego u onih koji su primali enoksaparin.

U ispitivanju u kirurškim zahvatima ugradnje endoproteze koljena su tijekom predviđenog razdoblja liječenja u skupini koja je uzimala apiksaban zabilježena 4 slučaja plućne embolije, a u skupini koja je primala enoksaparin niti jedan. Ne postoji objašnjenje za tako visok broj slučajeva plućne embolije.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija

U kliničkom je programu randomizirano ukupno 23 799 bolesnika (ARISTOTLE: apiksaban u usporedbi s varfarinom, AVERROES: apiksaban u usporedbi s ASK), uključujući 11 927 bolesnika randomiziranih da primaju apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanoga udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju još jedan dodatni čimbenik rizika, kao što je:

pretrpljen moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA)

dob ≥ 75 godina

hipertenzija

šećerna bolest

simptomatsko zatajivanje srca (NYHA kategorija ≥ II)

ISPITIVANJE ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 bolesnik randomiziran na dvostruko slijepo liječenje apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [4,7%], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Bolesnici su bili izloženi ispitivanom lijeku prosječno 20 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,1 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,1, a 18,9% bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji od varfarina u primarnoj mjeri ishoda - sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

 

Apiksaban

Varfarin

Omjer hazarda

 

 

N=9120

N=9081

(95% CI)

p-

 

n (% na

n (% na

 

vrijednost

 

godinu)

godinu)

 

 

Moždani udar ili sistemska embolija

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Moždani udar

 

 

 

 

Ishemijski ili nespecificiran

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Hemoragijski

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Sistemska embolija

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

U bolesnika randomiziranih da primaju varfarin, medijan postotka vremena provedenog u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bio je 66%.

Apiksaban je u usporedbi s varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar omjer hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Ključne sekundarne mjere ishoda – veliko krvarenje i smrt zbog bilo kojega razloga, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom hijerarhijskog testiranja da bi se u cijelosti mogla kontrolirati pojavnost pogreške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrđena je i u obje ključne sekundarne mjere ishoda, velikom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tablicu 7). Uz poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.

Tablica 7: Sekundarne mjere ishoda u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

 

Apiksaban

Varfarin

Omjer hazarda

p-

 

N = 9088

N = 9052

(95% CI)

vrijednost

 

n (% na godinu)

n (% na godinu)

 

 

Ishodi krvarenja

 

 

 

 

Značajno*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Smrtonosno

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intrakranijalno

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Veće + klinički

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

značajno ali koje

 

 

 

 

nije veliko

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

Sva krvarenja

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Ostale mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupna smrtnost

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

 

 

 

 

 

Infarkt miokarda

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

 

 

 

 

 

*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.

Rezultati djelotvornosti za unaprijed određene podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljeni moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s primarnim rezultatima djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.

Incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% na godinu za apiksaban i 0,86% na godinu za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za unaprijed određene podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s rezultatima za cjelokupnu populaciju obuhvaćenu ispitivanjem.

ISPITIVANJE AVERROES

U ispitivanju AVERROES randomizirano je ukupno 5598 bolesnika, koje su ispitivači ocijenili prikladnima za terapiju antagonistom vitamina K, u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jedanput na dan u dozi od 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci ispitivača. Bolesnici su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku

14 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,9 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,0, a 13,6% bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila primjerena obuhvaćali su nemogućnost/malu vjerojatnost određivanja vrijednosti INR-a u zadanim intervalima (42,6%), bolesnikovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS2 = 1 zbog čega liječnik nije preporučio liječenje antagonistom vitamina K (21,3%), bolesnik nije pouzdan da će se pridržavati uputa za liječenje lijekom antagonistom vitamina K (15,0%) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju bolesnika u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku neovisnoga Odbora za praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil sigurnosti.

U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u primarnom ishodu - sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidjeti Tablicu 8) u usporedbi s ASK-om.

Tablica 8: Ključni rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

 

Apiksaban

ASK

Omjer hazarda

 

 

N = 2807

N = 2791

(95% CI)

p-

 

n (% na godinu)

n (% na godinu)

 

vrijednost

Moždani udar ili sistemska

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolija*

 

 

 

 

Moždani udar

 

 

 

 

Ishemijski ili

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

nespecificiran

 

 

 

 

Hemoragijski

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Sistemska embolija

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Moždani udar, sistemska

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolija, infarkt miokarda ili

 

 

 

 

vaskularna smrt*

 

 

 

 

Infarkt miokarda

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskularna smrt

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Ukupna smrtnost

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Procijenjeno strategijom sekvencijskoga ispitivanja osmišljenoga s ciljem kontroliranja ukupne pojavnosti pogreške tipa I u ispitivanju.

† Sekundarna mjera ishoda.

Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-a u incidenciji velikog krvarenja (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9: Krvarenja u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

 

Apiksaban

ASK

Omjer hazarda

p-

 

N = 2798

N = 2780

(95% CI)

vrijednost

 

n (% na godinu)

n (% na godinu)

 

 

Značajno*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Smrtonosno, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakranijalno, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Veliko + klinički

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

značajno ali koje nije

 

 

 

 

 

veliko

 

 

 

 

 

Sva krvarenja

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i produljenoj terapiji u prevenciji ponavljajućih DVT i/ili PE nakon liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizirana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim skupinama, u bolesnika sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne ishode sigurnosti i djelotvornosti utvrdio je neovisni slijepi odbor.

ISPITIVANJE AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY randomizirano je ukupno 5395 bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dvaput na dan peroralno tijekom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dvaput na dan peroralno tijekom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dvaput na dan potkožno barem 5 dana (do INR 2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0-3,0) peroralno tijekom 6 mjeseci.

Prosječna dob bila je 56,9 godina i 89,8% randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane VTE.

U bolesnika randomiziranih na varfarin, srednja vrijednost postotka vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog ishoda povezanog s VTE pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombiniranom primarnom ishodu utvrđenog ponavljajućeg simptomatskog VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnom ishodu povezanom s VTE (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY

 

Apiksaban

Enoksaparin/varfarin

Relativan rizik

 

N=2609

N=2635

(95% CI)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

 

VTE ili smrtni ishod

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

povezan s VTE

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Smrtni ishod

12 (0,4)

15 (0,6)

 

 

 

 

 

povezan s VTE

 

 

 

VTE ili ukupna

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

smrtnost

 

 

 

 

 

 

 

VTE ili smrtni ishod

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

povezan s CV

 

 

 

 

 

 

 

VTE, smrtni ishod

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

povezan s VTE, ili

 

 

 

veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

* Neinferiorno u usporedbi s enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost <0,0001)

Djelotvornost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična između bolesnika koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)]. Djelotvornost u podskupinama, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je općenito slična.

Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju je apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u primarnom sigurnosnom ishodu [Relativni rizik 0,31, 95%-tni interval pouzdanosti (0,17, 0,55), P-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY

 

Apiksaban

Enoksaparin/

Relativan rizik

 

N=2676

varfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Značajna

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Veće + klinički

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

značajna ali koje nije

 

 

 

 

 

veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manja

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Sva krvarenja

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Utvrđenih velikih krvarenja i klinički značajnih ali ne velikih krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je općenito manje u skupini liječenoj apiksabanom u odnosu na skupinu liječenu enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se u 6 (0,2%) bolesnika liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) bolesnika liječenih enoksaparinom/varfarinom.

ISPITIVANJE AMPLIFY-EXT

U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizirano je ukupno 2482 bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan peroralno, apiksabanom 5 mg dvaput na dan, ili placebom tijekom 12 mjeseci nakon dovršetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 bolesnika (33,7%) sudjelovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.

Prosječna dob bila je 56,7 godina i 91,7% randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane VTE.

U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički superiorne placebu u primarnom ishodu simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tablicu 12).

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT

 

Apiksaban

Apiksaban

Placebo

Relativan rizik (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiksaban 2,5 mg

Apiksaban 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

u odnosu na

u odnosu na placebo

 

 

 

 

placebo

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponavljajući

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

VTE ili

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

ukupna

 

 

 

 

 

smrtnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Ukupna

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

smrtnost

 

 

 

 

 

Ponavljajući

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

VTE ili smrtni

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

ishod povezan

 

 

 

 

 

s VTE

 

 

 

 

 

Ponavljajući

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE ili smrtni

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

ishod povezan

 

 

 

 

 

s CV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nefatalni

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

DVT

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

Nefatalni PE

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Smrtni ishod

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

povezan s

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

VTE

 

 

 

 

 

¥ p-vrijednost < 0,0001

* U bolesnika s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom ishodu, prijavljen je samo prvi događaj (primjerice, ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT)

Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti prikazani u objema klasifikacijama

Djelotvornost apiksabana u prevenciji ponavljajućeg venskog tromboembolijskog događaja održana je u podskupinama, uključujući dob, spol, BMI i bubrežnu funkciju.

Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje tijekom razdoblja liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji velikih krvarenja + klinički značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja između skupine koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan i skupine koja je liječena placebom (vidjeti Tablicu 13).

Tablica 13: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT

 

Apiksaban

Apiksaban

Placebo

Relativan rizik (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiksaban 2,5 mg

Apiksaban 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

u odnosu na

u odnosu na placebo

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Značajna

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Veće +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

klinički

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

značajna ali

 

 

 

 

 

koje nije

 

 

 

 

 

veliko

 

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manja

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Sva

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

krvarenja

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH pojavilo se u 1 (0,1%) bolesnika liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dvaput na dan, nijednom bolesniku pri dozi od 2,5 mg dvaput na dan i u 1 (0,1%) bolesniku liječenom placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eliquis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i trombozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike 50%. Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje s hranom ne utječe na AUC ni Cmax apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kod peroralnih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od 25 mg apsorpcija apiksabana ograničena je razgradnjom te je i bioraspoloživost manja. Parametri ekspozicije apiksabana iskazuju nisku do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV te interindividualne varijabilnosti od ~30% CV.

Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg suspendirane u 30 ml vode, izloženost je bilo usporediva s izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od

5 mg. Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg s 30 g pirea od jabuka, Cmax i AUC iznosili su 20%, odnosno 16% manje, u usporedbi s primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene zdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendirane u 60 ml 5%-tne otopine glukoze u vodi, te primijenjene putem nazogastrične sonde, izloženost je bila slična izloženosti uočenoj u

drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednu peroralnu dozu tablete apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz provedenih ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.

Distribucija

U ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi. Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litru.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban se eliminira kroz nekoliko puteva. U čovjeka se otprilike 25% primijenjene doze pronađe u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega čini otprilike 27% ukupnog klirensa. U kliničkim je ispitivanjima primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u nekliničkim studijama izravno putem crijeva.

Ukupni klirens apiksabana iznosi 3,3 l/h, a poluvijek mu je približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinilskom dijelu glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta lijeka u ljudskoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulirajućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina: P-gp i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (eng. breast cancer resistance protein, BCRP).

Oštećenje bubrežne funkcije

Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo utjecaja na vršne koncentracije apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem klirensa kreatinina. U pojedinaca s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (AUC) povećale su se za 16%, u onih s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a u onih s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) za 44% u usporedbi s pojedincima s normalnim klirenskom kreatinina. Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo primjetan učinak na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti.

U bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, AUC apiksabana povećao se za 36% kod primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, u usporedbi s vrijednostima opaženih u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene jednokratne doze apiksabana od 5 mg smanjila je AUC apiksabana za 14% u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti djelotvorna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitivanju u kojem je uspoređivano 8 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij A - 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij B - 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze apiksabana od 5 mg nisu se promijenile u ispitanika s oštećenjem jetre. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su usporedive u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika.

Starije osobe

U starijih su bolesnika (stariji od 65 godina) zabilježene više koncentracije u plazmi nego u mlađih bolesnika, pri čemu su vrijednosti AUC-a bile otprilike 32% više, dok se vrijednost Cmax nije mijenjala.

Spol

Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća u žena nego u muškaraca.

Etničko podrijetlo i rasa

Rezultati svih ispitivanja faze I nisu pokazali primjetne razlike u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele rase, ispitanika azijskoga podrijetla i ispitanika crne rase. Rezultati populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika koji su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja faze I.

Tjelesna težina

U usporedbi s izloženosti apiksabanu ispitanika tjelesne težine od 65 do 85 kg, u ispitanika tjelesne težine > 120 kg primijećeno je smanjenje izloženosti za približno 30%, a u ispitanika tjelesne težine < 50 kg povećanje izloženosti za približno 30%.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Ocijenjen je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih mjera ishoda (anti-FXa aktivnost, INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog raspona doza (0,5 mg - 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos zabilježen u bolesnika bio je konzistentan s onim opaženim u zdravih ispitanika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, plodnosti, embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.

Najvažniji učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza povezani su s farmakodinamičkom aktivnošću apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u pretkliničkim ispitivanjima u usporedbi s ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj rezultat treba interpretirati uz oprez.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al-PVC/PVdC blisteri. Kutije sa 10, 20, 60, 168 i 200 filmom obloženih tableta.

Al PVC/PVdC perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze sa 60 x 1 i 100 x 1 filmom obloženom tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. svibnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. siječnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Eliquis 5 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg apiksabana.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta od 5 mg sadrži 102,86 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Ovalne tablete ružičaste boje, s utisnutom oznakom 894 s jedne i 5 s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (eng. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA), dobi ≥ 75 godina, hipertenzije, šećerne bolesti, simptomatskog zatajivanja srca (NYHA kategorija ≥ II).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT i PE u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg peroralno dvaput na dan.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg peroralno dvaput na dan u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije od sljedećih značajki: dob ≥ 80 godina, tjelesnu težinu ≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Liječenje mora biti dugotrajno.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je 10 mg peroralno dvaput na dan tijekom prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg peroralno dvaput na dan. U skladu s dostupnim medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (primjerice, nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je 2,5 mg peroralno dvaput na dan. Kada je indicirana prevencija ponavljajućih DVT i PE, s dozom od 2,5 mg dvaput dnevno treba

započeti nakon dovršetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg dvaput na dan ili s drugim antikoagulansom, kako je navedeno u Tablici 1 u nastavku (vidjeti također dio 5.1).

Tablica 1:

 

Režim doziranja

Maksimalna dnevna

 

 

doza

Liječenje DVT ili PE

10 mg dvaput na dan tijekom prvih

20 mg

 

7 dana

 

 

nakon čega slijedi 5 mg dvaput na

10 mg

 

dan

 

Prevencija ponavljajućih DVT i/ili

2,5 mg dvaput na dan

5 mg

PE nakon dovršetka 6-mjesečnog

 

 

liječenja DVT ili PE

 

 

Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama individualnog bolesnika nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Ako propusti uzeti dozu, bolesnik odmah mora uzeti Eliquis i zatim nastaviti uzimati lijek dvaput na dan kao i prije.

Prelazak na druge lijekove

Prelazak s liječenja parenteralnim antikoagulansima na Eliquis (i obrnuto) može se izvršiti kod primjene sljedeće doze po rasporedu (vidjeti dio 4.5). Ti se lijekovi ne smiju primijeniti istodobno.

Prelazak s terapije antagonistima vitamina K na Eliquis

Kad bolesnik prelazi s terapije antagonistom vitamina K na Eliquis, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba prekinuti te započeti primjenu lijeka Eliquis kad međunarodni normalizirani omjer (eng. international normalized ratio, INR) bude < 2.

Prelazak s lijeka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina K

Tijekom prelaska s lijeka Eliquis na antagonist vitamina K, treba nastaviti primjenjivati Eliquis još barem 2 dana nakon početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene lijeka Eliquis i antagonista vitamina K treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Eliquis. Istodobnu primjenu lijeka Eliquis i antagonista vitamina K treba nastaviti dok INR ne bude ≥ 2,0.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije primjenjuju se sljedeće preporuke:

-u prevenciji VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2);

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom od ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim s dobi >80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterija za smanjenje doze (dob, tjelesna težina), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2):

-u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), bolesnici trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan.

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) lijek treba primjenjivati uz oprez. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima (alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 x gornje granice normale (GGN) ili u kojih je ukupni

bilirubin ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji Eliquis treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis treba provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

VTEp – Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

VTEp – Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Kardioverzija (NVAF)

Bolesnici mogu nastaviti uzimati apiksaban za vrijeme kardioverzije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eliquis u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu

Eliquis treba progutati s vodom, s hranom li bez nje.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Eliquis mogu se zdrobiti i suspendirati u vodi, 5%-tnoj otopini glukoze u vodi ili u soku od jabuke, ili pomiješati s pireom od jabuke te odmah primijeniti peroralno (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete Eliquis mogu se zdrobiti i otopiti u 60 ml vode ili 5%-tne glukoze u vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2). Zdrobljene tablete Eliquis stabilne su u vodi, otopini 5%-tnoj otopini glukoze u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Bolest jetre udružena s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2)

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnosti malignih novotvorina kod kojih postoji velik rizik od krvarenja, nedavne ozljede mozga ili kralježnice, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježnici ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje, utvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih žila.

Istodobno liječenje bilo kojim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju Eliquis treba pomno motriti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Ovaj lijek se preporučuje primjenjivati uz oprez kod bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena lijeka Eliquis mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Eliquis s antitrombocitnim lijekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako se bolesnike istodobno liječi nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (ASK).

Nakon kirurškog zahvata ne preporučuje se istodobna primjena drugih inhibitora agregacije trombocita i lijeka Eliquis (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s fibrilacijom atrija i stanjima koja iziskuju monoterapiju ili dvojnu terapiju antitrombocitnim lijekovima potrebno je provesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i potencijalnih rizika prije kombiniranja takve terapije s lijekom Eliquis.

U kliničkom ispitivanju bolesnika s fibrilacijom atrija istodobna primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana s 1,8% na godinu na 3,4% na godinu te rizik od krvarenja kod primjene varfarina s 2,7% na godinu na 4,6% na godinu. U ovom je kliničkom ispitivanju istodobno primjenjivano dvojno antitrombocitno liječenje u ograničenoj mjeri (2,1%).

U kliničkom ispitivanju u visokorizičnih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma, karakteriziranog višestrukim srčanim i nesrčanim popratnim bolestima, koji su primili ASK ili kombinaciju ASK-a i klopidogrela, prijavljen je značajan porast rizika od velikog krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (eng. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) za apiksaban (5,13% na godinu) u odnosu na placebo (2,04% na godinu).

Primjena trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Iskustvo s primjenom trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara u bolesnika koji uzimaju apiksaban vrlo je oskudno.

Bolesnici s protetskim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eliquis nije ispitivana u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima, sa ili bez fibrilacije atrija. Stoga se ne preporučuje primjenjivati Eliquis u ovom stanju.

Kirurški zahvati i invazivni postupci

Eliquis treba prestati primjenjivati barem 48 sati prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji umjeren ili visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može isključiti vjerojatnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik od krvarenja neprihvatljiv.

Eliquis treba prestati primjenjivati barem 24 sata prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji malen rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može kontrolirati.

Ako se kirurški zahvat ili invazivni postupak ne mogu odgoditi, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uzevši u obzir povećani rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost interventnog zahvata.

Eliquis se mora početi ponovno uzimati što je prije moguće nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata, ako to dopušta klinička situacija i ako je uspostavljena adekvatna hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Privremeni prekid liječenja

Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući Eliquis, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka u bolesnika povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija lijekom Eliquis mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovno uvesti što je prije moguće.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Eliquis se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer sigurnost i djelotvornost apiksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim rakom

Djelotvornost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT, liječenju PE i prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) u bolesnika s aktivnim rakom nisu ustanovljene.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi povišene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i bolesnici u kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan s dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min ili u bolesnika na dijalizi nema kliničkog iskustva, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stariji bolesnici

Rizik od krvarenja može se povećati s porastom životne dobi (vidjeti dio 5.2).

Osim toga, u starijih bolesnika se istodobna primjena lijeka Eliquis i ASK-a mora provoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna težina

Niska tjelesna težina (< 60 kg) može povisiti rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima (ALT/AST > 2 x GGN) ili u kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji Eliquis treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis treba provesti testove jetrene funkcije.

Interakcija s inhibitorima izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp) Primjena lijeka Eliquis ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ti lijekovi mogu povećati izloženost apiksabanu dvostruko (vidjeti dio 4.5) ili čak i više ako postoje dodatni čimbenici koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena lijeka Eliquis sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može smanjiti izlaganje apiksabanu za ~50%. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s fibrilacijom atrija uočena je smanjena djelotvornost i povećan rizik od krvarenja kod istodobne primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u usporedbi s primjenom samo apiksabana.

U bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

-u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati, jer se može ugroziti djelotvornost.

Laboratorijski parametri

Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utječe na rezultate testova zgrušavanja [npr. protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajne terapijske doze lijeka uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti (vidjeti dio 5.1).

Informacija o pomoćnim tvarima

Eliquis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana i dovela do porasta prosječnog Cmax apiksabana za 1,6 puta.

Primjena lijeka Eliquis ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (kao na primjer ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da će djelatne tvari koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a

(npr. diltiazem, naproksen, amiodaron, verapamil, kinidin) u manjoj mjeri povećati koncentraciju apiksabana u plazmi. Primjerice, primjena diltiazema (360 mg jedanput na dan), koji se smatra umjereno jakim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,4 puta, a vrijednost Cmax 1,3 puta. Primjena naproksena (jedna doza od 500 mg), koji inhibira P-gp-a, ali ne i CYP3A4, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Kod istodobne primjene s manje snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili P-gp-a nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana.

Induktori citokroma CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za 54%, a vrijednost Cmax za 42%. Istodobna primjena apiksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) također može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s takvim lijekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati uz oprez u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE.

Apiksaban se ne preporučuje u liječenju DVT i PE u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp, jer se može ugroziti djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita i NSAIL-i

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan učinak na aktivnost anti-faktora Xa.

Kod istodobne primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jedanput na dan nisu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije.

Istodobna primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jedanput na dan) ili kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jedanput na dan, ili prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jedanput na dan) u ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produljenje vremena krvarenja ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u usporedbi s primjenom antitrombocitnih lijekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su konzistentne s učincima apiksabana primijenjenog samostalno.

Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Opažene su odgovarajuće promjene rezultata testova zgrušavanja za apiksaban. Nakon istodobne primjene apiksabana i naproksena nisu primijećene promjene u učinku naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produljenje vremena krvarenja.

Usprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor kod istodobne primjene antitrombocitnih lijekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istodobne primjene lijeka Eliquis s NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu), jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom prijavljeno je značajno povećanje rizika od krvarenja kod primjene trojne kombinacije apiksabana, ASK-a i klopidogrela (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Eliquis s lijekovima koje se povezuje sa značajnim krvarenjem, poput trombolitika, antagonista GPIIb/IIIa receptora, tienopiridina (npr. klopidogrela), dipiridamola, dekstrana i sulfinpirazona.

Ostali istodobno primijenjeni lijekovi

Kod istodobne primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Istodobna primjena apiksabana u dozi od 10 mg s atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku apiksabana. Nakon istodobne primjene navedenih dvaju lijekova srednja vrijednost AUC-a je bila 15% niža, a Cmax 18% niža nego kad su ti lijekovi primijenjeni samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg s famotidinom u dozi od 40 mg nije utjecala na AUC ni Cmax apiksabana.

Učinak apiksabana na druge lijekove

Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibicijski učinak na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 (IC50 > 45 µm) te da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 µm) pri koncentracijama koje su značajno više od vršne koncentracije lijeka u plazmi zabilježene u bolesnika. Pri koncentracijama do 20 µm apiksaban nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, opisanima u nastavku, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ni atenolola.

Digoksin

Istodobna primjena apiksabana (20 mg jedanput na dan) i digoksina (0,25 mg jedanput na dan), supstrata P-gp-a, nije utjecala na AUC ni Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata u kojem posreduje P-gp.

Naproksen

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije utjecala na AUC ni Cmax naproksena.

Atenolol

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugljen

Primjena aktivnog ugljena umanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni apiksabana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravno ni neizravno štetno djelovanje u smislu reproduktivne toksičnosti. Ne preporučuje se koristiti apiksaban tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko. U mlijeku štakorica utvrđen je visok

omjer lijeka u mlijeku u odnosu na majčinu plazmu (Cmax približno 8, AUC približno 30), što može biti posljedica aktivnog transporta u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče.

Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja apiksabanom.

Plodnost

Ispitivanja u životinja koje su dobile dozu apiksabana nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eliquis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 4 klinička ispitivanja faze 3 koja su uključivala više od 15 000 bolesnika: više od 11 000 bolesnika u ispitivanjima NVAF, u kojima je prosječna ukupna

izloženost bila 1,7 godina i u više od 4000 bolesnika u ispitivanjima liječenja VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dana (vidjeti dio 5.1).

Česte nuspojave bile su krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tablicu 2 za profil nuspojava i učestalosti po indikaciji).

U ispitivanjima NVAF, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem pri primjeni apiksabana iznosila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin te 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na acetilsalicilatnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) pri primjeni apiksabana iznosila je 0,76% na godinu. Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH kod primjene apiksabana iznosila je 0,18% na godinu.

U ispitivanjima VTEt, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem pri primjeni apiksabana iznosila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin te 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave kod NVAF i VTEt , razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2

Klasifikacija organskog sustava

Prevencija moždanog udara i

Liječenje DVT

 

sistemske embolije u odraslih

i PE te

 

bolesnika s nevalvularnom

prevencija

 

fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili

ponavljajućih

 

više čimbenika rizika (NVAF)

DVT i PE

 

 

(VTEt)

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

Preosjetljivost, alergijski edem i

manje često

-

anafilaksija

 

 

Pruritus

manje često

manje često*

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

Krvarenje u mozgu

manje često

rijetko

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Klasifikacija organskog sustava

 

Prevencija moždanog udara i

Liječenje DVT

 

 

sistemske embolije u odraslih

i PE te

 

 

bolesnika s nevalvularnom

prevencija

 

fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili

ponavljajućih

 

 

više čimbenika rizika (NVAF)

DVT i PE

 

 

 

(VTEt)

Krvarenje u oku (uključujući krvarenje

 

često

manje često

u konjunktive)

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Krvarenje, hematom

 

često

često

Intraabdominalno krvarenje

 

manje često

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Epistaksa

 

često

često

Hemoptiza

 

manje često

manje često

Krvarenje u respiratornom traktu

 

rijetko

rijetko

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

Gastrointestinalno krvarenje

 

često

često

Hemoroidalno krvarenje, krvarenje u

 

manje često

-

ustima

 

 

 

Hematohezija

 

manje često

manje često

Rektalno krvarenje, krvarenje iz gingive

 

često

često

Retroperitonealno krvarenje

 

rijetko

-

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Kožni osip

 

manje često

-

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Hematurija

 

često

često

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

Abnormalno vaginalno krvarenje,

 

manje često

manje često

urogenitalno krvarenje

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

Krvarenje na mjestu primjene

 

manje često

-

Pretrage

 

 

 

 

 

Pozitivno okultno krvarenje

 

manje često

manje često

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

 

 

Kontuzija

 

često

često

 

 

 

 

Traumatsko krvarenje, postproceduralno

 

manje često

manje često

krvarenje, krvarenje na mjestu reza

 

 

 

* Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a)

Primjena lijeka Eliquis može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može prouzročiti posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina variraju ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ne postoji protulijek za Eliquis. Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. kirurške hemostaze ili transfuzije smrznute svježe plazme.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima apiksaban primijenjivan peroralno zdravim ispitanicima u dozama do 50 mg na dan tijekom 3 do 7 dana (25 mg dvaput na dan tijekom 7 dana ili 50 mg jedanput na dan tijekom 3 dana) nije izazvao klinički značajne nuspojave.

U zdravih ispitanika primjena aktivnog ugljena 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosječni AUC apiksabana za 50% odnosno 27% i nije utjecala na Cmax. Prosječni poluvijek apiksabana smanjio se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen samostalno na 5,3 sati kod

primjene aktivnog ugljena 2 sata nakon apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog ugljena 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog ugljena može biti korisna u slučaju predoziranja apiksabanom ili nehotičnog uzimanja lijeka.

Ako se krvarenje koje ugrožava život bolesnika ne može staviti pod kontrolu prethodno navedenim mjerama, treba razmotriti primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamičkog učinka lijeka Eliquis, kako je pokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo je na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a u zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja u osoba koje su primile Eliquis. Trenutno nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa u bolesnika koji primaju apiksaban. Može se razmotriti višekratno doziranje i titriranje doze rekombinantnog faktora VIIa ovisno o poboljšanju krvarenja.

Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti konzultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14% u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESDR) kod peroralne primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita u slučaju predoziranja apiksabanom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF02

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan, reverzibilan, izravan i visokoselektivan inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa za peroralnu primjenu. Za antitrombotsku aktivnost ne iziskuje antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema izravan učinak na agregaciju trombocita, ali neizravno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotsku djelotvornost u prevenciji arterijske i venske tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban produljuje parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih učinaka

apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban također pokazuje anti-FXa aktivnost, što se vidi u smanjenju aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-FXa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju među testovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za Rotachrom® Heparin kromogeni test. Anti-FXa aktivnost blisko je i izravno linearno povezana s koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne vrijednosti doseže u vrijeme vršnih koncentracija apiksabana u plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti je približno linearna u širokom rasponu doza apiksabana.

Tablica 3 u nastavku pokazuje predviđenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost. U bolesnika s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom koji uzimaju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviše i najniže razine manja od 1,7 puta. U bolesnika koji uzimaju apiksaban za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviše i najniže razine manja od 2,2 puta.

Tablica 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže i anti-Xa aktivnost

 

Apiksaban

Apiksaban

Najviša anti-Xa

Najniža anti-Xa

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

aktivnost

aktivnost

 

 

 

apiksabana

apiksabana

 

 

 

(IU/ml)

(IU/ml)

 

 

Medijan [5., 95. percentil]

 

 

 

 

 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dva puta na

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0, 3,3]

1,2 [0,51, 2,4]

dan *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dva puta na

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 [1,4, 4,8]

1,5 [0,61, 3,4]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dva puta na

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46, 2,5]

0,49 [0,17, 1,4]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dva puta na

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91, 5,2]

1,0 [0,33, 2,9]

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg dva puta na

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8, 10,8]

1,9 [0,64, 5,8]

dan

 

 

 

 

* Populacija s prilagođenom dozom na temelju 2 od 3 kriterija smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

U kliničkom je programu randomizirano ukupno 23 799 bolesnika (ARISTOTLE: apiksaban u usporedbi s varfarinom, AVERROES: apiksaban u usporedbi s ASK), uključujući 11 927 bolesnika randomiziranih da primaju apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanoga udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju još jedan dodatni čimbenik rizika, kao što je:

pretrpljen moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA)

dob ≥ 75 godina

hipertenzija

šećerna bolest

simptomatsko zatajivanje srca (NYHA kategorija ≥ II)

ISPITIVANJE ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 bolesnik randomiziran na dvostruko slijepo liječenje apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [4,7%], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Bolesnici su bili izloženi ispitivanom lijeku prosječno 20 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,1 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,1, a 18,9% bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji od varfarina u primarnoj mjeri ishoda - sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

 

Apiksaban

Varfarin

Omjer hazarda

 

 

N=9120

N=9081

(95%-tni IP*)

p-

 

n (% na

n (% na

 

vrijednost

 

godinu)

godinu)

 

 

Moždani udar ili sistemska

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

embolija

 

 

 

 

Moždani udar

 

 

 

 

Ishemijski ili nespecificiran

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Hemoragijski

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Sistemska embolija

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

*IP = interval pouzdanosti

 

 

 

 

U bolesnika randomiziranih da primaju varfarin, medijan postotka vremena provedenog u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bio je 66%.

Apiksaban je u usporedbi s varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar omjer hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95%-tni IP, 0,38, 1,40).

Ključne sekundarne mjere ishoda – veliko krvarenje i smrt zbog bilo kojega razloga, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom hijerarhijskog testiranja da bi se u cijelosti mogla kontrolirati pojavnost pogreške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrđena je i u obje ključne sekundarne mjere ishoda, značajnom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tablicu 5). Uz poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.

Tablica 5: Sekundarne mjere ishoda u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

 

Apiksaban

Varfarin

Omjer hazarda

p-

 

N = 9088

N = 9052

(95%-tni IP)

vrijednost

 

n (% na godinu)

n (% na godinu)

 

 

Ishodi krvarenja

 

 

 

 

Značajno*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Smrtonosno

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intrakranijalno

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Veće + klinički

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

značajno ali koje

 

 

 

 

nije veliko

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

Sva krvarenja

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Ostale mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupna smrtnost

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

 

 

 

 

 

Infarkt miokarda

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

 

 

 

 

 

*Značajno krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

Klinički značajno, ali ne veliko

U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.

Rezultati djelotvornosti za unaprijed određene podskupine, uključujući podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s primarnim rezultatima djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.

Incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% na godinu za apiksaban i 0,86% na godinu za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za unaprijed određene podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s rezultatima za cjelokupnu populaciju obuhvaćenu ispitivanjem.

ISPITIVANJE AVERROES

U ispitivanju AVERROES randomizirano je ukupno 5598 bolesnika koje su ispitivači ocijenili prikladnima za terapiju antagonistom vitamina K, u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jedanput na dan u dozi od 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci ispitivača. Bolesnici su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku

14 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,9 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,0, a 13,6% bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila primjerena obuhvaćali su nemogućnost/malu vjerojatnost određivanja vrijednosti INR-a u zadanim intervalima (42,6%), bolesnikovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS2 = 1 zbog čega liječnik nije preporučio liječenje antagonistom vitamina K (21,3%), bolesnik nije pouzdan da će se pridržavati uputa za liječenje lijekom antagonistom vitamina K (15,0%) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju bolesnika u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku neovisnoga Odbora za praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil sigurnosti.

U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u primarnom ishodu - sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidjeti Tablicu 6) u usporedbi s ASK-om.

Tablica 6: Ključni rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

 

Apiksaban

ASK

Omjer hazarda

 

 

N = 2807

N = 2791

(95%-tni IP)

p-

 

n (% na

n (% na

 

vrijednost

 

godinu)

godinu)

 

 

Moždani udar ili sistemska

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolija*

 

 

 

 

Moždani udar

 

 

 

 

Ishemijski ili

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

nespecificiran

 

 

 

 

Hemoragijski

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Sistemska embolija

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Moždani udar, sistemska

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolija, infarkt miokarda ili

 

 

 

 

vaskularna smrt*

 

 

 

 

Infarkt miokarda

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskularna smrt

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Ukupna smrtnost

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Procijenjeno strategijom sekvencijskoga ispitivanja osmišljenoga s ciljem kontroliranja ukupne pojavnosti pogreške tipa I u ispitivanju.

† Sekundarna mjera ishoda.

Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-a u incidenciji velikog krvarenja (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7: Krvarenja u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

 

Apiksaban

ASK

Omjer hazarda

p-

 

N = 2798

N = 2780

(95% CI)

vrijednost

 

n (% na godinu)

n (% na godinu)

 

 

Značajno*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Smrtonosno, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakranijalno,

(0,34)

11 (0,35)

 

 

n

 

 

 

 

 

Veće + klinički

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

značajna ali nisu

 

 

 

 

 

velika

 

 

 

 

 

Sva krvarenja

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

*Značajno krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

† Klinički značajno, ne veliko

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i produljenoj terapiji u prevenciji ponavljajućih DVT i/ili PE nakon liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u trajanju od 6 do 12 mjeseci.

Oba ispitivanja bila su randomizirana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim skupinama, u bolesnika sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne ishode sigurnosti i djelotvornosti utvrdio je neovisni slijepi odbor.

ISPITIVANJE AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY randomizirano je ukupno 5395 bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dvaput na dan peroralno tijekom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dvaput na dan peroralno tijekom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dvaput na dan potkožno barem 5 dana (do INR 2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0-3,0) peroralno tijekom 6 mjeseci.

Prosječna dob bila je 56,9 godina i 89,8% randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane VTE.

U bolesnika randomiziranih na varfarin srednja vrijednost postotka vremena provedenog u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog venskog tromboembolijskog događaja ili smrtnog ishoda povezanog s venskim tromboembolijskim događajem pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95%- tni IP, 0,39, 1,61).

U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombiniranom primarnom ishodu utvrđenog ponavljajućeg simptomatskog venskog tromboembolijskog događaja (nefatalna DVT ili nefatalna PE), ili smrtnom ishodu povezanom s VTE (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY

 

Apiksaban

Enoksaparin/varfar

Relativan rizik

 

N=2609

in

(95% CI)

 

n (%)

N=2635

 

 

 

n (%)

 

VTE ili smrtni ishod

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

povezan s VTE

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Smrtni ishod

12 (0,4)

15 (0,6)

 

povezan s VTE

 

 

 

 

 

 

 

VTE ili ukupna

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

smrtnost

 

 

 

VTE ili smrtni ishod

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

povezan s CV

 

 

 

 

 

 

 

VTE, smrtni ishod

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

povezan s VTE, ili

 

 

 

značajno krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

* Neinferiorno u usporedbi s enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost < 0,0001)

Djelotvornost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična između bolesnika koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95%-tni IP (0,5, 1,3)]. Djelotvornost u podskupinama, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, položaj tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je općenito slična.

Primarni sigurnosni ishod bilo je značajno krvarenje. U ispitivanju je apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u primarnom sigurnosnom ishodu [Relativni rizik 0,31, 95%-tni interval pouzdanosti (0,17, 0,55), P-vrijednost < 0,0001] (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 9: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY

 

Apiksaban

Enoksaparin/

Relativan rizik

 

N=2676

varfarin

(95%-tni IP)

 

n (%)

N=2689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Značajna

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Veće + klinički

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

značajna ali koje nije

 

 

 

 

 

veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manja

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Sva krvarenja

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Utvrđenih značajnih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je općenito manje u skupini liječenoj apiksabanom u odnosu na skupinu liječenu enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno značajno krvarenje prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) pojavilo se u 6 (0,2%) bolesnika liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) bolesnika liječenih enoksaparinom/varfarinom.

ISPITIVANJE AMPLIFY-EXT

U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizirano je ukupno 2482 bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan peroralno, apiksabanom 5 mg dvaput na dan, ili placebom tijekom 12 mjeseci nakon dovršetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 bolesnika (33,7%) sudjelovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT. Prosječna dob bila je 56,7 godina i 91,7% randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane venske tromboembolijske događaje.

U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički uspješnije od placeba u primarnom ishodu simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT

 

Apiksaban

Apiksaban

Placebo

Relativan rizik (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiksaban

Apiksaban 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

2,5 mg

u odnosu na

 

 

 

 

u odnosu na

placebo

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponavljajući

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

VTE ili

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

ukupna

 

 

 

 

 

smrtnost

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Ukupna

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

smrtnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponavljajući

 

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

VTE ili smrtni

 

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

ishod povezan

 

 

 

 

 

 

s VTE

 

 

 

 

 

 

Ponavljajući

 

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE ili smrtni

 

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

ishod povezan

 

 

 

 

 

 

s CV

 

 

 

 

 

 

Nefatalni

 

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

DVT

 

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

Nefatalni PE

 

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

 

Smrtni ishod

 

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

povezan s

 

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

VTE

 

 

 

 

 

 

¥ p-vrijednost < 0,0001

 

 

 

 

 

* U bolesnika s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom ishodu, prijavljen je samo prvi događaj (npr., ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT)

Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti prikazani u objema klasifikacijama

Djelotvornost apiksabana u prevenciji ponavljajućeg venskog tromboembolijskog događaja održana je u podskupinama, uključujući dob, spol, BMI i bubrežnu funkciju.

Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje tijekom razdoblja liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji velikog krvarenja + klinički značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja između skupine koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan i skupine koja je liječena placebom (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT

 

Apiksaban

Apiksaban

Placebo

Relativan rizik (95%-tni IP)

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiksaban 2,5 mg

Apiksaban 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

u odnosu na

u odnosu na placebo

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Značajna

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Veće +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

klinički

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

značajna ali

 

 

 

 

 

koje nije

 

 

 

 

 

veliko

 

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

 

Manja

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Sva

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

krvarenja

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH javilo se u 1 (0,1%) bolesnika liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dvaput na dan, nijednom bolesniku pri dozi od 2,5 mg dvaput na dan i u 1 (0,1%) bolesniku liječenom placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eliquis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i trombozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike 50%. Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje s hranom ne utječe na AUC ni Cmax apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kod peroralnih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od 25 mg apsorpcija apiksabana ograničena je razgradnjom te je i bioraspoloživost manja. Parametri ekspozicije apiksabana iskazuju nisku do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV te interindividualne varijabilnosti od ~30% CV.

Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg suspendirane u 30 ml vode, izloženost je bila usporediva s izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od

5 mg. Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg s 30 g pirea od jabuka, Cmax i AUC iznosili su 20%, odnosno 16% manje, u usporedbi s primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene zdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendirane u 60 ml 5%-tne otopine glukoze u vodi, te primijenjene putem nazogastrične sonde, izložnost je bila slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednu peroralnu dozu tablete apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz provedenih studija primjenjivi su za manje doze apiksabana.

Distribucija

U ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi. Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litru.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban se eliminira kroz nekoliko puteva. U čovjeka se otprilike 25% primijenjene doze pronađe u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega čini otprilike 27% ukupnog klirensa. U kliničkim je ispitivanjima primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u nekliničkim studijama izravno putem crijeva.

Ukupni klirens apiksabana iznosi 3,3 l/h, a poluvijek mu je približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinilskom dijelu glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta lijeka u ljudskoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulirajućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina: P-gp i proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na lijekove (eng. breast cancer resistance protein, BCRP).

Oštećenje bubrežne funkcije

Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo utjecaja na vršne koncentracije apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem klirensa kreatinina. U pojedinaca s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (AUC) povećale su se za 16%, u onih s umjerenim

oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a u onih s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) za 44% u usporedbi s pojedincima s normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo primjetan učinak na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti.

U bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, AUC apiksabana povećao se za 36% kod primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, u usporedbi s vrijednostima opaženih u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene jednokratne doze apiksabana od 5 mg smanjila je AUC apiksabana za 14% u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti djelotvorna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitivanju u kojem je uspoređivano 8 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij A - 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij B - 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze apiksabana od 5 mg nisu se promijenile u ispitanika s oštećenjem jetre. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su usporedive u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika.

Starije osobe

U starijih su bolesnika (stariji od 65 godina) zabilježene više koncentracije u plazmi nego u mlađih bolesnika, pri čemu su vrijednosti AUC-a bile otprilike 32% više, dok se vrijednost Cmax nije mijenjala.

Spol

Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća u žena nego u muškaraca.

Etničko podrijetlo i rasa

Rezultati svih ispitivanja faze I nisu pokazali primjetne razlike u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele rase, ispitanika azijskoga podrijetla i ispitanika crne rase. Rezultati populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika koji su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja faze I.

Tjelesna težina

U usporedbi s izloženosti apiksabanu ispitanika tjelesne težine od 65 do 85 kg, u ispitanika tjelesne težine > 120 kg primijećeno je smanjenje izloženosti za približno 30%, a u ispitanika tjelesne težine < 50 kg povećanje izloženosti za približno 30%.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Ocijenjen je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih mjera ishoda (anti-FXa aktivnost, INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog raspona doza (0,5 mg - 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos zabilježen u bolesnika bio je konzistentan s onim opaženim u zdravih ispitanika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, plodnosti, embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.

Najvažniji učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza povezani su s farmakodinamičkom aktivnošću apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u pretkliničkim ispitivanjima u usporedbi s ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj rezultat treba interpretirati uz oprez.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Al-PVC/PVdC blisteri. Pakiranja sa 14, 20, 28, 56, 60, 168 i 200 filmom obloženih tableta.

Al PVC/PVdC perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze sa 100 x 1 filmom obloženom tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. svibnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. siječnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept