Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEmend
ATK šifraA04AD12
Tvaraprepitant
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

EMEND 40 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 40 mg aprepitanta.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 40 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule su neprozirne, s bijelim tijelom i žućkastom kapicom te poprečno otisnutim crnim oznakama "464" i "40 mg" na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

EMEND 40 mg je indiciran za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja (engl. Postoperative nausea and vomiting, PONV) u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Kad se procjenjuje potreba za profilaksom protiv postoperativne mučnine i povraćanja (PONV), treba se voditi kliničkim smjernicama za liječenje.

Preporučena peroralna doza lijeka EMEND je jedna doza od 40 mg unutar 3 sata prije uvođenja u anesteziju.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka EMEND 40 mg u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

EMEND se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

EMEND (40 mg) se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno primaju pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid ili derivate ergot alkaloida. Inhibicija izoenzima 3A4 (CYP3A4) citokroma P450 aprepitantom može dovesti do povišenja koncentracije tih lijekova u plazmi, što može izazvati ozbiljne nuspojave (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Za dodatne informacije o mogućim interakcijama aprepitanta u većim i višekratnim dozama molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za EMEND 80 mg tvrde kapsule i EMEND 125 mg tvrde kapsule.

Pomoćne tvari

EMEND kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktaze ili nedostatkom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aprepitant je supstrat i o dozi ovisan inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant također inducira CYP2C9. Tijekom liječenja, jednokratna doza od 40 mg aprepitanta preporučena za sprječavanje PONV-a uzrokuje slabu inhibiciju CYP3A4. Po završetku primjene EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Aprepitant je ispitivan u višim dozama. Tijekom liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (engl. Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV), trodnevni režim liječenja aprepitantom u dozi od 125 mg/80 mg uzrokuje umjerenu inhibiciju CYP3A4. Čini se da aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari

Inhibicija CYP3A4

Kao slabi inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (40 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih peroralno primjenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Nakon primjene jednokratne doze od 40 mg aprepitanta ukupna izloženost supstratima

CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može narasti do približno 1,5 puta; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju tih lijekova u plazmi biti manji daju li se intravenski.

EMEND 40 mg mora se primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom ili derivatima ergot alkaloida. Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne reakcije.

Kortikosteroidi

Deksametazon: Istodobna primjena jednokratne doze od 40 mg aprepitanta s peroralnim deksametazonom u jednokratnoj dozi od 20 mg povećala je AUC deksametazona za 1,45 puta. Prilagodba doze se ne preporučuje.

Metilprednizolon: Iako nije ispitivana istodobna primjena metilprednizolona s jednokratnom dozom od 40 mg aprepitanta, jedna doza od 40 mg aprepitanta uzrokuje slabu inhibiciju CYP3A4 i ne očekuje se da bi promijenila koncentracije metilprednizolona u plazmi do klinički značajnog stupnja. Stoga se ne preporučuje prilagodba doze.

Midazolam

Nakon primjene jednokratne doze peroralnog aprepitanta s jednokratnom dozom peroralnog midazolama od 2 mg, AUC midazolama u plazmi porastao je 1,2 puta; ovo se učinci nisu smatrali klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom 2 tjedna nakon početka liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom postignutim nakon 3-5 dana. Ovaj učinak može trajati nekoliko dana te se očekuje da padne ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Istodobna primjena lijeka EMEND s djelanim tvarima za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9 (npr. fenitoinom i varfarinom) može sniziti koncentraciju tih djelatnih tvari u plazmi. Na temelju ispitivanja interakcije s tolbutamidom i peroralnim kontraceptivima, ukupna izloženost istodobno primijenjenih drugih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP2C9 ili CYP3A4 može se smanjiti za do 15-30%.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg na dan 5, desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg na dan 9, tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina snažnog induktora CYP3A4 smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Istraživanja na životinjama nisu ukazala na izravno ili neizravno štetno djelovanje na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.

Plodnost

Istraživanja plodnosti u životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj te broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EMEND malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih osoba.

Nuspojave su prijavljene u približno 4% odraslih liječenih s 40 mg aprepitanta u usporedbi s približno 6% bolesnika liječenih s 4 mg ondanzetrona intravenski. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih koji su primali opću anesteziju, 564 bolesnika su peroralno primila aprepitant u dozi od 40 mg a 538 bolesnika je intravenski primilo ondanzetron u dozi od 4 mg. Većina nuspojava zabilježenih u ovim kliničkim ispitivanjima bila je blagog do umjerenog intenziteta.

Najčešće prijavljena nuspojava, zabilježena u većoj incidenciji u odraslih koji su primali 40 mg aprepitanta (1,1%) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron (1,0%) bio je povišeni ALT.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u ispitivanjima PONV-a, i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u odraslih koji su primali aprepitant i to češće nego u onih koji su primali ondanzetron:

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne

može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji imunološkog

reakcije preosjetljivosti uključujući

nepoznato

sustava

anafilaktičke reakcije

 

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

manje često

Poremećaji živčanog sustava

disartrija, hipoestezija, poremećaji osjeta

manje često

Poremećaji oka

mioza, smanjena oštrina vida

manje često

Srčani poremećaji

bradikardija

manje često

Poremećaji dišnog sustava,

dispneja, piskanje u plućima

manje često

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

bol u gornjem dijelu abdomena, neobični

manje često

 

zvukovi u crijevima, suha usta, mučnina,

 

 

osjećaj nelagode u trbuhu, konstipacija*, sub-

 

 

ileus*

 

Poremećaji kože i potkožnog

pruritus, osip, urtikarija, Stevens-Johnsonov

nepoznato

tkiva

sindrom/toksična epidermalna nekroliza

 

Pretrage

povišen ALT

često

*Prijavljen u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.

Opis odabranih nuspojava

Dodatne nuspojave zabilježene su u odraslih koji su primali aprepitant (125 mg/80 mg) za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (engl. Chemptherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV) i u većoj incidenciji nego bolesnika na standardnoj terapiji: distenzija abdomena, bol u abdomenu, akne, anemija, anksioznost, povišen AST, astenija, povišene vrijednosti alkalne fosfataze, hiponatrijemija, kandidijaza, kardiovaskularni poremećaj, osjećaj nelagode u prsnom košu, kognitivni poremećaj, konjunktivitis, kašalj, smanjeni apetit, dezorijentacija, omaglica, perforacija duodenalnog ulkusa, disgeuzija, dispepsija, dizurija, podrigivanje, euforično respoloženje, tvrda stolica, umor, febrilna neutropenija, flatulencija, poremećaj hoda, gastroezofagealna refluksna bolest, glukoza u urinu, štucanje, navale crvenila, hiperhidroza, letargija, slabost, grčevi u mišićima, mišićna slabost, mučnina*, neutropenični kolitis, smanjeni broj neutrofila, edem, orofaringealna bol, palpitacije, fotosenzitivnost, polakizurija, polidipsija, sekrecija iz nosa u ždrijelo, osip koji svrbi, eritrociti u urinu, seboreja, kožne lezije, kihanje, somnolencija, stafilokokna infekcija, stomatitis, nadraženo grlo, tinitus, pojačano mokrenje, povraćanje*, gubitak tjelesne težine.

*Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon kemoterapije uzeti kao parametri djelotvornosti, a tek nakon toga su bilježeni kao nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka EMEND i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

U dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u odraslih, s paralelnim skupinama i s aktivnom kontrolom, aprepitant je uspoređen s ondanzetronom u sprječavanju PONV-a u 1658 bolesnika podvrgnutih otvorenom abdominalnom kirurškom zahvatu. Većinu odraslih činile su žene (> 90%) koje su imale ginekološku operaciju. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg aprepitanta, 125 mg aprepitanta, ili 4 mg ondanzetrona. Aprepitant se davao peroralno s 50 ml vode 1 do 3 sata prije anestezije. Ondanzetron se davao intravenski neposredno prije uvođenja u anesteziju. Antiemetičko djelovanje aprepitanta ocijenjeno je u razdoblju od 0 do 48 sati nakon završetka operacije.

Rezultati pokazuju da je potpuni odgovor na liječenje (izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) postigao veći postotak postoperativnih odraslih koji su primali aprepitant u dozi od 40 mg nego onih koji su primali ondanzetron 4 mg (donja granica intervala pouzdanosti (CI) od 0,0 ukazuje na graničnu značajnost), kako je prikazano u tablici 1.

Tablica 1

Postotak postoperativnih odraslih koji su reagirali na liječenje, kombinirani rezultati iz 2 ispitivanja faze III

 

Aprepitant

Ondanzetron 4 mg

Razlika u postotnim

 

40 mg peroralno

intravenski

poenima (%) §

 

(N= 541)

(N= 526)

 

i 95% CI#

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

 

95% CI

Potpuni odgovor (0-24 sata)

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

 

(0,0; 11,8)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova za olakšanje simptoma)

§Razlika (%) izračunata kao aprepitant 40 mg minus ondanzetron 4 mg

#Razlika (%) i 95% CI izračunati pomoću stratificirane Miettinen-Nurminenove metode i Cochran-Mantel- Haenszelovih težinskih koeficijenata

Smanjenje rizika za nastup epizode povraćanja u razdoblju od 0 do 24 sata nakon operacije bilo je 53,3% kod primjene aprepitanta 40 mg u odnosu na ondanzetron 4 mg (95% CI: 35,3 do 66,3) u analizi koja isključuje bolesnike koji su uzeli dodatni lijek za olakšanje simptoma.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i eksplorativna djelotvornost aprepitanta bile su procijenjene u ispitivanju faze I (n=50) primjenom 40 mg praška za oralnu suspenziju. Postotak ispitanika koji su prijavili da nisu povraćali tijekom prva 24 sata nakon kirurškog zahvata bio je sličan u onih koji su primali aprepitant i onih koji su primali ondanzetron. Nisu bili utvrđeni novi razlozi za zabrinutost u pogledu sigurnosti lijeka. Međutim, podaci iz ovog malog ispitivanja ne podupiru zaključak o optimalnom režimu doziranja. Daljnja ispitivanja primjene aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika su u tijeku (vidjeti dio 4.2 za podatke o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike

4 sata (tmax).

Nakon peroralne primjene jedne EMEND 40 mg doze natašte, AUC0-∞ aprepitanta (srednja vrijednost

± SD) iznosio je 8,0 ± 2,1 µg h/ml, a Cmax je iznosila 0,7 ± 0,24 µg/ml. Medijan tmax bio je 3,0 sata.

Uzimanje doze od 40 mg istodobno sa standardnim doručkom smanjilo je Cmax aprepitanta za 18%, ali nije utjecalo na AUC. Ovaj nalaz se ne smatra klinički značajnim.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena raspodjele lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom sekrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60 do 72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme nakon primjene jednokratne doze od 40 mg je približno 9 sati.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg 1. dana te 80 mg

jedanput na dan od 2. do 5. dana, u starijih je osoba (≥65 godina) AUC0-24hr aprepitanta bio viši za 21% 1. dana, odnosno 36% viši 5. dana liječenja, u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Osim toga je u

starijih osoba Cmax bio 10% viši 1. dana, odnosno 24% viši 5. dan, u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND u starijih bolesnika.

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike podjednako. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na

zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

Pedijatrijska populacija: U ispitivanju u kojem se lijek primjenjivao u obliku praška za oralnu suspenziju, jedna doza od 40 mg aprepitanta primijenjena adolescentnim bolesnicima (u dobi od 12 do 17 godina) rezultirala je srednjom vrijednosti AUC0-48hr od 6 µg/ml, uz srednju vrijednost vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) od 0,5 µg/ml koja je nastupila nakon približno 4 sata. Primjenom doza prilagođenih veličini površine tijela bolesnicima u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina postignuta je srednja vrijednost AUC0-48hr iznad 4 µg/ml, uz srednju vrijednost Cmax iznad 0,5 µg/ml koja je nastupila nakon približno 3 sata.

Odnos između koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene EMEND vezati na više od 95%

NK1 receptora u mozgu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba istaknuti da je sistemska izloženost u odraslih mužjaka štakora bila niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 40 mg te se stoga ne može izvesti odgovarajuća procjena mogućeg djelovanja na plodnost mužjaka štakora. Međutim, u devetomjesečnom istraživanju na psima, pri sustavnoj izloženosti 35 puta većoj od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 40 mg, nisu zabilježene promjene težine organa kao niti makroskopske ni histomorfološke promjene muških reproduktivnih organa. Premda nisu zamijećeni štetni učinci na reprodukciju kod izloženosti odraslih ženki životinja razinama 3,5 do 4 puta većim od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 40 mg, potencijalni učinci promjena u regulaciji neurokinina na reprodukciju nisu poznati.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na štenadi liječenoj od 14. do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličina Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje u skladu s režimom u preporučenim dozama, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule saharoza

celuloza, mikrokristalična (E 460) hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172)

Tinta za označavanje šelak

kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Dostupne su različite veličine pakiranja:

Aluminijski blister s jednom kapsulom od 40 mg.

5 aluminijskih blistera sa po jednom kapsulom od 40 mg.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. studenog 2003.

Datum posljednje obnove: 22. rujna 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

EMEND 165 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 165 mg aprepitanta.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 165 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule su neprozirne, sa svijetloplavom kapicom i bijelim tijelom te poprečno otisnutim crnim oznakama "466" i "165 mg" na jednoj strani tijela kapsule i Merck logom otisnutim na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s izrazito emetogenom kemoterapijom raka zasnovanom na cisplatinu u odraslih.

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom raka u odraslih.

EMEND 165 mg primjenjuje se kao dio kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

EMEND 165 mg se primjenjuje samo 1. dan liječenja, otprilike jedan sat prije početka kemoterapije, u sklopu režima liječenja koji uključuje kortikosteroid i antagonist 5-HT3.

Preporučuju se sljedeći režimi liječenja u odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih s emetogenom kemoterapijom raka:

Režim pri jako emetogenoj kemoterapiji

 

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

EMEND

165 mg peroralno

ništa

ništa

ništa

Deksametazon

12 mg peroralno

8 mg peroralno

8 mg peroralno

8 mg peroralno

 

 

 

dvaput na dan

dvaput na dan

Antagonisti

Standardna doza

ništa

ništa

ništa

5-HT3

5-HT3 antagonista.

 

 

 

 

Vidjeti podatke o

 

 

 

 

lijeku za odabrani

 

 

 

 

antagonist 5-HT3 za

 

 

 

 

odgovarajuće

 

 

 

 

informacije o

 

 

 

 

doziranju

 

 

 

Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije i 2. do 4. dana ujutro. Deksametazon također treba primijeniti uvečer 3. i 4. dan liječenja. Doza deksametazona određena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Režim pri umjereno emetogenoj kemoterapiji

 

1. dan

EMEND

165 mg peroralno

Deksametazon

12 mg peroralno

Antagonisti 5-HT3

Standardna doza

 

antagonista 5-HT3.

 

Vidjeti podatke o lijeku

 

za odabrani antagonist

 

5-HT3 za odgovarajuće

 

informacije o doziranju

Deksametazon treba primjeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije. Doza deksametazona određena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Saznanja o djelotvornosti pri istodobnoj primjeni s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničena. Za više podataka o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.

Fosaprepitant 150 mg, liofilizirani prolijek aprepitanta za intravensku primjenu dostupan je kao jednokratna doza i može se koristiti kao alternativa peroralnom lijeku EMEND 165 mg.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka EMEND 165 mg u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece. Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti primjereniji za primjenu u ove populacije.

Način primjene

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

EMEND se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

EMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstratom CYP2C9)

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND i tijekom 14 dana nakon svake primjene lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

EMEND kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aprepitant je supstrat, umjereni inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant također inducira CYP2C9. Tijekom liječenja EMEND kapsulama CYP3A4 je inhibiran u trajanju do 4 dana. EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju približno tjedan dana nakon primjene. Aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari

Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Ukupna izloženost supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može narasti do približno 3 puta 2 dana

nakon jednokratne doze lijeka EMEND 165 mg i sniziti se na početne vrijednosti približno 4 dana nakon primjene lijeka EMEND 165 mg. Očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju tih djelatnih tvari u plazmi biti manji daju li se intravenski. EMEND se ne smije davati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih lijekova u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili za život opasne reakcije. Preporučuje se oprez kad se EMEND primjenjuje zajedno s djelatnim tvarima koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: nisu provedena ispitivanja interakcije aprepitanta u dozi od 165 mg i deksametazona; međutim, treba uzeti u obzir slijedeće ispitivanje primjene aprepitanta u dozi od 200 mg prilikom istodobne primjene lijeka EMEND 165 mg i peroralnog deksametazona. Istodobna peroralna primjena deksametazona, 1. dan liječenja u dozi od 12 mg, te 8 mg 2 do 4. dana liječenja i jednokratne doze aprepitanta od 200 mg primjenjene 1. dan liječenja na pun želudac (standardni lagani doručak),

povećala je AUC0-24hr deksametazona za 2,1 puta i 2,3 puta 1. i 2. dan liječenja, te u manjoj mjeri

3 dan. 4. dan liječenja nije imala gotovo nikakav učinak (1,1 puta). Uobičajenu dozu deksametazona 1. i 2. dan liječenja treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s lijekom EMEND 165 mg kako bi izloženost deksametazona bila približno slična onoj bez primjene lijeka EMEND 165 mg.

Metilprednizolon: nisu provedena ispitivanja interakcije aprepitanta u dozi od 165 mg i metilprednizolona; međutim, treba uzeti u obzir slijedeće ispitivanje primjene režima liječenja aprepitantom 125 mg/80 mg prilikom istodobne primjene lijeka EMEND 165 mg i metilprednizolona. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja dovela je do 1,3 puta većeg AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dan liječenja, odnosno 2,5 puta većeg AUC 3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar 14 dana od početka primjene lijeka EMEND jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

Kemoterapeutici

Ispitivanja interakcije aprepitanta 165 mg i i kemoterapeutika nisu provedena, međutim na temelju ispitivanja trodnevnog režima liječenja peroralno primjenjenim aprepitantom i docetakselom i vinorelbinom, ne očekuju se klinički značajne interakcije lijeka EMEND 165 mg s intravenski primjenjenim docetakselom i vinorelbinom. U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka EMEND u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da EMEND snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralno primjenjenim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozid, vinorelbin). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Nakon jednokratne doze aprepitanta u dozi od 165 mg očekuje se prolazni umjereni porast u trajanju od dva dana, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Na temelju praćenja terapeutskih doza (engl. Therepeutic Dose Monitoring) i obzirom na kratko trajanje i povećanje izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva na dan i dan nakon primjene lijeka EMEND 165 mg.

Midazolam

Ispitivanja interakcija aprepitanta u dozi od 165 mg i midazolama nisu provedena, međutim prilikom primjene lijeka EMEND 165 mg s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 treba uzeti u obzir ispitivanje primjene aprepitanta u dozi od 200 mg. U ispitivanju istodobne primjene peroralno primjenjenog midazolama u dozi od 2 mg i aprepitanta u dozi od 200 mg na pun želudac (standardni lagani doručak), AUC0-∞ midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4, povisio se 3,2 puta 1. dan liječenja. Nije bilo klinički značajnog učinka 4. dan liječenja (AUC0-∞ midazolama povisio se za 1,2 puta), a 8. dan liječenja uočena je mala promjena AUC0-∞ midazolama (povišen 35%).

Treba uzeti u obzir mogući učinak povišenih koncentracija midazolama, ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (aprazolam, triazolam) u plazmi, prilikom istodobne primjene tih lijekova s lijekom EMEND 165 mg.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine 14 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Istodobna primjena jednokratne doze aprepitanta u dozi od 200 mg 1. dan liječenja i midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4, 1., 4. i 8. dan liječenja snizila je AUC0-∞ midazolama 35% 8. dan liječenja. Očekuje se da bi EMEND

165 mg mogao uzrokovati jednaku indukciju CYP2C9, CPY3A4 i glukuronidaciju kao i primjena trodnevnog režima liječenja aprepitantom za kojeg je uočena prolazna indukcija s maksimalnim učinkom 6 do 8 dana nakon primjene prve doze aprepitanta. Trodnevni režim liječenja peroralnim aprepitantom smanjio je AUC CYP2C9 supstrata za oko 30-35%, te snizio najnižu koncentraciju etinilestradiola do 64%. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka EMEND 165 mg i varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih djelatnih tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.

Varfarin

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND te tijekom 14 dana nakon primjene lijeka EMEND 165 mg za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4). Prilikom primjene jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg 1. dan te 80 mg 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak lijeka EMEND na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi. Međutim, 5 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, a INR se snizio za 14%.

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND te 4., 8. i 15. dan liječenja, peroralni aprepitant u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23% 4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz EMEND primijenjen kao režim od 125 mg

8.dan te 80 mg na dan 9. i 10. dan u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg

8.dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9.do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant primijenjen kao režim liječenja od 125 mg 1. dan i 80 mg 2. i 3. dan liječenja, nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A,AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina snažnog induktora CYP3A4 smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi prilikom primjene doze od 125/80 mg i dozi od 165 mg. Ta istraživanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.

Plodnost

Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih koncentracija u ljudi. Ta istraživanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EMEND malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka

EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih.

Na temelju usporedivih farmakokinetičkih/farmakodinamičkih profila, očekuje se da će jednodnevni režim liječenja lijekom EMEND 165 mg imati sličan sigurnosni profil i profil tolerancije kao i jednodnevni režim liječenja fosaprepitantom od 150 mg i trodnevni režim liječenja aprepitantom u bolesnika na kemoterapiji (vidjeti dio 5.2).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u odraslih koji su u trodnevnom režimu liječenja uzimali peroralni aprepitant nego standardnu terapiju među bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (2,8% naspram 1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjeni apetit (2,0% naspram 0,5%). Umor je bio najčešća nuspojava prijavljena češće u bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji (1,4% naspram 0,9%).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u zbirnoj analizi podataka iz HEC i MEC ispitivanja s većom incidencijom uz aprepitant nego uz standardnu terapiju u odraslih ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet:

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

kandidijaza, stafilokokna infekcija

rijetko

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija, anemija

manje često

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

reakcije preosjetljivosti uključujući

nepoznato

sustava

anafilaktičke reakcije

 

Poremećaji metabolizma i

smanjeni apetit

često

prehrane

polidipsija

rijetko

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

manje često

 

dezorijentacija, euforično raspoloženje

rijetko

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica, pospanost

manje često

 

kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija

rijetko

Poremećaji oka

konjunktivitis

rijetko

Poremećaji uha i labirinta

tinitus

rijetko

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

 

bradikardija, kardiovaskularni poremećaj

rijetko

Krvožilni poremećaji

navale crvenila

manje često

Poremećaji dišnog sustava,

štucanje

često

prsišta i sredoprsja

orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz

rijetko

 

nosa u ždrijelo, nadraženo grlo

 

Poremećaji probavnog sustava

konstipacija, dispepsija,

često

 

podrigivanje, mučnina*, povraćanje*,

manje često

 

gastroezofagealna refluksna bolest, bol u

 

 

abdomenu, suha usta, flatulencija

 

 

perforacija duodenalnog ulkusa, stomatitis,

rijetko

 

abdominalna distenzija, tvrda stolica,

 

 

neutropenični kolitis

 

Poremećaji kože i potkožnog

osip, akne

manje često

tkiva

reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza,

rijetko

 

seboreja, pruritus, kožne lezije, osip koji svrbi,

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

 

 

epidermalna nekroliza

 

 

pruritus, urtikarija

nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićna slabost, grčevi u mišićima

rijetko

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

dizurija

manje često

mokraćnog sustava

polakizurija

rijetko

Opći poremećaji i reakcije na

umor

često

mjestu primjene

astenija, malaksalost

manje često

 

edem, osjećaj nelagode u prsima, poremećaj

rijetko

 

hoda

 

Pretrage

povišene vrijednosti ALT

često

 

povišene vrijednosti AST, povišene vrijednosti

manje često

 

alkalne fosfataze u krvi

 

 

eritrociti u mokraći, snižene vrijednosti natrija

rijetko

 

u krvi, gubitak tjelesne težine, smanjeni broj

 

 

neutrofila, glukoza u mokraći, pojačano

 

 

mokrenje

 

*Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Profil nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja (najviše šest) uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u prvom ciklusu kemoterapije.

U drugom ispitivanju s aktivnom kontrolom s 1169 odraslih bolesnika koji su primali trodnevni režim peroralno primjenjenog aprepitanta i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u drugim HEC ispitivanjima trodnevnog režima liječenja peroralno primjenjenim aprepitantom.

Sljedeće nuspojave zabilježene su s većom incidencijom u bolesnika koji su primali aprepitant zbog postoperativne mučnine i povraćanja (engl. Postoperative Nausea and Vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaji osjeta, nelagoda u trbuhu, sub-ileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju.

*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka EMEND i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P. Fosaprepitant, prolijek aprepitanta, nakon intravenske primjene brzo prelazi u aprepitant.

Na temelju usporedivih farmakokinetičkih/farmakodinamičkih profila, očekuje se da će jednodnevni peroralni režim liječenja lijekom EMEND 165 mg imati sličan profil djelotvornosti kao i jednodnevni režim liječenja fosaprepitantom od 150 mg i trodnevni režim liječenja aprepitantom u bolesnika na kemoterapiji (vidjeti dio 5.2).

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, uspoređen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dan te peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće kompozitne mjere učinka: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

U tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom udruženih podataka.

Tablica 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje,

prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 sata

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 sati

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 sata

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 sati

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 sati

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.

Slika 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji određeno vrijeme nisu povraćali – 1. ciklus

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše

pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), uspoređeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardni režim liječenja (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće kompozitne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapiju i odgovorili na liječenje,

prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 sata

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 sati

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 sata

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 sati

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 sata

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 sati

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom uspoređen je sa standardnom terapijom u 848 odrasla bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) uspoređen je sa standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i

deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dana).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati poslije kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati poslije kemoterapije) ocijenjen je kao eksploratorna mjera učinka te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

U tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapiju u Ispitivanju 2 i koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja – 1. ciklus

Režim s

Standardna

 

Razlike*

aprepitantom

terapija

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 sata

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 sati

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 sata

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 sati

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 sata

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 sati

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Jednodnevni režim liječenja fosaprepitantom u dozi od 150 mg u odraslih

U randomiziranom, paralelnom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom, fosaprepitant u dozi od 150 mg (N=1147) uspoređen je s trodnevnim režimom liječenja aprepitantom (N=1175) u odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju cisplatinom (≥70 mg/m2). Režim liječenja fosaprepitantom sastojao se od jedne doze fosaprepitanta od 150 mg 1. dan liječenja, u kombinaciji s ondanzetronom 32 mg primijenjenim intravenski 1. dan liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan, 8 mg 2. dan te 8 mg dvaput na dan 3. i 4. dan liječenja. Režim liječenja aprepitantom sastojao se od 125 mg aprepitanta 1. dan te 80 mg/dan 2. i 3. dan liječenja, u kombinaciji s ondanzetronom 32 mg primijenjenim intravenski 1. dan liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dana te 8 mg 2. do 4. dana liječenja. Kako bi se održalo zaslijepljenje, korištene su kombinacije fosaprepitant placebo, aprepitant placebo i deksametazon placebo (uvečer 3. i 4. dana) (vidjeti dio 4.2). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti podatke o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Ocjena djelotvornosti zasnivala se na sljedećim skupnim mjerama učinka: potpunom odgovoru na liječenje tijekom cijelog razdoblja i u kasnijoj fazi te izostanku povraćanja tijekom cijelog razdoblja. Fosaprepitant u dozi od 150 mg nije bio manje djelotvoran od trodnevnog režima liječenja aprepitantom. U Tablici 4 prikazane su sažete primarne i sekundarne mjere ishoda.

Tablica 4

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su reagirali na liječenje prema terapijskoj skupini i fazi liječenja - 1. ciklus

MJERE ISHODA*

Režim s

Režim s

Razlika

 

fosaprepitantom

aprepitantom

(95% CI)

 

(N =1106) **

(N =1134) **

 

 

%

%

 

Potpuni odgovor

 

 

 

Ukupno§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1; 3,3)

Kasnija faza§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5; 3,7)

Bez povraćanja

 

 

 

Ukupno§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3; 2,0)

*Primarna mjera ishoda označena je masno otisnutim slovima.

**N: Broj bolesnika uključenih u primarnu analizu potpunog odgovora.

Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati pomoću metode po Miettinenu i Nurminenu i prilagođene prema spolu.

Potpuni odgovor = bez povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma. §Ukupno = 0 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije cisplatinom.

§§Kasnija faza = 25 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije cisplatinom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja primjene aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika su u tijeku (vidjeti dio 4.2 za podatke o primjeni u pedijatrijskih bolesnika).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

AUC0-∞ aprepitanta nakon peroralne doze od 165 mg bila je jednaka AUC0-∞ nakon intravenske doze fosaprepitanta u dozi od 150 mg, dok je srednja vršna vrijednost (Cmax ) snižena za 2,4 puta.

Nakon primjene jednokratne peroralne doze aprepitanta u dozi od 165 mg u zdravih dobrovoljaca, AUC0-∞ aprepitanta iznosio je 32,5 µg hr/ml, a srednja vršna koncentracija aprepitanta iznosila je 1,67 µg/ml.

Srednja vršna vrijednost koncentracije aprepitanta u plazmi (Cmax) se postiže nakon približno 4 sata (Tmax). Peroralna primjena kapsula uz standardni lagani doručak povisila je AUC0-∞ aprepitanta za 8%, dok je primjena kaspula uz doručak bogat masnoćama povisila AUC0-∞ aprepitanta za 47 %. Ovo povećanje nije klinički značajno.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena raspodjele lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene

[14C]-fosaprepitanta (prolijeka aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, tek oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metaboliziraoksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom ekskrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta u dozi od 100 mg u zdravihispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60-72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme je približno 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe: Nakon jednokratne primjene peroralne doze aprepitanta od 125 mg 1. dana te 80 mg jedanput na dan od 2. do 5. dana, u starijih je osoba (≥65 godina) AUC0-24hr aprepitanta porastao za 21% 1. dana, odnosno 36% 5. dana liječenja, u odnosu na mlađe odrasle osobe. Osim toga je u starijih osoba Cmax bio 10% viši 1. dan, odnosno 24% viši 5. dan, u odnosu na mlađe odrasle osobe. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND u starijih bolesnika.

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se Tmaxjavlja u otprilike podjednako. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

Odnos između koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene lijeka EMEND, aprepitant vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

PET ispitivanja u zdravih mladića koji su primili jednokratnu peroralnu dozu aprepitanta od 165 mg ili jednokratnu intravensku dozu fosaprepitanta od 150 mg pokazala su slično vezanje za NK1 receptora u mozgu; vrijeme za postizanje srednje vršne vrijednosti (Tmax)(≥ 99 %), 24 sata (≥ 99 %), 48 sati

(≥ 97 %), i 120 sati (37 do 76 %) nakon doziranja. Vezanje aprepitanta za NK1 receptore u mozgu je povezana s koncentracijama aprepitanta u plazmi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba, međutim, istaknuti da je sistemska izloženost glodavaca bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozama od 125 mg/80 mg i 165 mg. Konkretno, premda pri ovim razinama nisu zamijećeni štetni učinci u istraživanjima djelovanja na reprodukciju, razine izloženosti kod životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika za ljude.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule saharoza

celuloza, mikrokristalična (E 460) hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E 171) indigo karmin (E 132)

Tinta za označavanje šelak

kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminijski blister s jednom kapsulom od 165 mg.

6 aluminijskih blistera sa po jednom kapsulom od 165 mg.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. studenog 2003.

Datum posljednje obnove: 22. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

EMEND 125 mg tvrde kapsule

EMEND 80 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna kapsula od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 125 mg saharoze (u kapsuli od 125 mg).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 80 mg saharoze (u kapsuli od 80 mg).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule od 125 mg su neprozirne, s bijelim tijelom i ružičastom kapicom te poprečno otisnutim crnim oznakama "462" i "125 mg" na tijelu kapsule. Kapsule od 80 mg su neprozirne, s bijelim tijelom i bijelom kapicom te poprečno otisnutim crnim oznakama "461" i "80 mg" na tijelu kapsule.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

EMEND 125 mg/80 mg primjenjuje se kao dio kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

EMEND se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje kortikosteroid i antagonist 5- HT3. Preporučena doza je 125 mg peroralno jedanput na dan jedan sat prije početka kemoterapije 1. dan liječenja te doza od 80 mg peroralno jedanput dnevno 2. dan i 3. dan ujutro.

Preporučuju se sljedeći režimi liječenja u odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih s emetogenom kemoterapijom raka:

Režim pri jako emetogenoj kemoterapiji

 

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

EMEND

125 mg peroralno

80 mg peroralno

80 mg peroralno

ništa

Deksametazon

12 mg peroralno

8 mg peroralno

8 mg peroralno

8 mg peroralno

Antagonisti

Standardna doza

ništa

ništa

ništa

5-HT3

antagonista 5-HT3.

 

 

 

 

Vidjeti podatke o

 

 

 

 

lijeku za odabrani

 

 

 

 

antagonist 5-HT3 za

 

 

 

 

odgovarajuće

 

 

 

 

informacije o

 

 

 

 

doziranju

 

 

 

Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije i 2. do 4. dana ujutro. Doza deksametazona određena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Režim pri umjereno emetogenoj kemoterapiji

 

1. dan

2. dan

3. dan

EMEND

125 mg peroralno

80 mg peroralno

80 mg peroralno

Deksametazon

12 mg peroralno

ništa

ništa

Antagonisti 5-HT3

Standardna doza

ništa

ništa

 

antagonista 5-HT3.

 

 

 

Vidjeti podatke o lijeku

 

 

 

za odabrani antagonist

 

 

 

5-HT3 za odgovarajuće

 

 

 

informacije o doziranju

 

 

Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije. Doza deksametazona određena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

EMEND se primjenjuje tijekom 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza EMEND kapsula je 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg peroralno 2. i 3. dana. EMEND se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1. 2. i 3. dana. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, EMEND treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s lijekom EMEND primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana u djece mlađe od 12 godina. Nema podataka o primjeni u djece. Za odgovarajuće doziranje u dojenčadi, male djece i djece u dobi od

6 mjeseci do manje od 12 godina, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za prašak za oralnu suspenziju.

Općenito

Podaci o djelotvornosti pri istodobnoj primjeni s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za više podataka o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

EMEND se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

EMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstratom CYP2C9)

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

EMEND kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktaze ili nedostatkom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aprepitant (125 mg/ 80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant također inducira CYP2C9. Tijekom liječenja lijekom EMEND CYP3A4 je inhibiran. Po završetku primjene, EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju. Aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari

Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Tijekom trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND ukupna izloženost supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može narasti do približno 3 puta; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju tih lijekova u plazmi biti manji daju li se intravenski. EMEND se ne smije davati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili za život opasne reakcije. Preporučuje se oprez kad se EMEND primjenjuje zajedno s peroralno primjenjenim djelatnim tvarima koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom doza deksametazona određena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.2). EMEND u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i EMEND u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.

Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja dovela je do 1,3 puta većeg AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dana liječenja, odnosno 2,5 puta većeg AUC 3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene lijeka EMEND jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

Kemoterapeutici

U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka EMEND u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da EMEND snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja CINV-a očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom trodnevne istodobne primjene s lijekom EMEND.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni s lijekom EMEND (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti mogući učinak na

povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.

Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.

U drugom je ispitivanju intravenske primijene midazolama, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg,

prije primjene trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND 4., 8. i 15. dan. EMEND je povećao AUC midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali kliničkivažnima.

U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, EMEND se davao u kombinaciji s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dana liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan te 8 mg 2. do 4. dan liječenja. Režim doziranja peroralnog aprepitanta bio je 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja. Ova je kombinacija (tj. EMEND, ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7% 15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

Dovršeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i lijeka EMEND. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je 1,5 puta. Ovaj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3- 5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je također pri sedmodnevnoj primjeni

peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.

Varfarin

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4). Prilikom primjene jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak lijeka EMEND na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; međutim,

5 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, a INR se snizio za 14%.

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND te 4., 8. i 15. dana liječenja, EMEND u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23% 4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon

uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz EMEND primijenjen kao režim od 125 mg

8.dan te 80 mg na dan 9. i 10. dana u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg

8.dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9.do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Djelovanje drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama primjenom doze od

125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta istraživanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u

ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.

Plodnost

Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta istraživanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EMEND malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima, biciklima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom među bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišeni ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjeni apetit (2,0% naspram 0,5%). Umor je bio najčešća nuspojava prijavljena češće u bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji (1,4% naspram 0,9%).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u zbirnoj analizi podataka iz HEC i MEC ispitivanja s većom incidencijom uz aprepitant nego uz stadardnu terapiju u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

kandidijaza, stafilokokna infekcija

rijetko

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija, anemija

manje često

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

reakcije preosjetljivosti uključujući

nepoznato

sustava

anafilaktičke reakcije

 

Poremećaji metabolizma i

smanjeni apetit

često

prehrane

polidipsija

rijetko

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

manje često

 

dezorijentacija, euforično raspoloženje

rijetko

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica, somnolencija

manje često

 

kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija

rijetko

Poremećaji oka

konjunktivitis

rijetko

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji uha i labirinta

tinitus

rijetko

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

 

bradikardija, kardiovaskularni poremećaj

rijetko

Krvožilni poremećaji

navale vrućine/crvenilo uz osjećaj vrućine

manje često

Poremećaji dišnog sustava,

štucanje

često

prsišta i sredoprsja

orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz

rijetko

 

nosa u ždrijelo, nadraženo grlo

 

Poremećaji probavnog sustava

konstipacija, dispepsija

često

 

podrigivanje, mučnina, povraćanje,

manje često

 

gastroezofagealna refluksna bolest, bol u

 

 

abdomenu, suha usta, flatulencija

 

 

perforirani vrijed na dvanaesniku, stomatitis,

rijetko

 

abdominalna distenzija, tvrda stolica,

 

 

neutropenični kolitis

 

Poremećaji kože i potkožnog

osip, akne

manje često

tkiva

reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza,

rijetko

 

seboreja, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens-

 

 

Johnsonov sindrom/toksična epidermalna

 

 

nekroliza

 

 

pruritus, urtikarija

nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićna slabost, grčevi u mišićima

rijetko

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

dizurija

manje često

mokraćnog sustava

polakizurija

rijetko

Opći poremećaji i reakcije na

umor

često

mjestu primjene

astenija, slabost

manje često

 

edem, osjećaj nelagode u prsima, poremećaj

rijetko

 

hoda

 

Pretrage

povišene vrijednosti ALT

često

 

povišene vrijednosti AST, povišene vrijednosti

manje često

 

alkalne fosfataze

 

 

eritrociti u urinu, hiponatrijemija, gubitak

rijetko

 

tjelesne težine, smanjeni broj neutrofila,

 

 

glukoza u urinu, učestalo mokrenje

 

Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava:

Profil nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja (najviše šest) uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u prvom ciklusu kemoterapije.

U drugom ispitivanju s aktivnom kontrolom s 1169 odraslih bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u ostalim HEC ispitivanjima s aprepitantom.

Sljedeće nuspojave zabilježene su češće u odraslih bolesnika koji su primali aprepitant zbog postoperativne mučnine i povraćanja (engl. postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaji osjeta, nelagoda u trbuhu, sub-ileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju.

*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka EMEND i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, uspoređen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

U Tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom udruženih podataka.

Tablica 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 sata

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 sati

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 sata

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 sati

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 sati

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.

Slika 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji određeno vrijeme nisu povraćali – 1. ciklus

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše

pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), uspoređeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s

ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpun odgovor definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 sata

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 sati

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 sata

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 sati

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 sata

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 sati

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom uspoređen je sa standardnom terapijom u 848 odraslih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) uspoređen je sa standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Ocjena djelotvornosti zasnivala se na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije) ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 —1. ciklus

umjereno emetogena kemoterapija

Režim s

Standardna

 

Razlike*

aprepitantom

terapija

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 sata

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 sati

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 sata

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 sati

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 sata

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 sati

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je uspoređen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); međutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina (n=47) sastojao se od EMEND kapsula 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od EMEND praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2.

i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. EMEND ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u 1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko djelovanje lijeka EMEND bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do

120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4

Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

 

Režim liječenja

Kontrolni režim

 

aprepitantom

liječenja

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMARNI ISHOD

 

 

Potpuni odgovor* – kasna faza

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI

 

 

Potpuni odgovor* – akutna faza

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Potpuni odgovor* – cijelo razdoblje

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez povraćanja§ – cijelo razdoblje

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma.

p < 0,01 u usporedbi s kontrolnim režimom

p < 0,05 u usporedbi s kontrolnim režimom

§Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje

n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije.

Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego u skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2.

Slika 2

Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije, režim liječenja s aprepitantom osigurao bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda potpunog odgovora.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike

4 sata (tmax). Peroralna primjena kapsule uz standardni doručak energetske vrijednosti oko 800 Kcal dovela je do povećanja AUC aprepitanta za najviše 40%. Ovo se povećanje ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.

Nakon peroralne primjene jedne EMEND 125 mg kapsule 1. dan te EMEND 80 mg kapsula jedanput

na dan 2. i 3. dan, AUC0-24hr aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μg h/ml 1. dana, odnosno 21,2 ± 6,3 μg h/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosila 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te

1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena raspodjele lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19%

radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom ekskrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta, prolijeka aprepitanta, u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60-72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od približno 9 do

13 sati.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg 1. dan te 80 mg

jedanput na dan od 2. do 5. dana, u starijih je osoba (≥65 godina) AUC0-24hr aprepitanta bio viši za 21% 1. dana, odnosno 36% viši 5. dana liječenja, u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Osim toga je u

starijih osoba Cmax bio 10% viši 1. dan, odnosno 24% viši 5. dan, u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND u starijih bolesnika.

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike podjednako. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,3 µg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu

suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,2 µg/ml 1. dana i nastupio je između 5 i 7 sati.

Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos između koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene EMEND u odraslih vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba, međutim, istaknuti da je sistemska izloženost glodavaca bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 125 mg/80 mg. Konkretno, premda pri ovim razinama nisu zamijećeni štetni učinci u istraživanjima djelovanja na reprodukciju, razine izloženosti kod životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika za ljude.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule saharoza

celuloza, mikrokristalična (E 460) hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule (125 mg) želatina

titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, crveni (E 172) željezov oksid, žuti (E 172)

Ovojnica kapsule (80 mg) želatina

titanijev dioksid (E 171)

Tinta za označavanje šelak

kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Dostupne su različite veličine pakiranja s različitim jačinama lijeka.

Aluminijski blister s jednom kapsulom od 80 mg. Aluminijski blister s dvije kapsule od 80 mg.

5 aluminijskih blistera od kojih svaki sadrži jednu kapsulu od 80 mg.

Aluminijski blister s jednom kapsulom od 125 mg.

5 aluminijskih blistera od kojih svaki sadrži jednu kapsulu od 125 mg.

Aluminijski blister s jednom kapsulom od 125 mg i dvije kapsule od 80 mg.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. studenog 2003.

Datum posljednje obnove: 22. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

EMEND 125 mg prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 125 mg aprepitanta. Nakon rekonstitucije, 1 ml oralne suspenzije sadrži 25 mg aprepitanta.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna vrećica sadrži približno 125 mg saharoze i 468,7 mg laktoze (bezvodne).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Ružičasti to svijetloružičasti prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u djece, male djece i dojenčadi u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina.

EMEND prašak za oralnu suspenziju daje se kao dio kombinirane terapije (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Dojenčad, mala djeca i djeca (u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina i tjelesne težine ne manje od 6 kg)

EMEND se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza EMEND praška za oralnu suspenziju temelji se na tjelesnoj težini, kako je prikazano u

tablici niže. EMEND se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1. 2. i 3. dana. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, EMEND treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s lijekom EMEND primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manje od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Preporučena doza i volumen EMEND oralne suspenzije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina

Tjelesna težina

Volumen doze suspenzije koja se primjenjuje peroralno

 

1. dan

 

2. dan

3. dan

manje od 6 kg

 

 

ne preporučuje se

 

 

6 kg do manje od 8 kg

1 ml

(25 mg)

 

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg do manje od 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

 

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg do manje od 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

 

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

12 kg do manje od 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

 

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

15 kg do manje od 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

 

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg do manje od 25 kg

3 ml

(75 mg)

 

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg do manje od 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

 

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg i više

Izvucite

(125 mg)

 

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

cijeli

 

 

 

 

 

 

 

sadržaj iz

 

 

 

 

 

 

 

čaše za

 

 

 

 

 

 

 

miješanje

 

 

 

 

 

 

 

u oralni

 

 

 

 

 

 

 

dozator

 

 

 

 

 

 

 

(~5 ml)

 

 

 

 

 

 

Djelotvornost 125 mg praška za oralnu suspenziju u djece u dobi od 12 i više godina nije ustanovljena. Za adolescente u dobi od 12 do 17 godina, EMEND je dostupan u obliku kapsula koje sadrže 80 mg ili 125 mg aprepitanta.

Sigurnost i djelotvornost EMEND praška za oralnu suspenziju u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci ili tjelesne težine manje od 6 kg nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Općenito

Podaci o djelotvornosti ovog lijeka u kombinaciji s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za dodatne informacije o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima, vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.

Posebne populacije

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4

i 5.2).

Način primjene

Oralna suspenzija može se uzimati s hranom ili bez nje.

Za detaljni opis pripreme i primjene suspenzije vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

EMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstrat CYP2C9)

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

EMEND prašak za oralnu suspenziju sadrži saharozu i laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ili galaktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili nedostatkom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant također inducira CYP2C9. Tijekom liječenja lijekom EMEND, CYP3A4 je inhibiran. Po završetku liječenja, EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Čini se da aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari

Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Ukupna izloženost supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može se povisti do približno

3 puta tijekom trodnevnog liječenja lijekom EMEND; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju u plazmi intravenski primijenjenih supstrata CYP3A4 biti manji. EMEND se ne smije primjenjivati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili životno ugrožavajuće reakcije. Savjetuje se oprez kad se EMEND primjenjuje istodobno s djelatnim tvarima koje se primjenjuju peroralno i metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 te imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom doza deksametazona određena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.2). EMEND u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i EMEND u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.

Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja povisila je AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dan liječenja 1,3 puta, odnosno 2,5 puta 3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene lijeka EMEND jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

Kemoterapeutici

U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka EMEND u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da EMEND snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (engl. chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV) očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom trodnevne istodobne primjene s lijekom EMEND.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni s lijekom EMEND (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.

Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.

U drugom je ispitivanju intravenske primijene midazolama, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg,

prije primjene trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND 4., 8. i 15. dan. EMEND je povećao AUC midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, EMEND se davao u dozi od 125 mg 1. dan i 80 mg na dan 2. i 3. dan zajedno s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dan,

deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan i 8 mg 2. do 4. dan.. Ova je kombinacija (tj. EMEND, ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7% 15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

Dovršeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i lijeka EMEND. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je za 1,5 puta. Ovaj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3- 5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je također pri sedmodnevnoj primjeni

peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.

Varfarin

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4). Prilikom primjene jedne doze lijeka EMEND 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak lijeka EMEND na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; međutim,

5 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno sniženjem INR-a od 14%.

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND te 4., 8. i 15. dana liječenja, EMEND u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23% 4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz EMEND primijenjen kao režim od 125 mg

8.dan te 80 mg na dan 9. i 10. dan u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg

8.dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9.do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina,

nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta, a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama primjenom doze od

125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta istraživanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.

Plodnost

Mogući učinci aprepitanta na plodnost nisu u potpunosti opisani jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići razine izloženosti iznad terapijske izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja plodnosti nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na parenje, plodnost, embriofetalni razvoj te broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EMEND malo utječe na sposobnost vožnje bicikla i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece

i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave zabilježene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom među bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy HEC) bile su: štucavica (4,6% naspram 2,9%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (2,8 % naspram 1,1 %), dispepsija (2,6 % naspram 2,0 %), konstipacija (2,4 % naspram 2,0 %), glavobolja (2,0 % naspram 1,8 %) i smanjeni apetit (2,0 % naspram 0,5 %). Najčešća nuspojava zabilježena s većom incidencijom u odraslih bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji bio je umor (1,4 % naspram 0,9 %).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave bile su opažene u analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja s HEC-om i MEC-om s većom incidencijom uz aprepitant nego uz standardnu terapiju ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

kandidijaza, stafilokokna infekcija

rijetko

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija, anemija

manje često

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

reakcije preosjetljivosti uključujući

nepoznato

sustava

anafilaktičke reakcije

 

Poremećaji metabolizma i

smanjeni apetit

često

prehrane

polidipsija

rijetko

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

manje često

 

dezorijentacija, euforično raspoloženje

rijetko

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica, somnolencija

manje često

 

kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija

rijetko

Poremećaji oka

konjunktivitis

rijetko

Poremećaji uha i labirinta

tinitus

rijetko

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

 

bradikardija, kardiovaskularni poremećaj

rijetko

Krvožilni poremećaji

navale vrućine /crvenilo uz osjećaj vrućine

manje često

Poremećaji dišnog sustava,

štucanje

često

prsišta i sredoprsja

orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz

rijetko

 

nosa u ždrijelo, nadraženo grlo

 

Poremećaji probavnog sustava

konstipacija, dispepsija

često

 

podrigivanje, mučnina, povraćanje,

manje često

 

gastroezofagealna refluksna bolest, bol u

 

 

abdomenu, suha usta, flatulencija

 

 

perforacija duodenalnog ulkusa, stomatitis,

rijetko

 

abdominalna distenzija, tvrda stolica,

 

 

neutropenijski kolitis

 

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji kože i potkožnog

osip, akne

manje često

tkiva

 

 

 

reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza,

rijetko

 

seboreja, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens-

 

 

Johnsonov sindrom/toksična epidermalna

 

 

nekroliza

 

 

pruritus, urtikarija

nepoznato

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićna slabost, grčevi u mišićima

rijetko

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

dizurija

manje često

mokraćnog sustava

 

 

 

polakizurija

rijetko

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

umor

često

mjestu primjene

 

 

 

astenija, malaksalost

manje često

 

 

 

 

edem, nelagoda u prsištu, poremećaj hoda

rijetko

 

 

 

Pretrage

povišene vrijednosti ALT-a

često

 

povišene vrijednosti AST-a, povišene

manje često

 

vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

 

 

pozitivan nalaz eritrocita u urinu, snižene

rijetko

 

vrijednosti natrija u krvi, smanjenje tjelesne

 

 

težine, smanjen broj neutrofila, prisutnost

 

 

glukoze u urinu, učestalo mokrenje

 

Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Profili nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja s najviše 6 dodatnih ciklusa kemoterapije uglavnom su bili slični onima opaženima u 1. ciklusu.

U dodatnom kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom u 1169 bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom opaženom u ostalim HEC ispitivanjima s aprepitantom.

Dodatne nuspojave zabilježene su u većoj incidenciji u odraslih bolesnika koji su primali aprepitant zbog sprječavanja postoperativne mučnine i povraćanja (engl. postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaj osjeta, nelagoda u trbuhu, subileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju.

*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka EMEND i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, uspoređen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Djelotvornost je ocijenjena na temelju na temelju sljedeće kompozitne mjere potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

U Tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom udruženih podataka.

Tablica 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje,prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 sata

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 sati

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 sata

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 sati

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 sati

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.

Slika 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji određeno vrijeme nisu povraćali –1. ciklus

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), uspoređeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardni režim liječenja (placebo s peroralnim ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće kompozitne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

 

Režim s

Standardna

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

KOMPOZITNA MJERA

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 sata

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 sati

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

POJEDINAČNE MJERE

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 sata

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 sati

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 sata

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 sati

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom uspoređen je sa standardnom terapijom u 848 odrasih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) uspoređen je sa standardnom terapijom (placebo s peroralnim ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije) ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 —1. ciklus

umjereno emetogena kemoterapija

 

Režim s

Standardna

 

 

Razlike*

 

aprepitantom

terapija

 

 

 

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

 

 

 

%

%

 

%

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

 

 

 

Ukupno (0-120 sati)

68,7

56,3

 

12,4

 

(5,9; 18,9)

0-24 sata

89,2

80,3

 

8,9

 

(4,0; 13,8)

25-120 sati

70,8

60,9

 

9,9

 

(3,5; 16,3)

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

 

 

 

Ukupno (0-120 sati)

76,2

62,1

 

14,1

 

(7,9; 20,3)

0-24 sata

92,0

83,7

 

8,3

 

(3,9; 12,7)

25-120 sati

77,9

66,8

 

11,1

 

(5,1; 17,1)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

73,6

66,4

 

7,2

 

(1,0; 13,4)

0-24 sata

90,9

86,3

 

4,6

 

(0,2; 9,0)

25-120 sati

74,9

69,5

 

5,4

 

(-0,7; 11,5)

*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je uspoređen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); međutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina (n=47) sastojao se od EMEND kapsula 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od EMEND praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2.

i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. EMEND ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u 1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko djelovanje lijeka EMEND bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do

120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu liječenja. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4

Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

 

Režim liječenja

Kontrolni režim

 

aprepitantom

liječenja

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMARNI ISHOD

 

 

Potpuni odgovor* – kasna faza

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI

 

 

Potpuni odgovor* – akutna faza

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Potpuni odgovor* – cijelo razdoblje

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez povraćanja§ – cijelo razdoblje

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma.

p < 0,01 u usporedbi s kontrolnim režimom

p < 0,05 u usporedbi s kontrolnim režimom

§Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje

n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije.

Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2.

Slika 2

Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije režim liječenja s aprepitantom osigurao je bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda potpunog odgovora.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike

4 sata (tmax). Nakon peroralne primjene jedne kapsule sa standardnim doručkom od približno 800 Kcal, AUC aprepitanta povećao se do 40%. To povećanje ne smatra se klinički značajno.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.

Nakon peroralne primjene jedne EMEND 125 mg kapsule 1. dan te EMEND 80 mg kapsula jedanput

na dan 2. i 3. dan, AUC0-24hr aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μg h/ml 1. dan, odnosno 21,2 ± 6,3 μg h/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosio 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te

1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena distribucije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom sekrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60 do 72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg, Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike u isto vrijeme. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju

umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,3 µg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,2 µg/ml 1. dana i nastupio je između 5 i 7 sati.

Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos između koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene lijeka EMEND u odraslih on vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Međutim, treba istaknuti da je sistemska izloženost u glodavaca bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 125 mg/80 mg. Iako u ovim ispitivanjima nisu zamijećeni štetni učinci na reprodukciju kod razine izloženosti kakva postoji u ljudi, izloženosti u životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika u čovjeka.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan.

Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat (E 487) saharoza

laktoza (bezvodna)

željezov oksid, crveni (E 172) natrijev stearilfumarat (E 485)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena vrećica: 2 godine

Nakon rekonstitucije: oralna suspenzija može se čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30°C) do 3 sata. Također se može čuvati u hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PET/aluminij/LLDPE vrećice. Kutija za jednokratnu primjenu

Jedna kutija sadrži jednu vrećicu s praškom za oralnu suspenziju, jedan oralni dozator od 1 ml i jedan od 5 ml (polipropilenski, sa silikonskim o-prstenom), jedan poklopac i jednu čašu za miješanje (polipropilensku).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Sadržaj jedne vrećice za jednokratnu primjenu suspendira se u 4,6 ml vode, što daje konačnu koncentraciju od 25 mg po ml.

Za detaljniji opis pripreme i primjene suspenzije, vidjeti uputu o lijeku i upute za pripremu oralne suspenzije za zdravstvene radnike

Pomoću oralnog dozatora od 5 ml izmjerite 4,6 ml vode, koja se dodaje u čašu za miješanje.

Istresite cijeli sadržaj vrećice u 4,6 ml vode i promiješajte.

Nakon miješanja, izmjerite preporučeni volumen (dozu) suspenzije pomoću oralnog dozatora. Odaberite odgovarajući oralni dozator prema dozi. Upotrijebite oralni dozator od 1 ml ako je doza 1 ml ili manja, a ukoliko je doza veća od 1 ml upotrijebite oralni dozator od 5 ml. Primijenite dozu peroralno. Ako se doza ne primijeni odmah nakon mjerenja, napunjeni oralni dozator može se čuvati u hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata prije primjene.

Prije primjene, oralna suspenzija se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30°C) do 3 sata.

Bacite svu preostalu suspenziju i otpadni materijal.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/262/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. studenog 2003.

Datum posljednje obnove: 22. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept