Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEmselex
ATK šifraG04BD10
Tvardarifenacin hydrobromide
ProizvođačMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Emselex 7,5 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 7,5 mg darifenacina (u obliku darifenacinbromida)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Okrugla, konveksna tableta bijele boje, s utisnutom oznakom „DF“ na jednoj strani i oznakom „7.5“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgentne inkontinencije i/ili učestalog mokrenja ili hitnosti za mokrenjem, koji se mogu javiti u odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

4.2Doziranje i način primjene

Odrasle osobe

Preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno. Dva tjedna nakon početka liječenja, bolesnike treba ponovno procijeniti. Bolesnicima kojima je potrebno izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na 15 mg dnevno, ovisno o individualnom odgovoru.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Preporučena početna doza u starijih osoba je 7,5 mg dnevno. Dva tjedna nakon početka liječenja, kod bolesnika treba provjeriti djelotvornost i sigurnost primjene lijeka. Bolesnicima koji imaju prihvatljiv profil podnošljivosti, a potrebno im je izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na

15 mg dnevno, ovisno o individualnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Emselex se ne preporučuje za primjenu u djece ispod 18 godina starosti zbog nedovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega dozu ne treba prilagođavati. Ipak, nužan je oprez pri liječenju te populacije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A) dozu ne treba prilagođavati. Kod te populacije ipak postoji rizik od povećane izloženosti (vidjeti dio 5.2).

Bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) treba liječiti samo ako korist nadmašuje rizik, a dozu treba ograničiti na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 5.2). Emselex je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji istodobno primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6 ili umjereno jaki inhibitori CYP3A4

U bolesnika koji primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6, npr. paroksetin, terbinafin, kinidin i cimetidin, liječenje treba započeti dozom od 7,5 mg. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, nužan.

U bolesnika koji uzimaju tvari koje su umjereno jaki inhibitori CYP3A4, npr. flukonazol, sok od grejpa i eritromicin, preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, nužan.

Način primjene

Emselex se primjenjuje peroralno. Tablete se uzimaju jednom na dan s tekućinom. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje, a moraju se progutati cijele, bez žvakanja, lomljenja ili drobljenja.

4.3Kontraindikacije

Emselex je kontraindiciran u bolesnika:

-S preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

-S retencijom mokraće.

-S retencijom želučanog sadržaja.

-S nekontroliranim glaukomom zatvorenog kuta.

-S miastenijom gravis.

-S teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C).

-S teškim ulceroznim kolitisom.

-S toksičnim megakolonom.

-Koji se istodobno liječe snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s neuropatijom autonomnog živčanog sustava, hijatalnom hernijom, klinički značajnom opstrukcijom pražnjenja mokraćnog mjehura, rizikom od retencije mokraće, teškom konstipacijom ili opstrukcijskim poremećajima gastrointestinalnog trakta, poput stenoze pilorusa.

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju lijekove protiv glaukoma zatvorenog kuta (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja Emselexom treba provjeriti ostale moguće uzroke učestalog mokrenja (zatajivanje srca ili bolest bubrega). Postoji li infekcija mokraćnog sustava, potrebno je započeti odgovarajuće antibakterijsko liječenje.

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od smanjenog gastrointestinalnog motiliteta, gastro-ezofagealnog refluksa i/ili u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu izazvati ili pogoršati ezofagitis (npr. oralni bisfosfonati).

Sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s neurogenim uzrokom prekomjerne aktivnosti detruzora još nisu utvrđeni.

Potreban je oprez kod propisivanja antimuskarinskih lijekova bolesnicima s već postojećim srčanim bolestima.

Kao i s drugim antimuskarinskim lijekovima, bolesnike treba uputiti da prekinu primjenu Emselexa i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko razviju edem jezika ili laringofarinksa, ili otežano dišu (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na darifenacin

U metabolizmu darifenacina prvenstveno posreduju enzimi citokroma P450 CYP2D6 i CYP3A4. Stoga inhibitori tih enzima mogu povećati izloženost darifenacinu.

Inhibitori CYP2D6

U bolesnika koji primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6 (npr. paroksetin, terbinafin, cimetidin i kinidin) preporučuje se početna doza od 7,5 mg na dan. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg na dan, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP2D6 rezultira povećanjem izloženosti (npr. za 33% pri dozi od

30 mg darifenacina uz 20 mg paroksetina).

Inhibitori CYP3A4

Darifenacin se ne smije primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.3), kao što su inhibitori proteaze (npr. ritonavir), ketokonazol i itrakonazol. Snažne inhibitore P- glikoproteina, poput ciklosporina i verapamila, također treba izbjegavati. Pri istodobnoj primjeni 7,5 mg darifenacina i 400 mg ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC darifenacina u stanju

dinamičke ravnoteže povećao se 5 puta. U osoba koje ga slabo metaboliziraju, izloženost darifenacinu povećala se oko 10 puta. Zbog izrazitijeg učinka CYP3A4 pri višim dozama darifenacina, taj učinak može biti i izraženiji ako se ketokonazol kombinira s 15 mg darifenacina.

Kod istodobne primjene s umjereno jakim inhibitorima CYP3A4, poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina, flukonazola i soka od grejpa, preporučena početna doza darifenacina iznosi 7,5 mg na dan. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg na dan, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. U osoba koje darifenacin opsežno metaboliziraju, AUC24 i Cmax darifenacina pri dozi od 30 mg jednom na dan bili su za 95%, odnosno za 128% veći kada se uz darifenacin primjenjivao i eritromicin (umjereno jaki inhibitor CYP3A4), nego kada se darifenacin primjenjivao sam.

Induktori enzima

Tvari koje induciraju CYP3A4, poput rifampicina, karbamazepina, barbiturata i Gospine trave (Hypericum perforatum) vjerojatno će smanjiti koncentraciju darifenacina u plazmi.

Učinci darifenacina na druge lijekove

Supstrati CYP2D6

Darifenacin je umjereno jak inhibitor enzima CYP2D6. Kada se darifenacin primjenjuje istodobno s lijekovima uske terapijske širine, koji se pretežno metaboliziraju putem CYP2D6, poput flekainida, tioridazina ili tricikličkih antidepresiva, poput imipramina, nužan je oprez. Učinak darifenacina na metabolizam supstrata CYP2D6 je klinički značajan kada je riječ o supstratima CYP2D6 čije se doze individualno prilagođavaju.

Supstrati CYP3A4

Liječenje darifenacinom rezultiralo je umjerenim povećanjem izloženosti midazolamu, koji je supstrat CYP3A4. Dostupni podaci, međutim, ne ukazuju da darifenacin mijenja klirens niti bioraspoloživost midazolama. Stoga se može zaključiti da primjena darifenacina ne mijenja farmakokinetiku CYP3A4 supstrata in vivo. Interakcija s midazolamom nije klinički značajna te stoga nije potrebno prilagođavanje doze za CYP3A4 supstrate.

Varfarin

Kod primjene varfarina potrebno je nastaviti sa standardnim praćenjem protrombinskog vremena. Učinak varfarina na protrombinsko vrijeme se nije promijenio pri istodobnoj primjeni s darifenacinom.

Digoksin

Na početku i na kraju liječenja darifenacinom, kao i pri promjeni doze darifenacina, nužno je terapijsko praćenje digoksina. Darifenacin u dozi od 30 mg jednom na dan (dvostruko veća doza od

preporučene dnevne), primijenjen istodobno s digoksinom, u stanju dinamičke ravnoteže je malo povećao izloženost digoksinu (AUC: 16% i Cmax: 20%). Povećana izloženost digoksinu mogla bi biti posljedica nadmetanja između darifenacina i digoksina za P-glikoprotein. Ne mogu se isključiti ni druge interakcije povezane s transporterima.

Antimuskarinski agensi

Kao i s bilo kojim antimuskarinskim agensima, tako i istodobna primjena s lijekovima koji posjeduju antimuskarinska svojstva, poput oksibutinina, tolterodina i flavoksata, može rezultirati izraženijim terapijskim učinkom, ali i nuspojavama. Mogu se pojačati i antikolinergički učinci s lijekovima protiv parkinsonizma i tricikličkim antidepresivima, ako se ti lijekovi primjenjuju istodobno s antimuskarinskim agensima. Ispitivanja interakcija s lijekovima protiv parkinsonizma i tricikličkim antidepresivima nisu, međutim, provedena.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema podataka o učinku darifenacina na plodnost u ljudi. Darifenacin nije imao učinak na plodnost mužjaka ili ženki štakora niti ikakav učinak na reproduktivne organe oba spola u štakora i pasa (za detalje, vidjeti dio 5.3). Ženama u reproduktivnom razdoblju treba ukazati na nedostatak podataka o plodnosti te se Emselex treba davati samo nakon razmatranja individualnih rizika i koristi.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni darifenacina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost na porod (za detalje, vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Emselex tijekom trudnoće.

Dojenje

Darifenacin se izlučuje u mlijeko štakora. Nije poznato izlučuje li se darifenacin u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Odluku o tome da li izbjegavati dojenje ili se suzdržati od terapije Emselexom tijekom dojenja treba temeljiti na omjeru koristi i rizika.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ispitivanja učinaka Emselexa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nisu provedena. Kao i s ostalim antimuskarinskim agensima, Emselex može izazvati učinke poput omaglice, zamućenog vida, nesanice i pospanosti. Bolesnici koji osjećaju te nuspojave ne bi smjeli upravljati vozilima niti strojevima. Te nuspojave su prijavljivane kao manje česte za Emselex.

4.8Nuspojave

U skladu s farmakološkim profilom, najčešće prijavljivane nuspojave bile su suha usta (20,2% i 35% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 18,7% nakon fleksibilne titracije doze i 8%-9% za placebo) i konstipacija (14,8% i 21% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 20,9% nakon fleksibilne titracije doze, i 5,4%-7,9% za placebo). Antikolinergički učinci su općenito ovisni o dozi.

Međutim, stope prekida liječenja bolesnika zbog tih nuspojava bile su niske (suha usta: 0%-0,9% i konstipacija: 0,6%-2,2% za darifenacin, ovisno o dozi; 0% za suha usta i 0,3% za konstipaciju za placebo).

Tablica 1: Nuspojave s Emselex 7,5 mg i 15 mg tabletama s produljenim oslobađanjem

Procjena učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Manje često

 

Infekcija mokraćnog sustava

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često

 

Nesanica, poremećaj tijeka misli

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

Glavobolja

Manje često

 

Omaglica, disgeuzija, somnolencija

Poremećaji oka

 

Često

 

Suhoća očiju

Manje često

 

Poremećaj vida, uključujući zamućen vid

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

Hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

 

Suhoća nosne sluznice

Manje često

 

Dispneja, kašalj, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

 

Konstipacija, suha usta

Često

 

Bol u trbuhu, mučnina, dispepsija

Manje često

 

Flatulencija, proljev, ulceracija usta

Poremećaji kože i potkožnog sustava

 

 

Manje često

 

Osip, suha koža, pruritus, hiperhidroza

Nepoznato

 

Angioedem

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Manje često

 

Retencija mokraće, poremećaj mokraćnog sustava, bol

 

 

u mokraćnom mjehuru

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

 

Erektilna disfunkcija, vaginitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često

 

Periferni edem, astenija, edem lica, edem

Pretrage

 

Manje često

 

Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze,

 

 

povišena vrijednost alanin aminotransferaze

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često

 

Ozljeda

Nuspojave prijavljene u glavnim kliničkim ispitivanjima Emselexa u dozama od 7,5 i 15 mg navedene su u gornjoj tablici. Većina nuspojava su bile blage do umjereno jake i u većine bolesnika nisu rezultirale prekidom liječenja.

Liječenje Emselexom može potencijalno prikriti simptome povezane s bolešću žučnog mjehura. U bolesnika liječenih darifenacinom nije, međutim, uočena veza između štetnih događaja povezanih s bilijarnim sustavom i povećanja životne dobi.

Incidencija nuspojava pri dozama Emselexa od 7,5 mg i 15 mg smanjila se tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. Sličan trend uočen je i u stopama prekida liječenja.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeći događaji su prijavljeni nakon stavljanja darifenacina u promet u cijelom svijetu: generalizirane reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem, depresivno raspoloženje/promjene raspoloženja, halucinacija. Budući da su te spontane prijave dobivene nakon stavljanja lijeka u promet u cijelom svijetu, učestalost tih događaja se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Emselex se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao u dozama do 75 mg (pet puta većima od najviše terapijske doze). Najčešće uočene nuspojave bile su suha usta, konstipacija, glavobolja, dispepsija i suhoća nosa. Predoziranje darifenacinom može, međutim, dovesti do jakih antikolinergičkih učinaka, koje treba i primjereno liječiti. Liječenje treba usmjeriti prema ublažavanju antikolinergičkih simptoma, uz pažljiv medicinski nadzor. U ublažavanju tih simptoma može pomoći primjena tvari poput fizostigmina.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urinarni spazmolitici, ATK oznaka: G04BD10.

Darifenacin je selektivni antagonist muskarinskih receptora M3 (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je glavna podvrsta tog receptora, koji kontrolira kontrakcije mišića mokraćnog mjehura. Nije poznato predstavlja li ta selektivnost za receptor M3 ikakvu kliničku prednost pri liječenju simptoma sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

Cistometrijska ispitivanja darifenacina u bolesnika s nevoljnim kontrakcijama mokraćnog mjehura pokazala su povećanje kapaciteta mjehura, povišenje volumnog praga pri nestabilnim kontrakcijama i smanjenje učestalosti nestabilnih kontrakcija detruzora.

Liječenje Emselexom u dozama od 7,5 mg i 15 mg na dan ispitano je u četiri dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja faze III u muškaraca i žena sa simptomima prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Kao što se vidi u tablici 2 danoj ispod, zajednička analiza rezultata triju ispitivanja pokazala je da se liječenjem Emselexom u dozi od 7,5 mg i 15 mg postiglo statistički značajno poboljšanje primarnog ishoda ispitivanja, tj. smanjenje broja epizoda inkontinencije u odnosu na placebo.

Tablica 2: Zajednička analiza rezultata triju kliničkih ispitivanja faze III koja su procjenjivala fiksne doze od 7,5 mg i 15 mg Emselexa

Doza

N

 

Broj epizoda inkontinencije na tjedan

95% CI

P

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost2

 

 

Početna

 

Tjedan

Promjena u odnosu

Razlika u

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

br.12

na početnu

odnosu na

 

 

 

 

(medijan)

 

(medijan)

vrijednost

placebo1

 

 

 

 

 

 

 

(medijan)

(medijan)

 

 

Emselex

16,0

 

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

7,5 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

jednom na

 

 

 

 

 

 

 

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

 

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

15 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

jednom na

 

 

 

 

 

 

 

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Procjena prema Hodges-Lehmannu: medijan promjene u odnosu na početnu vrijednost, prema placebu

2 Stratificirani Wilcoxonov test za razliku u odnosu na placebo.

Emselex je u dozama od 7,5 mg i 15 mg značajno smanjio i težinu i broj epizoda u kojima se javljala hitnost za mokrenjem, kao i broj mokrenja, a znatno je povećao srednju vrijednost izmokrenog volumena u odnosu na početnu vrijednost.

Prema procjeni Kingsovog upitnika o zdravstvenom stanju (Kings Health Questionnaire), Emselex 7,5 mg i 15 mg su bili, u odnosu na placebo, povezani sa statistički značajnim poboljšanjem određenih pokazatelja kakvoće života, uključujući učinak inkontinencije, ograničenja u aktivnostima, ograničenja u društvenom životu i pokazatelje težine stanja.

Za obje doze od 7,5 mg i 15 mg medijan postotka smanjenja broja epizoda inkontinencije na tjedan bio je sličan u muškaraca i žena. Uočene razlike u odnosu na placebo, u smislu smanjenja postotka i ukupnog broja epizoda inkontinencije bile su u muškaraca manje nego u žena.

Učinak liječenja darifenacinom u dozama od 15 mg i 75 mg na QT/QTc-interval procijenjen je u ispitivanju provedenom u 179 zdravih odraslih osoba (44% muškaraca: 56% žena) u dobi od 18 do 65 godina, tijekom 6 dana (do stanja dinamičke ravnoteže). Terapijske i supraterapijske doze darifenacina nisu rezultirale produženjem QT/QTc-intervala u odnosu na početno stanje, pri najvećoj izloženosti darifenacinu u usporedbi s placebom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Darifenacin se metabolizira putem CYP3A4 i CYP2D6. Zbog genetskih razlika, enzim CYP2D6 nedostaje u oko 7% bijelaca te ih se stoga naziva osobama koje slabo metaboliziraju lijek. U nekoliko postotaka populacije razina enzima CYP2D6 je povišena (osobe s ultrabrzim metabolizmom lijeka). Niže navedeni podaci odnose se na osobe s normalnom aktivnošću CYP2D6 (osobe koje opsežno metaboliziraju lijek), osim ako nije drugačije navedeno.

Apsorpcija

Zbog opsežnog metabolizma prvog prolaska, bioraspoloživost darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 15% nakon dnevne doze od 7,5 mg, a oko 19% nakon dnevne doze od 15 mg. Maksimalne razine u plazmi postižu se oko 7 sati nakon primjene tableta s produljenim oslobađanjem, a ravnotežne razine u plazmi postižu se do šestog dana nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteže kolebanja između vršne i najniže koncentracije (PTF – peak-to-trough fluctuations) su mala (PTF: 0,87 za 7,5 mg i 0,76 za 15 mg), zbog čega se terapijske razine u plazmi održavaju tijekom intervala doziranja. Hrana nema učinka na farmakokinetiku darifenacina kod primjene višestrukih doza tableta s produljenim oslobađanjem.

Distribucija

Darifenacin je lipofilna baza i 98% je vezan na proteine plazme (prvenstveno na alfa-1-kiseli glikoprotein). Volumen distribucije (Vss) u stanju dinamičke ravnoteže je procijenjen na 163 litre.

Metabolizam

Darifenacin se nakon oralne primjene opsežno metabolizira u jetri.

Darifenacin se značajno metabolizira u jetri putem citokroma CYP3A4 i CYP2D6, a u stijenci crijeva putem CYP3A4. Postoje tri glavna metabolička puta:

monohidroksilacija u dihidrobenzofuranskom prstenu; otvaranje dihidrobenzofuranskog prstena, i N-dealkilacija pirolidinskog dušika.

Početni produkti metaboličkih puteva hidroksilacije i N-dealkilacije su glavni cirkulirajući metaboliti, no nijedan od njih značajno ne doprinosi sveukupnom kliničkom učinku darifenacina.

Farmakokinetika darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže je ovisna o dozi, zbog zasićenja enzima CYP2D6.

Udvostruči li se doza darifenacina sa 7,5 mg na 15 mg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže povećava se za 150%. Ta je ovisnost o dozi vjerojatno uzrokovana zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP2D6, vjerojatno u kombinaciji sa zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 u stijenci crijeva.

Izlučivanje

Nakon peroralne primjene 14C-darifenacin otopine u zdravih dobrovoljaca, oko 60% radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a oko 40% u stolici. Samo se malen postotak darifenacina izlučio u nepromijenjenu obliku (3%). Procijenjeni klirens darifenacina iznosi 40 litara/sat. Poluvrijeme eliminacije darifenacina nakon dugotrajnog doziranja iznosi otprilike 13-19 sati.

Posebne populacije bolesnika

Spol

Farmakokinetička analiza u populaciji bolesnika pokazala je da je izloženost darifenacinu u muškaraca bila 23% manja nego u žena (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici

Farmakokinetička analiza u populaciji bolesnika pokazala je trend smanjenja klirensa s povećanjem životne dobi (za 19% na svakih 10 godina, temeljeno na fazi III farmakokinetičke analize u populaciji bolesnika u dobi 60-89 godina), vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetika darifenacina u pedijatrijskoj populaciji nije utvrđena.

Slabi metabolizatori s obzirom na CYP2D6

Metabolizam darifenacina u osoba koje slabo metaboliziraju lijek putem CYP2D6, uglavnom je posredovan enzimom CYP3A4. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, izloženost darifenacinu u stanju dinamičke ravnoteže u osoba koje slabo metaboliziraju lijek bila je 164%, odnosno 99% veća tijekom liječenja sa 7,5 mg, odnosno 15 mg dnevno. Farmakokinetička analiza faze III ispitivanja u populaciji pokazala je, međutim, da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u osoba koje slabo metaboliziraju lijek u prosjeku 66% veća od one u osoba s opsežnim metabolizmom. Rasponi izloženosti tih dviju populacija znatno su se prekrivali (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija bubrega

Ispitivanje s malim brojem ispitanika (n=24) s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina od 10 ml/min do 136 ml/min), koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, pokazalo je da nema povezanosti između klirensa darifenacina i funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika darifenacina ispitana je u ispitanika s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre, koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Blago oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku darifenacina.

Umjereno oštećenje jetre je, međutim, utjecalo na vezanje darifenacina na proteine. Procijenjeno je da je izloženost nevezanom darifenacinu u osoba s umjerenim oštećenjem jetre bila 4,7 puta veća od one u osoba s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci dobiveni konvencionalnim ispitivanjima farmakološke sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu ukazali na nikakvu posebnu opasnost za ljude. Nije bilo učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora koji su primali oralne doze do 50 mg/kg/dan (što je 78 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi). Nije bilo učinka na reproduktivne organe oba spola u pasa koji

su 1 godinu primali oralne doze do 6 mg/kg/dan (što je 82 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi). Darifenacin nije bio teratogen u štakora i kunića pri dozama do 50, odnosno 30 mg/kg/dan. Pri dozi od 50 mg/kg/dan u štakora (što je 59 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi), uočen je zastoj u okoštavanju sakralnih i kaudalnih kralježaka. Pri dozi od 30 mg/kg/dan u kunića (što je

28 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi), uočeni su toksičnost za majku i fetotoksičnost (povećani postimplantacijski gubitak i smanjeni broj vitalnih fetusa po litri). U ispitivanjima učinka na perinatalni i postnatalni razvoj u štakora, pri razinama sistemske izloženosti do 11 puta većima od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi, uočeni su distocija, povećana smrtnost fetusa in utero i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (tjelesna težina mladunčadi i pokazatelji razvoja).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni hipromeloza

magnezijev stearat

Film-ovojnica: polietilenglikol hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blistere čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirni PVC/CTFE/ aluminij ili PVC/PVDC/ aluminij blisteri u kutijama koje sadrže 7, 14, 28, 49, 56 ili 98 tableta kao pojedinačno pakovanje ili višestruka pakovanja koja sadrže 140 (10x14) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luksemburg

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 22.10.2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22.10.2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Emselex 15 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 15 mg darifenacina (u obliku darifenacinbromida)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Okrugla, konveksna tableta boje breskve, s utisnutom oznakom „DF“ na jednoj strani i oznakom „15“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgentne inkontinencije i/ili učestalog mokrenja ili hitnosti za mokrenjem, koji se mogu javiti u odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasle osobe

Preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno. Dva tjedna nakon početka liječenja, bolesnike treba ponovno procijeniti. Bolesnicima kojima je potrebno izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na 15 mg dnevno, ovisno o individualnom odgovoru.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Preporučena početna doza u starijih osoba je 7,5 mg dnevno. Dva tjedna nakon početka liječenja, kod bolesnika treba provjeriti djelotvornost i sigurnost primjene lijeka. Bolesnicima koji imaju prihvatljiv profil podnošljivosti, a potrebno im je izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na

15 mg dnevno, ovisno o individualnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Emselex se ne preporučuje za primjenu u djece ispod 18 godina starosti zbog nedovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega dozu ne treba prilagođavati. Ipak, nužan je oprez pri liječenju te populacije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A) dozu ne treba prilagođavati. Kod te populacije ipak postoji rizik od povećane izloženosti (vidjeti dio 5.2).

Bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) treba liječiti samo ako korist nadmašuje rizik, a dozu treba ograničiti na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 5.2). Emselex je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji istodobno primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6 ili umjereno jaki inhibitori CYP3A4

U bolesnika koji primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6, npr. paroksetin, terbinafin, kinidin i cimetidin, liječenje treba započeti dozom od 7,5 mg. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, nužan.

U bolesnika koji uzimaju tvari koje su umjereno jaki inhibitori CYP3A4, npr. flukonazol, sok od grejpa i eritromicin, preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, nužan.

Način primjene

Emselex se primjenjuje peroralno. Tablete se uzimaju jednom na dan s tekućinom. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje, a moraju se progutati cijele, bez žvakanja, lomljenja ili drobljenja.

4.3 Kontraindikacije

Emselex je kontraindiciran u bolesnika:

-S preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

-S retencijom mokraće.

-S retencijom želučanog sadržaja.

-S nekontroliranim glaukomom zatvorenog kuta.

-S miastenijom gravis.

-S teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C).

-S teškim ulceroznim kolitisom.

-S toksičnim megakolonom.

-Koji se istodobno liječe snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s neuropatijom autonomnog živčanog sustava, hijatalnom hernijom, klinički značajnom opstrukcijom pražnjenja mokraćnog mjehura, rizikom od retencije mokraće, teškom konstipacijom ili opstrukcijskim poremećajima gastrointestinalnog trakta, poput stenoze pilorusa.

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju lijekove protiv glaukoma zatvorenog kuta (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja Emselexom treba provjeriti ostale moguće uzroke učestalog mokrenja (zatajivanje srca ili bolest bubrega). Postoji li infekcija mokraćnog sustava, potrebno je započeti odgovarajuće antibakterijsko liječenje.

Emselex treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od smanjenog gastrointestinalnog motiliteta, gastro-ezofagealnog refluksa i/ili u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu izazvati ili pogoršati ezofagitis (npr. oralni bisfosfonati).

Sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s neurogenim uzrokom prekomjerne aktivnosti detruzora još nisu utvrđeni.

Potreban je oprez kod propisivanja antimuskarinskih lijekova bolesnicima s već postojećim srčanim bolestima.

Kao i s drugim antimuskarinskim lijekovima, bolesnike treba uputiti da prekinu primjenu Emselexa i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko razviju edem jezika ili laringofarinksa, ili otežano dišu (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na darifenacin

U metabolizmu darifenacina prvenstveno posreduju enzimi citokroma P450 CYP2D6 i CYP3A4. Stoga inhibitori tih enzima mogu povećati izloženost darifenacinu.

Inhibitori CYP2D6

U bolesnika koji primaju tvari koje su snažni inhibitori CYP2D6 (npr. paroksetin, terbinafin, cimetidin i kinidin) preporučuje se početna doza od 7,5 mg na dan. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg na dan, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. Istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP2D6 rezultira povećanjem izloženosti (npr. za 33% pri dozi od

30 mg darifenacina uz 20 mg paroksetina).

Inhibitori CYP3A4

Darifenacin se ne smije primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.3), kao što su inhibitori proteaze (npr. ritonavir), ketokonazol i itrakonazol. Snažne inhibitore P- glikoproteina, poput ciklosporina i verapamila, također treba izbjegavati. Pri istodobnoj primjeni 7,5 mg darifenacina i 400 mg ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC darifenacina u stanju

dinamičke ravnoteže povećao se 5 puta. U osoba koje ga slabo metaboliziraju, izloženost darifenacinu povećala se oko 10 puta. Zbog izrazitijeg učinka CYP3A4 pri višim dozama darifenacina, taj učinak može biti i izraženiji ako se ketokonazol kombinira s 15 mg darifenacina.

Kod istodobne primjene s umjereno jakim inhibitorima CYP3A4, poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina, flukonazola i soka od grejpa, preporučena početna doza darifenacina iznosi 7,5 mg na dan. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg na dan, pod uvjetom da se lijek u toj dozi dobro podnosi. U osoba koje darifenacin opsežno metaboliziraju, AUC24 i Cmax darifenacina pri dozi od 30 mg jednom na dan bili su za 95%, odnosno za 128% veći kada se uz darifenacin primjenjivao i eritromicin (umjereno jaki inhibitor CYP3A4), nego kada se darifenacin primjenjivao sam.

Induktori enzima

Tvari koje induciraju CYP3A4, poput rifampicina, karbamazepina, barbiturata i Gospine trave (Hypericum perforatum) vjerojatno će smanjiti koncentraciju darifenacina u plazmi.

Učinci darifenacina na druge lijekove

Supstrati CYP2D6

Darifenacin je umjereno jak inhibitor enzima CYP2D6. Kada se darifenacin primjenjuje istodobno s lijekovima uske terapijske širine, koji se pretežno metaboliziraju putem CYP2D6, poput flekainida, tioridazina ili tricikličkih antidepresiva, poput imipramina, nužan je oprez. Učinak darifenacina na metabolizam supstrata CYP2D6 je klinički značajan kada je riječ o supstratima CYP2D6 čije se doze individualno prilagođavaju.

Supstrati CYP3A4

Liječenje darifenacinom rezultiralo je umjerenim povećanjem izloženosti midazolamu, koji je supstrat CYP3A4. Dostupni podaci, međutim, ne ukazuju da darifenacin mijenja klirens niti bioraspoloživost midazolama. Stoga se može zaključiti da primjena darifenacina ne mijenja farmakokinetiku CYP3A4 supstrata in vivo. Interakcija s midazolamom nije klinički značajna te stoga nije potrebno prilagođavanje doze za CYP3A4 supstrate.

Varfarin

Kod primjene varfarina potrebno je nastaviti sa standardnim praćenjem protrombinskog vremena. Učinak varfarina na protrombinsko vrijeme se nije promijenio pri istodobnoj primjeni s darifenacinom.

Digoksin

Na početku i na kraju liječenja darifenacinom, kao i pri promjeni doze darifenacina, nužno je terapijsko praćenje digoksina. Darifenacin u dozi od 30 mg jednom na dan (dvostruko veća doza od

preporučene dnevne), primijenjen istodobno s digoksinom, u stanju dinamičke ravnoteže je malo povećao izloženost digoksinu (AUC: 16% i Cmax: 20%). Povećana izloženost digoksinu mogla bi biti posljedica nadmetanja između darifenacina i digoksina za P-glikoprotein. Ne mogu se isključiti ni druge interakcije povezane s transporterima.

Antimuskarinski agensi

Kao i s bilo kojim antimuskarinskim agensima, tako i istodobna primjena s lijekovima koji posjeduju antimuskarinska svojstva, poput oksibutinina, tolterodina i flavoksata, može rezultirati izraženijim terapijskim učinkom, ali i nuspojavama. Mogu se pojačati i antikolinergički učinci s lijekovima protiv parkinsonizma i tricikličkim antidepresivima, ako se ti lijekovi primjenjuju istodobno s antimuskarinskim agensima. Ispitivanja interakcija s lijekovima protiv parkinsonizma i tricikličkim antidepresivima nisu, međutim, provedena.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema podataka o učinku darifenacina na plodnost u ljudi. Darifenacin nije imao učinak na plodnost mužjaka ili ženki štakora niti ikakav učinak na reproduktivne organe oba spola u štakora i pasa (za detalje, vidjeti dio 5.3). Ženama u reproduktivnom razdoblju treba ukazati na nedostatak podataka o plodnosti te se Emselex treba davati samo nakon razmatranja individualnih rizika i koristi.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni darifenacina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost na porod (za detalje, vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Emselex tijekom trudnoće.

Dojenje

Darifenacin se izlučuje u mlijeko štakora. Nije poznato izlučuje li se darifenacin u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Odluku o tome da li izbjegavati dojenje ili se suzdržati od terapije Emselexom tijekom dojenja treba temeljiti na omjeru koristi i rizika.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ispitivanja učinaka Emselexa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nisu provedena. Kao i s ostalim antimuskarinskim agensima, Emselex može izazvati učinke poput omaglice, zamućenog vida, nesanice i pospanosti. Bolesnici koji osjećaju te nuspojave ne bi smjeli upravljati vozilima niti strojevima. Te nuspojave su prijavljivane kao manje česte za Emselex.

4.8 Nuspojave

U skladu s farmakološkim profilom, najčešće prijavljivane nuspojave bile su suha usta (20,2% i 35% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 18,7% nakon fleksibilne titracije doze i 8%-9% za placebo) i konstipacija (14,8% i 21% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 20,9% nakon fleksibilne titracije doze, i 5,4%-7,9% za placebo). Antikolinergički učinci su općenito ovisni o dozi.

Međutim, stope prekida liječenja bolesnika zbog tih nuspojava bile su niske (suha usta: 0%-0,9% i konstipacija: 0,6%-2,2% za darifenacin, ovisno o dozi; 0% za suha usta i 0,3% za konstipaciju za placebo).

Tablica 1: Nuspojave s Emselex 7,5 mg i 15 mg tabletama s produljenim oslobađanjem

Procjena učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Manje često

 

Infekcija mokraćnog sustava

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često

 

Nesanica, poremećaj tijeka misli

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

Glavobolja

Manje često

 

Omaglica, disgeuzija, somnolencija

Poremećaji oka

 

Često

 

Suhoća očiju

Manje često

 

Poremećaj vida, uključujući zamućen vid

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

Hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

 

Suhoća nosne sluznice

Manje često

 

Dispneja, kašalj, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

 

Konstipacija, suha usta

Često

 

Bol u trbuhu, mučnina, dispepsija

Manje često

 

Flatulencija, proljev, ulceracija usta

Poremećaji kože i potkožnog sustava

 

 

Manje često

 

Osip, suha koža, pruritus, hiperhidroza

Nepoznato

 

Angioedem

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Manje često

 

Retencija mokraće, poremećaj mokraćnog sustava, bol

 

 

u mokraćnom mjehuru

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

 

Erektilna disfunkcija, vaginitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često

 

Periferni edem, astenija, edem lica, edem

Pretrage

 

Manje često

 

Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze,

 

 

povišena vrijednost alanin aminotransferaze

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često

 

Ozljeda

Nuspojave prijavljene u glavnim kliničkim ispitivanjima Emselexa u dozama od 7,5 i 15 mg navedene su u gornjoj tablici. Većina nuspojava su bile blage do umjereno jake i u većine bolesnika nisu rezultirale prekidom liječenja.

Liječenje Emselexom može potencijalno prikriti simptome povezane s bolešću žučnog mjehura. U bolesnika liječenih darifenacinom nije, međutim, uočena veza između štetnih događaja povezanih s bilijarnim sustavom i povećanja životne dobi.

Incidencija nuspojava pri dozama Emselexa od 7,5 mg i 15 mg smanjila se tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. Sličan trend uočen je i u stopama prekida liječenja.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeći događaji su prijavljeni nakon stavljanja darifenacina u promet u cijelom svijetu: generalizirane reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem, depresivno raspoloženje/promjene raspoloženja, halucinacija. Budući da su te spontane prijave dobivene nakon stavljanja lijeka u promet u cijelom svijetu, učestalost tih događaja se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Emselex se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao u dozama do 75 mg (pet puta većima od najviše terapijske doze). Najčešće uočene nuspojave bile su suha usta, konstipacija, glavobolja, dispepsija i suhoća nosa. Predoziranje darifenacinom može, međutim, dovesti do jakih antikolinergičkih učinaka, koje treba i primjereno liječiti. Liječenje treba usmjeriti prema ublažavanju antikolinergičkih simptoma, uz pažljiv medicinski nadzor. U ublažavanju tih simptoma može pomoći primjena tvari poput fizostigmina.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urinarni spazmolitici, ATK oznaka: G04BD10.

Darifenacin je selektivni antagonist muskarinskih receptora M3 (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je glavna podvrsta tog receptora, koji kontrolira kontrakcije mišića mokraćnog mjehura. Nije poznato predstavlja li ta selektivnost za receptor M3 ikakvu kliničku prednost pri liječenju simptoma sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

Cistometrijska ispitivanja darifenacina u bolesnika s nevoljnim kontrakcijama mokraćnog mjehura pokazala su povećanje kapaciteta mjehura, povišenje volumnog praga pri nestabilnim kontrakcijama i smanjenje učestalosti nestabilnih kontrakcija detruzora.

Liječenje Emselexom u dozama od 7,5 mg i 15 mg na dan ispitano je u četiri dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja faze III u muškaraca i žena sa simptomima prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Kao što se vidi u tablici 2 danoj ispod, zajednička analiza rezultata triju ispitivanja pokazala je da se liječenjem Emselexom u dozi od 7,5 mg i 15 mg postiglo statistički značajno poboljšanje primarnog ishoda ispitivanja, tj. smanjenje broja epizoda inkontinencije u odnosu na placebo.

Tablica 2: Zajednička analiza rezultata triju kliničkih ispitivanja faze III koja su procjenjivala fiksne doze od 7,5 mg i 15 mg Emselexa

Doza

N

 

Broj epizoda inkontinencije na tjedan

95% CI

P

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost2

 

 

Početna

 

Tjedan

Promjena u odnosu

Razlika u

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

br.12

na početnu

odnosu na

 

 

 

 

(medijan)

 

(medijan)

vrijednost

placebo1

 

 

 

 

 

 

 

(medijan)

(medijan)

 

 

Emselex

16,0

 

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

7,5 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

jednom na

 

 

 

 

 

 

 

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

 

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

15 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

jednom na

 

 

 

 

 

 

 

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Procjena prema Hodges-Lehmannu: medijan promjene u odnosu na početnu vrijednost, prema placebu

2 Stratificirani Wilcoxonov test za razliku u odnosu na placebo.

Emselex je u dozama od 7,5 mg i 15 mg značajno smanjio i težinu i broj epizoda u kojima se javljala hitnost za mokrenjem, kao i broj mokrenja, a znatno je povećao srednju vrijednost izmokrenog volumena u odnosu na početnu vrijednost.

Prema procjeni Kingsovog upitnika o zdravstvenom stanju (Kings Health Questionnaire), Emselex 7,5 mg i 15 mg su bili, u odnosu na placebo, povezani sa statistički značajnim poboljšanjem određenih pokazatelja kakvoće života, uključujući učinak inkontinencije, ograničenja u aktivnostima, ograničenja u društvenom životu i pokazatelje težine stanja.

Za obje doze od 7,5 mg i 15 mg medijan postotka smanjenja broja epizoda inkontinencije na tjedan bio je sličan u muškaraca i žena. Uočene razlike u odnosu na placebo, u smislu smanjenja postotka i ukupnog broja epizoda inkontinencije bile su u muškaraca manje nego u žena.

Učinak liječenja darifenacinom u dozama od 15 mg i 75 mg na QT/QTc-interval procijenjen je u ispitivanju provedenom u 179 zdravih odraslih osoba (44% muškaraca: 56% žena) u dobi od 18 do 65 godina, tijekom 6 dana (do stanja dinamičke ravnoteže). Terapijske i supraterapijske doze darifenacina nisu rezultirale produženjem QT/QTc-intervala u odnosu na početno stanje, pri najvećoj izloženosti darifenacinu u usporedbi s placebom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Darifenacin se metabolizira putem CYP3A4 i CYP2D6. Zbog genetskih razlika, enzim CYP2D6 nedostaje u oko 7% bijelaca te ih se stoga naziva osobama koje slabo metaboliziraju lijek. U nekoliko postotaka populacije razina enzima CYP2D6 je povišena (osobe s ultrabrzim metabolizmom lijeka). Niže navedeni podaci odnose se na osobe s normalnom aktivnošću CYP2D6 (osobe koje opsežno metaboliziraju lijek), osim ako nije drugačije navedeno.

Apsorpcija

Zbog opsežnog metabolizma prvog prolaska, bioraspoloživost darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 15% nakon dnevne doze od 7,5 mg, a oko 19% nakon dnevne doze od 15 mg. Maksimalne razine u plazmi postižu se oko 7 sati nakon primjene tableta s produljenim oslobađanjem, a ravnotežne razine u plazmi postižu se do šestog dana nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteže kolebanja između vršne i najniže koncentracije (PTF – peak-to-trough fluctuations) su mala (PTF: 0,87 za 7,5 mg i 0,76 za 15 mg), zbog čega se terapijske razine u plazmi održavaju tijekom intervala doziranja. Hrana nema učinka na farmakokinetiku darifenacina kod primjene višestrukih doza tableta s produljenim oslobađanjem.

Distribucija

Darifenacin je lipofilna baza i 98% je vezan na proteine plazme (prvenstveno na alfa-1-kiseli glikoprotein). Volumen distribucije (Vss) u stanju dinamičke ravnoteže je procijenjen na 163 litre.

Metabolizam

Darifenacin se nakon oralne primjene opsežno metabolizira u jetri.

Darifenacin se značajno metabolizira u jetri putem citokroma CYP3A4 i CYP2D6, a u stijenci crijeva putem CYP3A4. Postoje tri glavna metabolička puta:

monohidroksilacija u dihidrobenzofuranskom prstenu; otvaranje dihidrobenzofuranskog prstena, i N-dealkilacija pirolidinskog dušika.

Početni produkti metaboličkih puteva hidroksilacije i N-dealkilacije su glavni cirkulirajući metaboliti, no nijedan od njih značajno ne doprinosi sveukupnom kliničkom učinku darifenacina.

Farmakokinetika darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže je ovisna o dozi, zbog zasićenja enzima CYP2D6.

Udvostruči li se doza darifenacina sa 7,5 mg na 15 mg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže povećava se za 150%. Ta je ovisnost o dozi vjerojatno uzrokovana zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP2D6, vjerojatno u kombinaciji sa zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 u stijenci crijeva.

Izlučivanje

Nakon peroralne primjene 14C-darifenacin otopine u zdravih dobrovoljaca, oko 60% radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a oko 40% u stolici. Samo se malen postotak darifenacina izlučio u nepromijenjenu obliku (3%). Procijenjeni klirens darifenacina iznosi 40 litara/sat. Poluvrijeme eliminacije darifenacina nakon dugotrajnog doziranja iznosi otprilike 13-19 sati.

Posebne populacije bolesnika

Spol

Farmakokinetička analiza u populaciji bolesnika pokazala je da je izloženost darifenacinu u muškaraca bila 23% manja nego u žena (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici

Farmakokinetička analiza u populaciji bolesnika pokazala je trend smanjenja klirensa s povećanjem životne dobi (za 19% na svakih 10 godina, temeljeno na fazi III farmakokinetičke analize u populaciji bolesnika u dobi 60-89 godina), vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetika darifenacina u pedijatrijskoj populaciji nije utvrđena.

Slabi metabolizatori s obzirom na CYP2D6

Metabolizam darifenacina u osoba koje slabo metaboliziraju lijek putem CYP2D6, uglavnom je posredovan enzimom CYP3A4. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, izloženost darifenacinu u stanju dinamičke ravnoteže u osoba koje slabo metaboliziraju lijek bila je 164%, odnosno 99% veća tijekom liječenja sa 7,5 mg, odnosno 15 mg dnevno. Farmakokinetička analiza faze III ispitivanja u populaciji pokazala je, međutim, da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u osoba koje slabo metaboliziraju lijek u prosjeku 66% veća od one u osoba s opsežnim metabolizmom. Rasponi izloženosti tih dviju populacija znatno su se prekrivali (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija bubrega

Ispitivanje s malim brojem ispitanika (n=24) s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina od 10 ml/min do 136 ml/min), koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, pokazalo je da nema povezanosti između klirensa darifenacina i funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika darifenacina ispitana je u ispitanika s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre, koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Blago oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku darifenacina.

Umjereno oštećenje jetre je, međutim, utjecalo na vezanje darifenacina na proteine. Procijenjeno je da je izloženost nevezanom darifenacinu u osoba s umjerenim oštećenjem jetre bila 4,7 puta veća od one u osoba s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci dobiveni konvencionalnim ispitivanjima farmakološke sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu ukazali na nikakvu posebnu opasnost za ljude. Nije bilo učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora koji su primali oralne doze do 50 mg/kg/dan (što je 78 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi). Nije bilo učinka na reproduktivne organe oba spola u pasa koji

su 1 godinu primali oralne doze do 6 mg/kg/dan (što je 82 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi). Darifenacin nije bio teratogen u štakora i kunića pri dozama do 50, odnosno 30 mg/kg/dan. Pri dozi od 50 mg/kg/dan u štakora (što je 59 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi), uočen je zastoj u okoštavanju sakralnih i kaudalnih kralježaka. Pri dozi od 30 mg/kg/dan u kunića (što je

28 puta veće od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi), uočeni su toksičnost za majku i fetotoksičnost (povećani postimplantacijski gubitak i smanjeni broj vitalnih fetusa po litri). U ispitivanjima učinka na perinatalni i postnatalni razvoj u štakora, pri razinama sistemske izloženosti do 11 puta većima od AUC0-24h koncentracije slobodne tvari u plazmi kod najviše preporučene doze u ljudi, uočeni su distocija, povećana smrtnost fetusa in utero i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (tjelesna težina mladunčadi i pokazatelji razvoja).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni hipromeloza

magnezijev stearat

Film-ovojnica: polietilenglikol hipromeloza talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blistere čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirni PVC/CTFE/ aluminij ili PVC/PVDC/ aluminij blisteri u kutijama koje sadrže 7, 14, 28, 49, 56 ili 98 tableta kao pojedinačno pakovanje ili višestruka pakovanja koja sadrže 140 (10x14) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Merus Labs Luxco S.à R.L.

26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luksemburg

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 22.10.2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22.10.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept