Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaElonva
ATK šifraG03GA09
Tvarcorifollitropin alfa
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Elonva 100 mikrograma otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 100 mikrograma korifolitropina alfa* u 0,5 ml otopine za injekciju.

*korifolitropin alfa je glikoprotein proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna vodena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Elonva je indicirana za kontroliranu stimulaciju jajnika u kombinaciji s antagonistom gonadotropin- oslobađajućeg hormona (engl. Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) radi poticanja razvoja višestrukih folikula u žena u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Elonva mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Doziranje

U liječenju žena reproduktivne dobi, doza lijeka Elonva temelji se na tjelesnoj težini i dobi.

-Jedna doza od 100 mikrograma preporučuje se u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma i koje su u dobi od 36 godina ili mlađe.

-Jedna doza od 150 mikrograma preporučuje se u žena:

-tjelesne težine veće od 60 kilograma, bez obzira na dob.

-tjelesne težine 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina.

Žene starije od 36 godina i tjelesne težine manje od 50 kilograma nisu bile ispitane.

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Manje od 50 kg

50–60 kg

Više od 60 kg

Dob

36 godina ili mlađe

100 mikrograma

100 mikrograma

150 mikrograma

 

 

 

 

 

Starije od 36

Nisu ispitane.

150 mikrograma

150 mikrograma

 

godina

 

 

 

Preporučene doze lijeka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu liječenja s antagonistom GnRH koji se primjenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije nadalje (vidjeti također dijelove 4.1, 4.4, i 5.1).

1. dan stimulacije:

Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu supkutanu injekciju, najbolje u trbušnu stijenku, tijekom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa.

5. ili 6. dan stimulacije:

Liječenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije, ovisno o odgovoru jajnika, tj. o broju i veličini folikula koji se razvijaju. Istodobno određivanje razine estradiola u serumu također može biti korisno. Antagonist GnRH koristi se za sprječavanje prijevremenog naglog porasta razine luteinizirajućeg hormona (LH).

8. dan stimulacije:

Sedam dana nakon injekcije lijeka Elonva 1. dana stimulacije, liječenje kontroliranom stimulacijom jajnika može se nastaviti svakodnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona [(rek)FSH], sve dok se ne postigne kriterij za poticanje konačnog sazrijevanja oocita

(3 folikula ≥17 mm). Dnevna doza (rek)FSH-a može ovisiti o odgovoru jajnika. U bolesnica u kojih je odgovor normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 IU (rek)FSH-a. Ovisno o odgovoru jajnika, primjena (rek)FSH-a može se izostaviti na dan kada se primjenjuje ljudski korionski gonadotropin (hCG). Općenito se adekvatni razvoj folikula u prosjeku postiže do devetog dana liječenja (raspon od 6. do 18. dana).

Čim se primijete tri folikula ≥17 mm, istog ili sljedećeg dana primjenjuje se jednokratna injekcija od 5000 do 10 000 IU hCG-a kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje oocita. U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, pogledajte preporuke u dijelu 4.4 kako biste smanjili rizik za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).

Posebne skupine bolesnica

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnica s insuficijencijom bubrega. Budući da brzina eliminacije korifolitropina alfa u bolesnica s insuficijencijom bubrega može biti smanjena, ne preporučuje se primjena lijeka Elonva u toj skupini žena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Iako nisu dostupni podaci za bolesnice s oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre utjecalo na eliminaciju korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Elonva u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama žena ili njezin partner ako im je liječnik dao odgovarajuće upute. Samo dobro motivirane, adekvatno podučene žene koje mogu dobiti savjet stručnjaka smiju same primjenjivati lijek Elonva.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tumori jajnika, dojke, maternice, hipofize ili hipotalamusa.

Abnormalno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez poznatog/dijagnosticiranog uzroka.

Primarno zatajenje jajnika.

Ciste na jajniku ili povećani jajnici.

Sindrom hiperstimulacije jajnika u anamnezi (OHSS).

Prethodni ciklus kontrolirane stimulacije jajnika koji je rezultirao s više od 30 folikula promjera ≥11 mm, mjereno na ultrazvučnom pregledu.

Bazalni broj antralnih folikula >20.

Fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom.

Malformacije spolnih organa nespojive s trudnoćom.

Sindrom policističnih jajnika (PCOS).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena neplodnosti prije početka liječenja

Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost para. Osobito treba u žena provjeriti moguće postojanje hipotireoze, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te tumora hipofize ili hipotalamusa te uvesti odgovarajuće liječenje. Prije početka liječenja lijekom Elonva također treba procijeniti zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

Doziranje tijekom stimulacijskog ciklusa

Elonva je namijenjena samo za jednokratnu supkutanu injekciju. Ne smiju se davati dodatne injekcije lijeka Elonva unutar istog ciklusa liječenja (također vidjeti dio 4.2).

Nakon primjene lijeka Elonva, prije 8. dana stimulacije ne smije se dodatno primijeniti nikakav lijek koji sadrži FSH (također vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija bubrega

U bolesnica s blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Stoga se u tih žena ne preporučuje primjena lijeka Elonva.

Ne preporučuje se uz protokol s agonistom GnRH

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH. Rezultati malog nekontroliranog ispitivanja ukazuju na jači odgovor jajnika nego u kombinaciji s antagonistom GnRH. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH (vidjeti dio 4.2).

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste na jajniku. Teški OHSS može ugrožavati život. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne težine. U rijetkim slučajevima mogu nastupiti venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljene prolazne abnormalnosti jetrenih proba povezane s OHSS-om, koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre, uz morfološke promjene na biopsiji jetre ili bez njih.

OHSS može biti uzrokovan primjenom hCG-a kao i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično se javlja unutar 10 dana od primjene hCG-a te može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS javlja se više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena tijekom trudnoće. Zbog rizika razvoja OHSS-a, bolesnice treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Žene s poznatim rizičnim faktorima za pojačan odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a nakon liječenja lijekom Elonva. Preporučuje se pažljivo nadzirati žene koje imaju prvi ciklus stimulacije jajnika i za koje su tek djelomično poznati rizični faktori zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovitim intervalima tijekom liječenja treba ultrazvučno provjeravati razvoj folikula. Istodobno određivanje razine estradiola u serumu također može biti korisno. U postupku medicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula promjera 11 mm ili većeg, rizik od OHSS-a je povećan. Kada je ukupno prisutno više od 30 folikula, savjetuje se da se ne primijeni hCG.

Ovisno o odgovoru jajnika, mogu se razmotriti sljedeće mjere za smanjenje rizika od OHSS-a:

-zaustaviti daljnju stimulaciju gonadotropinom do najviše 3 dana (postupno opadanje koncentracije; coasting);

-zaustaviti daljnju primjenu hCG-a i otkazati ciklus liječenja;

-primijeniti dozu nižu od 10 000 IU hCG-a za poticanje konačnog dozrijevanja oocita npr. 5000 IU hCG-a ili 250 mikrograma rek-hCG-a (što odgovara otprilike 6500 IU);

-otkazati prijenos svježeg embrija i krioprezervirati embrije;

-izbjeći primjenu hCG-a zbog potpore luteinskoj fazi.

Kako bi se smanjio rizik OHSS-a vrlo je važno pridržavati se preporučene doze i ciklusa liječenja lijekom Elonva te pažljivo pratiti odgovor jajnika. Ako se razvije OHSS, potrebno je primijeniti i pridržavati se standardnog i odgovarajućeg liječenja OHSS-a.

Torzija jajnika

Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Elonvu, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika može biti povezana s drugim stanjima, kao što su OHSS, trudnoća, prethodni abdominalni kirurški zahvat, torzija jajnika u anamnezi te prethodne ili sadašnje ciste jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i hitnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

Višeplodne trudnoće i porodi zabilježeni su kod svih oblika liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Prije početka liječenja žene i njihove partnere treba upozoriti na potencijalne rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porodu) i novorođenče (mala porođajna težina). Kod žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća većinom je vezan uz broj transferiranih embrija.

Ektopična trudnoća

Neplodne žene u postupku potpomognute oplodnje imaju povećanu incidenciju ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći i isključiti moguću izvanmaterničnu trudnoću.

Kongenitalne malformacije

Incidencija kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti nešto veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i veća incidencija višeplodnih trudnoća.

Novotvorine jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava

U žena koje su više puta uzimale lijekove radi liječenja neplodnosti, prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim spolnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

Krvožilne komplikacije

Tromboembolijski događaji, bilo povezani s OHSS-om, bilo zasebni, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venama ili arterijama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi u vitalne organe ili ekstremitete. U žena s opće poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, poput pozitivne osobne ili obiteljske anamneze, jake pretilosti ili trombofilije, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati ovaj rizik. U tih žena treba odvagnuti korist i rizike primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća donosi povećan rizik od tromboze.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva s drugim lijekovima. Metaboličke interakcije s drugim lijekovima se ne očekuju jer korifolitopin alfa nije supstrat enzima citokroma P450.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U slučaju nehotične izloženosti lijeku Elonva tijekom trudnoće, klinički podaci su nedostatni da se isključi mogućnost neželjenog ishoda trudnoće. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti nekliničke podatke o sigurnosti primjene u dijelu 5.3). Elonva nije indicirana za primjenu u trudnoći.

Dojenje

Elonva nije indicirana za primjenu tijekom dojenja.

Plodnost

Elonva je indicirana za primjenu u liječenju neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Elonva može uzrokovati omaglicu. Ženama treba savjetovati da, ako osjete omaglicu, ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave za vrijeme liječenja lijekom Elonva prijavljene u kliničkim ispitivanjima (N=2397) su nelagoda u zdjelici (6,0%), OHSS (4,3%, također vidjeti dio 4.4), glavobolja (4,0%), bol u zdjelici (2,9%), mučnina (2,3%), umor (1,5%) i osjetljivost dojki (1,3%).

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj tablici navedene su glavne nuspojave zabilježene u žena liječenih lijekom Elonva u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja; vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato

reakcije preosjetljivosti, lokalne

sustava

 

i generalizirane, uključujući

 

 

osip*

Psihijatrijski poremećaji

manje često

promjene raspoloženja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

 

manje često

omaglica

Krvožilni poremećaji

manje često

navala vrućine

Poremećaji probavnog

često

mučnina

sustava

manje često

distenzija abdomena,

 

 

 

povraćanje, proljev, konstipacija

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Stanja vezana uz trudnoću,

manje često

spontani pobačaj

babinje i perinatalno

 

 

razdoblje

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

OHSS, bol u zdjelici, nelagoda

sustava i dojki

 

u zdjelici, osjetljivost dojki

 

manje često

torzija jajnika, bol u adneksama

 

 

maternice, preuranjena

 

 

ovulacija, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor

mjestu primjene

manje često

hematom na mjestu injekcije,

 

 

 

bol na mjestu injekcije,

 

 

razdražljivost

Pretrage

manje često

povišena alanin

 

 

aminotransferaza, povišena

 

 

aspartat aminotransferaza

Ozljede, trovanja i

manje često

bol pri postupku

proceduralne komplikacije

 

 

*Nuspojave su identificirane praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Dodatno su bile prijavljene ektopična trudnoća i višeplodna trudnoća, za koje se smatra da su povezane s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

U rijetkim slučajevima, kao i kod drugih gonadotropina, tromboembolija je povezana s liječenjem lijekom Elonva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Više od jedne Elonva injekcije unutar jednog ciklusa ili previsoke doze lijeka Elonva i/ili (rek)FSH mogu povećati rizik od OHSS-a. Za mjere smanjenja rizika od OHSS-a vidjeti dio 4.4.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori reproduktivnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA09.

Mehanizam djelovanja

Korifolitropin alfa dizajniran je kao kontinuirani stimulator folikula istog farmakodinamičkog profila kao i (rek)FSH, ali s izrazito produljenim trajanjem aktivnosti FSH-a. Budući da može potaknuti i održati rast većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna, jednokratna supkutana injekcija lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija bilo kojeg (rek)FSH-a koji se primjenjuje jednom dnevno u ciklusu kontrolirane stimulacije jajnika. Dugotrajna aktivnost FSH-a postignuta je tako da se na β-lanac ljudskog FSH-a dodao peptid s karboksilnim krajem β-podjedinice ljudskog korionskog gonadotropina (hCG). Korifolitropin alfa ne pokazuje intrinzičnu LH/hCG aktivnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, liječenje jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 mikrograma (ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE) tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika bilo je uspoređeno s liječenjem dnevnom dozom rekFSH od 150, 200, odnosno 300 IU. Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliksacetata u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primijenila se u svakom od ova tri klinička ispitivanja.

U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine od 60 kg ili manje bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bio je broj dobivenih oocita. Medijan ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine veće od 60 kg, ali manje ili jednake 90 kg bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Koprimarni ishodi djelotvornosti bili su stopa trudnoće u tijeku i broj dobivenih oocita. Medijan

ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 35 do 42 godina i tjelesne težine od 50 kg ili veće bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobivenih oocita bio je ključni sekundarni ishod djelotvornosti. Medijan ukupnog trajanja stimulacije bio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da je bio potreban jedan dan primjene rekFSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH nije primijenjen na dan hCG-a).

Broj dobivenih oocita

U sva tri ispitivanja, liječenje jednom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 ili 150 mikrograma tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika rezultiralo je većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s dnevnom dozom rekFSH. Međutim, razlike su se nalazile unutar unaprijed definiranih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili neinferiornosti (PURSUE). Vidjeti tablicu 1 niže.

Tablica 1: Srednja vrijednost broja oocita dobivenih u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE

Populacija planirana za liječenje (ITT)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

(u dobi od 35 do 42 godine)

Parametar

(u dobi od 18 do 36 godina)

(tjelesna težina veća od 60 kg

(tjelesna težina veća ili

(tjelesna težina manja ili

 

i manja ili jednaka 90 kg)

jednaka 50 kg)

 

jednaka 60 kg)

 

 

 

 

Elonva

rekFSH

Elonva

rekFSH

Elonva

rekFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

broja oocita

 

 

 

 

 

 

Razlika

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

Trudnoća iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u tijeku za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa trudnoća u tijeku definirana kao prisutnost najmanje jednog fetusa s radom srca procijenjenim najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija.

U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih trudnoća za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija.

Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 2 niže.

Tablica 2: Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

Populacija planirana za liječenje (ITT)

Parametar

Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu

Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu bili

 

bili smrznuti u ispitivanju ENGAGE

smrznuti u ispitivanju PURSUE

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

(u dobi od 35 do 42 godine)

 

(tjelesna težina veća od 60 kg i manja ili

(tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg)

 

 

jednaka 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rekFSH

Razlika

Elonva

rekFSH

Razlika

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Stopa

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3; 1,4]

vijabilnih

 

 

 

 

 

 

trudnoća

 

 

 

 

 

 

Stopa

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1; 2,3]

trudnoća u

 

 

 

 

 

 

tijeku

 

 

 

 

 

 

Stopa

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5; 1,9]

živorođenih*

 

 

 

 

 

 

Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa trudnoća u tijeku (procijenjeno najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija).

Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija. *Stopa živorođenih bila je sekundarni ishod djelotvornosti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE.

U ovim kliničkim ispitivanjima, sigurnosni profil jedne injekcije lijeka Elonva bio je usporediv s dnevnim injekcijama rekFSH-a.

Trudnoća iz ciklusa s odmrznutim embrijima (engl. Frozen-Thawed Embryo Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer sve do najmanje jednu godinu nakon krioprezervacije. Srednja vrijednost broja embrija transferiranih u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obje liječene skupine.

U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer unutar dvije godine od datuma zadnje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrijednost broja embrija transferirianih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila je 2,4 u obje liječene skupine. Ovo je ispitivanje dalo i podatke o sigurnosti primjene lijeka za dojenčad rođenu nakon transfera krioprezerviranih embrija.

U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 3 niže.

Tablica 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE Populacija planirana za liječenje (ITT)

 

 

FTET ciklusi u ispitivanju

FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE

 

 

 

 

 

ENGAGE

 

 

 

 

 

(u dobi od 35 do 42 godine)

 

 

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

 

(tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg)

 

(tjelesna težina veća od 60 kg i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

manja ili jednaka 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

rekFSH

 

Elonva

 

 

rekFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET ciklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trudnoća u tijeku

 

 

37,2

 

 

30,6

28,3

 

 

29,0

Živorođeni

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

28,3

 

 

28,3

FTET ciklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trudnoća u tijeku

 

 

23,7

 

 

29,0

34,8

 

 

42,9

Živorođeni

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

34,8

 

 

42,9

n = broj ispitanica s događajem; N = ukupni broj ispitanica a po embriotransferu.

Kongenitalne malformacije prijavljene u dojenčadi rođene nakon ciklusa s odmrznutim embrijima (FTET)

Nakon primjene lijeka Elonva, 61 dojenče rođeno je nakon ciklusa s odmrznutim embrijima, dok je 630 dojenčadi rođeno nakon ciklusa medicinski potpomognute oplodnje s embrijima koji nisu bili smrznuti. Stope kongenitalnih malformacija (kombinirane značajne i manje značajne) prijavljene za dojenčad rođenu nakon FTET ciklusa (16,4 %) bile su slične onima prijavljenima za dojenčad rođenu nakon stimuliranih ciklusa medicinski potpomognute oplodnje gdje embriji nisu bili smrznuti (19,5%).

Imunogenost

Od 2511 žena liječenih lijekom Elonva u kojih se procijenilo stvaranje protutijela nakon liječenja, u njih četiri (0,16%) dokazano je stvaranje protutijela, uključujući tri koje su bile izložene lijeku Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena lijeku Elonva dvaput. U svakom slučaju, ta protutijela nisu bila neutralizirajuća i nisu ometala odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osi hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dvije od tih četiri žena zatrudnjele su tijekom istog ciklusa liječenja u kojem su otkrivena protutijela, što ukazuje na to da prisutnost ne-neutralizirajućih protutijela nakon stimulacije lijekom Elonva nije klinički značajno.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Elonva u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u hipogonadotropnom hipogonadizmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procijenjeni nakon supkutane primjene u žena podvrgnutih ciklusu liječenja kontroliranom stimulacijom jajnika.

Zbog dugog poluvijeka eliminacije, nakon primjene preporučene doze, serumska koncentracija korifolitropina alfa dovoljna je za održavanje rasta većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna. To opravdava zamjenu prvih sedam dnevnih injekcija (rek)FSH-a jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u kontroliranoj stimulaciji jajnika u cilju razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina je odrednica izloženosti korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne supkutane injekcije traje 665 sati*ng/ml (AUC, 426-1037 sati*ng/ml1) i slična je u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i u žena tjelesne težine veće od 60 kilograma nakon primjene 150 mikrograma korifolitropina alfa.

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska koncentracija korifolitropina alfa iznosi 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) i postiže se 44 sata (35-57 sati1) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost je 58% (48-70%1).

Distribucija

Distribucija, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa vrlo su slični ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon apsorpcije u krv, korifolitropin alfa većinom se distribuira u jajnike i bubrege. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9,2 l (6,5-13,1 l1). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do

240 mikrograma.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije korifolitropina alfa iznosi 70 sati (59-82 sata1), a klirens je 0,13 l/h

(0,10-0,18 l/h1). Eliminacija korifolitropina alfa pretežno se odvija putem bubrega, a brzina eliminacije može biti smanjena u bolesnica s insuficijencijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Jetreni metabolizam u manjoj mjeri pridonosi eliminaciji korifolitropina alfa.

Druge posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Iako nisu dostupni podaci za bolesnice s oštećenjem funkcije jetre, malo je vjerojatno da oštećenje funkcije jetre utječe na farmakokinetički profil korifolitropina alfa.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza i sigurnosne farmakologije.

Istraživanja reproduktivne toksičnosti na štakorima i kunićima pokazala su da korifolitropin alfa ne utječe štetno na plodnost. U štakora i kunića, primjena korifolitropina alfa prije ili neposredno nakon parenja te za vrijeme ranog graviditeta imala je embriotoksičan učinak. U kunića je, kod primjene prije parenja, zabilježen teratogeni učinak. Smatra se da su i embriotoksičnost i teratogenost posljedica superovulacijskog stanja u kojem životinja ne može podržati broj embrija iznad svoje fiziološke granice. Značaj ovih nalaza za primjenu lijeka Elonva u kliničkoj praksi je ograničen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat saharoza polisorbat 20 metionin

1 Predviđeni raspon za 90% ispitanica.

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Radi lakše upotrebe, bolesnica može čuvati lijek na temperaturi do 25ºC, ali ne dulje od 1 mjeseca.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Elonva je dostupna u napunjenoj luerlock štrcaljki od 1 ml (hidrolitičko staklo tipa I), zatvorenoj klipom od bromobutil elastomera i zatvaračem vrha. Štrcaljka je opremljena automatskim sigurnosnim sustavom koji sprječava ozljede iglom nakon uporabe, a pakirana je zajedno sa sterilnom iglom za injekciju. Jedna napunjena štrcaljka sadržava 0,5 ml otopine za injekciju.

Elonva je dostupna u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ne koristiti lijek Elonva ako otopina nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/609/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. siječnja 2010.

Datum posljednje obnove: 22. kolovoza 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Elonva 150 mikrograma otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 150 mikrograma korifolitropina alfa* u 0,5 ml otopine za injekciju.

*korifolitropin alfa je glikoprotein proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna vodena otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Elonva je indicirana za kontroliranu stimulaciju jajnika u kombinaciji s antagonistom gonadotropin- oslobađajućeg hormona (engl. Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) radi poticanja razvoja višestrukih folikula u žena u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Elonva mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Doziranje

U liječenju žena reproduktivne dobi, doza lijeka Elonva temelji se na tjelesnoj težini i dobi.

-Jedna doza od 100 mikrograma preporučuje se u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma i koje su u dobi od 36 godina ili mlađe.

-Jedna doza od 150 mikrograma preporučuje se u žena:

-tjelesne težine veće od 60 kilograma, bez obzira na dob.

-tjelesne težine 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina.

Žene starije od 36 godina i tjelesne težine manje od 50 kilograma nisu bile ispitane.

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Manje od 50 kg

50–60 kg

Više od 60 kg

Dob

36 godina ili mlađe

100 mikrograma

100 mikrograma

150 mikrograma

 

 

 

 

 

Starije od 36

Nisu ispitane.

150 mikrograma

150 mikrograma

 

godina

 

 

 

Preporučene doze lijeka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu liječenja s antagonistom GnRH koji se primjenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije nadalje (vidjeti također dijelove 4.1, 4.4, i 5.1).

1. dan stimulacije:

Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu supkutanu injekciju, najbolje u trbušnu stijenku, tijekom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa.

5. ili 6. dan stimulacije:

Liječenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije, ovisno o odgovoru jajnika, tj. o broju i veličini folikula koji se razvijaju. Istodobno određivanje razine estradiola u serumu također može biti korisno. Antagonist GnRH koristi se za sprječavanje prijevremenog naglog porasta razine luteinizirajućeg hormona (LH).

8. dan stimulacije:

Sedam dana nakon injekcije lijeka Elonva 1. dana stimulacije, liječenje kontroliranom stimulacijom jajnika može se nastaviti svakodnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona [(rek)FSH], sve dok se ne postigne kriterij za poticanje konačnog sazrijevanja oocita

(3 folikula ≥17 mm). Dnevna doza (rek)FSH-a može ovisiti o odgovoru jajnika. U bolesnica u kojih je odgovor normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 IU (rek)FSH-a. Ovisno o odgovoru jajnika, primjena (rek)FSH-a može se izostaviti na dan kada se primjenjuje ljudski korionski gonadotropin (hCG). Općenito se adekvatni razvoj folikula u prosjeku postiže do devetog dana liječenja (raspon od 6. do 18. dana).

Čim se primijete tri folikula ≥17 mm, istog ili sljedećeg dana primjenjuje se jednokratna injekcija od 5000 do 10 000 IU hCG-a kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje oocita. U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, pogledajte preporuke u dijelu 4.4 kako biste smanjili rizik za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).

Posebne skupine bolesnica

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnica s insuficijencijom bubrega. Budući da brzina eliminacije korifolitropina alfa u bolesnica s insuficijencijom bubrega može biti smanjena, ne preporučuje se primjena lijeka Elonva u toj skupini žena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Iako nisu dostupni podaci za bolesnice s oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre utjecalo na eliminaciju korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Elonva u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama žena ili njezin partner ako im je liječnik dao odgovarajuće upute. Samo dobro motivirane, adekvatno podučene žene koje mogu dobiti savjet stručnjaka smiju same primjenjivati lijek Elonva.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tumori jajnika, dojke, maternice, hipofize ili hipotalamusa.

Abnormalno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez poznatog/dijagnosticiranog uzroka.

Primarno zatajenje jajnika.

Ciste na jajniku ili povećani jajnici.

Sindrom hiperstimulacije jajnika u anamnezi (OHSS).

Prethodni ciklus kontrolirane stimulacije jajnika koji je rezultirao s više od 30 folikula promjera ≥11 mm, mjereno na ultrazvučnom pregledu.

Bazalni broj antralnih folikula >20.

Fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom.

Malformacije spolnih organa nespojive s trudnoćom.

Sindrom policističnih jajnika (PCOS).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena neplodnosti prije početka liječenja

Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost para. Osobito treba u žena provjeriti moguće postojanje hipotireoze, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te tumora hipofize ili hipotalamusa te uvesti odgovarajuće liječenje. Prije početka liječenja lijekom Elonva također treba procijeniti zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

Doziranje tijekom stimulacijskog ciklusa

Elonva je namijenjena samo za jednokratnu supkutanu injekciju. Ne smiju se davati dodatne injekcije lijeka Elonva unutar istog ciklusa liječenja (također vidjeti dio 4.2).

Nakon primjene lijeka Elonva, prije 8. dana stimulacije ne smije se dodatno primijeniti nikakav lijek koji sadrži FSH (također vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija bubrega

U bolesnica s blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Stoga se u tih žena ne preporučuje primjena lijeka Elonva.

Ne preporučuje se uz protokol s agonistom GnRH

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH. Rezultati malog nekontroliranog ispitivanja ukazuju na jači odgovor jajnika nego u kombinaciji s antagonistom GnRH. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH (vidjeti dio 4.2).

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste na jajniku. Teški OHSS može ugrožavati život. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne težine. U rijetkim slučajevima mogu nastupiti venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljene prolazne abnormalnosti jetrenih proba povezane s OHSS-om, koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre, uz morfološke promjene na biopsiji jetre ili bez njih.

OHSS može biti uzrokovan primjenom hCG-a kao i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično se javlja unutar 10 dana od primjene hCG-a te može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS javlja se više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena tijekom trudnoće. Zbog rizika razvoja OHSS-a, bolesnice treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Žene s poznatim rizičnim faktorima za pojačan odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a nakon liječenja lijekom Elonva. Preporučuje se pažljivo nadzirati žene koje imaju prvi ciklus stimulacije jajnika i za koje su tek djelomično poznati rizični faktori zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovitim intervalima tijekom liječenja treba ultrazvučno provjeravati razvoj folikula. Istodobno određivanje razine estradiola u serumu također može biti korisno. U postupku medicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula promjera 11 mm ili većeg, rizik od OHSS-a je povećan. Kada je ukupno prisutno više od 30 folikula, savjetuje se da se ne primijeni hCG.

Ovisno o odgovoru jajnika, mogu se razmotriti sljedeće mjere za smanjenje rizika od OHSS-a:

-zaustaviti daljnju stimulaciju gonadotropinom do najviše 3 dana (postupno opadanje koncentracije; coasting);

-zaustaviti daljnju primjenu hCG-a i otkazati ciklus liječenja;

-primijeniti dozu nižu od 10 000 IU hCG-a za poticanje konačnog dozrijevanja oocita npr. 5000 IU hCG-a ili 250 mikrograma rek-hCG-a (što odgovara otprilike 6500 IU);

-otkazati prijenos svježeg embrija i krioprezervirati embrije;

-izbjeći primjenu hCG-a zbog potpore luteinskoj fazi.

Kako bi se smanjio rizik OHSS-a vrlo je važno pridržavati se preporučene doze i ciklusa liječenja lijekom Elonva te pažljivo pratiti odgovor jajnika. Ako se razvije OHSS, potrebno je primijeniti i pridržavati se standardnog i odgovarajućeg liječenja OHSS-a.

Torzija jajnika

Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Elonvu, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika može biti povezana s drugim stanjima, kao što su OHSS, trudnoća, prethodni abdominalni kirurški zahvat, torzija jajnika u anamnezi te prethodne ili sadašnje ciste jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i hitnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

Višeplodne trudnoće i porodi zabilježeni su kod svih oblika liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Prije početka liječenja žene i njihove partnere treba upozoriti na potencijalne rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porodu) i novorođenče (mala porođajna težina). Kod žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća većinom je vezan uz broj transferiranih embrija.

Ektopična trudnoća

Neplodne žene u postupku potpomognute oplodnje imaju povećanu incidenciju ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći i isključiti moguću izvanmaterničnu trudnoću.

Kongenitalne malformacije

Incidencija kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti nešto veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i veća incidencija višeplodnih trudnoća.

Novotvorine jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava

U žena koje su više puta uzimale lijekove radi liječenja neplodnosti, prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim spolnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

Krvožilne komplikacije

Tromboembolijski događaji, bilo povezani s OHSS-om, bilo zasebni, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venama ili arterijama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi u vitalne organe ili ekstremitete. U žena s opće poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, poput pozitivne osobne ili obiteljske anamneze, jake pretilosti ili trombofilije, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati ovaj rizik. U tih žena treba odvagnuti korist i rizike primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća donosi povećan rizik od tromboze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva s drugim lijekovima. Metaboličke interakcije s drugim lijekovima se ne očekuju jer korifolitopin alfa nije supstrat enzima citokroma P450.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U slučaju nehotične izloženosti lijeku Elonva tijekom trudnoće, klinički podaci su nedostatni da se isključi mogućnost neželjenog ishoda trudnoće. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti nekliničke podatke o sigurnosti primjene u dijelu 5.3). Elonva nije indicirana za primjenu u trudnoći.

Dojenje

Elonva nije indicirana za primjenu tijekom dojenja.

Plodnost

Elonva je indicirana za primjenu u liječenju neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Elonva može uzrokovati omaglicu. Ženama treba savjetovati da, ako osjete omaglicu, ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave za vrijeme liječenja lijekom Elonva prijavljene u kliničkim ispitivanjima (N=2397) su nelagoda u zdjelici (6,0%), OHSS (4,3%, također vidjeti dio 4.4), glavobolja (4,0%), bol u zdjelici (2,9%), mučnina (2,3%), umor (1,5%) i osjetljivost dojki (1,3%).

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj tablici navedene su glavne nuspojave zabilježene u žena liječenih lijekom Elonva u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja; vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato

reakcije preosjetljivosti, lokalne

sustava

 

i generalizirane, uključujući

 

 

osip*

Psihijatrijski poremećaji

manje često

promjene raspoloženja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

 

manje često

omaglica

Krvožilni poremećaji

manje često

navala vrućine

Poremećaji probavnog

često

mučnina

sustava

manje često

distenzija abdomena,

 

 

 

povraćanje, proljev, konstipacija

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Stanja vezana uz trudnoću,

manje često

spontani pobačaj

babinje i perinatalno

 

 

razdoblje

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

OHSS, bol u zdjelici, nelagoda

sustava i dojki

 

u zdjelici, osjetljivost dojki

 

manje često

torzija jajnika, bol u adneksama

 

 

maternice, preuranjena

 

 

ovulacija, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor

mjestu primjene

manje često

hematom na mjestu injekcije,

 

 

 

bol na mjestu injekcije,

 

 

razdražljivost

Pretrage

manje često

povišena alanin

 

 

aminotransferaza, povišena

 

 

aspartat aminotransferaza

Ozljede, trovanja i

manje često

bol pri postupku

proceduralne komplikacije

 

 

*Nuspojave su identificirane praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Dodatno su bile prijavljene ektopična trudnoća i višeplodna trudnoća, za koje se smatra da su povezane s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

U rijetkim slučajevima, kao i kod drugih gonadotropina, tromboembolija je povezana s liječenjem lijekom Elonva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Više od jedne Elonva injekcije unutar jednog ciklusa ili previsoke doze lijeka Elonva i/ili (rek)FSH mogu povećati rizik od OHSS-a. Za mjere smanjenja rizika od OHSS-a vidjeti dio 4.4.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori reproduktivnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA09.

Mehanizam djelovanja

Korifolitropin alfa dizajniran je kao kontinuirani stimulator folikula istog farmakodinamičkog profila kao i (rek)FSH, ali s izrazito produljenim trajanjem aktivnosti FSH-a. Budući da može potaknuti i održati rast većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna, jednokratna supkutana injekcija lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija bilo kojeg (rek)FSH-a koji se primjenjuje jednom dnevno u ciklusu kontrolirane stimulacije jajnika. Dugotrajna aktivnost FSH-a postignuta je tako da se na β-lanac ljudskog FSH-a dodao peptid s karboksilnim krajem β-podjedinice ljudskog korionskog gonadotropina (hCG). Korifolitropin alfa ne pokazuje intrinzičnu LH/hCG aktivnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, liječenje jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 mikrograma (ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE) tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika bilo je uspoređeno s liječenjem dnevnom dozom rekFSH od 150, 200, odnosno 300 IU. Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliksacetata u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primijenila se u svakom od ova tri klinička ispitivanja.

U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine od 60 kg ili manje bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bio je broj dobivenih oocita. Medijan ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine veće od 60 kg, ali manje ili jednake 90 kg bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Koprimarni ishodi djelotvornosti bili su stopa trudnoće u tijeku i broj dobivenih oocita. Medijan ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva

dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 35 do 42 godina i tjelesne težine od 50 kg ili veće bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobivenih oocita bio je ključni sekundarni ishod djelotvornosti. Medijan ukupnog trajanja stimulacije bio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da je bio potreban jedan dan primjene rekFSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH nije primijenjen na dan hCG-a).

Broj dobivenih oocita

U sva tri ispitivanja, liječenje jednom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 ili 150 mikrograma tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika rezultiralo je većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s dnevnom dozom rekFSH. Međutim, razlike su se nalazile unutar unaprijed definiranih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili neinferiornosti (PURSUE). Vidjeti tablicu 1 niže.

Tablica 1: Srednja vrijednost broja oocita dobivenih u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE

Populacija planirana za liječenje (ITT)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

(u dobi od 35 do 42 godine)

Parametar

(u dobi od 18 do 36 godina)

(tjelesna težina veća od 60 kg

(tjelesna težina veća ili

(tjelesna težina manja ili

 

i manja ili jednaka 90 kg)

jednaka 50 kg)

 

jednaka 60 kg)

 

 

 

 

Elonva

rekFSH

Elonva

rekFSH

Elonva

rekFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

broja oocita

 

 

 

 

 

 

Razlika

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

Trudnoća iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u tijeku za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa trudnoća u tijeku definirana kao prisutnost najmanje jednog fetusa s radom srca procijenjenim najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija.

U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih trudnoća za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija.

Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 2 niže.

Tablica 2: Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

Populacija planirana za liječenje (ITT)

Parametar

Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu

Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu

 

bili smrznuti u ispitivanju ENGAGE

bili smrznuti u ispitivanju PURSUE

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

(u dobi od 35 do 42 godine)

 

(tjelesna težina veća od 60 kg i manja

(tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg)

 

 

ili jednaka 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rekFSH

Razlika

Elonva

rekFSH

Razlika

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Stopa

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

vijabilnih

 

 

 

 

 

1,4]

trudnoća

 

 

 

 

 

 

Stopa trudnoća

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

u tijeku

 

 

 

 

 

2,3]

Stopa

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

živorođenih*

 

 

 

 

 

1,9]

Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa trudnoća u tijeku (procijenjeno najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija).

Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija. *Stopa živorođenih bila je sekundarni ishod djelotvornosti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE.

U ovim kliničkim ispitivanjima, sigurnosni profil jedne injekcije lijeka Elonva bio je usporediv s dnevnim injekcijama rekFSH-a.

Trudnoća iz ciklusa s odmrznutim embrijima (engl. Frozen-Thawed Embryo Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer sve do najmanje jednu godinu nakon krioprezervacije. Srednja vrijednost broja embrija transferiranih u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obje liječene skupine.

U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer unutar dvije godine od datuma zadnje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrijednost broja embrija transferirianih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila je 2,4 u obje liječene skupine. Ovo je ispitivanje dalo i podatke o sigurnosti primjene lijeka za dojenčad rođenu nakon transfera krioprezerviranih embrija.

U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 3 niže.

Tablica 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE Populacija planirana za liječenje (ITT)

 

 

FTET ciklusi u ispitivanju

FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE

 

 

 

 

 

ENGAGE

 

 

 

 

 

(u dobi od 35 do 42 godine)

 

 

 

(u dobi od 18 do 36 godina)

 

(tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg)

 

(tjelesna težina veća od 60 kg i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

manja ili jednaka 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

rekFSH

 

Elonva

 

 

rekFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET ciklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trudnoća u tijeku

 

 

37,2

 

 

30,6

28,3

 

 

29,0

Živorođeni

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

28,3

 

 

28,3

FTET ciklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trudnoća u tijeku

 

 

23,7

 

 

29,0

34,8

 

 

42,9

Živorođeni

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

34,8

 

 

42,9

n = broj ispitanica s događajem; N = ukupni broj ispitanica a po embriotransferu.

Kongenitalne malformacije prijavljene u dojenčadi rođene nakon ciklusa s odmrznutim embrijima (FTET)

Nakon primjene lijeka Elonva, 61 dojenče rođeno je nakon ciklusa s odmrznutim embrijima, dok je 630 dojenčadi rođeno nakon ciklusa medicinski potpomognute oplodnje s embrijima koji nisu bili smrznuti. Stope kongenitalnih malformacija (kombinirane značajne i manje značajne) prijavljene za dojenčad rođenu nakon FTET ciklusa (16,4 %) bile su slične onima prijavljenima za dojenčad rođenu nakon stimuliranih ciklusa medicinski potpomognute oplodnje gdje embriji nisu bili smrznuti (19,5%).

Imunogenost

Od 2511 žena liječenih lijekom Elonva u kojih se procijenilo stvaranje protutijela nakon liječenja, u njih četiri (0,16%) dokazano je stvaranje protutijela, uključujući tri koje su bile izložene lijeku Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena lijeku Elonva dvaput. U svakom slučaju, ta protutijela nisu bila neutralizirajuća i nisu ometala odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osi hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dvije od tih četiri žena zatrudnjele su tijekom istog ciklusa liječenja u kojem su otkrivena protutijela, što ukazuje na to da prisutnost ne-neutralizirajućih protutijela nakon stimulacije lijekom Elonva nije klinički značajno.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Elonva u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u hipogonadotropnom hipogonadizmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procijenjeni nakon supkutane primjene u žena podvrgnutih ciklusu liječenja kontroliranom stimulacijom jajnika.

Zbog dugog poluvijeka eliminacije, nakon primjene preporučene doze, serumska koncentracija korifolitropina alfa dovoljna je za održavanje rasta većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna. To opravdava zamjenu prvih sedam dnevnih injekcija (rek)FSH-a jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u kontroliranoj stimulaciji jajnika u cilju razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina je odrednica izloženosti korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne supkutane injekcije traje 665 sati*ng/ml (AUC, 426-1037 sati*ng/ml1) i slična je u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i u žena tjelesne težine veće od 60 kilograma nakon primjene 150 mikrograma korifolitropina alfa.

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska koncentracija korifolitropina alfa iznosi 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) i postiže se 44 sata (35-57 sati1) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost je 58% (48-70%1).

Distribucija

Distribucija, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa vrlo su slični ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon apsorpcije u krv, korifolitropin alfa većinom se distribuira u jajnike i bubrege. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9,2 l (6,5-13,1 l1). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do

240 mikrograma.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije korifolitropina alfa iznosi 70 sati (59-82 sata1), a klirens je 0,13 l/h

(0,10-0,18 l/h1). Eliminacija korifolitropina alfa pretežno se odvija putem bubrega, a brzina eliminacije može biti smanjena u bolesnica s insuficijencijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Jetreni metabolizam u manjoj mjeri pridonosi eliminaciji korifolitropina alfa.

Druge posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Iako nisu dostupni podaci za bolesnice s oštećenjem funkcije jetre, malo je vjerojatno da oštećenje funkcije jetre utječe na farmakokinetički profil korifolitropina alfa.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza i sigurnosne farmakologije.

Istraživanja reproduktivne toksičnosti na štakorima i kunićima pokazala su da korifolitropin alfa ne utječe štetno na plodnost. U štakora i kunića, primjena korifolitropina alfa prije ili neposredno nakon parenja te za vrijeme ranog graviditeta imala je embriotoksičan učinak. U kunića je, kod primjene prije parenja, zabilježen teratogeni učinak. Smatra se da su i embriotoksičnost i teratogenost posljedica superovulacijskog stanja u kojem životinja ne može podržati broj embrija iznad svoje fiziološke granice. Značaj ovih nalaza za primjenu lijeka Elonva u kliničkoj praksi je ograničen.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat saharoza polisorbat 20 metionin

1 Predviđeni raspon za 90% ispitanica

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Radi lakše upotrebe, bolesnica može čuvati lijek na temperaturi do 25ºC, ali ne dulje od 1 mjeseca.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Elonva je dostupna u napunjenoj luerlock štrcaljki od 1 ml (hidrolitičko staklo tipa I), zatvorenoj klipom od bromobutil elastomera i zatvaračem vrha. Štrcaljka je opremljena automatskim sigurnosnim sustavom koji sprječava ozljede iglom nakon uporabe, a pakirana je zajedno sa sterilnom iglom za injekciju. Jedna napunjena štrcaljka sadržava 0,5 ml otopine za injekciju.

Elonva je dostupna u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ne koristiti lijek Elonva ako otopina nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/609/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. siječnja 2010.

Datum posljednje obnove: 22. kolovoza 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept