Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Empliciti (elotuzumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEmpliciti
ATK šifraL01XC
Tvarelotuzumab
ProizvođačBristol-Myers Squibb

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Empliciti 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Empliciti 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Empliciti 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži 300 mg elotuzumaba*.

Empliciti 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži 400 mg elotuzumaba.

Nakon rekonstitucije, jedan ml koncentrata sadrži 25 mg elotuzumaba.

* Elotuzumab se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama NS0.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat).

Prašak je bijel do bjelkast cjelovit ili razlomljeni kolačić.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Empliciti je indiciran u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom za liječenje multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju elotuzumabom trebaju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.

Premedikacija u svrhu prevencije reakcija na infuziju

Bolesnicima se 45 – 90 minuta prije infuzije lijeka Empliciti mora primijeniti sljedeća premedikacija (vidjeti dio 4.4):

Deksametazon 8 mg intravenski

Blokator H1 receptora: difenhidramin (25 – 50 mg peroralno ili intravenski) ili ekvivalentni blokator H1 receptora.

Blokator H2 receptora: ranitidin (50 mg intravenski ili 150 mg peroralno) ili ekvivalentni blokator H2 receptora.

Paracetamol (650 – 1000 mg peroralno).

Zbrinjavanje reakcije na infuziju

Ako se tijekom primjene lijeka Empliciti pojavi reakcija na infuziju ≥ 2. stupnja, infuzija se mora privremeno prekinuti. Nakon što se reakcija ublaži do ≤ 1. stupnja, primjenu lijeka Empliciti treba ponovno započeti brzinom od 0,5 ml/min, koja se može postupno povećavati za 0,5 ml/min svakih 30 minuta sukladno podnošljivosti do brzine pri kojoj se pojavila reakcija na infuziju. Ako se reakcija na infuziju ne povrati, brzina infuzije može se nastaviti povećavati (vidjeti Tablicu 2).

U bolesnika u kojih se razvije reakcija na infuziju potrebno je kontrolirati vitalne znakove svakih 30 minuta tijekom 2 sata nakon završetka infuzije lijeka Empliciti. Ako se reakcija na infuziju ponovno pojavi, infuzija lijeka Empliciti mora se prekinuti i ne smije se ponovno započeti tog dana

(vidjeti dio 4.4). Vrlo teške reakcije na infuziju (≥ 3. stupnja) mogu zahtijevati trajnu obustavu terapije lijekom Empliciti i hitno liječenje.

Doziranje kod primjene s lenalidomidom i deksametazonom

Raspored doziranja prikazan je u Tablici 1.

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Preporučena doza lijeka Empliciti je 10 mg/kg intravenski; tijekom prva dva ciklusa (28-dnevni ciklusi) primjenjuje se svaki tjedan, tj. 1., 8., 15. i 22. dana, a nakon toga svaka 2 tjedna, tj.

1. i 15. dana.

Preporučena doza lenalidomida je 25 mg peroralno jedanput na dan od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, a primjenjuje se najmanje 2 sata nakon infuzije lijeka Empliciti kada se ona daje isti dan.

Deksametazon se primjenjuje na sljedeći način:

Onih dana kada se primjenjuje i Empliciti, tj. 1., 8., 15. i 22. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa, deksametazon treba davati peroralno u dozi od 28 mg jedanput na dan 3 – 24 sata prije primjene lijeka Empliciti te intravenski u dozi od 8 mg 45 – 90 minuta prije primjene lijeka Empliciti.

Onih dana kada se Empliciti ne primjenjuje, a predviđena je primjena doze deksametazona (8. i 22. dan 3. i svih sljedećih ciklusa), deksametazon treba davati peroralno u dozi od 40 mg.

Tablica 1: Preporučen raspored doziranja lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom

Ciklus

 

 

1. i 2. 28-dnevni ciklus

 

 

 

3. i svi sljedeći 28-dnevni

 

 

 

 

 

 

 

 

ciklusi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dan ciklusa

1.

8.

 

15.

 

22.

 

1.

 

8.

15.

22.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Premedikacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Empliciti (mg/kg) intravenski

 

10.

 

10.

 

 

10.

 

10.

 

 

10.

 

 

 

10.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid (25 mg) peroralno

 

 

 

1. – 21. dan

 

 

 

 

 

 

1. – 21. dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon (mg) peroralno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dan ciklusa

1.

8.

 

15.

 

22.

 

1.

 

8.

15.

22.

Za više informacija o lenalidomidu i deksametazonu pročitajte odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka.

Za upute o brzini infuzije vidjeti odlomak "Način primjene" u nastavku teksta.

Odgoda, privremeni prekid ili trajna obustava primjene

Ako se primjena doze jednog lijeka u sklopu režima odgodi, privremeno prekine ili trajno obustavi, liječenje drugim lijekovima može se nastaviti sukladno rasporedu. Međutim, ako se odgodi ili trajno obustavi peroralna ili intravenska primjena deksametazona, primjena lijeka Empliciti mora se temeljiti na kliničkoj procjeni (npr. riziku od preosjetljivosti) (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Empliciti u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu elotuzumaba u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Podaci o djelotvornosti i sigurnosti elotuzumaba u bolesnika u dobi od ≥ 85 godina vrlo su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Empliciti u bolesnika s blagim (CrCl = 60 – 89 ml/min), umjerenim (CrCl = 30 – 59 ml/min) ili teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, kao ni u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Empliciti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale [GGN] te AST > GGN ili ukupni bilirubin < 1 do

1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Empliciti se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Empliciti je namijenjen samo za intravensku primjenu.

Infuzija rekonstituirane i razrijeđene otopine mora se započeti brzinom od 0,5 ml/min. Ako bolesnik dobro podnosi infuziju, njezina se brzina može postupno povećavati na način opisan u Tablici 2. Najveća brzina infuzije ne smije premašiti 5 ml/min.

Tablica 2: Brzina infuzije lijeka Empliciti

1. ciklus, 1. doza

1. ciklus, 2. doza

1. ciklus, 3. i 4. doza i svi sljedeći

 

 

 

 

ciklusi

 

 

 

 

 

Vremenski

Brzina

Vremenski

Brzina

Brzina

interval

 

interval

 

 

 

 

 

 

 

0 – 30 min

0,5 ml/min

0 – 30 min

3 ml/min

 

30 – 60 min

1 ml/min

≥ 30 min

4 ml/min*

5 ml/min*

≥ 60 min

2 ml/min*

-

-

 

*Nastaviti primjenu tom brzinom sve do završetka infuzije, približno 1 sat prema tjelesnoj težini bolesnika.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka Empliciti prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prije početka liječenja moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka svih drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije na infuziju

U bolesnika liječenih elotuzumabom prijavljene su reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima se prije infuzije lijeka Empliciti mora primijeniti premedikacija koja se sastoji od deksametazona, blokatora H1 receptora, blokatora H2 receptora i paracetamola (vidjeti odlomak "Premedikacija" u dijelu 4.2). Stopa reakcija na infuziju bila je mnogo veća u bolesnika koji nisu primili premedikaciju.

Ako bilo koji simptom reakcije na infuziju dosegne stupanj ≥ 2, infuzija lijeka Empliciti mora se privremeno prekinuti te se moraju uvesti odgovarajuće medicinske i potporne mjere. Potrebno je kontrolirati vitalne znakove svakih 30 minuta tijekom 2 sata nakon završetka infuzije lijeka Empliciti. Nakon što se reakcija povuče (simptomi ≤ 1. stupnja), primjena lijeka Empliciti može se ponovno započeti početnom brzinom infuzije od 0,5 ml/min. Ako se simptomi ne povrate, brzina infuzije može se postupno povećavati svakih 30 minuta do najviše 5 ml/min (vidjeti odlomak "Način primjene" u dijelu 4.2).

Vrlo teške reakcije na infuziju mogu zahtijevati trajan prekid terapije lijekom Empliciti i hitno liječenje. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati Empliciti smanjenom brzinom infuzije i uz strogi nadzor (vidjeti odlomak "Način primjene" u dijelu 4.2).

Uvjeti za primjenu lijekova koji se koriste s lijekom Empliciti

Budući da se Empliciti koristi u kombinaciji s drugim lijekovima, uvjeti koji se odnose na primjenu tih lijekova vrijede i za kombiniranu terapiju. Prije početka terapije moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka svih drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s multiplim mijelomom, incidencija svih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati, a infekcije zbrinuti standardnim liječenjem.

Druge primarne zloćudne bolesti

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom, u kojem se liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom uspoređivalo s liječenjem lenalidomidom i deksametazonom (Ispitivanje 1), incidencija drugih primarnih zloćudnih bolesti, osobito solidnih tumora i nemelanomskih oblika raka kože, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti (vidjeti dio 4.8). Poznato je da su druge primarne zloćudne bolesti povezane s izlaganjem lenalidomidu, koje je bilo dugotrajnije u bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom. Stopa hematoloških zloćudnih bolesti bila je jednaka u obje liječene skupine. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućeg razvoja drugih primarnih zloćudnih bolesti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da je Empliciti humanizirano monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će ga metabolizirati enzimi citokroma P450 (CYP) niti drugi enzimi koji metaboliziraju lijekove. Ne očekuje se ni da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobno primijenjenim lijekovima utjecati na farmakokinetiku lijeka Empliciti.

Testovi elektroforeze serumskih proteina (engl. serum protein electrophoresis, SPEP) i imunofiksacije u serumu mogu u bolesnika s mijelomom detektirati lijek Empliciti, što može utjecati na točnu

klasifikaciju odgovora. Prisutnost elotuzumaba u serumu bolesnika mogla bi uzrokovati maleni pik u ranoj gama regiji kod SPEP-a, odnosno IgGƙ kod imunofiksacije u serumu. Ta interferencija može utjecati na određivanje potpunog odgovora i potencijalno relapsa nakon potpunog odgovora u bolesnika s mijelomskim proteinom IgG kapa.

U slučaju detekcije dodatnih pikova kod imunofiksacije u serumu, potrebno je isključiti mogućnost biklonske gamapatije.

Prije početka liječenja moraju se proučiti sažeci opisa svojstava svih drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Empliciti se ne smije primjenjivati u žena reproduktivne dobi, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje elotuzumabom. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom i još 180 dana nakon liječenja ako im je partnerica trudna ili je žena reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Nema iskustva s primjenom elotuzumaba tijekom trudnoće u ljudi. Elotuzumab će se primjenjivati u kombinaciji s lenalidomidom, koji je kontraindiciran tijekom trudnoće. Zbog nedostatka odgovarajućeg životinjskog modela nema podataka o reproduktivnoj toksičnosti u životinja. Empliciti se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje elotuzumabom.

Prije početka terapije moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka svih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti. Kada se Empliciti koristi s lenalidomidom, postoji rizik od oštećenja ploda, uključujući teške i po život opasne prirođene mane u ljudi povezane s primjenom tih lijekova. te je potrebno pridržavati se zahtjeva za sprječavanje trudnoće, koji uključuju testiranje na trudnoću i kontracepciju. Lenalidomid je prisutan u krvi i spermi bolesnika koji ga primaju. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za više informacija o zahtjevima koji se odnose na kontracepciju zbog prisutnosti lijeka u spermi i prijenosa spermom. Bolesnici koji primaju Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom moraju se pridržavati programa za sprječavanje trudnoće kod primjene lenalidomida.

Dojenje

Ne očekuje se izlučivanje elotuzumaba u majčino mlijeko. Elotuzumab će se primjenjivati u kombinaciji s lenalidomidom, te se dojenje mora prekinuti zbog primjene lenalidomida.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak elotuzumaba na plodnost. Stoga je učinak elotuzumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na prijavljene nuspojave, ne očekuje se da će Empliciti utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima u kojih se pojave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ocijenjeni su objedinjeni podaci o sigurnosti elotuzumaba prikupljeni u ukupno 554 bolesnika s multiplim mijelomom liječena elotuzumabom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (451 bolesnik) ili bortezomibom i deksametazonom (103 bolesnika) u 6 kliničkih ispitivanja. Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja).

Najozbiljnija nuspojava koja se može javiti tijekom liječenja elotuzumabom je pneumonija.

Najčešće nuspojave (koje su se javile u > 10% bolesnika) kod liječenja elotuzumabom bile su reakcije na infuziju, proljev, herpes zoster, nazofaringitis, kašalj, pneumonija, infekcija gornjih dišnih putova, limfopenija i smanjenje tjelesne težine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u 554 bolesnika s multiplim mijelomom liječena elotuzumabom u 6 kliničkih ispitivanja prikazane su u Tablici 3.

Ove su nuspojave prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti pojavljivanja definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom Empliciti Organski sustav NuspojaveUkupna učestalost Učestalost

3./4. stupnja

Infekcije i infestacije

Herpes zostera

Vrlo često

Često

 

Nazofaringitis

Vrlo često

Nije prijavljeno

 

Pneumonijab

Vrlo često

Vrlo često

 

Infekcija gornjih dišnih

Vrlo često

Često

 

putova

 

 

Poremećaji krvi i

Limfopenijac

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Anafilaktička reakcija

Manje često

Manje često

sustava

Preosjetljivost

Često

Manje često

Psihijatrijski poremećaji

Promjena raspoloženja

Često

Nije prijavljeno

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Vrlo često

Manje često

sustava

Hipoestezija

Često

Manje često

Krvožilni poremećaji

Duboka venska

Često

Često

 

tromboza

 

 

Poremećaji dišnog

Kašaljd

Vrlo često

Manje često

sustava, prsišta i

Orofaringealna bol

Često

Nije prijavljeno

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog

Proljev

Vrlo često

Često

sustava

 

 

 

Poremećaji kože i

Noćno znojenje

Često

Nije prijavljeno

potkožnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

Bol u prsištu

Često

Često

reakcije na mjestu

Umor

Vrlo često

Često

primjene

Pireksija

Vrlo često

Često

Pretrage

Smanjenje tjelesne

Vrlo često

Manje često

 

težine

 

 

Ozljede, trovanja i

Reakcija na infuziju

Često

Često

proceduralne

 

 

 

komplikacije

 

 

 

aPojam "herpes zoster" obuhvaća sljedeće pojmove: herpes zoster, oralni herpes i infekciju virusom herpesa.

bPojam "pneumonija" obuhvaća sljedeće pojmove: pneumoniju, atipičnu pneumoniju, bronhopneumoniju, lobarnu pneumonija, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu virusom influence i pneumokoknu pneumoniju.

cPojam "limfopenija" uključuje sljedeće pojmove: limfopeniju i smanjen broj limfocita.

dPojam "kašalj" uključuje sljedeće pojmove: kašalj, produktivni kašalj i kašalj uzrokovan sindromom gornjih dišnih putova.

U Tablici 4 prikazane su stope nuspojava (svih stupnjeva i 3./4. stupnja) prilagođene za izloženost u Ispitivanju 1, kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom u kojem se

liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) uspoređivalo s liječenjem lenalidomidom i deksametazonom (N = 317).

Tablica 4: Stope nuspojava prilagođene za izloženost u bolesnika liječenih lijekom Empliciti naspram onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom [uključuje višestruko pojavljivanje svih liječenih bolesnika]

 

 

 

Empliciti +

 

 

Lenalidomid i deksametazon

 

 

 

lenalidomid i deksametazon

 

 

 

 

 

 

 

N = 318

 

 

N = 317

 

 

 

Svi stupnjevi

3./4. stupanj

Svi stupnjevi

3./4. stupanj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuspojava

Broj

Stopa

Broj

Stopa

Broj

Stopa

Broj

Stopa

 

 

događ

(stopa

događ

(stopa

događ

(stopa

događ

(stopa

 

 

aja

incidencije/

aja

incidencije/

aja

incidencije/

aja

incidencije/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnik-

 

bolesnik-

 

bolesnik-

 

bolesnik-

 

 

 

godina)

 

godina)

 

godina)

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

 

59,2

3,7

49,3

3,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pireksija

 

43,0

1,6

27,7

2,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Umor

 

40,0

6,4

34,7

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kašalja

 

33,2

0,2

20,3

-

-

Nazofaring

29,5

-

-

27,7

-

-

itis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija

 

25,2

0,4

22,7

1,0

gornjih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dišnih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

putova

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfopenij

17,6

12,7

13,6

7,4

ab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glavobolja

17,2

0,2

9,6

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonij

15,6

10,5

12,9

8,1

ac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes

 

10,0

1,0

5,7

0,7

zosterd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orofaringe

8,8

-

-

4,1

-

-

alna bol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjenje

8,6

0,8

4,8

-

-

tjelesne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noćno

 

6,1

-

-

2,9

-

-

znojenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bol

u

5,7

0,4

2,9

0,2

prsištu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duboka

 

5,1

3,5

2,9

1,7

venska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tromboza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipoestezij

4,9

0,2

2,9

-

-

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena

 

4,5

-

-

1,9

-

-

raspoloženj

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljiv 10

2,0

-

-

1,0

0,2

ost

 

 

 

 

 

 

 

aPojam "kašalj" uključuje sljedeće pojmove: kašalj, produktivni kašalj i kašalj uzrokovan sindromom gornjih dišnih putova.

bPojam "limfopenija" uključuje sljedeće pojmove: limfopeniju i smanjen broj limfocita.

cPojam "pneumonija" obuhvaća sljedeće pojmove: pneumoniju, atipičnu pneumoniju, bronhopneumoniju, lobarnu pneumonija, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu virusom influence i pneumokoknu pneumoniju.

dPojam "herpes zoster" obuhvaća sljedeće pojmove: herpes zoster, oralni herpes i infekciju virusom herpesa.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na infuziju

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (Ispitivanje 1), reakcije na infuziju prijavljene su u približno 10% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) koji su primili premedikaciju (vidjeti dio 4.4). Stopa blagih do umjerenih reakcija na infuziju u bolesnika koji nisu primili premedikaciju bila je > 50%. Sve prijavljene reakcije na infuziju bile su ≤ 3. stupnja. Reakcije na infuziju 3. stupnja nastupile su u

1% bolesnika. Najčešći simptomi reakcije na infuziju uključivali su vrućicu, zimicu i hipertenziju. U 5% bolesnika je zbog reakcije na infuziju bilo potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka Empliciti tijekom medijana od 25 minuta, dok je u 1% bolesnika primjena trajno obustavljena zbog reakcija na infuziju. Među bolesnicima koji su doživjeli reakciju na infuziju, u njih 70% (23/33) reakcija se javila tijekom prve doze.

Infekcije

Incidencija infekcija, uključujući pneumoniju, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti nego u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4). U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (Ispitivanje 1), infekcije su prijavljene u 81,4% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te u 74,4% bolesnika u skupini koja je liječena lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Infekcije 3./4. stupnja primijećene su u 28% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 24,3% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Infekcije sa smrtnim ishodom nisu bile česte, a prijavljene su u 2,5% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te u 2,2% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Incidencija pneumonije bila je viša u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onoj koja je liječena lenalidomidom i deksametazonom (15,1% naspram 11,7%), a smrtni je ishod zabilježen u 0,6% odnosno 0% bolesnika.

Druge primarne zloćudne bolesti

Incidencija drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti nego u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4). U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (Ispitivanje 1), invazivne druge primarne zloćudne bolesti prijavljene su u 6,9% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te 4,1% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Poznato je da su druge primarne zloćudne bolesti povezane s izlaganjem lenalidomidu, koje je bilo dugotrajnije u bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom. Stopa hematoloških zloćudnih bolesti bila je jednaka u obje liječene skupine (1,6%). Solidni tumori prijavljeni su u 2,5% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 1,9% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Nemelanomski oblici raka kože prijavljeni su u 3,1% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 1,6% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom.

Duboka venska tromboza

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (Ispitivanje 1), slučajevi duboke venske tromboze prijavljeni su u 7,2% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te 3,8% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Među bolesnicima liječenima aspirinom, slučajevi duboke venske

tromboze prijavljeni su u 4,1% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (E-Ld) te 1,4% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (Ld). Stope duboke venske tromboze primijećene u liječenim skupinama bile su slične u bolesnika koji su primali profilaksu heparinom niske molekularne težine (2,2% u obje liječene skupine), dok je među bolesnicima koji su primali antagonistie vitamina K iznosila 0% u bolesnika koji su liječeni E-Ld-om te 6,7% u onih koji su liječeni Ld-om.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, Empliciti može imati imunogeno djelovanje.

Od 390 bolesnika iz četiri klinička ispitivanja koji su liječeni lijekom Empliciti i u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, 72 bolesnika (18,5%) imala su pozitivan nalaz elektrokemiluminiscencijskog testa na protutijela na lijek nastala tijekom liječenja. Neutralizirajuća protutijela pronađena su u 19 od 299 bolesnika u Ispitivanju 1. U većine je bolesnika imunogenost nastupila u ranoj fazi liječenja, no bila je prolazna i povukla se nakon 2 – 4 mjeseca. Populacijska farmakokinetička analiza i analiza odgovora na izloženost lijeku nisu pružile jasne dokaze uzročne povezanosti između izmijenjene farmakokinetike, djelotvornosti ili profila toksičnosti i razvoja protutijela na lijek.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U jednog je bolesnika prijavljeno predoziranje dozom elotuzumaba od 23,3 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom. Bolesnik nije pokazivao nikakve simptome, nije mu bilo potrebno liječenje zbog predoziranja te je mogao nastaviti terapiju elotuzumabom.

U kliničkim ispitivanjima ocjenjivano je približno 78 bolesnika koji su primali dozu elotuzumaba od 20 mg/kg, bez primjetnih toksičnih učinaka.

U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela. ATK oznaka: L01XC23.

Mehanizam djelovanja

Elotuzumab je imunostimulirajuće humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje specifiično ciljano djeluje na protein SLAMF7 (član 7 obitelji signalnih molekula za aktivaciju limfocita [engl. signaling lymphocyte activation molecule family member 7]. SLAMF7 se u velikoj mjeri eksprimira na stanicama multiplog mijeloma neovisno o citogenetskim abnormalnostima. SLAMF7 se također eksprimira i na NK stanicama, normalnim plazmatskim stanicama te drugim stanicama imunološkog sustava, uključujući neke podskupine T-stanica, monocite, B-stanice i plazmacitoidne dendritične stanice (engl. plasmacytoid dendritic cell, pDC), ali nije prisutan na normalnim solidnim tkivima ni hematopoetskim matičnim stanicama.

Elotuzumab izravno aktivira NK stanice i kroz signalni put proteina SLAMF7 i kroz Fc receptore, čime pojačava aktivnost protiv mijeloma in vitro. Elotuzumab također ciljano djeluje na SLAMF7 na stanicama mijeloma te olakšava interakciju s NK stanicama radi posredovanja u uništavanju stanica mijeloma putem stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular

cytotoxicity, ADCC). U nekliničkim je modelima elotuzumab ostvario sinergističko djelovanje u kombinaciji s lenalidomidom ili bortezomibom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su dva randomizirana otvorena ispitivanja radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Empliciti (elotuzumaba) u odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili jednu ili više terapija.

Ispitivanje 1 pružilo je ključne podatke za indikaciju za primjenu lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom.

Ispitivanje 1

Provedeno je randomizirano otvoreno ispitivanje radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili jednu do tri terapije. Svi su bolesnici imali dokumentiranu progresiju bolesti nakon posljednje terapije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici refraktorni na lenalidomid, a 6% bolesnika je prethodno bilo liječeno lenalidomidom. Bolesnici su se morali oporavljati nakon presađivanja tijekom najmanje 12 tjedana nakon presađivanja autolognih matičnih stanica te

16 tjedana nakon presađivanja alogenih matičnih stanica. U ovo ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa srčanom amiloidozom niti oni s leukemijom plazmatskih stanica.

Bolesnici koji su zadovoljavali uvjete za sudjelovanje u ispitivanju randomizirani su u omjeru 1:1 za primanje lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili za primanje lenalidomida i deksametazona. Liječenje se primjenjivalo u 4-tjednim ciklusima do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Elotuzumab se primjenjivao u intravenskoj dozi od 10 mg/kg svaki tjedan tijekom prva 2 ciklusa, a zatim svaka 2 tjedna. Prije infuzije lijeka Empliciti, deksametazon se primjenjivao podijeljen u dvije doze: peroralnu dozu od 28 mg i intravensku dozu od 8 mg. U kontrolnoj skupini i u tjednima kada se nije primjenjivao Empliciti, deksametazon se davao u jednoj peroralnoj dozi od 40 mg na tjedan. Lenalidomid se primjenjivao u peroralnoj dozi od 25 mg jedanput na dan tijekom prva 3 tjedna svakog ciklusa. Odgovor tumora ocjenjivao se svaka 4 tjedna.

Ukupno je 646 bolesnika bilo randomizirano za primanje liječenja: 321 bolesnik za Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 325 bolesnika za lenalidomid i deksametazon.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 37 – 91); 57% bolesnika bilo je starije od 65 godina; 60% bolesnika bili su muškarci; bijelci su činili 84% ispitivane populacije, Azijati 10%, a crnci 4%. Stadij prema Međunarodnoj klasifikaciji za stupnjevanje bolesti (engl. International Staging System, ISS) bio je I u 43% bolesnika, II u 32% bolesnika te III u 21% bolesnika. Visokorizične citogenetske kategorije del17p i t(4;14) bile su prisutne u 32% odnosno 9% bolesnika. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2. Trideset i pet posto (35%) bolesnika bilo je refraktorno (progresija tijekom ili unutar

60 dana od posljednje terapije), a 65% bolesnika doživjelo je relaps (progresija nakon 60 dana od posljednje terapije). Prethodne terapije uključivale su: presađivanje matičnih stanica (55%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomid (48%) i lenalidomid (6%).

Primarne mjere ishoda u ovom ispitivanju – preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) ocijenjeno prema omjeru hazarda te stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) – određivale su se na temelju ocjena zaslijepljenog Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva(engl. Independent Review Committee). Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 5 i na Slici 1. Medijan broja ciklusa liječenja iznosio je 19 u skupini koja je primala Empliciti te 14 u usporednoj skupini.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost u Ispitivanju 1

 

 

 

Empliciti +

 

 

 

 

lenalidomid/

Lenalidomid/

 

 

 

deksametazon

deksametazon

 

 

 

N = 321

N = 325

PFS (ITT)

 

 

 

 

Omjer hazarda [97,61% CI]

 

 

0,68 [0,55; 0,85]

p-vrijednost stratificiranog log-rang

 

0,0001

testaa

 

 

 

 

1-godišnja stopa PFS-a (%)

[95% CI]

68 [63; 73]

56 [50; 61]

2-godišnja stopa PFS-a (%)

[95% CI]

39 [34; 45]

26 [21; 31]

3-godišnja stopa PFS-ab

(%)

[95% CI]

23 [18; 28]

15 [10; 20]

Medijan PFS-a u mjesecima [95% CI]

18,5 [16,5; 21,4]

14,3 [12,0; 16,0]

Odgovor

 

 

 

 

Ukupan odgovor (ORR)c n (%)

[95% CI]

252 (78,5) [73,6; 82,9]

213 (65,5) [60,1; 70,7]

p-vrijednostd

 

 

 

0,0002

Potpun odgovor (CR + sCR)e n (%)

14 (4,4)f

24 (7,4)

Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) n

91 (28,3)

67 (20,6)

(%)

 

 

 

 

Djelomičan odgovor (RR/PR) n (%)

147 (45,8)

122 (37,5)

Objedinjeni odgovori (CR+sCR+VGPR) n (%)

105 (32,7)

91 (28,0)

Ukupno preživljenjeg

 

 

 

 

Omjer hazarda [95% CI]

 

 

0,77 [0,61; 0,97]

p-vrijednost stratificiranog log-rang testa

0,0257h

Medijan OS-a u mjesecima [95% CI]

43,7 [40,34; NO]

39,6 [33,25; NO]

ap-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema B2 mikroglobulinima (< 3,5 mg/l naspram ≥ 3,5 mg/l), broju prethodnih linija terapije (1 naspram 2 ili 3) i prethodnoj imunomodulacijskoj terapiji (bez terapije naspram prethodno samog talidomida naspram ostaloga).

bUnaprijed specificirana analiza za 3-godišnju stopu PFS-a provedena je na temelju minimalnog vremena praćenja od 33 mjeseca.

cKriteriji Europske skupine za presađivanje krvi i koštane srži (engl. European Group for Blood and Marrow Transplatation).

dp-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenzelova hi-kvadrat testa stratificiranog prema B2 mikroglobulinima

(< 3,5 mg/l naspram ≥ 3,5 mg/l), broju prethodnih linija terapije (1 naspram 2 ili 3) i prethodnoj imunomodulacijskoj terapiji (bez terapije naspram prethodno samog talidomida naspram ostaloga).

ePotpuni odgovor (engl. complete response, CR) + striktni potpuni odgovor (engl. stringent complete response, sCR).

fStope potpunog odgovora u skupini liječenoj lijekom Empliciti mogu biti podcijenjene zbog interferencije monoklonskog protutijela elotuzumaba s testom imunofiksacije i testom elektroforeze serumskih proteina.

gUnaprijed specificirana interim analiza za OS provedena je na temelju minimalnog vremena praćenja od 35,4 mjeseca.

hInterim analiza OS-a nije dosegla protokolom specificiranu graničnu vrijednost OS-a za rani prekid (p ≤ 0,014).

Slika 1:

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preživljenja bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost: 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

E-Ld

Ld

E-Ld

Ld

12 1

Primijećena poboljšanja PFS-a bila su dosljedna u svim podskupinama, neovisno o dobi (< 65 naspram ≥ 65 godina), rizičnom statusu, prisutnosti ili odsutnosti citogenetskih kategorija del17p ili t(4;14), stadiju prema ISS klasifikaciji, broju prethodnih terapija, prethodnoj izloženosti imunomodulatorima, prethodnoj izloženosti bortezomibu, relapsnom ili refraktornom statusu ili funkciji bubrega, kao što je prikazano u Tablici 6.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost u podskupinama

 

E-Ld

 

Ld

 

 

N = 321

N = 325

 

Opis podskupine

Medijan PFS-a

Medijan PFS-a

HR [95% CI]

 

(mjeseci) [95% CI]

(mjeseci) [95% CI]

 

Dob

 

 

 

 

< 65 godina

19,4 [15,9; 23,1]

15,7

[11,2; 18,5]

0,74 [0,55; 1,00]

≥ 65 godina

18,5 [15,7; 22,2]

12,9

[10,9; 14,9]

0,64 [0,50; 0,82]

Faktori rizika

 

 

 

 

Visok rizik

14,8 [9,1; 19,6]

7,2

[5,6; 11,2]

0,63 [0,41; 0,95]

Standardni rizik

19,4 [16,5; 22,7]

16,4

[13,9; 18,5]

0,75 [0,59; 0,94]

Citogenetska kategorija

 

 

 

 

Prisutnost del17p

19,6 [15,8; NO]

14,9

[10,6; 17,5]

0,65 [0,45; 0,93]

Odsutnost del17p

18,5 [15,8; 22,1]

13,9

[11,1; 16,4]

0,68 [0,54; 0,86]

Prisutnost t(4;14)

15,8 [8,4; 18,4]

5,5

[3,1; 10,3]

0,55 [0,32; 0,98]

Odsutnost t(4;14)

19,6 [17,0; 23,0]

14,9

[12,4; 17,1]

0,68 [0,55; 0,84]

Stadij prema ISS klasifikaciji

 

 

 

 

I

22,2 [17,8; 31,3]

16,4

[14,5; 18,6]

0,61 [0,45; 0,83]

II

15,9 [9,5; 23,1]

12,9

[11,1; 18,5]

0,83 [0,60; 1,16]

III

14,0 [9,3; 17,3]

7,4

[5,6; 11,7]

0,70 [0,48; 1,04]

 

 

 

 

Prethodne terapije

 

 

 

Broj linija prethodnih terapija = 1

18,5 [15,8; 20,7]

14,5 [10,9; 17,5]

0,71 [0,54; 0,94]

Broj linija prethodnih

18,5 [15,9; 23,9]

14,0 [11,1; 15,7]

0,65 [0,50; 0,85]

terapija = 2 ili 3

 

 

 

Prethodno izlaganje talidomidu

18,4 [14,1; 23,1]

12,3 [9,3; 14,9]

0,61 [0,46; 0,80]

Bez prethodnog izlaganja

18,9 [15,8; 22,2]

17,5 [13,0; 20,0]

0,78 [0,59; 1,04]

imunomodulatorima

 

 

 

Prethodno izlaganje bortezomibu

17,8 [15,8; 20,3]

12,3 [10,2; 14,9]

0,67 [0,53; 0,84]

Bez prethodnog izlaganja

21,4 [16,6; NO]

17,5 [13,1; 21,3]

0,70 [0,48; 1,00]

bortezomibu

 

 

 

Odgovor na terapiju

 

 

 

Relapsni

19,4 [16,6; 22,2]

16,6 [13,0; 18,9]

0,75 [0,59; 0,96]

Refraktorni

16,6 [14,5; 23,3]

10,4 [6,6; 13,3]

0,55 [0,40; 0,76]

Funkcija bubrega

 

 

 

Početni CrCl < 60 ml/min

18,5 [14,8; 23,3]

11,7 [7,5; 17,4]

0,56 [0,39; 0,80]

Početni CrCl ≥ 60 ml/min

18,5 [15,9; 22,2]

14,9 [12,1; 16,7]

0,72 [0,57; 0,90]

 

 

 

 

1-godišnja, 2-godišnja i 3-godišnja stopa ukupnog preživljenja uz liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom iznosile su 91%, 73% odnosno 60%, u usporedbi s 83%, 69% odnosno 53% uz liječenje lenalidomidom i deksametazonom (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Ukupno preživljenje

E-Ld

Ld

Vjerojatnost preživljenja (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI): 0,77 (0,61; 0,97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost: 0,0257

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E-Ld

Ld

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika elotuzumaba ispitivala se u bolesnika s multiplim mijelomom. Elotuzumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku sa smanjenjem klirensa kod povećanja doze od 0,5 do 20 mg/kg.

Apsorpcija

Elotuzumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutačna i potpuna.

Distribucija

Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije elotuzumaba pri dozi od 10 mg/kg (u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom) u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 6,02 L (CV22,1%).

Biotransformacija

Put metabolizma elotuzumaba nije okarakteriziran. Budući da je elotuzumab IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost ukupnog klirensa elotuzumaba pri dozi od 10 mg/kg (u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom) u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,194 L/danu (CV 62,9%).. Nakon prekida primjene elotuzumaba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, koncentracije elotuzumaba će se unutar 3 mjeseca smanjiti na približno 3% (ispiranje od približno 97%, procijenjeno na temelju 5 poluvjekova) maksimalne serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju.

Posebne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 375 bolesnika, klirens elotuzumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine, što podupire doziranje na temelju tjelesne težine. Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na to da sljedeći faktori nemaju klinički značajnog učinka na klirens elotuzumaba: dob (37 – 88 godina), spol, rasa, početni LDH, albumin, oštećenje funkcije bubrega te blago oštećenje funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U jednom otvorenom ispitivanju ocjenjivala se farmakokinetika elotuzumaba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (koje se klasificiralo na temelju vrijednosti CrCl). Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku elotuzumaba ocjenjivao se u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl > 90 ml/min; N = 8), teškim oštećenjem funkcije bubrega koje nije zahtijevalo dijalizu (CrCl < 30 ml/min; N = 9) ili onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici elotuzumaba između bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (neovisno o dijalizi) i onih s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Empliciti je IgG1 monoklonsko protutijelo koje se prvenstveno izlučuje katabolizmom. Stoga nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre izmijeniti njegov klirens. Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens lijeka Empliciti ocjenjivao se populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale [GGN] te AST > GGN ili ukupni bilirubin < 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a; N = 33). Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu lijeka Empliciti između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnomfunkcijom jetre. Elotuzumab se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim (ukupni

bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Elotuzumab prepoznaje samo ljudski protein SLAMF7. Budući da elotuzumab ne prepoznaje oblike proteina SLAMF7 koji nisu ljudskog podrijetla, in vivo sigurnosni podaci iz ispitivanja na životinjama nisu relevantni. Sukladno tome, nisu dostupni ni podaci o kancerogenosti elotuzumaba u životinja niti su provedena ispitivanja plodnosti te embriofetalne toksičnosti. Neklinički podaci o sigurnosti prvenstveno se sastoje od ograničenih ispitivanja na ljudskim stanicama/tkivu in vitro, u kojima nisu pronađeni nikakvi sigurnosni problemi.

6.FARMAKOLOŠKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Saharoza

Natrijev citrat

Citratna kiselina hidrat

Polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Rekonstituiranu otopinu treba odmah prenijeti iz bočice u infuzijsku vrećicu.

Kemijska i fizička stabilnost rekonstituirane i razrjeđene otopine dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićena od svjetlosti.

S mikrobiološkog stanovišta, otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te ne bi smjelo biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićeno od svjetlosti. Ne zamrzavati rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu. Otopina za infuziju može se čuvati tijekom najviše 8 sati od ukupnog 24-satnog razdoblja na temperaturi od 20°C do 25°C i pri sobnoj svjetlosti. Navedeno 8-satno razdoblje mora uključivati i razdoblje primjene lijeka.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tipa I) od 20 ml, zatvorena sivim butilnim čepom i zapečaćena aluminijskim zaštitnim prstenom s polipropilenskom "flip off" kapicom, koja sadrži 300 mg ili 400 mg elotuzumaba. "Flip-off" kapica bočice od 300 mg je boje bjelokosti, dok je "flip off" kapica bočice od 400 mg plave boje.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Izračun doze

Izračunajte dozu (mg) i odredite broj bočica potrebnih za dozu od 10 mg/kg na temelju bolesnikove tjelesne težine. Možda će biti potrebno više od jedne bočice lijeka Empliciti da bi se bolesniku dala ukupna doza.

Ukupna doza elotuzumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × 10.

Priprema infuzije

Koristeći aseptičnu tehniku, rekonstituirajte svaku bočicu lijeka Empliciti uz pomoć štrcaljke odgovarajuće veličine te igle veličine 18 G ili manje, kako je navedeno u Tablici 7. Možda ćete osjetiti blagi otpor pri ubrizgavanju vode za injekcije, što se smatra normalnim.

Tablica 7: Upute za rekonstituciju

 

 

Jačina

Količina vode za injekcije

Konačan volumen

Koncentracija

 

koja je potrebna za

rekonstituiranog lijeka

nakon

 

rekonstituciju

Empliciti u bočici

rekonstitucije

 

 

(uključujući volumen koji

 

 

 

je istisnuo čvrsti kolačić)

 

bočica od 300 mg

13,0 ml

13,6 ml

25 mg/ml

bočica od 400 mg

17,0 ml

17,6 ml

25 mg/ml

Držeći bočicu uspravno, lagano promiješajte otopinu okretanjem bočice kako bi se liofilizirani kolačić rastopio. Zatim nekoliko puta preokrenite bočicu kako bi se rastopio i prašak koji se možda nalazi na vrhu bočice ili na čepu. Izbjegavajte žustro mućkanje, NEMOJTE TRESTI BOČICU. Liofilizirani prašak trebao bi se rastopiti za manje od 10 minuta.

Nakon što se sve preostale krutine potpuno otope, ostavite rekonstituiranu otopinu da odstoji 5 do 10 minuta. Rekonstituirana otopina je bezbojna do blijedo žuta te bistra do vrlo opalescentna. Empliciti treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li krute čestice i je li promijenio boju. Otopina se ne smije upotrijebiti ako se uoče čestice ili promjena boje.

Nakon završetka rekonstitucije, iz svake bočice izvucite potreban volumen za izračunatu dozu – najviše 16 ml iz bočice od 400 mg odnosno najviše 12 ml iz bočice od 300 mg. Razrijedite rekonstituiranu otopinu s 230 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije ili otopine glukoze 5% za injekcije u infuzijskoj vrećici načinjenoj od polivinilklorida ili poliolefina. Volumen otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije ili otopine glukoze 5% za injekcije treba prilagoditi tako da ni kod jedne primijenjene doze lijeka Empliciti ne premaši vrijednost od 5 ml/kg bolesnikove tjelesne težine.

Primjena

Cijelu infuziju lijeka Empliciti treba primijeniti infuzijskim setom i sterilnim, nepirogenim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora: 0,2 – 1,2 μm) uz pomoć automatizirane infuzijske pumpe.

Infuzija lijeka Empliciti kompatibilna je sa:

spremnicima od PVC-a i poliolefina

infuzijskim setovima od PVC-a

polietersulfonskim i najlonskim in-line filtrima s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm.

Infuziju lijeka Empliciti treba započeti brzinom od 0,5 ml/min. Ako bolesnik dobro podnosi infuziju, njezina se brzina može postupno povećavati na način opisan u Tablici 2 (vidjeti odlomak "Način primjene" u dijelu 4.2). Najveća brzina infuzije ne smije premašiti 5 ml/min.

Otopinu lijeka Empliciti za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi smjelo bitidulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od svjetlosti. Ne zamrzavati rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu. Otopina za infuziju može se čuvati tijekom najviše 8 sati od ukupnog 24-satnog razdoblja na temperaturi od 20°C do 25°C i pri sobnoj svjetlosti. Navedeno 8-satno razdoblje mora uključivati i razdoblje primjene lijeka.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni dio otopine za infuziju nemojte čuvati za ponovnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1088/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept