Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEntyvio
ATK šifraL04AA
Tvarvedolizumab
ProizvođačTakeda Pharma A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Entyvio 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 300 mg vedolizumaba.

Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži 60 mg vedolizumaba.

Vedolizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo IgG1 koje se veže za ljudski integrin α4β7, proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bijeli do gotovo bijeli liofilizirani kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ulcerozni kolitis

Entyvio je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), te onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

Crohnova bolest

Entyvio je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolesti koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), te onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Entyvio treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju dobiti Uputu o lijeku i Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Doziranje

Ulcerozni kolitis

Preporučeno doziranje lijeka Entyvio je 300 mg primijenjenih intravenskom infuzijom u nultom, drugom i šestom tjednu, te svakih osam tjedana nakon toga.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom treba pažljivo razmotriti nastavak liječenja ako se do 10. tjedna liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).

Neki bolesnici koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 300 mg lijeka Entyvio svaka četiri tjedna.

U bolesnika koji su odgovorili na liječenje lijekom Entyvio moguće je smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom skrbi.

Ponovno liječenje

Ako je liječenje lijekom Entyvio prekinuto i treba ga ponovno započeti, može se razmotriti doziranje svaka četiri tjedna (vidjeti dio 5.1). Razdoblje prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima trajalo je do godine dana. Djelotvornost je ponovo uspostavljena bez očitog porasta nuspojava ili reakcija povezanih s infuzijom tijekom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti dio 4.8).

Crohnova bolest

Preporučeno doziranje lijeka Entyvio je 300 mg primijenjenih intravenskom infuzijom u nultom, drugom i šestom tjednu, te svakih osam tjedana nakon toga.

Bolesnici s Crohnovom bolešću kod kojih nije zabilježen odgovor mogu imati koristi od doze lijeka Entyvio u 10. tjednu (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika koji reagiraju na liječenje nastavite terapiju svakih osam tjedana od 14. tjedna. Terapija za bolesnike s Crohnovom bolešću se ne smije nastaviti ako se do 14. tjedna liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).

Neki bolesnici koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 300 mg lijeka Entyvio svaka četiri tjedna.

U bolesnika koji su odgovorili na liječenje lijekom Entyvio moguće je smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom skrbi.

Ponovno liječenje

Ako je liječenje lijekom Entyvio prekinuto i treba ga ponovo započeti, može se razmotriti doziranje svaka četiri tjedna (vidjeti dio 5.1). Razdoblje prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima trajalo je do godine dana. Djelotvornost je ponovo uspostavljena bez očitog porasta nuspojava ili reakcija povezanih s infuzijom tijekom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vedolizumaba u djece u dobi od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece.

Stariji bolesnici

Kod starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Populacijske farmakokinetičke analize nisu pokazale utjecaj dobi (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Entyvio nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Entyvio je namijenjen isključivo za intravensku primjenu. Mora se rekonstituirati i dodatno razrijediti prije intravenske primjene, za upute vidjeti dio 6.6.

Entyvio se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta. Bolesnici moraju biti pod nadzorom tijekom i nakon infuzije (vidjeti dio 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze, sepse, citomegalovirusa, listerioze i oportunističkih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Vedolizumab treba primijeniti u zdravstvenoj ustanovi koja je opremljena za zbrinjavanje akutnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, za slučaj ako se pojave. Oprema za praćenje i primjenu medicinskih potpornih mjera treba biti spremna kad se primjenjuje vedolizumab. Sve bolesnike treba neprekidno nadzirati tijekom svake infuzije. Prilikom prve dvije infuzije mora ih se također nadzirati približno dva sata nakon završetka infuzije radi znakova i simptoma akutnih reakcija preosjetljivosti. Za sve naknadne infuzije, bolesnike treba nadzirati približno jedan sat nakon završetka infuzije.

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane s infuzijom (RPI) i reakcije preosjetljivosti, koje su većinom bile blage do umjerene (vidjeti dio 4.8).

Kod ozbiljnih RPI, anafilaktičkih reakcija ili drugih teških reakcija, primjenu lijeka Entyvio treba odmah prekinuti te započeti odgovarajuće liječenje (npr. adrenalin i antihistaminici) (vidjeti dio 4.3).

U slučaju blagih do umjerenih RPI, brzina infuzije se može usporiti ili prekinuti te započeti odgovarajuće liječenje. Nakon što se smire blage ili umjerene reakcije povezane s infuzijom, nastavite s infuzijom. Liječnici trebaju razmotriti premedikaciju (npr. s antihistaminicima, hidrokortizonom i/ili paracetamolom) prije sljedeće infuzije u bolesnika s anamnezom blagih do umjerenih reakcija povezanih s infuzijom vedolizumaba kako bi se smanjili njihovi rizici (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za crijeva bez utvrđene sustavne imunosupresivne aktivnosti (vidjeti dio 5.1).

Liječnici trebaju biti svjesni potencijalno povećanog rizika oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su crijeva obrambena barijera (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Entyvio ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim, teškim infekcijama sve dok se infekcije ne stave pod kontrolu, a liječnici trebaju razmotriti odgodu liječenja u bolesnika koji su razvili tešku infekciju dok su na kroničnom liječenju lijekom Entyvio. Potreban je oprez kad se razmatra primjena vedolizumaba u bolesnika s kontroliranom kroničnom teškom infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Prije, tijekom i nakon liječenja bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočile infekcije. Entyvio je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja vedolizumabom bolesnike treba probrati na tuberkulozu sukladno lokalnim preporukama. Ako je dijagnosticirana latentna tuberkuloza, potrebno je prije početka liječenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno liječenje sukladno lokalnim preporukama. U bolesnika kojima se tuberkuloza dijagnosticira tijekom liječenja vedolizumabom, primjenu vedolizumaba treba prekinuti sve dok se ne izliječi tuberkulozna infekcija.

Neki antagonisti integrina i neki sistemski imunosupresivi povezani su s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) koja je rijetka i često smrtonosna oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC). Vezanjem na integrin α4β7 izražen na limfocitima u crijevima,

vedolizumab iskazuje imunosupresivni učinak na crijeva. Iako nije uočen sustavni imunosupresivni učinak u zdravih ispitanika, sistemski učinci na imunološki sustav bolesnika s upalnom bolešću crijeva nisu poznati.

Nisu zabilježeni slučajevi PML u kliničkim ispitivanjima vedolizumaba, međutim zdravstveni djelatnici moraju u bolesnika koji primaju vedolizumab pratiti pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova i simptoma kako je to opisano u edukativnim materijalima za liječnika, te uputiti bolesnika neurologu ako se oni pojave. Bolesnik mora dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika (vidjeti

dio 4.2). Ako se sumnja na PML, potrebno je obustaviti liječenje vedolizumabom; u slučaju potvrde, liječenje se mora trajno prekinuti.

Maligne bolesti

Rizik malignih bolesti povećan je u bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću. Imunomodulatorni lijekovi mogu povećati rizik od malignih bolesti (vidjeti dio 4.8).

Prethodna i istovremena uporaba bioloških lijekova

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni vedolizumaba u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom ili rituksimabom. Potreban je oprez kad se razmatra uporaba lijeka Entyvio u ovih bolesnika.

Bolesnici prethodno izloženi natalizumabu trebali bi pričekati najmanje 12 tjedana prije početka liječenja lijekom Entyvio, osim ako bolesnikovo kliničko stanje ne iziskuje drugačije.

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istodobnoj primjeni vedolizumaba s biološkim imunosupresivima. Stoga se uporaba lijeka Entyvio u takvih bolesnika ne preporučuje.

Živa i peroralna cjepiva

U placebom kontroliranim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stopu zaštitne imunosti na virus hepatitisa B u ispitanika koji su cijepljeni intramuskularno s tri doze rekombinantnog površinskog antigena B. Ispitanici izloženi vedolizumabu imali su niže stope serokonverzije nakon primanja umrtvljenih, peroralnih cjepiva protiv kolere. Utjecaj na druga peroralna i nazalna cjepiva nije poznat. Preporučuje se da se svi bolesnici odgovarajuće procijepe sukladno važećim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja lijekom Entyvio. Bolesnici koji primaju vedolizumab mogu nastaviti primati neživa cjepiva. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju vedolizumab. Cjepivo protiv gripe treba primijeniti injekcijom u skladu s rutinskom kliničkom praksom. Druga živa cjepiva mogu se davati istovremeno s vedolizumabom samo ako koristi jasno nadmašuju rizike.

Indukcija remisije Crohnove bolesti

Indukcija remisije kod Crohnove bolesti može u nekih bolesnika trajati do 14 tjedana. Razlozi za to nisu potpuno poznati i možda su u vezi s mehanizmom djelovanja. To se mora uzeti u obzir, posebno u bolesnika s izrazito aktivnom bolesti na početku koja nije prethodno liječena TNFα antagonistima. (vidjeti također dio 5.1).

Eksplorativne analize podskupina iz kliničkih ispitivanja kod Crohnove bolesti ukazuju da vedolizumab primijenjen u bolesnika bez istovremenog liječenja kortikosteroidima može biti manje djelotvoran u indukciji remisije Crohnove bolesti nego u bolesnika koji već istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje imunomodulatora; vidjeti dio 5.1).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Vedolizumab je ispitan u odraslih bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću uz istovremenu primjenu kortikosteroida, imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) te aminosalicilata. Farmakokinetičke populacijske analize ukazuju da istovremena primjena takvih lijekova nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku vedolizumaba. Učinak vedolizumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih čestih lijekova nije ispitan.

Cijepljenja

Živa cjepiva, posebice živa peroralna cjepiva, treba koristiti oprezno kod istovremene primjene lijeka Entyvio (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi izričito se preporučuje korištenje učinkovite kontracepcije kako bi se spriječila trudnoća tijekom i najmanje 18 tjedana nakon zadnjeg liječenja lijekom Entyvio.

Trudnoća

Podaci o primjeni vedolizumaba u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Entyvio se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako prednosti jasno nadilaze bilo koji potencijalni rizik i za majku i za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vedolizumab u majčino mlijeko u ljudi niti da li se sistemski apsorbira nakon gutanja.

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se vedolizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

S obzirom da se majčina protutijela (IgG) izlučuju u mlijeko, preporučuje se da se odluka o prekidu dojenja ili prekidu/privremenoj obustavi liječenja lijekom Entyvio donese uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju vedolizumaba na plodnost u ljudi. Učinci na plodnost mužjaka i ženki nisu formalno procijenjeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Entyvio može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima jer je omaglica zapažena u malom broju bolesnika.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Vedolizumab je ispitivan u tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s ulceroznim kolitisom (GEMINI I) ili Crohnovom bolešću (GEMINI II i III). U dva kontrolirana ispitivanja (GEMINI I i GEMINI II) koja su uključivala 1434 bolesnika koji su primali vedolizumab 300 mg u nultom i drugom tjednu pa potom svakih osam tjedana ili svaka četiri tjedna od šestog tjedna do 52

tjedna, te 297 bolesnika koji su primali placebo do 52 tjedna, nuspojave su prijavljene kod 84% bolesnika liječenih vedolizumabom i 78% bolesnika liječenih placebom. Nakon 52 tjedna, 19% bolesnika liječenih vedolizumabom imalo je ozbiljne nuspojave u usporedbi s 13% bolesnika liječenih placebom. Slične stope nuspojava uočene su u skupinama koje su u kliničkim ispitivanjima faze 3 lijek primali svakih osam ili svakih četiri tjedna. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 9% za bolesnike liječene vedolizumabom i 10% za bolesnike liječene placebom. U kombiniranim ispitivanjima GEMINI I i II nuspojave koje su se javljale u >5% bile su mučnina, nazofaringitis, infekcija gornjeg dišnog sustava, artralgija, pireksija, umor, glavobolja, kašalj. Reakcije povezane s infuzijom prijavljene su u 4% bolesnika koji su primali vedolizumab.

U kraćem (10-tjednom) placebom kontroliranom uvodnom ispitivanju, GEMINI III, vrste prijavljenih nuspojava bile su slične, ali su se javljale s nižom učestalosti nego u duljim 52-tjednim ispitivanjima.

Dodatnih 279 bolesnika liječeni su vedolizumabom u nultom i drugom tjednu i potom placebom do 52 tjedna. Od tih bolesnika njih 84% imalo je nuspojave, a 15% je imalo ozbiljne nuspojave.

Bolesnici (n=1,822) koji su bili prethodno uključeni u ispitivanja vedolizumaba faze 2 ili 3 bili su podobni za uključivanje u tekuće otvoreno ispitivanje i primali su vedolizumab 300 mg svaka četiri tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i prikazan je prema klasifikaciji organskih sustava. Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kriterijima učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10) i manje često (≥1/1000 do <1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave

Klasifikacija organskog

Učestalost

Nuspojava(e)

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

nazofaringitis

 

Često

bronhitis, gastroenteritis, infekcija

 

 

gornjeg dišnog sustava, gripa,

 

 

sinusitis, faringitis

 

Manje često

infekcija dišnog sustava,

 

 

vulvovaginalna kandidijaza, oralna

 

 

kandidijaza

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja

 

Često

parestezija

Krvožilni poremećaji

Često

hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

Često

bol u ždrijelu i grkljanu, nazalna

prsišta i sredoprsja

 

kongestija, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Često

analni apsces, analna fisura,

 

 

mučnina, dispepsija, konstipacija,

 

 

abdominalna distenzija, flatulencija,

 

 

hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog

Često

osip, pruritus, ekcem, eritem, noćno

tkiva

 

znojenje, akne

 

Manje često

folikulitis

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

artralgija

sustava i vezivnog tkiva

Često

mišićni spazmi, bolovi u leđima,

 

 

mišićna slabost, umor, bol u

 

 

ekstremitetima

Opći poremećaji i reakcije na

Često

pireksija

mjestu primjene

Manje često

reakcija na mjestu primjene infuzije

 

 

(uključujući: bol na mjestu infuzije i

nadraženost mjesta infuzije), reakcije povezane s infuzijom, zimica, osjećaj hladnoće

Opis odabranih nuspojava

Reakcije koje su povezane s infuzijom

U kontroliranim ispitivanjima GEMINI I i GEMINI II, 4% bolesnika liječenih vedolizumabom i 3% bolesnika liječenih placebom imali su nuspojave koje su ispitivači definirali kao reakciju povezanu s infuzijom (RPI) (vidjeti dio 4.4). Nijedan individualni standardni pojam prijavljen kao RPI nije se dogodio u stopi većoj od 1%. Većina RPI bilo je blagog do umjerenog intenziteta, a <1% reakcija rezultiralo je prekidom ispitivanog liječenja. Uočene RPI općenito su se povukle bez intervencija ili uz minimalne intervencije nakon infuzije. Većina reakcija povezanih s infuzijom dogodila se unutar prva 2 sata. Od onih bolesnika koji su imali reakcije povezane s infuzijom, oni koji su primili vedolizumab imali su više reakcija povezanih s infuzijom unutar prva dva sata u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo te su doživjeli s infuzijom povezane reakcije. Većina reakcija povezanih s infuzijom nisu bile ozbiljne i dogodile su se tijekom infuzije ili unutar prvog sata nakon dovršetka infuzije.

Jedna ozbiljna nuspojava obilježena kao RPI prijavljena je kod bolesnika s Crohnovom bolešću tijekom druge infuzije (prijavljeni simptomi bili su dispneja, bronhospazam, urtikarija, crvenilo uz osjećaj vrućine, osip, te povećani krvni tlak i ubrzani srčani ritam) te je uspješno izliječena uz prekid infuzije i liječenje antihistaminikom i intravenskim hidrokortizonom. U bolesnika koji su primali vedolizumab u nultom i drugom tjednu i nakon čega je primjenjem placebo nije uočeno povećanje stope RPI nakon ponovnog liječenja vedolizumabom nakon gubitka odgovora.

Infekcije

U kontroliranim ispitivanjima GEMINI I i II, stopa infekcija iznosila je 0,85 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih vedolizumabom te 0,70 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih placebom. Infekcije su se prvenstveno sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg dišnog sustava, sinusitisa te infekcije mokraćnog sustava. Većina bolesnika nastavila je liječenje vedolizumabom nakon povlačenja infekcije.

U kontroliranim ispitivanjima GEMINI I i II, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih vedolizumabom te 0,06 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih placebom. Tijekom vremena nije bilo značajnog porasta u stopi ozbiljnih infekcija.

U kontroliranim, otvorenim ispitivanjima vedolizumaba u odraslih prijavljene su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad smrtonosnu), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.

Imunogenost

U kontroliranim ispitivanjima GEMINI I i II vedolizumab je pokazao stopu imunogenosti od 4% (56 od 1434 bolesnika koji su primali kontinuirano liječenje vedolizumabom bili su pozitivni na anti- vedolizumab protutijela u nekom trenutku liječenja). Devet od 56 bolesnika bili su trajno pozitivni (anti-vedolizumab protutijela pozitivni u dva ili više posjeta tijekom ispitivanja), a 33 bolesnika razvila su neutralizirajuća anti-vedolizumab protutijela.

Učestalost anti-vedolizumab protutijela detektiranih u bolesnika 16 tjedana nakon posljednje doze vedolizumaba (približno pet poluživota nakon posljednje doze) iznosila je oko 10% u ispitivanjima GEMINI I i II.

U kontroliranim ispitivanjima GEMINI I i GEMINI II, 5% (3 od 61) bolesnika koji su imali nuspojavu ocijenjenu od strane ispitivača kao RPI bili su trajno pozitivni na anti-vedolizumab protutijela.

Ukupno gledano, nije postojala očita povezanost između razvoja anti-vedolizumab protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava. Međutim, broj bolesnika koji su razvili anti-vedolizumab protutijela bio je previše ograničen da bi se napravila konačna procjena.

Zloćudne bolesti

Ukupno gledano, rezultati kliničkog programa dosad ne ukazuju na povećani rizik zloćudnih bolesti uz liječenje vedolizumabom; međutim, broj zloćudnih bolesti bio je mali, a dugoročna izloženost ograničena. Procjene dugoročne sigurnosti su u tijeku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim su ispitivanjima primjenjivane doze do 10 mg/kg (približno 2,5 puta preporučena doza). U kliničkim ispitivanjima nije opažena toksičnost koja bi zahtijevala ograničenje doze.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA33.

5.1Farmakodinamička svojstva

Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za crijeva. To je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na integrin α4β7 koji je pretežno prisutan na pomagačkim T limfocitima u crijevima. Vezanjem na α4β7 na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih stanica na mukozno adresinsku staničnu adhezijsku molekulu-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularnu staničnu adhezijsku molekulu-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutna na endotelnim stanicama crijeva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva probavnog trakta. Vedolizumab se ne veže na integrine α4β1 i αEβ7 niti inhibira njihovu funkciju.

Integrin α4β7 je izražen na izdvojenom podskupu memorijskih pomagačkih T limfocita koji pretežno migriraju u probavni (GI) sustav i uzrokuju upalu koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest, koji su oboje kronična, upalna, imunološki posredovana stanja probavnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalnu upalu kod bolesnika s ulceroznim kolitisom. Inhibirajući interakciju α4β7 s MAdCAM-1 vedolizumab sprječava transmigraciju crijevnih memorijskih pomagačkih T limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, te potiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih stanica u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba ublažio je upalu u probavnom sustavu kod kolitičnih majmuna vrste pinč tamarina koji služe kao model za ulcerozni kolitis.

U zdravih ispitanika, bolesnika s ulceroznim kolitisom ili bolesnika s Crohnovom bolešću vedolizumab ne povisuje razine neutrofila, bazofila, eozinofila, B pomagačkih i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih pomagačkih T limfocita, monocita ili prirodnih stanica ubojica u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.

Vedolizumab nije utjecao na imunološki nadzor i upalu središnjeg živčanog sustava kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa u nehumanih primata, modela za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije utjecao na imunološke odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima (vidjeti dio 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao imunološki odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom u ljudskih zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima vedolizumaba u dozama od 2 do 10 mg/kg kod bolesnika je uočeno zasićenje receptora α4β7 veće od 95% na podskupinu cirkulirajućih limfocita uključenih u imunološki nadzor crijeva.

Vedolizumab nije utjecao na promet CD4+ i CD8+ limfocita u CNS-u što je vidljivo izostankom

promjene u omjeru CD4+/CD8+ u cerebrospinalnoj tekućini prije i nakon primjene vedolizumaba kod zdravih ljudskih dobrovoljaca. Ovi su podatci dosljedni s ispitivanjima kod nehumanih primata u kojima nisu zabilježeni učinci na imunološki nadzor središnjeg živčanog sustava.

Klinička učinkovitost

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo ocjena 6 do 12, endoskopski podrezultat ≥2) dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su ocijenjeni ishodi učinkovitosti u 6. i 52. tjednu (GEMINI I). Uključeni bolesnici nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNFα infliksimab (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Za procjenu ishoda u 6. tjednu, 374 bolesnika su dvostruko-slijepo randomizirana (3:2) za primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba u nultom i drugom tjednu. Primarni ishod bio je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definiran kao smanjenje ukupne Mayo ocjene za 3 boda i 30% od početnih vrijednosti s popratnim smanjenjem podrezultata rektalnog krvarenja od 1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤1 boda) u 6. tjednu. Tablica 2 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih ishoda.

Tablica 2. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI I u 6. tjednu

 

Placebo

Vedolizumab

Ishod

N=149

N=225

Klinički odgovor

26%

47%*

Klinička remisija§

5%

17%

Cijeljenje sluznice

25%

41%

*p<0,0001

 

 

p≤0,001

 

 

p<0,05

 

 

§Klinička remisija: Ukupna Mayo ocjena ≤2 boda i bez individualnog podrezultata >1 boda

Cijeljenje sluznice: Mayo endoskopski podrezultat ≤1 boda

Povoljni učinak vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i cijeljenje sluznice uočen je i kod bolesnika koji nisu prethodno uzimali antagoniste TNF kao i kod onih s neuspješnom prethodnom terapijom TNF antagonistima.

U ispitivanju GEMINI I dvije kohorte bolesnika primile su vedolizumab u nultom i drugom tjednu: u kohorti 1 bolesnici su dvostruko-slijepo randomizirani za primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba, a bolesnici iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za procjenu učinkovitosti u

52. tjednu, 373 bolesnika iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. tjednu randomizirani su na dvostruko-slijepi način (1:1:1) za jedan od sljedećih režima počevši od 6. tjedna: vedolizumab 300 mg svakih osam tjedana, vedolizumab 300 mg svaka

četiri tjedna ili placebo svaka četiri tjedna. Počevši od 6. tjedna, od bolesnika koji su uzimali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu smanjivati dozu kortikosteroida.

Primarni ishod bio je omjer bolesnika u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Tablica 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih ishoda.

Tablica 3. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI I u 52. tjednu

 

 

Vedolizumab

 

 

 

svakih

Vedolizumab

 

Placebo

8 tjedana

svakih 4 tjedna

Ishod

N = 126*

N = 122

N = 125

Klinička remisija

16%

42%

45%

Trajni klinički odgovor

24%

57%

52%

Cijeljenje sluznice

20%

52%

56%

Trajna klinička remisija#

9%

20%§

24%

Klinička remisija bez kortikosteroida

14%

31%§

45%

*Skupina koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. tjednu te su bili randomizirani da primaju placebo od 6. do 52. tjedna.

p<0,0001

p<0,001 §p<0,05

Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u tjednima 6 i 52

#Trajna klinička remisija: klinička remisija u tjednima 6 i 52

Klinička remisija bez kortikosteroida: Bolesnici koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili peroralne kortikosteroide i počevši od 6. tjedna prekinuli njihovo uzimanje i bili su u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Broj bolesnika bio je n=72 za placebo, n= 70 za vedolizumab svakih osam tjedana i n=73 za vedolizumab svaka četiri tjedna

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina bolesnika nije odgovorila na prethodno liječenje antagonistom TNF . Od tih bolesnika, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih osam tjedana, 35% onih koji su primali vedolizumab svaka četiri tjedna, te 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. tjednu. U bolesnika koji prethodno nisu odgovorili na liječenje antagonistom TNFα uočeno je, u skupini koja je primala vedolizumab svakih osam tjedana, vedolizumab svakih četiri tjedna odnosno placebo svakih

četiri tjedna, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), cijeljenju sluznice (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).

Bolesnici kod kojih nije postignut odgovor na liječenje u 6. tjednu nastavili su ispitivanje, te su primali vedolizumab svaka četiri tjedna. Klinički odgovor temeljem djelomične Mayo ocjene postignut je u 10. i 14. tjednu kod većeg udjela bolesnika liječenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (15% odnosno 21%).

Bolesnici koji su izgubili odgovor na vedolizumab pri liječenju svakih osam tjedana mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka četiri tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 25% bolesnika u 28. tjednu i 52. tjednu.

Bolesnici koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultom i drugom tjednu te su potom randomizirani u skupinu koja je primala placebo (od 6. do 52. tjedna) te su izgubili odgovor na liječenje, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka četiri tjedna.

Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 45% bolesnika u 28. tjednu i kod 36% u 52. tjednu.

U otvorenom nastavku ispitivanja, korist liječenja vedolizumabom procijenjena po djelomičnoj Mayo ocjeni, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru bila je prisutna do 124 tjedna.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQOL, engl. Health-related quality of life) procijenjena je Upitnikom o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ, engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), instrumentom specifičnim za bolest, te upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju općom mjerom. Eksplorativne analize pokazuju da su u 6. i 52. tjednu prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D

VAS, svim podljestvicama IBDQ (simptomi na crijevima, sistemska funkcija, emocionana funkcija i društvena funkcija) te svih podljestvica SF-36 uključujući i Sažetak fizičke komponente (PCS) i Sažetak mentalne komponente (MCS), u skupinama koje su primale vedolizumab zabilježena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI II i III). Uključeni bolesnici nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNFα (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze peroralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.

Ispitivanje GEMINI II bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje za procjenu ishoda djelotvornosti u 6. i 52. tjednu. Bolesnici (n=368) su dvostruko slijepo randomizirani (3:2) za primanje dvije doze vedolizumaba 300 mg ili placeba u nultom i drugom tjednu. Dva primarna ishoda bila su udio bolesnika u kliničkoj remisiji (definiran kao rezultat CDAI ≤150 bodova) u 6. tjednu i udio bolesnika s pojačanim kliničkim odgovorom (definiran kao smanjenje od

≥100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. tjednu (vidjeti tablicu 4).

U ispitivanju GEMINI II dvije kohorte bolesnika primile su vedolizumab u nultom i drugom tjednu: u kohorti 1 bolesnici su dvostruko slijepo randomizirani za primanje bilo vedolizumaba 300 mg ili placeba, a bolesnici iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za procjenu djelotvornosti u 52. tjednu, 461 bolesnik iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor (definiran kao smanjenje od ≥70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. tjednu, dvostruko slijepo su randomizirani (1:1:1) u jedan od sljedećih režima počevši od 6. tjedna: vedolizumab 300 mg svakih osam tjedana, vedolizumab 300 mg svaka četiri tjedna ili placebo svaka četiri tjedna. Od bolesnika koji su uzimali kortikosteroide i u

6. tjednu su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu smanjivati dozu kortikosteroida. Primarni ishod bio je omjer bolesnika u kliničkoj remisiju u 52. tjednu (vidjeti tablicu 5).

Ispitivanje GEMINI III bilo je drugo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje za ocjenu učinkovitosti u 6. i 10. tjednu na podskupini bolesnika koji su definirani kao oni koji nisu odgovorili na barem jedno standardno liječenje i na liječenje antagonistima TNF (uključujući bolesnike koji nisu primarno reagirali na liječenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je također uključivala bolesnike koji nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju i prije nisu primali terapiju antagonistima TNF . Bolesnici (n=416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNF , su dvostruko slijepo randomizirani (1:1) za primanje ili vedolizumaba 300 mg ili placeba u nultom, drugom i šestom tjednu. Primarni ishod bio je

udio bolesnika u kliničkoj remisiji u 6. tjednu u subpopulaciji bolesnika koji nisu reagirali na antagonist TNF . Kao što je navedeno u tablici 4, iako primarni ishod nije ostvaren, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti u ispitivanjima GEMINI II i III u 6. i 10. tjednu

Ishod

 

 

 

ispitivanja

Placebo

Vedolizumab

Ispitivanje GEMINI II

 

 

 

Klinička remisija, 6. tjedan

 

 

15%* (n = 220)

Ukupno

7% (n = 148)

Neuspjeh liječenja antagonistom

4%

(n = 70)

11% (n = 105)

(antagonistima) TNFα

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

9%

(n = 76)

17% (n = 109)

antagonistom (antagonistima)

 

 

 

Pojačani klinički odgovor, 6. tjedan

 

 

31%(n = 220)

Ukupno

26%

(n = 148)

Neuspjeh liječenja antagonistom

23% (n = 70)

24% (n = 105)

(antagonistima) TNFα

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

30% (n = 76)

42% (n = 109)

antagonistom (antagonistima)

 

 

 

Promjena razine serumskog

 

 

 

C- reaktivnog proteina u odnosu na

 

 

 

vrijednosti prije ispitivanja do

 

 

 

6. tjedna, medijan (µg/mL)

 

 

 

Ukupno

-0.5 (n = 147)

-0.9 (n = 220)

Ispitivanje GEMINI III

 

 

 

Klinička remisija, 6. tjedan

 

 

 

Ukupno

12%

(n = 207)

19% (n = 209)

Neuspjeh liječenja antagonistom

12%

(n = 157)

15%§ (n = 158)

(antagonistima) TNFα

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

12% (n = 50)

31% (n = 51)

antagonistom (antagonistima)

 

 

 

Klinička remisija, 10. tjedan

 

 

 

Ukupno

13%

(n = 207)

29% (n = 209)

Neuspjeh liječenja antagonistom

12%

(n = 157)

27% (n = 158)

(antagonistima) TNFα¶,‡

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

16% (n = 50)

35% (n = 51)

Antagonistom (antagonistima)

 

 

 

Održana klinička remisija#

 

 

 

Ukupno

8% (n = 207)

15% (n = 209)

Neuspjeh liječenja antagonistom

8% (n = 157)

12% (n = 158)

(antagonistima) TNFα¶,‡

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

8%

(n = 50)

26% (n = 51)

Antagonistom (antagonistima)

 

 

 

Pojačani klinički odgovor, 6. tjedan

 

 

 

Ukupno^

23%

(n = 207)

39% (n = 209)

Neuspjeh liječenja antagonistom

22%

(n = 157)

39% (n = 158)

(antagonistima) TNFα

 

 

 

Bez prethodnog liječenja TNFα

24% (n = 50)

39% (n = 51)

antagonistom (antagonistima) ^

 

 

 

*p<0,05

nije statistički značajno

sekundarni ishod treba gledati kao eksplorativni putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja

§nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nisu statistički testirani n=157 za placebo i n=158 za vedolizumab

#Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. tjednu ^Eksplorativni ishod

Tablica 5. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI II u 52. tjednu

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

Placebo

svakih 8 tjedana

svaka 4 tjedna

 

N=153*

N=154

N=154

Klinička remisija

22%

39%

36%

Pojačani klinički odgovor

30%

44%

45%

 

 

 

Klinička remisija bez kortikosteroida§

16%

32%

29%

Trajna klinička remisija

14%

21%

16%

*Skupina koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u nultom i drugom tjednu te su randomizirani za primanje placeba od 6. do 52. tjedna.

p<0,001

p<0,05

§Klinička remisija bez kortikosteroida: Bolesnici koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili peroralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. tjedna prekinuli liječenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Brojevi bolesnika bili su n=82 za placebo, n=82 za vedolizumab svakih osam tjedana i n=80 za vedolizumab svaka četiri tjedna

Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥80% studijskih posjeta uključujući završni posjet (tjedan 52)

Eksplorativne analize istražile su djelovanje istovremene primjene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije s vedolizumabom. Kombinirana terapija, najviše s istovremeno primijenjenim kortikosteroidima, čini se djelotvornija u indukciji remisije u Crohnovoj bolesti od vedolizumaba samog ili s istovremeno primjenjivanim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI II u 6. tjednu iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval pouzdanosti: -6, 10) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u usporedbi sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95%-tni interval pouzdanosti: -1, 29) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. U 6. i 10. tjednu ispitivanja GEMINI III odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95%-tni interval pouzdanosti: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95%-tni interval pouzdanosti: - 3, 19) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u usporedbi s 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95%-tni interval pouzdanosti: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95%-tni interval pouzdanosti: 12, 33) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. Ti su učinci zabilježeni bez obzira na to jesu li se istovremeno primjenjivali i imunomodulatori ili nisu.

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI II približno polovica bolesnika prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNFα. Od ovih bolesnika, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih osam tjedana, 27% onih koji su primali vedolizumab svaka četiri tjedna, te 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. tjednu. Pojačani klinički odgovor postignut je u 29%, 38% odnosno 21% bolesnika, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% bolesnika.

Bolesnici koji nisu postigli odgovor u 6. tjednu u ispitivanju GEMINI II zadržani su u ispitivanju te su primali vedolizumab svaka četiri tjedna. Pojačani klinički odgovor uočen je u 10. i 14 tjednu u većem udjelu za bolesnike liječene vedolizumabom 16% odnosno 22%, u usporedbi sa bolesnicima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između skupina u ovim vremenskim točkama. Analize kliničke remisije u 52. tjednu u bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju u 6. tjednu već su odgovor postigli u 10. ili 14. tjednu ukazuju da bolesnici s Crohnovom bolešću koji ne odgovore na liječenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u

10. tjednu.

Bolesnici koji su izgubili odgovor na vedolizumab pri liječenju svakih osam tjedana u ispitivanju GEMINI II, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka četiri tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 23% bolesnika u 28. tjednu, te kod 32% bolesnika u 52. tjednu.

Bolesnici koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultom i drugom tjednu i potom su randomizirani u skupinu koja je primala placebo (od 6. do 52. tjedna) te su izgubili odgovor na liječenje, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka četiri tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 46% bolesnika u 28 tjedana te kod 41% bolesnika u 52 tjedna.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabilježeni su u bolesnika do 124 tjedna.

Eksplorativne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI II uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primijenjen svaka četiri tjedna i svakih osam tjedana i ta su poboljšanja bila znatno veća u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo od početka do 52. tjedna prema ljestvicama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, te IBDQ podljestvicama za crijevne simptome i sistemsku funkciju.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vedolizumab u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u ulceroznom kolitisu i Crohnovoj bolesti (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitana je na zdravim dobrovoljcima te u bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

U bolesnika koji su primili 300 mg vedolizumaba kao polusatnu intravensku infuziju u nultom i drugom tjednu, srednja vrijednost najniže serumske koncentracije u 6. tjednu bila je 27,9 µg/ml (SD

± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) kod Crohnove bolesti. Počevši od 6. tjedna, bolesnici su primali 300 mg vedolizumaba svakih osam ili četiri tjedna. U bolesnika s

ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže ravnotežne serumske koncentracije bila je 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) odnosno 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U bolesnika s Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najniže ravnotežne serumske koncentracije bila je 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) odnosno 34,8 µg/ml

(SD ± 22,55).

Distribucija

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba na proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko protutijelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.

Vedolizumab ne prolazi krvno-moždanu barijeru nakon intravenske primjene. Vedolizumab 450 mg primijenjen intravenski nije detektiran u cerebrospinalnoj tekućini zdravih ispitanika.

Eliminacija

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da vedolizumab ima ukupni tjelesni klirens od približno 0,157 l/dan i poluživot u serumu od 25 dana. Točan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da, iako niske razine albumina i povećana tjelesna težina prije liječenja lijekovima protiv TNF kao i prisutnost protutijela na vedolizumab mogu povećati klirens vedolizumaba, jačina njihovih učinaka ne smatra se klinički značajnom.

Linearnost

Vedolizumab je iskazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim koncentracijama većim od 1 µg/ml.

Posebne skupine bolesnika

Dob ne utječe na klirens vedolizumaba kod bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću na temelju analiza populacijske farmakokinetike. Nisu provedena službena ispitivanja procjene učinaka oštećenja bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza kao i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Dugoročna ispitivanja vedolizumaba na životinjama za procjenu njegovog kancerogenog potencijala nisu provedena jer farmakološki modeli odgovora na monoklonska protutijela ne postoje. Kod vrsta koje su farmakološki reagirale na liječenje (majmuni roda cynomolgus (makaki majmuni)) nije bilo dokaza stanične hiperplazije ili sustavne imunomodulacije koja bi mogla biti povezana s onkogenezom u 13- i 26- otjednim toksikološkim ispitivanjima. Nadalje, nisu otkriveni učinci vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost staničnih linija humanih tumora koje eksprimiraju integrin α4β7 in vitro.

Na životinjama nisu provedena ispitivanja plodnosti s vedolizumabom. Ne može se donijeti konačan zaključak o reproduktivnim organima mužjaka kod ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima, ali s obzirom da se vedolizumab ne veže na tkivo muških reproduktivnih organa u majmuna i ljudi, te s obzirom na intaktnu plodnost uočenu kod mužjaka miševa s deficitom β7 integrina, utjecaj vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.

Primjena vedolizumaba kod nosećih makaki majmuna tijekom većine gestacije nije dokazala učinke na teratogenost, prenatalni ili postnatalni razvoj u mladunčadi do dobi od 6 mjeseci. Niske razine (<300 µg/l) vedolizumaba uočene su 28. dan nakon okota u mlijeku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svaka dva tjedna primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne i u životinja koje su primale

10 mg/kg. Nije poznato izlučuje li se vedolizumab u majčino mlijeko kod ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidin L-histidinklorid L-argininklorid saharoza polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane i razrijeđene otopine u uporabi dokazana je do 12 sati na 20°C-25°C i 24 sata na 2°C-8°C. S mikrobiološkog gledišta, ovaj se lijek mora upotrijebiti odmah. Ne zamrzavati rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u primjeni i uvjeti prije uporabe su odgovornost korisnika, a ne bi smjeli biti duži od ukupno 24 sata. Ovo 24-satno zadržavanje može uključivati do 12 sati na 20°C-25 °C; svako dodatno vrijeme zadržavanja mora biti na 2°C-8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Entyvio 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u staklenoj bočici tipa 1 (20 ml) opremljen gumenim čepom i aluminijskim prstenom zaštićenim plastičnim zatvaračem.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za rekonstituciju i infuziju

Entyvio prije rekonstitucije treba doseći sobnu temperaturu (20°C-25°C).

1.Pri pripremi otopine lijeka Entyvio za intravensku infuziju pridržavajte se aseptične tehnike. Uklonite zatvarač s bočice i obrišite alkoholnom vatom. Rekonstituirajte vedolizumab sa 4,8 ml sterilne vode za injekcije uporabom štrcaljke s iglom veličine 21G-25G.

2.Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmjerite mlaz tekućine prema stjenci bočice kako biste izbjegli prekomjerno pjenjenje.

3.Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti okretati.

4.Neka bočica odstoji do 20 minuta kako bi se omogućila rekonstitucija i slijeganje pjene; bočicu se za to vrijeme smije vrtiti i provjeravati otapanje. Ako se sadržaj ne otopi u cijelosti nakon 20 minuta, pričekajte još dodatnih 10 minuta.

5.Prije primjene u rekonstituiranoj otopini provjerite prisutnost čestica i promjenu boje. Otopina mora biti bistra ili opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Rekonstituirana otopina nekarakteristične boje ili koja sadrži čestice ne smije se primijeniti.

6.Prije izvlačenja rekonstituirane otopine iz bočice, lagano preokrenite bočicu tri puta.

7.Izvucite 5 ml (300 mg) rekonstituiranog lijeka Entyvio uporabom štrcaljke s iglom 21G-25G.

8.Dodajte 5 ml (300 mg) rekonstituiranog lijeka Entyvio u 250 ml sterilne otopine 0,9%-tnog natrijeva klorida i lagano promiješajte vrećicu za infuziju (ne morate izvući 5 ml 0,9%-tne otopine natrijeva klorida iz vrećice za infuziju prije dodavanja lijeka Entyvio). Ne dodajte druge lijekove u pripremljenu otopinu za infuziju ili komplet za intravensku infuziju. Otopinu za infuziju primijenite tijekom 30 minuta (vidjeti dio 4.2).

Entyvio ne sadrži konzervanse. Nakon rekonstitucije, otopinu za infuziju treba upotrijebiti čim je prije moguće. Međutim, ako je potrebno, otopina za infuziju može se pohraniti do 24 sata: ovo 24-satno čuvanje može uključivati do 12 sati pri temperaturi 20-25°C; dodatno vrijeme čuvanja mora biti pri 2-8°C. Ne zamrzavati. Neiskorišteni dio otopine za infuziju nemojte pohranjivati za ponovnu uporabu.

Svaka je bočica lijeka namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/923/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept