Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enurev Breezhaler (glycopyrronium bromide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEnurev Breezhaler
ATK šifraR03BB06
Tvarglycopyrronium bromide
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Enurev Breezhaler 44 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 63 mikrograma glikopironijevog bromida što je ekvivalentno 50 mikrograma glikopironija.

Svaka isporučena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora) sadrži 55 mikrograma glikopironijevog bromida što je ekvivalentno 44 mikrograma glikopironija.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka kapsula sadrži 23,6 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, tvrda kapsula (prašak inhalata).

Prozirne narančaste kapsule koje sadrže bijeli prašak, sa šifrom proizvoda „GPL50“ otisnutom crnom bojom iznad, te logotipom tvrtke () otisnutim crnom bojom ispod crne linije.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Enurev Breezhaler je indiciran kao bronhodilatacijska terapija održavanja za ublažavanje simptoma u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora.

Preporučuje se da se Enurev Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se preskoči doza, sljedeću dozu treba uzeti čim prije. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije

Starija populacija

Enurev Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u starijih bolesnika (u dobi od 75 i više godina) (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje bubrega

Enurev Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu Enurev Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivane koristi premašuju potencijalni rizik obzirom da se u ovoj populaciji može povećati sistemska izloženost glikopironiju

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nije bilo ispitivanja provedenih u bolesnika s oštećenjem jetre. Glikopironij se uglavnom izlučuje preko bubrega pa se stoga ne očekuje veliko povećanje izloženosti u bolesnika s oštećenjem jetre. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika sa oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Enurev Breezhalera u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji KOPB-a.

Način primjene

Samo za primjenu inhalacijom.

Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6).

Kapsule se moraju izvaditi iz blistera neposredno prije primjene.

Kapsule se ne smiju gutati.

Bolesnici se moraju uputiti kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati gutaju li lijek umjesto da ga udišu.

Za upute o korištenju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nije za akutnu primjenu

Enurev Breezhaler je dugoročna terapija održavanja koja se primjenjuje jedanput na dan i nije indiciran za inicijalno liječenje akutnih epizoda bronhospazama, tj. za hitno ublažavanje simptoma.

Preosjetljivost

Nakon primjene Enurev Breezhalera zabilježene su neposredne reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji upućuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili kožni osip, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

U kliničkim ispitivanjima sa Enurev Breezhalerom nije bio uočen paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam uočen je kod drugih inhalacijskih terapija i može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Antikolinergički učinak

Enurev Breezhaler treba koristiti oprezno u bolesnika s glaukomom uskog kuta ili urinarnom retencijom.

Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti Enurev Breezhaler te da se odmah obrate svom liječniku ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega

Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Enurev Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih nuspojava.

Bolesnici s anamnezom kardivaskularne bolesti

Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zatajivanjem lijeve klijetke, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući kroničnu stabilnu fibrilaciju atrija), anamnezom sindroma dugog QT intervala ili bolesnici čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produljen (>450 ms za muškarce ili

>470 ms za žene) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa je stoga iskustvo u tim skupinama bolesnika ograničeno. Enurev Breezhaler treba oprezno koristiti u tih skupina bolesnika.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena Enurev Breezhalera s drugim lijekovima koji sadrže antikolinergike nije bila proučavana pa se stoga ne preporučuje.

Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija među lijekovima, Enurev Breehaler je istodobno primjenjivan s drugim lijekovima koji se često primjenjuju u liječenju KOPB-a bez kliničkog dokaza o interakcijama među lijekovima. Oni uključuju simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine i oralne i inhalacijske steroide.

U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se vjeruje da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost

(AUC) glikopironiju za 22% te smanjio bubrežni klirens za 23%. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički relevantna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.

Istodobna primjena glikopironijai oralno inhaliranog indakaterola, beta2-adrenergičkog agonista, u stanju dinamičke ravnoteže obje djelatne tvari nije utjecala na farmakokinetiku ni jednog ni drugog lijeka.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Enurev Breezhaler u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Glikopironij se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se glikopironijev bromid u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, gikopironijev bromid (što uključuje i njegove metabolite) izlučivao se u mlijeko štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Primjenu glikopironija u dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za ženu veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne upućuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Glikopironij ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća antikolinergička nuspojava bila su suha usta (2,4%). Za većinu prijavljenih slučajeva suhih ustiju sumnjalo se da su povezani s lijekom i bili su blagi, pri čemu nijedan nije bio težak.

Sigurnosni profil dodatno je karakteriziran drugim simptomima povezanim s antikolinergičkim učinkom, što uključuje znakove urinarne retencije, koji su bili manje česti. Gastrointestinalni učinci koji su uključivali gastroenteritis i dispepsiju također su bili uočeni. Nuspojave povezane s lokalnom podnošljivošću uključivale su nadražaj grla, nazofaringitis, rinitis i sinusitis.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave prijavljene tijekom prvih šest mjeseci dvaju objedinjenih ključnih ispitivanja faze III trajanja od 6 odnosno 12 mjeseci navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane prema učestalosti tako da su najučestalije navedene prve. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave

Kategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

 

Nazofaringitis1)

Često

Rinitis

Manje često

Cistitis

Manje često

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost

Manje često

Angioedem2)

Manje često

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Hiperglikemija

Manje često

Psihijatrijski poremećaji

 

Nesanica

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja3)

Često

Hipoestezija

Manje često

Srčani poremećaji

 

Fibrilacija atrija

Manje često

Palpitacije

Manje često

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Kongestija sinusa

Manje često

Produktivni kašalj

Manje često

Nadražaj grla

Manje često

Epistaksa

Manje često

Disfonija2)

Manje često

Paradoksalni bronhospazam2)

Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

 

Suha usta

Često

Gastroenteritis

Često

Mučnina2)

Manje često

Povraćanje1) 2)

Manje često

Dispepsija

Manje često

Zubni karijes

Manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Osip

Manje često

Pruritus2)

Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Mišićno-koštana bol1) 2)

Često

Bol u ekstremitetima

Manje često

Mišićno-koštana bol u prsištu

Manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Infekcija mokraćnog trakta3)

Često

Dizurija

Manje često

Urinarna retencija

Manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Umor

Manje često

Astenija

Manje često

 

 

1)Učestalije za glikopironij nego za placebo samo u bazi 12-mjesečnih podataka

2)Dobivena su izvješća iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, povezana s primjenom Enurev Breezhalera. Ona su dobivena na dobrovoljnoj osnovi iz populacije nepoznate veličine pa stoga nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost ili utvrditi uzročnu vezu s izloženošću lijeku. Zato je

učestalost izračunata iz iskustva s kliničkim ispitivanjima.

3) Uočeno učestalije za glikopironij nego za placebo samo u starijih u dobi >75 godina

Opis odabranih nuspojava

U bazi objedinjenih 6-mjesečnih podataka učestalost suhih usta bila je 2,2% naspram 1,1%, nesanice 1,0% naspram 0,8%, te gastroenteritisa 1,4% naspram 0,9% za Enurev Breezhaler odnosno placebo.

Suha usta bila su prijavljena uglavnog tijekom prva 4 tjedna liječenja s medijanom trajanja od četiri tjedna u većine bolesnika. Međutim, u 40% slučajeva simptomi su se nastavili tijekom cijelog šestomjesečnog razdoblja. Nije bilo novih prijavljenih slučajeva suhih usta od 7. do 12. mjeseca.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka, putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Velike doze glikopironija mogu dovesti do antikolinergičkih znakova i simptoma za koje bi moglo biti indicirano simptomatsko liječenje.

Akutna intoksikacija slučajnim oralnim unosom kapsula Enurev Breezhaler malo je vjerojatna zbog niske oralne bioraspoloživosti (oko 5%).

Vršne razine u plazmi i ukupna sistemska izloženost nakon primjene u venu 150 mikrograma glikopironijevog bromida (što je ekvivalentno 120 mikrograma glikopironija) u zdravih dobrovoljaca bile su oko 50 odnosno 6 puta više od vršne i ukupne izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže postignute uz preporučenu dozu (44 mikrograma jedanput na dan) Enurev Breezhalera i dobro su se podnosile.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, antikolinergici, ATK oznaka: R03BB06

Mehanizam djelovanja

Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja KOPB-a jedanput na dan. Parasimpatički živci su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u dišnim putovima, a kolinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog prolaza zraka u KOPB-u. Gikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih putova, te time širi dišne putove.

Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je selektivnost za humane M3 receptore koja je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda. Ima brzi nastup djelovanja što je vidljivo iz uočenih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i nastupa djelovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima.

Dugo trajanje djelovanja djelomično se može pripisati održanim koncentracijama djelatne tvari u plućima što se odražava produljenim terminalnim poluvijekom eliminacije glikopironija nakon inhalacije putem Enurev Breezhaler inhalatora za razliku od poluvijeka nakon intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).

Farmakodinamički učinci

Klinički razvojni program faze III uključivao je dva ispitivanja faze III: 6-mjesečno placebom kontrolirano ispitivanje te 12-mjesečno placebom i aktivno kontrolirano (nemaskirani tiotropij 18 mikrograma jedanput na dan) ispitivanje, oba provedena u bolesnika s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a.

Učinci na plućnu funkciju

Enurev Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan omogućio je dosljedno statistički značajno poboljšanje plućne funkcije (forsirani izdisajni volumen u jednoj sekundi, FEV1, forsirani vitalni kapacitet, FVC, i inspiratorni kapacitet, IC) u više kliničkih ispitivanja. U ispitivanjima faze III, bronhodilatacijski učinci bili su uočeni u roku od 5 minuta od prve doze te održani tijekom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatacijskog učinka tijekom vremena u 6- i 12-mjesečnim ispitivanjima. Opseg učinka ovisio je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist): Bolesnici s najnižim stupnjem reverzibilnosti na početku (<5%) općenito su imali niži bronhodilatacijski odgovor od bolesnika s višim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%). Nakon 12 tjedana (primarna mjera ishoda), Enurev Breezhaler povećao je najniži FEV1 za 72 ml u bolesnika s najnižim stupnjem reverzibilnosti (<5%) te za 113 ml u onih bolesnika koji su imali viši stupanj reverzibilnosti na početku (≥5%) u usporedbi s placebom (oba p<0,05).

U 6-mjesečnom ispitivanju, Enurev Breezhaler je povećao FEV1 nakon prve doze s poboljšanjem od

93 ml u rok od 5 minuta te 144 ml u roku od 15 minuta od primjene doze, u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanja su bila 87 ml nakon 5 minuta i 143 ml nakon 15 minuta (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, Enurev Breezhaler je doveo do statistički značajna poboljšanja u FEV1 u usporedbi s tiotropijem u prva 4 sata nakon doziranja prvog dana i nakon 26 tjedana, te numerički veće vrijednosti za FEV1 od tiotropija u prva 4 sata nakon doziranja nakon 12 tjedana i nakon 52 tjedna.

Vrijednosti za FEV1 na kraju intervala doziranja (24 h nakon doze) bile su slične između prve doze i onih uočenih nakon 1 godine doziranja. Nakon 12 tjedana (primarna mjera ishoda), Enurev Breezhaler je povećao najniži FEV1 za 108 ml u 6-mjesečnom ispitivanju te za 97 ml u 12-mjesečnom ispitivanju u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanje u odnosu na placebo za tiotropij bilo je 83 ml (p<0,001).

Simptomatski ishodi

Enurev Breezhaler koji se primjenjivao u dozi od 44 mikrograma jedanput na dan statistički značajno je smanjio gubitak daha ocijenjen prema Prijelaznom indeksu dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index TDI ). U objedinjenoj analizi 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja statistički značajno viši postotak bolesnika koji su primali Enurev Breezhaler odgovorio je s poboljšanjem od 1 boda ili većim u TDI-u u 26. tjednu u usporedbi s placebom (58,4% odnosno 46,4%, p<0,001). Ti su nalazi bili slični onima uočenima u bolesnika koji su primali tiotropij, od kojih je 53,4% odgovorilo s poboljšanjem od

1 boda ili većim (p=0,009 u usporedbi s placebom).

Enurev Breezhaler jedanput na dan također je pokazao statistički značajan učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu korištenjem St. George“ respiratornog upitnika (eng. St. George's Respiratory Questionnaire SGRQ ). Objedinjenom analizom 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja uočen je u bolesnika koji su primali Enurev Breezhaler statistički značajno viši postotak bolesnika koji su odgovorili s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u u usporedbi s placebom nakon 26 tjedana (57,8% odnosno 47,6%, p<0,001). Za bolesnike koji su primali tiotropij, 61,0% je odgovorilo s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u (p=0,004 u usporedbi s placebom).

Smanjenje egzacerbacija KOPB-a

Podaci o egzacerbaciji KOPB-a prikupljeni su iz 6- i 12-mjesečnih ključnih ipitivanja. U oba ispitivanja, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju (definirano kao potreba za liječenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-mjesečnom ispitivanju, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju bio je 17,5% za Enurev Breezhaler i 24,2% za placebo (omjer rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-mjesečnom ispitivanju bio je 32,8% za Enurev Breezhaler i 40,2% za placebo (omjer rizika: 0,66, p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 mjeseci liječenja u 6- i 12-mjesečnom ispitivanju, u usporedbi s placebom Enurev Breezhaler statistički značajno je produljio vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije i smanjio stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a (0,53 egzacerbacija na godinu u usporedbi s 0,77 egzacerbacija na godinu, p<0,001). Objedinjena analiza također je pokazala da je manje bolesnika liječenih Enurev Breezhalerom nego onih koji su primali placebo doživjelo egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju (1,7% u usporedbi s 4,2%, p=0,003).

Drugi učinci

Enurev Breezhaler jedanput na dan statistički značajno je smanjio korištenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (salbutamola) za 0,46 udisaja dnevno (p=0,005) tijekom 26 tjedana, odnosno za 0,37 udisaja dnevno (p=0,039) tijekom 52 tjedna, u usporedbi s placeboom za 6-mjesečno odnosno

12-mjesečno ispitivanje.

U 3-tjednom ispitivanju gdje je tolerancija napora bila ispitivana pomoću biciklergometra pri submaksimalnom (80%) opterećenju (submaksimalni test tolerancije napora), Enurev Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i poboljšao duljinu vremena tijekom kojeg se mogao održavati napor od prve doze nadalje. Prvog dana liječenja inspiratorni kapacitet pod naporom poboljšao se za 230 ml, a vrijeme izdržavanja napora poboljšalo se za 43 sekunde (povećanje od 10%) u usporedbi s placebom. Nakon tri tjedna liječenja poboljšanje u inspiratornom kapacitetu sa Enurev Breezhalerom bilo je slično onome za prvi dan (200 ml), vrijeme izdržavanja napora se, međutim, povećalo za 89 sekundi (povećanje od 21%) u usporedbi s placebom. Uočeno je da Enurev Breezhaler smanjuje dispneju i nelagodu u nogama kod fizičke aktivnosti mjereno korištenjem Borgove skale. Enurev Breezhaler je također smanjio dispneju u mirovanju, mjereno korištenjem Prijelaznog indeksa dispneje.

Sekundarni farmakodinamički učinci

Nije bila uočena nikakva promjena u srednjoj srčanoj frekvenciji ili QTc intervalu sa Enurev Breezhalerom u dozama do 176 mikrograma u bolesnika s KOPB-om. U detaljnom ispitivanju QT intervala u 73 zdravih dobrovoljaca, jedna inhalirana doza glikopironija od 352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produljila QTc interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalan učinak -5,9 bpm (otkucaja u minuti); prosječni učinak tijekom 24 sata -2,8 bpm) u usporedbi s placebom. Učinak na srčanu frekvenciju i QTc interval 150 mikrograma glikopironijevog bromida (ekvivalentno količini od 120 mikrograma glikopironija) primijenjenog intravenski bio je ispitivan u zdravih dobrovoljaca. Bile su postignute vršne izloženosti (Cmax) oko 50 puta veće nakon inhalacije glikopironija 44 mikrograma u stanju dinamičke ravnoteže i nisu rezultirale tahikardijom ili produljenjem QTc intervala. Bilo je uočeno blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika tijekom 24 h -2 bpm u usporedbi s placebom), što je poznati učinak niskih izloženosti antikolinergičkim spojevima u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Enurev Breezhaler u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon oralne inhalacije korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora, glikopironij se brzo apsorbirao i dosegnuo vršne razine u plazmi 5 minuta nakon doze.

Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost glikopironija inhaliranog preko Enurev Breezhalera oko 45% isporučene doze. Oko 90% sistemske izloženosti nakon inhalacije uzrokovano je plućnom apsorpcijom, a 10% je uzrokovano gastrointestinalnom apsorpcijom.

U bolesnika s KOPB-om, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže glikopironija bilo je postignuto u roku od tjedan dana od početka liječenja. Srednje vršne i najniže koncentracije glikopironija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za režim doziranja s 44 mikrograma jedanput na dan bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironiju u stanju dinamičke ravnoteže (AUC tijekom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.

Distribucija

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke putove za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz djelića doze inhaliranog glikopironijevog bromida koji se proguta. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon opetovane inhalacije, što je predstavljalo oko 3% doze.

Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.

In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za izoenzime citokroma P450, ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Nakon primjene glikopironijevog bromida označenog sa [3H] u venu u ljudi, srednje urinarno izlučivanje radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna elimnacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.

Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.

Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.

Linearnost/nelinearnost

U bolesnika s KOPB-om i sistemska izloženost i ukupno urinarno izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom stanju dinamičke ravnoteže povećali su se otprilike proporcionalno dozi u rasponu doza od 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om utvrdila je tjelesnu težinu i dob kao čimbenike koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti među bolesnicima. Enurev Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan može se sigurno primjenjivati u svim dobnim skupinama i skupinama prema tjelesnoj težini.

Spol, pušački status i početni FEV1 izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca nakon inhalacije glikopironijevog bromida. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s KOPB-om i s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega

(procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) Enurev Breezhaler može se koristiti pri preporučenoj dozi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), uključujući one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Enurev Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Učinci koji se mogu pripisati svojstvima antagonista muskarinskih receptora koje ima glikopironijev bromid uključivali su blaga do umjerena povećanja srčane frekvencije u pasa, zamućenost leće u štakora, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim žlijezdanim lučenjima u štakora i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u dišnom sustavu bile su uočene u štakora. Sve te pojave javile su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se predviđaju u ljudi.

Glikopironij nije bio teratogen u štakora ili zečeva nakon inhalacijske primjene. U štakora nije utjecao na plodnost i prenatalni i postnatalni razvoj. Glikopironijev bromid i njegovi metaboliti nisu značajno prešli placentarnu barijeru skotnih miševa, zečeva i pasa. Glikopironijev bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u mlijeku štakora u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku nego u krvi matične životinje.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijevog bromida. Ispitivanja karcinogenosti u transgenih miševa korištenjem oralne primjene te u štakora korištenjem inhalacijske primjene nije otkrilo nikakve dokaze karcinogenosti pri sistemskim izloženostima (AUC) koje su bile otprilike 53 puta više u miševa i 75 puta više u štakora od maksimalne preporučene doze od 44 mikrograma jedanput na dan za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Svaki inhalator treba baciti nakon 30 dana primjene.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kapsule se moraju uvijek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se morajuizvaditi neposredno prije primjene.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Enurev Breezhaler je jednodozni inhalator. Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika. Svaki blister strip sadrži 6 ili 10 tvrdih kapsula.

PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister djeljiv na jedinične doze

Pakiranje sadrži 6x1, 10x1, 12x1 ili 30x1 tvrdih kapsula, zajedno s jednim inhalatorom.

Višestruko pakiranje koje sadrži 90 (3 pakiranja od 30x1) tvrdih kapsula i 3 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Svaki inhalator treba baciti nakon 30 dana primjene.

Upute za rukovanje i primjenu

Kako koristiti inhalator

Skinite poklopac.

Otvorite inhalator:

Čvrsto držite donji dio inhalatora i otklopite nastavak za usta. To otvara inhalator.

Pripremite kapsulu:

Odvojite jedan blister od blister stripa trganjem duž perforacija.

Skinite zaštitni sloj kako biste došli do kapsule.

Ne gurajte kapsulu kroz foliju.

Izvadite kapsulu:

Kapsule uvijek treba čuvati u blisteru i izvaditi ih neposredno prije primjene.

Suhim rukama izvadite kapsulu iz blistera. Ne gutajte kapsulu.

Umetnite kapsulu:

Stavite kapsulu u komoru za kapsulu.

Nikada nemojte staviti kapsulu izravno u nastavak za usta.

Zatvorite inhalator:

Zatvorite inhalator tako da čujete „klik“.

Probušite kapsulu:

Držite inhalator uspravno tako da nastavak za usta gleda prema gore.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno. To napravite samo jedanput.

Trebate čuti „klik“ kada se probuši kapsula.

Potpuno otpustite bočne tipke.

Izdahnite:

Prije nego što nastavak stavite u usta, potpuno izdahnite.

Nemojte puhati u nastavak za usta.

Udahnite lijek:

Kako biste udahnuli lijek duboko u dišne puteve:

Držite inhalator kako je prikazano na slici. Bočne tipke trebaju gledati lijevo i desno. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.

Udahnite brzo ali postojano te što dublje možete. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Napomena:

Dok udišete kroz inhalator, kapsula se okreće u komori pa biste trebali čuti zujanje. Osjetit ćete slatki okus dok Vam lijek ulazi u pluća.

Ako ne čujete zujanje:

Kapsula se može zaglaviti u svojoj komori. Ako se to dogodi:

Otvorite inhalator i oprezno oslobodite kapsulu laganim udaranjem donjeg dijela inhalatora. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Ponovno udahnite lijek ponavljajući 9. i 10. korak.

Zadržite dah:

Nakon što ste udahnuli lijek:

Zadržite dah najmanje 5-10 sekundi ili koliko dugo možete bez nelagode dok vadite inhalator iz ustiju.

Zatim izdahnite.

Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u kapsuli:

Zatvorite inhalator.

Ponovite korake od 9. do 12.

Većina ljudi može isprazniti kapsulu s jednom ili dvije inhalacije.

Dodatne informacije

Neki ljudi mogu povremeno kašljati ubrzo nakon inhaliranja lijeka. Ako se to dogodi, ne brinite. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog lijeka.

Kada završite primjenu svoje dnevne doze Enurev Breezhalera:

Ponovno otvorite nastavak za usta i odstranite praznu kapsulu naginjanjem iz komore za kapsulu. Odbacite praznu kapsulu u kućni otpad.

Zatvorite inhalator i vratite poklopac natrag.

Nemojte ostavljati kapsule u Enurev

Breezhaler inhalatoru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/789/001-008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. rujna 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept