Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEmtriva
ATK šifraJ05AF09
Tvaremtricitabine
ProizvođačGilead Sciences International Limited

1.NAZIV LIJEKA

Emtriva 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg emtricitabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Svaka se kapsula sastoji od neprozirnog bijelog tijela te svijetloplavog neprozirnog zatvarača dimenzija 19,4 mm x 6,9 mm. Na zatvaraču svake kapsule nalazi se natpis “200 mg”, a na tijelu “GILEAD” i [logotip Gilead] tiskan crnom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Emtriva je indicirana u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i djece u dobi od 4 mjeseca i više, inficiranih virusom HIV-1.

Ova je indikacija utemeljena na ispitivanjima provedenima na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni te pacijentima koji su bili liječeni, a u kojih je virološka kontrola bila stabilna. Nema iskustva primjene Emtrive u pacijenata u kojih trenutno liječenje nije uspješno ili u kojih više liječenja nije bilo uspješno (vidjeti dio 5.1).

Prilikom odlučivanja o novom liječenju pacijenata, u kojih antiretrovirusno liječenje nije bilo uspješno, nužno je pozorno razmotriti uzorke mutacija povezanih s drugim lijekovima i prijašnjim liječenjima pojedinog pacijenta. Ako je dostupno, preporučuje se ispitivanje rezistencije.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Emtriva 200 mg tvrde kapsule mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Odrasli: Preporučena doza Emtrive je jedna tvrda kapsula od 200 mg, primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na dan.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtrive, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Emtrivu s hranom ili bez nje i potom ju nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtrive u roku duljem od

12 sati, a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Emtrive, treba uzeti drugu dozu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Emtrive, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Ne postoje podaci o sigurnosti i djelotvornosti primjene u pacijenata starijih od

65 godina. No, za odrasle ne bi trebalo prilagođavati preporučenu dnevnu dozu, osim ako ne postoji dokaz insuficijencije bubrega.

Insuficijencija bubrega: Emtricitabin se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost emtricitabinu znatno se povećava u pacijenata s insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Prilagođavanje doze ili intervala doziranja obavezno je za pacijente s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.4).

U tablici 1 u nastavku navedene su smjernice za prilagodbu intervala doziranja tvrdih kapsula od

200 mg prema stupnju insuficijencije bubrega. Sigurnost i djelotvornost prilagodbi intervala doziranja na svaka 72 ili 96 sati u pacijenata s klirensom kreatinina < 30 ml/min nisu klinički analizirane. Stoga se u tih pacijenata moraju pomno pratiti klinički odgovor na liječenje i funkcija bubrega (vidjeti

dio 4.4).

Pacijenti s insuficijencijom bubrega mogu se liječiti i primjenom Emtriva 10 mg/ml oralne otopine da bi se smanjila dnevna doza emtricitabina. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Emtriva

10 mg/ml oralnu otopinu.

Tablica 1: Smjernice za interval doziranja tvrdih kapsula od 200 mg prilagođen prema klirensu kreatinina

 

Klirens kreatinina (CLcr) (ml/min)

 

≥ 30

15 - 29

< 15 (bez funkcije

 

 

 

bubrega, potrebna

 

 

 

povremena

 

 

 

hemodijaliza)*

Preporučeni interval

Jedna tvrda kapsula od

Jedna tvrda kapsula od

Jedna tvrda kapsula od

doziranja tvrdih

200 mg svakih 24 sata

200 mg svaka 72 sata

200 mg svakih 96 sati

kapsula od 200 mg

 

 

 

* Podrazumijeva se trosatna hemodijaliza tri puta na tjedan s početkom najmanje 12 h nakon primjene posljednje doze emtricitabina.

Pacijenti s bubrežnom bolešću u završnoj fazi (ESRD, end-stage renal disease) koji se liječe drugim vrstama dijalize, npr. ambulantnom peritonejskom dijalizom, nisu ispitani pa se za njih ne mogu preporučiti doze.

Insuficijencija jetre: Ne postoje podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente s insuficijencijom jetre. No, s obzirom na minimalni metabolizam emtricitabina i njegovu eliminaciju putem bubrega, malo je vjerojatno da bi u pacijenata s insuficijencijom jetre bilo potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Ako se prekine liječenje Emtrivom u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a, te je pacijente nužno pomno nadzirati zbog pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Za djecu u dobi od 4 mjeseca i više te za adolescente do 18 godina starosti tjelesne mase najmanje 33 kg, koji mogu progutati tvrde kapsule, preporučena doza Emtrive je jedna tvrda kapsula od 200 mg, primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na dan.

Nema podataka o djelotvornosti te postoje vrlo ograničeni podaci o sigurnosti emtricitabina u dojenčadi mlađoj od 4 mjeseca. Stoga se Emtriva ne preporučuje za dojenčad mlađu od 4 mjeseca (za farmakokinetičke podatke za tu dobnu skupinu vidjeti dio 5.2).

Ne postoje podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za pedijatrijske pacijente s insuficijencijom bubrega.

Način primjene

Emtriva 200 mg tvrde kapsule valja uzimati peroralno s hranom ili bez nje jedanput na dan.

Emtriva je dostupna i kao oralna otopina od 10 mg/ml za dojenčad od 4 mjeseca i više, djecu i pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule te pacijente s insuficijencijom bubrega. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Emtriva 10 mg/ml oralnu otopinu. Zbog razlike u bioraspoloživosti emtricitabina u tvrdim kapsulama i u oralnoj otopini, 240 mg emtricitabina primijenjenog kao oralna otopina trebalo bi imati jednaki učinak na koncentraciju u plazmi kao jedna tvrda kapsula s 200 mg emtricitabina (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Ne preporučuje se primjena emtricitabina kao jedinog lijeka za liječenje infekcije HIV-om. Mora se koristiti u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Pročitajte i sažetke opisa svojstava lijeka za druge antiretrovirusne lijekove koji se koriste u kombiniranom liječenju.

Istovremena primjena drugih lijekova

Emtriva se ne smije uzimati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin ni s lijekovima koji sadrže lamivudin.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju emtricitabin ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa zbog toga trebaju ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanih s HIV-om.

Prijenos HIV-a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Funkcija bubrega

Emtricitabin se prvenstveno eliminira putem bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U pacijenata s teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) koji primaju dnevnu dozu od 200 mg emtricitabina u tvrdim kapsulama ili od 240 mg kao oralnu otopinu, može se znatno povećati izloženost emtricitabinu. Stoga je za sve pacijente s klirensom kreatinina < 30 ml/min nužno prilagoditi interval doziranja (prilikom primjene Emtriva 200 mg tvrdih kapsula) ili smanjiti dnevnu dozu emtricitabina (prilikom primjene Emtriva 10 mg/ml oralne otopine). Sigurnost i djelotvornost smjernica za prilagođavanje intervala doziranja navedenih u dijelu 4.2, temelje se na farmakokinetičkim podacima i modelima koji nisu klinički analizirani. Stoga je u pacijenata koji se liječe emtricitabinom u produljenom intervalu doziranja, nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nužno je oprezno postupati pri istovremenoj primjeni emtricitabina i lijekova koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom jer istovremena primjena može povećati serumsku koncentraciju emtricitabina ili istovremeno primijenjenog lijeka, zbog natjecanja za taj put eliminacije (vidjeti dio 4.5).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Funkcija jetre

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećan broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom CART-a, pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pacijenti s kroničnom infekcijom hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istovremenog antivirusnog liječenja hepatitisa B ili C pročitajte i sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Ako u tih pacijenata nastupe znakovi egzacerbacije bolesti jetre, mora se uzeti u obzir privremen ili trajan prekid liječenja.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV)

Emtricitabin je aktivan in vitro protiv HBV-a. No podaci o djelotvornosti i sigurnosti emtricitabina (koji se uzima kao tvrda kapsula od 200 mg jedanput na dan), u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om, ograničeni su. Primjena emtricitabina u pacijenata s kroničnom infekcijom HBV-om potiče stvaranje jednakih obrazaca mutacije YMDD motiva primijećenih prilikom liječenja lamivudinom. Mutacija YMDD motiva potiče rezistenciju i na emtricitabin i na lamivudin.

U pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om nužno je pažljivo pratiti pokazatelje egzacerbacije hepatitisa, kliničkom i laboratorijskom kontrolom od najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja emtricitabinom. Pogoršanja su zabilježena nakon prekida liječenja emtricitabinom u pacijenata inficiranih HBV-om bez istovremene infekcije HIV-om te su primarno otkrivena na temelju povišenja alanin-aminotransferaza (ALT-a) u serumu uz ponovnu pojavu HBV DNK. U nekih je pacijenata ponovna aktivacija HBV-a povezana s težom bolešću jetre, uključujući dekompenzaciju i zatajenje jetre. Ne postoji dovoljno dokaza da bi se utvrdilo mijenja li ponovno uvođenje liječenja emtricitabinom tijek egzacerbacije hepatitisa nakon liječenja. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu, u različitom stupnju, utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećenoj funkciji mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida, što se pretežno odnosi na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji koji nastupaju kasnije (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima, a ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća

uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Stariji pacijenti

Emtriva se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je pacijenata veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se stariji pacijenti liječe Emtrivom.

Pedijatrijska populacija

Uz nuspojave u odraslih, klinička ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji inficiranoj HIV-om pokazala su češću pojavu anemije i promjenu boje kože (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

In vitro, emtricitabin nije inhibirao metabolizam posredovan nekim od sljedećih izoenzima CYP450 u ljudi: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Emtricitabin nije inhibirao enzim odgovoran za glukuronidaciju. Na temelju rezultata tih ispitivanja in vitro i poznatih puteva eliminacije emtricitabina smatra se kako je potencijal za interakciju emtricitabina s drugim lijekovima, posredstvom CYP450, malen.

Nema klinički značajnih interakcija prilikom istovremene primjene emtricitabina s indinavirom, zidovudinom, stavudinom, famciklovirom ili tenofovirdizoproksil fumaratom.

Emtricitabin se primarno izlučuje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Izuzev famciklovira i tenofovirdizoproksil fumarata, nije procijenjen učinak istovremene primjene emtricitabina i drugih lijekova koji se luče bubrežnim putem, ili drugih lijekova za koje je poznato da utječu na bubrežnu funkciju. Istovremena primjena emtricitabina i lijekova koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može uzrokovati povećanje serumske koncentracije emtricitabina, ili lijeka koji se istovremeno primjenjuje, zbog kompetitivnosti za taj put eliminacije.

Još ne postoje klinička iskustva s istovremenom primjenom analoga citidina. Stoga se trenutno ne može preporučiti primjena emtricitabina u kombinaciji s lamivudinom za liječenje infekcije HIV-om.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Može se razmotriti primjena emtricitabina tijekom trudnoće, ako je neophodno.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku emtricitabina na novorođenčad/dojenčad. Stoga Emtriva se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ni pod kojim okolnostima ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku emtricitabina na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja emtricitabinom.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Tijekom kliničkih ispitivanja provedenih na odraslim osobama inficiranima HIV-om najčešće zabilježene nuspojave emtricitabina su proljev (14,0%), glavobolja (10,2%), povišena kreatin kinaza

(10,2%) i mučnina (10,0%). Uz nuspojave zabilježene u odraslih, klinička ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji zaraženoj HIV-om pokazala su češću pojavu anemije (9,5%) i promjenu boje kože (31,8%).

Prekid terapije Emtrivom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava iz podataka prikupljenih kliničkim ispitivanjima temelji se na iskustvima prikupljenima tijekom tri ispitivanja provedenih na odraslim (n = 1479) te tri pedijatrijska ispitivanja (n = 169). Tijekom ispitivanja provedenih na odraslima, 1039 pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni te 440 pacijenata koji su već liječeni primalo je tijekom 48 tjedana emtricitabin (n = 814) ili usporedni lijek (n = 665) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Nuspojave, za koje se na temelju kliničkih ispitivanja na odraslima i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, sumnja (ili smatra da je moguća) povezanost s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s emtricitabinom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet.

Učestalost

Emtricitabin

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često:

neutropenija

Manje često:

anemija2

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Često:

hipertrigliceridemija, hiperglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji:

Često:

nesanica, abnormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

glavobolja

Često:

omaglica

Učestalost

Emtricitabin

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, mučnina

Često:

povišena amilaza uključujući povišenu amilazu gušterače, povišena serumska

 

lipaza, povraćanje, bolovi u trbuhu, dispepsija

Poremećaji jetre i žuči:

Često:povišena aspartat aminotransferaza (AST) u serumu i/ili povišena alanin aminotransferaza (ALT) u serumu, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

vezikulobulozni osip, pustulozni osip, makulopapularni osip, drugi osip, pruritus,

 

urtikarija, promjena boje kože (pojačana pigmentacija)1,2

Manje često:

angioedem3

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Vrlo često: povišena kreatin kinaza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

bol, astenija

1Vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava za dodatne podatke.

2Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.8, Pedijatrijska populacija).

3Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. Kategorija manje česte učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u tim kliničkim ispitivanjima (n = 1563).

Opis odabranih nuspojava

Promjena boje kože (povećana pigmentacija): Promjena boje kože koja se najčešće manifestira hiperpigmentacijom na dlanovima i/ili tabanima uglavnom je bila blaga, bez simptoma i bez veće kliničke važnosti. Mehanizam nije poznat.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava u pedijatrijskih pacijenata, iz podataka prikupljenih kliničkim ispitivanjima, temelji se na iskustvima prikupljenima tijekom tri pedijatrijska ispitivanja (n = 169), provedenima na pedijatrijskim pacijentima inficiranima HIV-om u dobi od 4 mjeseca do 18 godina, koji nisu bili prethodno liječeni (n = 123) i koji su već liječeni (n = 46), a koji su tijekom ispitivanja liječeni emtricitabinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Uz nuspojave zabilježene u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava), u pedijatrijskih pacijenata češće su zabilježene sljedeće nuspojave: anemija je bila česta (9,5%), a promjena boje kože (povećana pigmentacija) bila je vrlo česta (31,8%) u pedijatrijskih pacijenata.

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti: Emtriva se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. U starijih pacijenata postoji veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga nužan oprez prilikom liječenja starijih pacijenata Emtrivom (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega: Emtricitabin se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost emtricitabinu znatno se povećava u pacijenata s insuficijencijom bubrega. Prilagođavanje doze ili intervala doziranja obavezno je za pacijente s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om: Profil nuspojava u pacijenata s istovremenom infekcijom HBV-om sličan je profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene infekcije HBV-om. No, kao što se u toj populaciji pacijenata i očekuje, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacija hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata s HIV-om i istovremenom infekcijom HBV-om nakon prekida liječenja može doći do pogoršanja hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena emtricitabina u dozi do 1200 mg povezana je s gore navedenim nuspojavama (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, pacijent mora biti pod nadzorom radi praćenja znakova toksičnosti te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina. Nije poznato može li se emtricitabin ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF09

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Emtricitabin je sintetski nukleozidni analog citidina s aktivnošću koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B (HBV).

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin 5'-trifosfat koji kompetitivno inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK. Emtricitabin je slabi inhibitor DNK polimeraza α, β i ε te mitohondrijske DNK polimeraze γ u sisavaca.

Nije se pokazala citotoksičnost emtricitabina na mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC), utvrđene linije stanica limfocita te monocita-makrofaga ni na tvorne stanice koštane srži in vitro. Toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro ni in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro: Vrijednost inhibitorne koncentracije pri 50% (IK50) emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 u rasponu je od 0,0013 do 0,5 µmol/l. Pri ispitivanjima emtricitabina u kombinaciji s inhibitorima proteaze, nukleozidnim, nukleotidnim i nenukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, opaženi su aditivni do sinergistički učinci. Većina tih kombinacija nije ispitana u ljudi.

Prilikom ispitivanja aktivnosti na laboratorijskim sojevima HBV-a vrijednost inhibitorne koncentracije pri 50% (IK50) emtricitabina bila je u rasponu od 0,01 do 0,04 µmol/l.

Rezistencija: Rezistencija virusa HIV-1 na emtricitabin razvija se kao rezultat promjena kodona 184 koje uzrokuju promjenu metionina u valin (opažen je i posrednik izoleucin) reverzne transkriptaze HIV-a. Ta je mutacija virusa HIV-1 opažena i in vitro i u pacijenata inficiranih virusom HIV-1.

Virusi rezistentni na emtricitabin bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir i didanozin), sve nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI) i sve inhibitore proteaze (PI). Virusi rezistentni na zidovudin, didanozin i NNRTI zadržali su osjetljivost na emtricitabin

(IK50=0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Emtricitabin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, uključujući nukleozidne analoge, nenukleozidne analoge i inhibitore proteaze, pokazao se djelotvornim pri liječenju infekcije HIV-a i u pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni te u pacijenata koji su već liječeni, a u kojih je virološka kontrola stabilna. Nema iskustva primjene emtricitabina u pacijenata u kojih trenutno liječenje nije uspješno ili u kojih više liječenja nije bilo uspješno.

U odraslih koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, emtricitabin je bio znatno djelotvorniji od stavudina prilikom pojedinačnog kombiniranja s didanozinom i efavirenzom tijekom 48 tjedana liječenja. Analiza fenotipa nije pokazala znatne promjene osjetljivosti na emtricitabin, ako se nije razvila mutacija M184V/I.

U virološki stabilnih odraslih pacijenata, koji su prethodno liječeni, pokazalo se da emtricitabin u kombinaciji s NRTI-jem (stavudinom ili zidovudinom) i inhibitorom proteaze (PI) ili NNRTI-jem nema slabije djelovanje od lamivudina u pogledu udjela respondera (< 400 kopija/ml) tijekom

48 tjedana (77% emtricitabina, 82% lamivudina). Tijekom dodatnog ispitivanja, odrasli pacijenti koji su prethodno liječeni te primaju visoko aktivno antiretrovirusno liječenje (HAART, highly active antiretroviral therapy) na temelju stabilnog PI-ja, slučajnim odabirom razvrstani su u dvije skupine: u jednoj su pacijenti liječeni emtricitabinom jedanput na dan, a u drugoj je nastavljeno liječenje PI- HAART terapijom. Nakon 48 tjedana terapije, terapija emtricitabinom je pokazala ekvivalentan udio pacijenata s HIV RNK < 400 kopija/ml (94% u skupini emtricitabina naspram 92% u PI-HAART) te veći udio pacijenata s HIV RNK < 50 kopija/ml (95% za emtricitabin naspram 87% za PI-HAART) u usporedbi s pacijentima koji su nastavili terapiju PI-HAART-om.

Pedijatrijska populacija

U dojenčadi i djece starije od 4 mjeseca većina je pacijenata postigla ili održala potpunu supresiju

HIV-1 RNK u plazmi tijekom 48 tjedana (89% postiglo je ≤ 400 kopija/ml, a 77% postiglo je ≤ 50 kopija/ml).

Ne postoje klinička iskustva s primjenom emtricitabina u dojenčadi mlađoj od 4 mjeseca.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Emtricitabin se vrlo brzo i opsežno apsorbira nakon peroralne primjene, a najveće su koncentracije u plazmi 1 do 2 sata nakon primjene. U 20 ispitanika inficiranih HIV-om koji su jedanput na dan primali 200 mg emtricitabina u obliku tvrdih kapsula, vršna koncentracija emtricitabina u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi (Cmax) iznosila je 1,8±0,7 µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) iznosila je 0,09±0,07 µg/ml, a područje ispod vremenske krivulje koncentracije u plazmi tijekom 24-satnog intervala doziranja (AUC) iznosilo je 10,0±3,1 µg·h/ml. Najniže koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže dostigle su razine koje su otprilike četverostruko iznad in vitro vrijednosti IK90 djelovanja protiv HIV-a.

Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz Emtriva 200 mg tvrdih kapsula procijenjena je na 93%, a apsolutna biološka dostupnost iz Emtriva 10 mg/ml oralne otopine procijenjena je na 75%.

Tijekom pilot-ispitivanja provedenog na djeci te ispitivanja definitivne bioekvivalencije, provedenog na odraslima, pokazalo se da je bioraspoloživost Emtriva 10 mg/ml oralne otopine približno 80% biološke dostupnosti Emtriva 200 mg tvrdih kapsula. Razlog te razlike nije poznat. Zbog razlike u bioraspoloživosti, 240 mg emtricitabina primijenjenog u obliku oralne otopine, trebalo bi postići razine u plazmi slične onima zabilježenima nakon primjene jedne tvrde kapsule od 200 mg emtricitabina. Stoga djeca tjelesne težine od najmanje 33 kg mogu uzeti jednu tvrdu kapsulu od

200 mg dnevno ili oralnu otopinu do maksimalne doze od 240 mg (24 ml) jedanput na dan.

Primjena Emtriva 200 mg tvrdih kapsula uz obrok s visokim udjelom masnoće ili primjena Emtriva

10 mg/ml oralne otopine uz obrok s niskim ili visokim udjelom masnoće nije imala utjecaj na sistemsku izloženost (AUC0-∞) emtricitabina, stoga se Emtriva 200 mg tvrde kapsule i Emtriva 10 mg/ml oralna otopina mogu primjenjivati uz hranu ili bez nje.

Distribucija

In vitro vezanje emtricitabina na humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. Srednji omjer koncentracija plazme naprema krvi bio je približno 1,0, a srednji omjer koncentracija sjemena naprema plazmi približno 4,0.

Prividni volumen distribucije nakon intravenske primjene emtricitabina bio je 1,4±0,3 l/kg, što upućuje na to da se emtricitabin široko raspodjeljuje po tijelu u prostore unutarstaničnih i izvanstaničnih tekućina.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule, pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze).

Emtricitabin nije inhibirao in vitro metabolizam lijeka posredovan sljedećim izoenzimima CYP450 u ljudi: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Također, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri

metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Nakon peroralne primjene poluvrijeme eliminacije emtricitabina iznosi približno 10 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika emtricitabina proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 do 200 mg nakon jedne ili ponovljene primjene.

Unutarstanična farmakokinetika: Unutarstanični poluvijek emtricitabin-trifosfata u mononuklearnim stanicama periferne krvi tijekom kliničkog ispitivanja iznosio je 39 sati. Unutarstanične razine trifosfata povećale su se s povećanjem doze, ali su pri dozama od 200 mg ili većima dostigle gornju granicu.

Odrasli pacijenti s insuficijencijom bubrega

Farmakokinetički parametri određeni su nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina, u obliku tvrdih kapsula, u 30 ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različite stupnjeve insuficijencije bubrega. Ispitanici su bili grupirani prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija pri > 80 ml/min, blago oštećenje pri 50-80 ml/min, umjereno oštećenje pri

30-49 ml/min, teško oštećenje pri < 30 ml/min i bez funkcije bubrega uz potrebnu hemodijalizu pri < 15 ml/min).

Sistemska izloženost emtricitabinu (srednja vrijednost ± standardna devijacija) povećala se s 11,8±2,9 µg·h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 19,9±1,1 µg·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 25,0±5,7 µg·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 34,0±2,1 µg·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U pacijenata na hemodijalizi, s bubrežnom bolešću u završnoj fazi (ESRD), u dijalizatu je izolirano približno 30% doze emtricitabina tijekom trosatne dijalize započete u roku od 90 minuta od doziranja emtricitabinom (brzina protoka krvi od 400 ml/min i brzina protoka dijalizata od

približno 600 ml/min).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika koji nisu zaraženi virusom HBV-a, a koji imaju različit stupanj insuficijencije jetre. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraženih ispitanika.

Dob

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za stariju populaciju (stariju od 65 godina).

Spol

Premda su srednji Cmax i Cmin bili približno 20% veći, a srednji AUC 16% veći u ženskih pacijenata nego u muških, razlika se ne smatra klinički značajnom.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički važne razlike u farmakokinetici vezane uz etničku pripadnost.

Pedijatrijska populacija

Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je farmakokinetici u odraslih osoba.

Srednji AUC u 77 dojenčadi, djece i adolescenata, koji su primali 6 mg/kg emtricitabina jedanput na dan kao oralnu otopinu ili 200 mg emtricitabina u tvrdim kapsulama jedanput na dan, bio je sličan srednjem AUC-u od 10,0 µg·h/ml u 20 odraslih pacijenata koji su primali tvrde kapsule od 200 mg jedanput na dan.

Tijekom otvorenog nekomparativnog ispitivanja dobiveni su farmakokinetički podaci za

20 novorođenčadi majki inficiranih HIV-om koji su primali 4-dnevnu terapiju oralne otopine emtricitabina između prvog tjedna života i 3 mjeseca starosti u dozama od 3 mg/kg jedanput na dan. To je pola odobrene doze za dojenčad od 4 mjeseca i starije (6 mg/kg). Prividni klirens iz cijelog tijela u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) povećavao se s dobi tijekom tromjesečnog razdoblja uz odgovarajuće smanjenje AUC-a. Izloženost emtricitabinu u plazmi (AUC) u dojenčadi do 3 mjeseca starosti koja su primala 3 mg/kg emtricitabina jedanput na dan bila je slična izloženosti zabilježenoj pri dozama od 6 mg/kg jedanput na dan u HIV-om inficiranih odraslih i djece od 4 mjeseca i starije.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule krospovidon

magnezijev stearat (E572) mikrokristalična celuloza (E460) povidon (E1201)

Ovojnica kapsule želatina indigotin (E132)

titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje sadrži crni željezov oksid (E172) šelak (E904)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim polipropilenskim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 tvrdih kapsula.

Blisteri izrađeni od poliklortrifluoretilena (PCTFE) / polietilena (PE) / polivinilklorida (PVC) / aluminija. Svako blister pakiranje sadrži 30 tvrdih kapsula.

Veličina pakiranja: 30 tvrdih kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. listopada 2003.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. rujna 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Emtriva 10 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml oralne otopine Emtriva sadrži 10 mg emtricitabina.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka doza (24 ml) sadrži 36 mg metilparahidroksibenzoata (E218), 3,6 mg propilparahidroksibenzoata (E216), 1,2 mg boje Sunset Yellow (E110) te 36 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra je otopina narančaste do tamnonarančaste boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Emtriva je indicirana u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i djece u dobi od 4 mjeseca i više, inficiranih virusom HIV-1.

Ova je indikacija utemeljena na ispitivanjima provedenima na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni te pacijentima koji su bili liječeni, a u kojih je virološka kontrola bila stabilna. Nema iskustva primjene Emtrive u pacijenata u kojih trenutno liječenje nije uspješno ili u kojih više liječenja nije bilo uspješno (vidjeti dio 5.1).

Prilikom odlučivanja o novom liječenju pacijenata, u kojih antiretrovirusno liječenje nije bilo uspješno, nužno je pozorno razmotriti uzorke mutacija povezanih s drugim lijekovima i prijašnjim liječenjima pojedinog pacijenta. Ako je dostupno, preporučuje se ispitivanje rezistencije.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Emtriva 10 mg/ml oralna otopina može se uzimati s hranom ili bez nje. Uz nju se isporučuje mjerna čašica (vidjeti dio 6.5).

Odrasli: Preporučena doza Emtriva 10 mg/ml oralne otopine je 240 mg (24 ml), a uzima se jedanput na dan.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtrive, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Emtrivu s hranom ili bez nje i potom ju nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtrive u roku duljem od

12 sati, a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Emtrive, treba uzeti drugu dozu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Emtrive, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Za odrasle, adolescente i djecu tjelesne mase od najmanje 33 kg koja mogu progutati tvrde kapsule, dostupne su Emtriva 200 mg tvrde kapsule. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Emtriva

200 mg tvrde kapsule. Zbog razlike u biološkoj dostupnosti emtricitabina u tvrdim kapsulama i u oralnoj otopini, 240 mg (24 ml) emtricitabina primijenjenog kao oralna otopina trebalo bi imati jednaki učinak na koncentraciju u plazmi kao jedna tvrda kapsula s 200 mg emtricitabina (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe: Ne postoje podaci o sigurnosti i djelotvornosti primjene u pacijenata starijih od

65 godina. No, za odrasle ne bi trebalo prilagođavati preporučenu dnevnu dozu, osim ako ne postoji dokaz insuficijencije bubrega.

Insuficijencija bubrega: Emtricitabin se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost emtricitabinu znatno se povećava u pacijenata s insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Prilagođavanje doze ili intervala doziranja obavezno je za pacijente s klirensom kreatinina

< 30 ml/min (vidjeti dio 4.4).

U tablici 1 u nastavku navedene su dnevne doze Emtriva 10 mg/ml oralne otopine prema stupnju insuficijencije bubrega. Sigurnost i djelotvornost doza nisu klinički analizirane. Stoga se u tih pacijenata moraju pomno pratiti klinički odgovor na liječenje i funkcija bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s insuficijencijom bubrega mogu se liječiti i primjenom Emtriva 200 mg tvrdih kapsula uz prilagođene intervale doziranja. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Emtriva 200 mg tvrde kapsule.

Tablica 1: Dnevne doze Emtriva 10 mg/ml oralne otopine prilagođene prema klirensu kreatinina

 

 

Klirens kreatinina (CLcr) (ml/min)

 

≥ 30

15 - 29

< 15 (bez funkcije

 

 

 

bubrega, potrebna

 

 

 

povremena

 

 

 

hemodijaliza)*

Preporučena doza

240 mg

80 mg

60 mg

Emtriva 10 mg/ml

(24 ml)

(8 ml)

(6 ml)

oralne otopine svaka

 

 

 

24 sata

 

 

 

* Podrazumijeva se trosatna hemodijaliza tri puta na tjedan s početkom najmanje 12 h nakon primjene posljednje doze emtricitabina.

Pacijenti s bubrežnom bolešću u završnoj fazi (ESRD, end-stage renal disease) koji se liječe drugim vrstama dijalize, npr. ambulantnom peritonejskom dijalizom, nisu ispitani pa se za njih ne mogu preporučiti doze.

Insuficijencija jetre: Ne postoje podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente s insuficijencijom jetre. No, s obzirom na minimalni metabolizam emtricitabina i njegovu eliminaciju putem bubrega, malo je vjerojatno da bi u pacijenata s insuficijencijom jetre bilo potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Ako se prekine liječenje Emtrivom u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a, te je pacijente nužno pomno nadzirati zbog pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Preporučena doza Emtriva 10 mg/ml oralne otopine iznosi 6 mg/kg do najviše 240 mg (24 ml) jedanput na dan.

Djeca u dobi od 4 mjeseca i starija, tjelesne mase najmanje 33 kg mogu uzimati jednu tvrdu kapsulu od 200 mg na dan ili mogu emtricitabin uzimati kao oralnu otopinu do maksimalne doze od 240 mg jedanput na dan.

Nema podataka o djelotvornosti te postoje vrlo ograničeni podaci o sigurnosti emtricitabina u dojenčadi mlađoj od 4 mjeseca. Stoga se Emtriva ne preporučuje za dojenčad mlađu od 4 mjeseca (za farmakokinetičke podatke za tu dobnu skupinu vidjeti dio 5.2).

Ne postoje podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za pedijatrijske pacijente s insuficijencijom bubrega.

Način primjene

Emtriva 10 mg/ml oralnu otopinu valja uzimati peroralno s hranom ili bez nje jedanput na dan. Uz nju se isporučuje mjerna čašica (vidjeti dio 6.5).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Ne preporučuje se primjena emtricitabina kao jedinog lijeka za liječenje infekcije HIV-om. Mora se koristiti u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Pročitajte i sažetke opisa svojstava lijeka za druge antiretrovirusne lijekove koji se koriste u kombiniranom liječenju.

Istovremena primjena drugih lijekova

Emtriva se ne smije uzimati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin ni s lijekovima koji sadrže lamivudin.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju emtricitabin ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa zbog toga trebaju ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanih s HIV-om.

Prijenos HIV-a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Funkcija bubrega

Emtricitabin se prvenstveno eliminira putem bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U pacijenata s teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) koji primaju dnevnu dozu od 200 mg emtricitabina u tvrdim kapsulama ili od 240 mg kao oralnu otopinu, može se znatno povećati izloženost emtricitabinu. Stoga je za sve pacijente s klirensom kreatinina < 30 ml/min nužno prilagoditi interval doziranja (prilikom primjene Emtriva 200 mg tvrdih kapsula) ili smanjiti dnevnu dozu emtricitabina (prilikom primjene Emtriva 10 mg/ml oralne otopine). Sigurnost i djelotvornost smanjenih doza, navedenih u dijelu 4.2, temelje se na farmakokinetičkim podacima i modelima koji nisu klinički analizirani. Stoga je u pacijenata koji se liječe smanjenom dozom emtricitabina, nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nužno je oprezno postupati pri istovremenoj primjeni emtricitabina i lijekova koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom jer istovremena primjena može povećati serumsku koncentraciju emtricitabina ili istovremeno primijenjenog lijeka, zbog natjecanja za taj put eliminacije (vidjeti dio 4.5).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Funkcija jetre

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećan broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom CART-a, pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pacijenti s kroničnom infekcijom hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istovremenog antivirusnog liječenja hepatitisa B ili C pročitajte i sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Ako u tih pacijenata nastupe znakovi egzacerbacije bolesti jetre, mora se uzeti u obzir privremen ili trajan prekid liječenja.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV)

Emtricitabin je aktivan in vitro protiv HBV-a. No podaci o djelotvornosti i sigurnosti emtricitabina (koji se uzima kao tvrda kapsula od 200 mg jedanput na dan), u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om, ograničeni su. Primjena emtricitabina u pacijenata s kroničnom infekcijom HBV-om potiče stvaranje jednakih obrazaca mutacije YMDD motiva primijećenih prilikom liječenja lamivudinom. Mutacija YMDD motiva potiče rezistenciju i na emtricitabin i na lamivudin.

U pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om nužno je pažljivo pratiti pokazatelje egzacerbacije hepatitisa, kliničkom i laboratorijskom kontrolom od najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja emtricitabinom. Pogoršanja su zabilježena nakon prekida liječenja emtricitabinom u pacijenata inficiranih HBV-om bez istovremene infekcije HIV-om te su primarno otkrivena na temelju povišenja alanin-aminotransferaza (ALT-a) u serumu uz ponovnu pojavu HBV DNK. U nekih je pacijenata ponovna aktivacija HBV-a povezana s težom bolešću jetre, uključujući dekompenzaciju i zatajenje jetre. Ne postoji dovoljno dokaza da bi se utvrdilo mijenja li ponovno uvođenje liječenja emtricitabinom tijek egzacerbacije hepatitisa nakon liječenja. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu, u različitom stupnju, utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećenoj funkciji mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida, što se pretežno odnosi na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji koji nastupaju kasnije (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima, a ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Oralna otopina Emtriva sadrži boju Sunset Yellow (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije, te metil parahidroksibenzoat (E218) i propil parahidroksibenzoat (E216) koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (koje mogu biti zakašnjele). Lijek sadrži 36 mg natrija po dozi. O tome treba voditi računa u pacijenata s ograničenjem unosa natrija.

Stariji pacijenti

Emtriva se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je pacijenata veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se stariji pacijenti liječe Emtrivom.

Pedijatrijska populacija

Uz nuspojave u odraslih, klinička ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji inficiranoj HIV-om pokazala su češću pojavu anemije i promjenu boje kože (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

In vitro, emtricitabin nije inhibirao metabolizam posredovan nekim od sljedećih izoenzima CYP450 u ljudi: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Emtricitabin nije inhibirao enzim odgovoran za glukuronidaciju. Na temelju rezultata tih ispitivanja in vitro i poznatih puteva eliminacije emtricitabina smatra se kako je potencijal za interakciju emtricitabina s drugim lijekovima, posredstvom CYP450, malen.

Nema klinički značajnih interakcija prilikom istovremene primjene emtricitabina s indinavirom, zidovudinom, stavudinom, famciklovirom ili tenofovirdizoproksil fumaratom.

Emtricitabin se primarno izlučuje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Izuzev famciklovira i tenofovirdizoproksil fumarata, nije procijenjen učinak istovremene primjene emtricitabina i drugih lijekova koji se luče bubrežnim putem, ili drugih lijekova za koje je poznato da utječu na bubrežnu funkciju. Istovremena primjena emtricitabina i lijekova koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može uzrokovati povećanje serumske koncentracije emtricitabina, ili lijeka koji se istovremeno primjenjuje, zbog kompetitivnosti za taj put eliminacije.

Još ne postoje klinička iskustva s istovremenom primjenom analoga citidina. Stoga se trenutno ne može preporučiti primjena emtricitabina u kombinaciji s lamivudinom za liječenje infekcije HIV-om.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Može se razmotriti primjena emtricitabina tijekom trudnoće, ako je neophodno.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku emtricitabina na novorođenčad/dojenčad. Stoga Emtriva se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ni pod kojim okolnostima ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku emtricitabina na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja emtricitabinom.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Tijekom kliničkih ispitivanja provedenih na odraslim osobama inficiranima HIV-om najčešće zabilježene nuspojave emtricitabina su proljev (14,0%), glavobolja (10,2%), povišena kreatin kinaza

(10,2%) i mučnina (10,0%). Uz nuspojave zabilježene u odraslih, klinička ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji zaraženoj HIV-om pokazala su češću pojavu anemije (9,5%) i promjenu boje kože (31,8%).

Prekid terapije Emtrivom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava iz podataka prikupljenih kliničkim ispitivanjima temelji se na iskustvima prikupljenima tijekom tri ispitivanja provedenih na odraslim (n = 1479) te tri pedijatrijska ispitivanja (n = 169). Tijekom ispitivanja provedenih na odraslima, 1039 pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni te 440 pacijenata koji su već liječeni primalo je tijekom 48 tjedana emtricitabin (n = 814) ili usporedni lijek (n = 665) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Nuspojave, za koje se na temelju kliničkih ispitivanja na odraslima i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, sumnja (ili smatra da je moguća) povezanost s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s emtricitabinom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet.

Učestalost

Emtricitabin

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često:

neutropenija

Manje često:

anemija2

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije

Učestalost Emtricitabin

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Često:hipertrigliceridemija, hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji:

Često:nesanica, abnormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

glavobolja

Često:

omaglica

Poremećaji probavnog

sustava:

Vrlo često:

proljev, mučnina

Često:

povišena amilaza uključujući povišenu amilazu gušterače, povišena serumska

 

lipaza, povraćanje, bolovi u trbuhu, dispepsija

Poremećaji jetre i žuči:

Često:povišena aspartat aminotransferaza (AST) u serumu i/ili povišena alanin aminotransferaza (ALT) u serumu, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

vezikulobulozni osip, pustulozni osip, makulopapularni osip, drugi osip, pruritus,

 

urtikarija, promjena boje kože (pojačana pigmentacija)1,2

Manje često:

angioedem3

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Vrlo često: povišena kreatin kinaza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

bol, astenija

1Vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava za dodatne podatke.

2Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.8, Pedijatrijska populacija).

3Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. Kategorija manje česte učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u tim kliničkim ispitivanjima (n = 1563).

Opis odabranih nuspojava

Promjena boje kože (povećana pigmentacija): Promjena boje kože koja se najčešće manifestira hiperpigmentacijom na dlanovima i/ili tabanima uglavnom je bila blaga, bez simptoma i bez veće kliničke važnosti. Mehanizam nije poznat.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava u pedijatrijskih pacijenata, iz podataka prikupljenih kliničkim ispitivanjima, temelji se na iskustvima prikupljenima tijekom tri pedijatrijska ispitivanja (n = 169), provedenima na pedijatrijskim pacijentima inficiranima HIV-om u dobi od 4 mjeseca do 18 godina, koji nisu bili prethodno liječeni (n = 123) i koji su već liječeni (n = 46), a koji su tijekom ispitivanja liječeni emtricitabinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Uz nuspojave zabilježene u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava), u pedijatrijskih pacijenata češće su zabilježene sljedeće nuspojave: anemija je bila česta (9,5%), a promjena boje kože (povećana pigmentacija) bila je vrlo česta (31,8%) u pedijatrijskih pacijenata.

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti: Emtriva se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. U starijih pacijenata postoji veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga nužan oprez prilikom liječenja starijih pacijenata Emtrivom (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega: Emtricitabin se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost emtricitabinu znatno se povećava u pacijenata s insuficijencijom bubrega. Prilagođavanje doze ili intervala doziranja obavezno je za pacijente s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om: Profil nuspojava u pacijenata s istovremenom infekcijom HBV-om sličan je profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene infekcije HBV-om. No, kao što se u toj populaciji pacijenata i očekuje, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacija hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata s HIV-om i istovremenom infekcijom HBV-om nakon prekida liječenja može doći do pogoršanja hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Primjena emtricitabina u dozi do 1200 mg povezana je s gore navedenim nuspojavama (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, pacijent mora biti pod nadzorom radi praćenja znakova toksičnosti te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina. Nije poznato može li se emtricitabin ukloniti peritonejskom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF09

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Emtricitabin je sintetski nukleozidni analog citidina s aktivnošću koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B (HBV).

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin 5'-trifosfat koji kompetitivno inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK. Emtricitabin je slabi inhibitor DNK polimeraza α, β i ε te mitohondrijske DNK polimeraze γ u sisavaca.

Nije se pokazala citotoksičnost emtricitabina na mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC), utvrđene linije stanica limfocita te monocita-makrofaga ni na tvorne stanice koštane srži in vitro. Toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro ni in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro: Vrijednost inhibitorne koncentracije pri 50% (IK50) emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 u rasponu je od 0,0013 do 0,5 µmol/l. Pri ispitivanjima emtricitabina u kombinaciji s inhibitorima proteaze, nukleozidnim, nukleotidnim i nenukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, opaženi su aditivni do sinergistički učinci. Većina tih kombinacija nije ispitana u ljudi.

Prilikom ispitivanja aktivnosti na laboratorijskim sojevima HBV-a vrijednost inhibitorne koncentracije pri 50% (IK50) emtricitabina bila je u rasponu od 0,01 do 0,04 µmol/l.

Rezistencija: Rezistencija virusa HIV-1 na emtricitabin razvija se kao rezultat promjena kodona 184 koje uzrokuju promjenu metionina u valin (opažen je i posrednik izoleucin) reverzne transkriptaze HIV-a. Ta je mutacija virusa HIV-1 opažena i in vitro i u pacijenata inficiranih virusom HIV-1.

Virusi rezistentni na emtricitabin bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir i didanozin), sve nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI) i sve inhibitore proteaze (PI). Virusi rezistentni na zidovudin, didanozin i NNRTI zadržali su osjetljivost na emtricitabin

(IK50=0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Emtricitabin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, uključujući nukleozidne analoge, nenukleozidne analoge i inhibitore proteaze, pokazao se djelotvornim pri liječenju infekcije HIV-a i u pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni te u pacijenata koji su već liječeni, a u kojih je virološka kontrola stabilna. Nema iskustva primjene emtricitabina u pacijenata u kojih trenutno liječenje nije uspješno ili u kojih više liječenja nije bilo uspješno.

U odraslih koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, emtricitabin je bio znatno djelotvorniji od stavudina prilikom pojedinačnog kombiniranja s didanozinom i efavirenzom tijekom 48 tjedana liječenja. Analiza fenotipa nije pokazala znatne promjene osjetljivosti na emtricitabin, ako se nije razvila mutacija M184V/I.

U virološki stabilnih odraslih pacijenata, koji su prethodno liječeni, pokazalo se da emtricitabin u kombinaciji s NRTI-jem (stavudinom ili zidovudinom) i inhibitorom proteaze (PI) ili NNRTI-jem nema slabije djelovanje od lamivudina u pogledu udjela respondera (< 400 kopija/ml) tijekom

48 tjedana (77% emtricitabina, 82% lamivudina). Tijekom dodatnog ispitivanja, odrasli pacijenti koji su prethodno liječeni te primaju visoko aktivno antiretrovirusno liječenje (HAART, highly active antiretroviral therapy) na temelju stabilnog PI-ja, slučajnim odabirom razvrstani su u dvije skupine: u jednoj su pacijenti liječeni emtricitabinom jedanput na dan, a u drugoj je nastavljeno liječenje PI- HAART terapijom. Nakon 48 tjedana terapije, terapija emtricitabinom je pokazala ekvivalentan udio pacijenata s HIV RNK < 400 kopija/ml (94% u skupini emtricitabina naspram 92% u PI-HAART) te veći udio pacijenata s HIV RNK < 50 kopija/ml (95% za emtricitabin naspram 87% za PI-HAART) u usporedbi s pacijentima koji su nastavili terapiju PI-HAART-om.

Pedijatrijska populacija

U dojenčadi i djece starije od 4 mjeseca većina je pacijenata postigla ili održala potpunu supresiju

HIV-1 RNK u plazmi tijekom 48 tjedana (89% postiglo je ≤ 400 kopija/ml, a 77% postiglo je ≤ 50 kopija/ml).

Ne postoje klinička iskustva s primjenom emtricitabina u dojenčadi mlađoj od 4 mjeseca.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Emtricitabin se vrlo brzo i opsežno apsorbira nakon peroralne primjene, a najveće su koncentracije u plazmi 1 do 2 sata nakon primjene. U 20 ispitanika inficiranih HIV-om koji su jedanput na dan primali 200 mg emtricitabina u obliku tvrdih kapsula, vršna koncentracija emtricitabina u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi (Cmax) iznosila je 1,8±0,7 µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) iznosila je 0,09±0,07 µg/ml, a područje ispod vremenske krivulje koncentracije u plazmi tijekom 24-satnog intervala doziranja (AUC) iznosilo je 10,0±3,1 µg·h/ml. Najniže koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže dostigle su razine koje su otprilike četverostruko iznad in vitro vrijednosti IK90 djelovanja protiv HIV-a.

Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz Emtriva 200 mg tvrdih kapsula procijenjena je na 93%, a apsolutna biološka dostupnost iz Emtriva 10 mg/ml oralne otopine procijenjena je na 75%.

Tijekom pilot-ispitivanja provedenog na djeci te ispitivanja definitivne bioekvivalencije, provedenog na odraslima, pokazalo se da je bioraspoloživost Emtriva 10 mg/ml oralne otopine približno 80% biološke dostupnosti Emtriva 200 mg tvrdih kapsula. Razlog te razlike nije poznat. Zbog razlike u bioraspoloživosti, 240 mg emtricitabina primijenjenog u obliku oralne otopine, trebalo bi postići razine u plazmi slične onima zabilježenima nakon primjene jedne tvrde kapsule od 200 mg emtricitabina. Stoga djeca tjelesne težine od najmanje 33 kg mogu uzeti jednu tvrdu kapsulu od

200 mg dnevno ili oralnu otopinu do maksimalne doze od 240 mg (24 ml) jedanput na dan.

Primjena Emtriva 200 mg tvrdih kapsula uz obrok s visokim udjelom masnoće ili primjena Emtriva 10 mg/ml oralne otopine uz obrok s niskim ili visokim udjelom masnoće nije imala utjecaj na sistemsku izloženost (AUC0-∞) emtricitabina, stoga se Emtriva 200 mg tvrde kapsule i Emtriva

10 mg/ml oralna otopina mogu primjenjivati uz hranu ili bez nje.

Distribucija

In vitro vezanje emtricitabina na humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. Srednji omjer koncentracija plazme naprema krvi bio je približno 1,0, a srednji omjer koncentracija sjemena naprema plazmi približno 4,0.

Prividni volumen distribucije nakon intravenske primjene emtricitabina bio je 1,4±0,3 l/kg, što upućuje na to da se emtricitabin široko raspodjeljuje po tijelu u prostore unutarstaničnih i izvanstaničnih tekućina.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule, pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze).

Emtricitabin nije inhibirao in vitro metabolizam lijeka posredovan sljedećim izoenzimima CYP450 u ljudi: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Također, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri

metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Nakon peroralne primjene poluvrijeme eliminacije emtricitabina iznosi približno 10 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika emtricitabina proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 do 200 mg nakon jedne ili ponovljene primjene.

Unutarstanična farmakokinetika: Unutarstanični poluvijek emtricitabin-trifosfata u mononuklearnim stanicama periferne krvi tijekom kliničkog ispitivanja iznosio je 39 sati. Unutarstanične razine trifosfata povećale su se s povećanjem doze, ali su pri dozama od 200 mg ili većima dostigle gornju granicu.

Odrasli pacijenti s insuficijencijom bubrega

Farmakokinetički parametri određeni su nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina, u obliku tvrdih kapsula, u 30 ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različite stupnjeve insuficijencije bubrega. Ispitanici su bili grupirani prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija pri > 80 ml/min, blago oštećenje pri 50-80 ml/min, umjereno oštećenje pri

30-49 ml/min, teško oštećenje pri < 30 ml/min i bez funkcije bubrega uz potrebnu hemodijalizu pri < 15 ml/min).

Sistemska izloženost emtricitabinu (srednja vrijednost ± standardna devijacija) povećala se s 11,8±2,9 µg·h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 19,9±1,1 µg·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 25,0±5,7 µg·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 34,0±2,1 µg·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U pacijenata na hemodijalizi, s bubrežnom bolešću u završnoj fazi (ESRD), u dijalizatu je izolirano približno 30% doze emtricitabina tijekom trosatne dijalize započete u roku od 90 minuta od doziranja emtricitabinom (brzina protoka krvi od 400 ml/min i brzina protoka dijalizata od

približno 600 ml/min).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika koji nisu zaraženi virusom HBV-a, a koji imaju različit stupanj insuficijencije jetre. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraženih ispitanika.

Dob

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za stariju populaciju (stariju od 65 godina).

Spol

Premda su srednji Cmax i Cmin bili približno 20% veći, a srednji AUC 16% veći u ženskih pacijenata nego u muških, razlika se ne smatra klinički značajnom.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički važne razlike u farmakokinetici vezane uz etničku pripadnost.

Pedijatrijska populacija

Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je farmakokinetici u odraslih osoba.

Srednji AUC u 77 dojenčadi, djece i adolescenata, koji su primali 6 mg/kg emtricitabina jedanput na dan kao oralnu otopinu ili 200 mg emtricitabina u tvrdim kapsulama jedanput na dan, bio je sličan srednjem AUC-u od 10,0 µg·h/ml u 20 odraslih pacijenata koji su primali tvrde kapsule od 200 mg jedanput na dan.

Tijekom otvorenog nekomparativnog ispitivanja dobiveni su farmakokinetički podaci za

20 novorođenčadi majki inficiranih HIV-om koji su primali 4-dnevnu terapiju oralne otopine emtricitabina između prvog tjedna života i 3 mjeseca starosti u dozama od 3 mg/kg jedanput na dan. To je pola odobrene doze za dojenčad od 4 mjeseca i starije (6 mg/kg). Prividni klirens iz cijelog tijela u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) povećavao se s dobi tijekom tromjesečnog razdoblja uz odgovarajuće smanjenje AUC-a. Izloženost emtricitabinu u plazmi (AUC) u dojenčadi do 3 mjeseca starosti koja su primala 3 mg/kg emtricitabina jedanput na dan bila je slična izloženosti zabilježenoj pri dozama od 6 mg/kg jedanput na dan u HIV-om inficiranih odraslih i djece od 4 mjeseca i starije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

aroma šećerne vate dinatrijev edetat kloridna kiselina

metilparahidroksibenzoat (E218) propilenglikol propilparahidroksibenzoat (E216) natrijev hidroksid

natrijev dihidrogenfosfat hidrat boja Sunset Yellow (E110) pročišćena voda

ksilitol (E967)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon prvog otvaranja: 45 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Nakon otvaranja: ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilen tereftalata (PET) jantarne boje sa sigurnosnim zatvaračem. Pakiranje sadrži i polipropilensku odmjernu čašicu od 30 ml graduiranu svakih 1,0 ml. Boca sadrži 170 ml otopine.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Pacijente je potrebno upozoriti da je neiskorištenu otopinu koja preostane u boci 45 dana nakon otvaranja potrebno zbrinuti sukladno nacionalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/261/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. listopada 2003.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept