Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEnvarsus
ATK šifraL04AD02
Tvartacrolimus
ProizvođačChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.NAZIV LIJEKA

Envarsus 0,75 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Envarsus 1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Envarsus 4 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Envarsus 0,75 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,75 mg takrolimusa (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 41,7 mg laktoze (u obliku hidrata).

Envarsus 1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 41,7 mg laktoze (u obliku hidrata).

Envarsus 4 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 4 mg takrolimusa (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 104 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem.

0,75 mg:

ovalna, bijela do bjelkasta neobložena tableta, s utisnutom oznakom „0,75“ na jednoj strani i „TCS“ na drugoj strani.

1 mg:

ovalna, bijela do bjelkasta neobložena tableta, s utisnutom oznakom „1“ na jednoj strani i „TCS“ na drugoj strani.

4 mg:

ovalna, bijela do bjelkasta neobložena tableta, s utisnutom oznakom „4“ na jednoj strani i „TCS“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Sprječavanje reakcija odbacivanja transplantata u odraslih primatelja alogenih presadaka bubrega ili jetre.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na terapiju drugim imunosupresivnim lijekovima u odraslih bolesnika.

4.2Doziranje i način primjene

Envarsus je peroralni farmaceutski oblik takrolimusa koji se primjenjuje jedanput na dan. Liječenje

Envarsusom mora biti pod pažljivim nadzorom odgovarajuće obučenih i opremljenih zdravstvenih

djelatnika. Ovaj lijek smiju propisivati te mijenjati terapiju imunosupresiva samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju transplantiranih bolesnika.

Nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskih oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s farmaceuskim oblikom takrolimusa s produljenim oslobađanjem nije sigurno. To može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije nuspojava, uključujući nedovoljnu ili prekomjernu imunosupresiju, zbog klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti takrolimusu. Bolesnici trebaju ostati na jednom farmaceuskom obliku takrolimusa s odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjena farmaceuskog oblika ili režima primjene smije se provesti samo pod strogim nadzorom specijaliste za transplantacijsku medicinu (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Nakon zamjene jednog farmaceuskog oblika drugim, potrebno je tijekom liječenja pratiti koncentraciju lijeka i prilagođavati dozu kako bi se održala jednaka sustavna izloženost takrolimusu.

Doziranje

Niže navedene preporučene početne doze služe isključivo kao smjernice. Envarsus se rutinski primjenjuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom postoperativnom razdoblju. Doza može varirati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu.

Doziranje Envarsusa mora se prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja presatka i podnošljivosti lijeka u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja razine lijeka u krvi (vidjeti u nastavku „Praćenje koncentracija lijeka tijekom terapije“). Ako postoje jasni klinički znakovi odbacivanja presatka, potrebno je razmotriti mogućnost zamjene imunosupresivnog režima.

Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja Envarsusa može proći i nekoliko dana prije nego se postigne stanje dinamičke ravnoteže.

Da bi se suprimiralo odbacivanje presatka, mora se održati imunosupresija; posljedično tome, nije moguće navesti ograničenje trajanja peroralne terapije.

Doze Envarsusa u razdoblju nakon presađivanja obično se snižavaju. Farmakokinetika takrolimusa može se promijeniti ovisno o promjeni stanja bolesnika nakon presađivanja, zbog čega mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

Zaboravljena doza mora se uzeti čim prije istog dana. Ne smije se uzeti dvostruka doza sljedećeg dana.

Sprječavanje odbacivanja presatka bubrega

Liječenje Envarsusom treba započeti dozom od 0,17 mg/kg/dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Sprječavanje odbacivanja presatka jetre

Liječenje Envarsusom treba započeti dozom od 0,11 - 0,13 mg/kg/dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Prelazak bolesnika koji su primali Prograf ili Advagraf na Envarsus – bolesnici s alogenim presatkom

U bolesnika s alogenim presatkom koji uzimaju Prograf (s trenutnim oslobađanjem) dva puta na dan ili Advagraf (jedanput na dan), a moraju prijeći na Envarsus koji se uzima jedanput na dan, prelazak treba biti u omjeru ukupne dnevne doze 1: 0,7 (mg:mg), stoga doza održavanja Envarsusa treba biti 30% manja od doze Prografa ili Advagrafa. Envarsus se mora uzimati ujutro.

U stabilnih bolesnika koji su prešli s lijekova koji sadrže takrolimus s trenutnim oslobađanjem (dvaput na dan) na Envarsus (jedanput na dan) u omjeru ukupne dnevne doze 1: 0,7 (mg:mg), srednja sustavna izloženost takrolimusu (AUC0-24) bila je slična onoj takrolimusa s trenutnim oslobađanjem. Odnos između najnižih izmjerenih doza takrolimusa (C24) i sustavne izloženosti (AUC0-24) za

Envarsus sličan je onome za takrolimus s trenutnim oslobađanjem. Ispitivanja nisu bila provedena s prelaskom bolesnika sa Adagrafa na Envarsus, međutim podaci dobiveni kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da se može primijeniti ista brzina prelaska kao i kod prelaska s Prografa na Envarsus.

Kod prelaska s takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (npr. kapsule Prograf) ili s kapsula Advagrafa s produljenim oslobađanjem na Envarsus, moraju se odrediti najniže koncentracije takrolimusa prije prelaska te unutar 2 tjedna nakon prelaska. Potrebno je napraviti prilagodbe doze kako bi se osiguralo da se slična sustavna izloženost održi nakon zamjene. Treba imati na umu da bolesnicima crne rase može biti potrebna viša doza da bi se postigle željene razine.

Prelazak s ciklosporina na takrolimus

Potreban je oprez kod prelaska bolesnika s terapije koja se temelji na ciklosporinu na terapiju koja se temelji na takrolimusu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Liječenje Envarsusom treba započeti nakon što se provjere koncentracija ciklosporina u krvi i kliničko stanje bolesnika. U slučaju povišenih razina ciklosporina u krvi, doziranje treba odgoditi. U praksi se liječenje takrolimusom započinje 12-24 sata nakon prekida primjene ciklosporina. Praćenje razine ciklosporina u krvi treba nastaviti i nakon prelaska, jer se klirens ciklosporina može promijeniti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka

U liječenju epizoda odbacivanja presatka korištene su povećane doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa primjene mono-/poliklonskih antitijela. U slučaju znakova toksičnosti, kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), možda će biti potrebno smanjiti dozu

Envarsusa.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon presađivanja bubrega ili jetre

Kad se drugi imunosupresivi zamjenjuju Envarsusom koji se uzima jedanput na dan, liječenje je potrebno započeti početnom peroralnom dozom Envarsusa koja se preporučuje za sprječavanje odbacivanja presatka nakon presađivanja bubrega odnosno jetre.

Praćenje koncentracija lijeka tijekom terapije

Doziranje se u prvom redu treba temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja presatka i podnošljivosti lijeka u svakog pojedinog bolesnika, uz pomoć praćenja najnižih koncentracija takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunoloških testova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija objavljenih u literaturi s pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijenjivati s oprezom, uz poznavanje primjenjenih metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi koncentracije u punoj krvi određuju se pomoću imunoloških testova. Odnos između najnižih razina takrolimusa i sustavnog izlaganja (AUC0-24) dobro je koreliran te je sličan između farmaceutskog oblika s trenutnim oslobađanjem i Envarsusa.

Tijekom razdoblja nakon presađivanja organa potrebno je pratiti najniže razine takrolimusa u krvi. Najniže razine takrolimusa u krvi treba odrediti približno 24 sata nakon primjene Envarsusa, neposredno prije sljedeće doze. Najniže razine takrolimusa u krvi treba pažljivo pratiti također i nakon prelaska s drugog lijeka koji sadrži takrolimus, nakon prilagodbi doze, promjene u imunosupresijskom režimu ili nakon istodobne primjene lijekova koji mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Učestalost određivanja razine takrolimusa u krvi mora se temeljiti na kliničkim potrebama. Budući da je takrolimus lijek s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja Envarsusa može proći i nekoliko dana prije nego što se postigne ciljano stanje dinamičke ravnoteže.

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održe ispod 20 ng/mL. Nužno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika prilikom tumačenja razina takrolimusa u punoj krvi. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi općenito su bile u rasponu od 5-20 ng/mL u bolesnika s transplantiranim bubregom u ranom razdoblju nakon transplantacije i 5-15 ng/mL tijekom naknadne terapije održavanja.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Možda će biti potrebno sniziti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre kako bi se najniže koncentracije takrolimusa u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utječe bubrežna funkcija (vidjeti dio 5.2), dozu nije potrebno prilagođivati. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračun klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasna pripadnost

U odnosu na bijelu rasu, u bolesnika crne rase mogu biti potrebne više doze takrolimusa da bi se postigle slične vrijednosti najniže koncentracije. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su prešli s Prografa, dva puta dnevno, na Envarsus u omjeru 1: 0,85(mg: mg).

Spol

Nema dokaza koji ukazuju da se u muškaraca i žena mora primijeniti različita doza kako bi se postigle slične vrijednosti najniže koncentracije.

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Trenutno nema dostupnih dokaza koji bi ukazivali da se u starijih bolesnika mora prilagoditi doza.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene Envarsusa u djece mlađe od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Envarsus je peroralni farmaceutski oblik takrolimusa koji se primjenjuje jedanput na dan. Preporučuje se primjena dnevne peroralne doze Envarsusa jedanput na dan.

Bolesnike treba upozoriti na sredstvo za sušenje, kako ga ne bi progutali. Tablete treba progutati cijele s tekućinom (po mogućnosti s vodom) neposredno nakon vađenja iz blistera. Envarsus treba općenito uzimati na prazan želudac kako bi se postigla maksimalna apsorpcija (vidjeti dio 5.2).

Envarsus nije zamjenjiv s drugim postojećim lijekovima koji sadrže takrolimus (s trenutnim ili produljenim oslobađanjem) na osnovi jednakih doza.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Primijećene su medikacijske pogreške u primjeni takrolimusa, uključujući nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskog oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s onim s produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka, ili druge nuspojave koje mogu biti posljedica nedovoljne ili prekomjerne izloženosti takrolimusu. Bolesnici trebaju ostati na jednom farmaceutskom obliku takrolimusa s odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene farmaceutskog oblika ili režima mogu se provoditi samo pod strogim nadzorom specijaliste za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Za liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima u odraslih bolesnika još nema dostupnih kliničkih studija za farmaceutski oblik Envarsusa s produljenim oslobađanjem.

Za sprječavanje odbacivanja presatka u odraslih primatelja alogenog presatka srca, pluća, gušterače i crijeva još nema dostupnih kliničkih podataka za Envarsus.

Tijekom ranog razdoblja nakon presađivanja organa rutinski se moraju pratiti sljedeći parametri: krvni tlak, EKG, neurološki status i status vida, koncentracija glukoze u krvi natašte, elektroliti (osobito kalij), testovi funkcije jetre i bubrega, hematološki parametri te vrijednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ako se primijete klinički značajne promjene, treba razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Kad se lijekovi koje mogu ući u interakciju (vidjeti dio 4.5), osobito jaki inhibitori CYP3A4 (poput telaprevira, boceprevira, ritonavira, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, telitromicina ili klaritromicina) ili induktori CYP3A4 (poput rifampicina i rifabutina) kombiniraju s takrolimusom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi kako bi se doza takrolimusa mogla primjereno prilagoditi i tako održati slična izloženost takrolimusu.

Za vrijeme liječenja Envarsusom treba izbjegavati uzimanje biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum), zbog rizika od interakcija koje mogu sniziti koncentraciju u krvi i terapijsko djelovanje takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Treba izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa, a oprez je potreban i kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa i tvari s poznatim nefrotoksičnim ili neurotoksičnim učincima mogu povisiti rizik od takvih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Poremećaji gastrointestinalnog trakta

Prijavljena je perforacija gastrointestinalnog trakta kod bolesnika liječenih takrolimusom. S obzirom da je perforacija gastrointestinalnog trakta medicinski važan događaj koji može dovesti do stanja opasnog po žiivot ili do ozbiljnog stanja, odgovarajuće liječenje treba uzeti u obzir odmah nakon što se pojave suspektni znaci ili simptomi. Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se dodatno određivanje koncentracija takrolimusa tijekom epizoda proljeva.

Srčani poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljene kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne i pojavile su se kad su najniže koncentracije takrolimusa u krvi bile puno više od preporučenih maksimalnih koncentracija. Drugi čimbenici za koje se primijetilo da povećavaju rizik od razvoja takvih kliničkih stanja bili su postojeća srčana bolest, uporaba kortikosteroida, hipertenzija, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, opterećenje tekućinom i edem. Stoga, visokorizične bolesnike koji primaju značajnu imunosupresiju treba pratiti uz primjenu postupaka ehokardiografije ili EKG-a prije i poslije transplantacije (npr. prvo nakon 3 mjeseca, a potom nakon 9-12 mjeseci). Ako se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze Envarsusa ili zamjenu liječenja drugim imunosupresivom. Takrolimus može produljiti QT interval, ali zasada nema značajnih dokaza da uzrokuje Torsades de Pointes. Oprez je potreban u bolesnika s dijagnosticiranim ili suspektnim sindromom kongenitalnog produljenog QT intervala.

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji povezani s Epstein- Barr virusom (EBV) (vidjeti dio 4.8). Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab), danih istodobno, povećava rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja povezanih s EBV. U bolesnika s negativnim nalazom EBV virusnog

kapsidnog antigena (VCA) zabilježen je povećani rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga se u ovoj grupi bolesnika treba obaviti serološko ispitivanje EBV-VCA prije početka liječenja

Envarsusom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje EBV-a PCR-om. Pozitivan nalaz PCR-a na EBV može potrajati mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kao i kod drugih jakih imunosupresivnih lijekova, rizik od nastanka sekundarnog karcinoma nije poznat (vidjeti dio 4.8).

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promjena na koži, savjetuje se ograničeno izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama, nošenje zaštitne odjeće i korištenje preparata za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući Envarsus, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne). U ta se stanja ubrajaju nefropatija povezana s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom. Ove infekcije obično su povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koja liječnici moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u imunosupresivnih bolesnika sa pogoršanom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima.

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljena je pojava sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ako se u bolesnika koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES, kao što su glavobolja, promjena mentalnog stanja, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. MRI). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se praćenje krvnog tlaka i kontrola konvulzija te trenutni prekid sustavne primjene takrolimusa. Većina se bolesnika potpuno oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije crvene loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za razvoj PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, podležeća bolest ili istodobno uzimanje lijekova koji su povezani s nastankom PRCA.

Posebne populacije

Iskustvo s bolesnicima koji nisu bijele rase i bolesnicima s povećanim imunološkim rizikom (npr. ponovna transplantacija, dokazano postojanje panel reaktivnih antitijela PRA) je ograničeno.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre može biti potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Envarsus sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena Envarsusa u djece mlađe od 18 godina, zbog ograničenih podataka o sigurnosti i/ili djelotvornosti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sustavno dostupan takrolimus metabolizira se pomoću jetrenog enzima CYP3A4. Postoje dokazi i o gastrointestinalnom metabolizmu putem CYP3A4 u stjenci crijeva. Istodobno uzimanje tvari za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti razine takrolimusa u krvi.

Strogo se preporučuje pomno praćenje razina takrolimusa u krvi, kao i bubrežne funkcije i drugih nuspojava, kod istodobne primjene tvari koji mogu promijeniti njegov metabolizam putem CYP3A4 ili na neki drugi način utjecati na razinu takrolimusa u krvi, te prekid ili prilagođivanje doze

takrolimusa na odgovarajući način kako bi se održala slična izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove

4.2 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4 koji mogu dovesti do povišenja razina takrolimusa u krvi

Klinički je pokazano da sljedeće tvari povećavaju razine takrolimusa u krvi:

Opažene su jake interakcije s antifungalnim lijekovima poput ketokonazola, flukonazola, itrakonazola i vorikonazola, s makrolidnim antibiotikom eritromicinom, inhibitorima proteaze HIV-a (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), inhibitorima proteaze HCV-a (npr. telaprevir, boceprevir). Istovremena primjena ovih tvari može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika.

Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da je povećanje razine u krvi uglavnom posljedica povećane bioraspoloživosti peroralno uzetog takrolimusa, zbog inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na jetreni klirens manje je izražen.

Slabije interakcije primijećene su s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amiodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom i nefazodonom.

Sljedeće su se tvari in vitro pokazale potencijalnim inhibitorima metabolizma takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen i (triacetil)oleandomicin.

Zabilježeno je da sok od grejpfruta povećava koncentraciju takrolimusa u krvi pa ga stoga treba izbjegavati.

Lanzoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati metabolizam takrolimusa posredovan CYP3A4 i time povećati koncentraciju takrolimusa u punoj krvi.

Druge interakcije koje mogu povećati koncentraciju takrolimusa u krvi

Takrolimus se velikim dijelom veže za proteine plazme. Treba uzeti u obzir moguće interakcije s drugim djelatnim tvarima koje imaju visok afinitet za proteine plazme (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi -NSAIL, oralni antikoagulansi ili oralni antidijabetici).

Druge potencijalne interakcije koje mogu povećati sustavnu izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke lijekove (poput metoklopramida i cisaprida), cimetidin i magnezij-aluminij-hidroksid.

Induktori CYP3A4 koji mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa u krvi

Klinički je pokazano da sljedeće tvari smanjuju razine takrolimusa u krvi:

Primijećene su interakcije s rifampicinom, fenitoinom i gospinom travom (Hypericum perforatum), koje mogu zahtijevati povećanje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika. Klinički značajne interakcije primijećene su i s fenobarbitalom. Pokazalo se da doze održavanja kortikosteroida također smanjuju razinu takrolimusa u krvi.

Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona koje se primjenjuju u liječenju akutne reakcije odbacivanja mogu povećati ili smanjiti razinu takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu smanjiti koncentracije takrolimusa.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova

Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istodobno uzimanje takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da se metaboliziraju pomoću CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.

Poluvijek ciklosporina je produljen ako se primjenjuje zajedno s takrolimusom. Osim toga, mogu se pojaviti i sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Stoga, ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa, te je potreban oprez kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pokazano je da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.

Budući da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva što uzrokuje povećanu izloženost hormonima, potreban je poseban oprez prilikom odluke o primjeni kontracepcijskih mjera.

Poznavanje interakcija između takrolimusa i statina je ograničeno. Klinički podaci upućuju na to da farmakokinetika statina uglavnom nije promijenjena pri istvremenoj j primjeni s takrolimusom. Podaci iz istraživanja na životinjama pokazali su da takrolimus može smanjiti klirens i produljiti poluvijek fentobarbitala i antipirina.

Ostale interakcije koje dovode do klinički štetnih učinaka

Istovremena primjena takrolimusa i lijekova za koje je poznato da imaju nefrotoksične ili neurotoksične učinke može pojačati te učinke (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, kotrimoksazol, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir).

Pojačana nefrotoksičnost primijećena je nakon primjene amfotericina B i ibuprofena zajedno s takrolimusom.

Budući da liječenje takrolimusom može biti praćeno hiperkalijemijom ili može povećati već postojeću hiperkalijemiju, treba izbjegavati povećan unos kalija ili diuretike koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje djelotvorno. Treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja provedenih u ljudi pokazuju da takrolimus prolazi kroz posteljicu. Ograničeni podaci u primatelja presađenih organa, ne pružaju dokaze o povećanom riziku od štetnih događaja koji bi mogli utjecati na tijek i ishod trudnoće za vrijeme liječenja takrolimusom u usporedbi s drugim

imunosupresivnim lijekovima. Međutim, bilo je prijavljenih slučajeva spontanog pobačaja. Do danas,

nisu dostupni drugi relevanti epidemiološki podaci. Primjena takrolimusa u trudnica može se uzeti u obzir ako nema sigurnije alternative te ukoliko očekivana korist opravdava mogući rizik za fetus. U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se praćenje novorođenčeta zbog mogućih nuspojava takrolimusa (osobito učinci na bubrege). Postoji rizik od prijevremenog poroda (< 37 tjedana) (incidencija 66 od 123 rođenja, tj. 53,7%, međutim podaci ukazuju da je većina novorođene djece imala normalnu težinu po porodu za svoju gestacijsku dob) kao i za hiperkalijemiju kod novorođenčadi (incidencija 8 od 111 novorođenih, odnosno 7,2%) što se, međutim, spontano normaliziralo. U štakora i kunića, takrolimus je uzrokovao embriofetalnu toksičnost u dozama toksičnim i za ženke (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se ne mogu isključiti štetni učinci na novorođenče, žene ne smiju dojiti dok uzimaju Envarsus.

Plodnost

Primijećen je negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka štakora u obliku smanjenog broja i motiliteta spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Envarsus malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Takrolimus može uzrokovati poremećaje vida i neurološke poremećaje. Ovi se učinci mogu pojačati ako se Envarsus uzima zajedno s alkoholom.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja takrolimusa (Envarsus) na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Profil nuspojava povezanih s imunosupresivnim lijekovima često je teško utvrditi zbog podležeće bolesti i istovremene primjene više lijekova. Najčešće prijavljene nuspojave na takrolimus (javljaju se u > 10% bolesnika) uključuju tremor, oštećenje bubrega, hiperglikemiiska stanja, šećernu bolest, hiperkalijemiju, infekcije, hipertenziju i nesanicu.

Popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); manje

često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar pojedine skupine učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Bolesnici koji primaju takrolimus često su pod povećanim rizikom od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih i protozoalnih), što je dobro poznato i za druge potentne imunosupresivne lijekove. Tijek postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu nastati generalizirane i lokalizirane infekcije.

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući takrolimus, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju pod povećanim su rizikom od razvoja zloćudnih bolesti. Prijavljena je povezanost između liječenja takrolimusom te dobroćudnih i zloćudnih neoplazmi, uključujući limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV-om i zloćudne promjene na koži.

Poremećaji imunološkog sustava

Primijećene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji primaju takrolimus (vidjeti dio 4.4).

Klasifikacija

 

 

Učestalost nuspojava

 

 

organskih

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj krvi i

 

anemija,

koagulopatije,

trombotska

 

izolirana

limfnog sustava

 

trombocitopenija,

pancitopenija,

trombocitope

 

aplazija

 

 

leukopenija,

neutropenija,

nična

 

crvene krvne

 

 

poremećaj crvene

poremećaj

purpura,

 

loze,

 

 

krvne slike,

testova

hipoprotromb

 

agranulocitoz

 

 

leukocitoza

koagulacije i

inemija

 

a,

 

 

 

krvarenja

 

 

hemolitička

 

 

 

 

 

 

anemija

Endokrini

 

 

 

hirzutizam

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

Učestalost nuspojava

 

 

organskih

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

diabetes

anoreksija,

dehidracija,

 

 

 

metabolizma i

mellitus,

metaboličke

hipoglikemija

 

 

 

prehrane

hiperglikemi

acidoze,drugi

,

 

 

 

 

jska stanja,

poremećaji

hipoproteine

 

 

 

 

hiperkalijem

elektrolita,

mija,

 

 

 

 

ija

hiponatrijemija,

hiperfosfatem

 

 

 

 

 

opterećenje

ija

 

 

 

 

 

tekućinom,

 

 

 

 

 

 

hiperuricemija,

 

 

 

 

 

 

hipomagnezijemija

 

 

 

 

 

 

, hipokalijemija,

 

 

 

 

 

 

hipokalcijemija

 

 

 

 

 

 

smanjen tek,

 

 

 

 

 

 

hiperkolesterolemi

 

 

 

 

 

 

ja, hiperlipidemija,

 

 

 

 

 

 

hipertriglicerid

 

 

 

 

 

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

 

Psihijatrijski

nesanica

smetenost i

psihotični

 

 

 

poremećaji

 

dezorijentacija,

poremećaj

 

 

 

 

 

depresija,

 

 

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

 

 

anksioznosti,

 

 

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

 

mentalni

 

 

 

 

 

 

poremećaji,

 

 

 

 

 

 

depresivno

 

 

 

 

 

 

raspoloženje,

 

 

 

 

 

 

poremećaji i

 

 

 

 

 

 

smetnje

 

 

 

 

 

 

raspoloženja,

 

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

epizode

encefalopatija

hipertonija

mijastenija

 

živčanog sustava

tremor

poremećaja

, krvarenja u

 

 

 

 

 

živčanog sustava,

središnjem

 

 

 

 

 

poremećaji

živčanom

 

 

 

 

 

svijesti, periferne

sustavu i

 

 

 

 

 

neuropatije,

cerebrovaskul

 

 

 

 

 

omaglica,

arni incidenti,

 

 

 

 

 

parestezije i

koma,

 

 

 

 

 

dizestezije,

poremećaji

 

 

 

 

 

narušena

govora i

 

 

 

 

 

sposobnost pisanja

jezika,

 

 

 

 

 

 

paraliza i

 

 

 

 

 

 

pareza,

 

 

 

 

 

 

amnezija

 

 

 

Poremećaji oka

 

poremećaji oka,

katarakta

sljepoća

 

 

 

 

zamućen vid,

 

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

tinitus

hipoakuzija

neurosenzorn

oštećen sluh

 

labirinta

 

 

 

a gluhoća

 

 

Klasifikacija

 

 

Učestalost nuspojava

 

 

organskih

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

ishemijska bolest

zatajenje srca,

perikardijalni

patološki

 

 

 

koronarnih

ventrikularne

izljev

nalaz

 

 

 

arterija, tahikardija

aritmije i

 

ehokardiogra

 

 

 

 

zastoj srca,

 

ma

 

 

 

 

supraventriku

 

 

 

 

 

 

larne aritmije,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopati

 

 

 

 

 

 

je, patološki

 

 

 

 

 

 

nalaz EKG-a,

 

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

palpitacije,

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

srčane

 

 

 

 

 

 

frekvencije i

 

 

 

 

 

 

pulsa

 

 

 

Krvožilni

hipertenzija

tromboembolijski i

duboka

 

 

 

poremećaji

 

ishemijski

venska

 

 

 

 

 

događaji,

tromboza

 

 

 

 

 

vaskularni

udova, šok,

 

 

 

 

 

hipotenzivni

infarkt

 

 

 

 

 

poremećaji,

 

 

 

 

 

 

krvarenje,

 

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

perifernih krvnih

 

 

 

 

 

 

žila

 

 

 

 

Poremećaji

 

parenhimske

respiratorno

akutni

 

 

dišnog sustava,

 

plućne bolesti,

zatajenje,

respiratorni

 

 

prsišta i

 

dispneja, pleuralni

poremećaji

distres

 

 

sredoprsja

 

izljev, kašalj,

dišnih puteva,

sindrom

 

 

 

 

faringitis, nazalna

astma

 

 

 

 

 

kongestija i upale

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastrointestinalni

akutni i

pseudocista

 

 

probavnog

mučnina

znakovi i

kronični

gušterače,

 

 

sustava

 

simptomi,

pankreatitis,

subileus

 

 

 

 

povraćanje,

peritonitis,

 

 

 

 

 

gastrointestinalni i

povećana

 

 

 

 

 

abdominalni

razina

 

 

 

 

 

bolovi , upalna

amilaze u

 

 

 

 

 

stanja probavnog

krvi,

 

 

 

 

 

sustava, krvarenje

paralitički

 

 

 

 

 

u probavnom

ileus,

 

 

 

 

 

sustavu, ulceracije

gastroezofage

 

 

 

 

 

i perforacije

alna refluksna

 

 

 

 

 

probavnog

bolest,

 

 

 

 

 

sustava, ascites,

poremećaj

 

 

 

 

 

stomatitis i

pražnjenja

 

 

 

 

 

ulceracije,

želuca

 

 

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dispeptički

 

 

 

 

 

 

znakovi i

 

 

 

 

 

 

simptomi,

 

 

 

 

 

 

flatulencija,

 

 

 

 

 

 

nadutost i

 

 

 

 

 

 

distenzija, meka

 

 

 

 

 

 

stolica

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

Učestalost nuspojava

 

 

organskih

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

poremećeni

poremećaji žučnih

 

venookluzivn

zatajenje jetre

 

žuči

nalazi

puteva,

 

a bolest jetre,

 

 

 

testova

hepatocelularno

 

tromboza

 

 

 

jetrene

oštećenje i

 

arterije jetre

 

 

 

funkcije

hepatitis,

 

 

 

 

 

 

kolestaza i žutica

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

osip, pruritus,

dermatitis,

toksična

Stevens

 

potkožnog tkiva

 

alopecije, akne,

fotoosenzitivn

epidermalna

Johnsonov

 

 

 

pojačano znojenje

ost

nekroliza

sindrom

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom)

 

 

Poremećaji

 

artralgija, bol u

poremećaji

 

 

 

mišićno-koštanog

 

leđima, grčevi u

zglobova

 

 

 

sustava i

 

mišićima, bol u

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

udovima

 

 

 

 

Poremećaji

oštećenje

zatajenje bubrega,

hemolitičko

 

nefropatija,

 

bubrega i

funkcije

akutno zatajenje

uremijski

 

hemoragični

 

mokraćnog

bubrega

bubrega, toksična

sindrom,

 

cistitis

 

sustava

 

nefropatija,

anurija

 

 

 

 

 

renalna tubularna

 

 

 

 

 

 

nekroza,

 

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

mokrenja,

 

 

 

 

 

 

oligurija, simptomi

 

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

mjehura i uretre

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

dismenoreja i

 

 

 

reproduktivnog

 

 

krvarenje iz

 

 

 

sustava i dojki

 

 

uterusa

 

 

 

Opći poremećaji i

 

febrilni

smanjena

pad, ulkus,

nakupljanje

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji, bol i

tjelesna

stezanje u

masnog tkiva

 

primjene

 

osjećaj nelagode,

težina, bolest

prsištu,

 

 

 

 

astenička stanja,

nalik gripi,

smanjena

 

 

 

 

edem, poremećaj u

povšene

pokretljivost,

 

 

 

 

percepciji tjelesne

razine a laktat

žeđ

 

 

 

 

temperature,

dehidrogenaz

 

 

 

 

 

povišenje razine

e u krvi,

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze u

osjećaj

 

 

 

 

 

krvi, povećanje

nervoze,

 

 

 

 

 

tjelesne težine

osjećaj bolesti

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

multiorgansk

 

 

 

 

 

 

o zatajenje ,

 

 

 

 

 

 

osjećaj

 

 

 

 

 

 

pritiska u

 

 

 

 

 

 

prsištu,

 

 

 

 

 

 

nepodnošenje

 

 

 

 

 

 

topline

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

primarna

 

 

 

 

i proceduralne

 

disfunkcija

 

 

 

 

komplikacije

 

presatka

 

 

 

 

Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskih oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s onima s produljenim oslobađanjem. Prijavljeni su brojni slučajevi povezani s odbacivanja transplantata.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom koji primaju Envarsus najčešće nuspojave

(u najmanje 2% bolesnika) bile su tremor, diabetes mellitus, povišena razina kreatinina u krvi, infekcija mokraćnog sustava, hipertenzija, infekcija virusom BK, oštećenje bubrega, proljev, toksičnost na razne lijekove i toksična nefropatija za koje je sve poznato da se pojavljuju u ovoj populaciji bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje. Općenito, čini se da nema značajne razlike u uzorku nuspojava za koje se sumnja da su uzročno povezane s ispitivanim lijekom, između Envarsusa primijenjenog jedanput na dan i kapsula takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (Prograf).

Među najčešćim nuspojavama (u najmanje 2% bolesnika) u kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenom jetrom koji primaju Envarsus bili su tremor, glavobolja, umor, hiperkalijemija, hipertenzija, zatajenje bubrega, povišeni kreatinin u krvi, omaglica, hepatitis C, spazam mišića, dermatofitije, leukopenija, sinusitis i infekcije gornjeg dišnog sustava, sve poznato da se sve pojavljuje u ovoj populaciji bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje. Kao i u primatelja presatka bubrega čini se da nema značajne razlike u uzorku suspektnih nuspojava između Envarsusa, primijenjenog jedanput na dan i kapsula takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (Prograf).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja s takrolimusom. Simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju i povišene razine dušika iz ureje u krvi, kreatinina u serumu i alanin aminotransferaze.

Ne postoji specifični antidot za terapiju takrolimusom. U slučaju predoziranja, treba primjeniti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.

Pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom zbog svoje visoke molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i vezanja u velikoj mjeri za eritrocite i proteine plazme. Hemofiltracija ili hemodijafiltarcija bile su učinkovite u smanjivanju toksičnih koncentracija u izoliranim slučajevima bolesnika s vrlo visokom razinom u plazmi. U slučaju peroralne intoksikacije, može pomoći ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (poput aktivnog ugljena) ukoliko se primijene neposredno nakon uzimanja takrolimusa.

Međutim, treba naglasiti da ne postoji izravno iskustvo u predoziranju Envarsusom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD02

Mehanizam djelovanja

Čini se da su učinci takrolimusa na molekularnoj razini posredovani vezanjem na protein citosola (FKBP12), koji je odgovoran za intracelularnu kumulaciju spoja. Kompleks FKBP12 i takrolimusa specifično i kompetitivno se veže za kalcineurin te ga inhibira, što uzrokuje inhibiciju puteva transdukcije signala T-stanica ovisnih o kalciju, time se sprječava transkripcija posebne skupine gena za citokine.

Farmakodinamički učinak

Takrolimus je visokopotentan imunosupresivni lijek, a aktivnost mu je dokazana u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Takrolimus posebno inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su uglavnopm odgovorni za odbacivanje presatka. Takrolimus suprimira aktivaciju T-stanica i proliferaciju B-stanica ovisnu o pomoćničkim T-stanicama, kao i stvaranje limfokina (poput interleukina-2, -3 i γ-interferona) i ekspresiju receptora interleukina-2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih s takrolimusom (Envarsus) koji se primjenjuje jedanput na dan

Presađivanje bubrega

Djelotvornost i sigurnost Envarsusa i Prografa, oba u kombinaciji s mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima, i antagonistima receptora za IL-2 prema standardima njege, uspoređena je u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s dvostrukim placebom s 543 bolesnika s de novo transplantiranim bubrezima.

Postotak bolesnika s jednom ili više od jedne epizode klinički pretpostavljenog i liječenog odbacivanja tijekom 360 dana ispitivanja iznosila je 13,8% u skupini koja je primala Envarsus (N=268) i 15,6% u skupini koja je primala Prograf (N=275). Stopa centralno interpretiranog akutnog odbacivanja presatka potvrđenog biopsijom (BPAR) tijekom 360 dana ispitivanja bila je 13,1% u Envarsus skupini (N = 268), a 13,5% u Prograf skupini (N = 275). Stopa neuspjeha djelotvornosti određena prema kompozitnom ishodu koji obuhvaća smrt, gubitak presatka, centralno interpretirano akutno odbacivanje presatka potvrđeno biopsijom (engl. biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) i gubitak u praćenju u skupini koja je primala Envarsus iznosila je 18,3%, a 19,6% u skupini koja je primala Prograf. Razlika u liječenju (Envarsus-Prograf) bila je -1,35% (95%-tni interval pouzdanosti [- 7,94%;5,27%]). Štetni događaji sa smrtnim ishodom tijekom liječenja dogodili su se u 1,8% bolesnika koji su uzimali Envarsus i u 2,5% bolesnika koji su uzimali Prograf.

Djelotvornost i sigurnost Envarsusa i Prografa, oba u kombinaciji s mikofenolat mofetilom ili mikofenolatnatrijem i kortikosteroidima, uspoređena je u 324 stabilna primatelja presatka bubrega. Stopa lokalno interpretirane akutne reakcije odbacivanja potvrđene biopsijom (BPAR), tijekom 360 dana ispitivanja iznosila je 1,2% u skupini koja je primala Envarsus (N=162) nakon prebacivanja s Prografa u omjeru doza od 1: 0,7(mg:mg) i 1,2% u skupini koja je zadržana na Prografu (N=162). Stopa neuspjeha djelotvornosti izmjerena prema kompozitnom ishodu koji obuhvaća ishod smrti, gubitak presatka, lokalno interpretirani BPAR i gubitak u praćenju iznosila je 2,5% u obje skupine, u onoj koja je primala Envarsus i u onoj koja je primala Prograf. Razlika između liječenja (Envarsus- Prograf) iznosila je 0% (95% interval pouzdanosti [- 4,21%, 4,21%]). Stopa neuspjeha liječenja prema istom kompozitnom ishodu s centralno interpretiranim BPAR u skupini koja je primala Envarsus iznosila je 1,9% te 3,7% u skupini koja je primala Prograf (95%-tni interval pouzdanosti [-6,51%, 2,31%]). Štetni događaji sa smrtnim ishodom tijekom liječenja dogodili su se u 1,2% bolesnika koji su uzimali Envarsus i u 0,6% bolesnika koji su uzimali Prograf.

Presađivanje jetre

Farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost Envarsusa i kapsula takrolimusa s trenutnim oslobađanjem, oba u kombinaciji s kortikosteroidima, uspoređena je u 117 primatelja presatka jetre od kojih je 88 liječeno Envarsusom. U ispitivanju de novo transplantacije jetre, 29 ispitanika liječeno je

Envarsusom. Stopa akutne reakcije odbacivanja presatka potvrđena biopsijom tijekom 360 dana ispitivanja nije se značajno razlikovala između skupine liječene Envarsusom i skupine koja je primala takrolimus s trenutnim oslobađanjem. Ukupna incidencija štetnih događaja sa smrtnim ishodom tijekom liječenja za kombiniranu de novo i stabilnu populaciju bolesnika s transplantiranom jetrom nije se znatno razlikovala između skupine liječene Envarsusom i skupine koja je primala takrolimus s trenutnim oslobađanjem.

.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Oralna bioraspoloživost Envarsusa smanjila se kada je lijek bio davan nakon obroka, apsorpcija se smanjila za 55%, a maksimalna koncentracija u plazmi smanjila se za 22% kada se uzimao odmah nakon vrlo masnog obroka. Prema tome, Envarsus treba općenito uzimati na prazan želudac kako bi se postigla maksimalna apsorpcija.

Za takrolimus je dokazano se u ljudi apsorbira iz cijelog gastrointestinalnog sustava. Raspoloživi takrolimus se općenito brzo apsorbira. Envarsus je farmaceutski oblik takrolimusa s produljenim oslobađanjem što rezultira produljenim apsorpcijskim profilom nakon peroralne primjene uz prosječno vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) od otprilike 6 sati (tmax) u stanju dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija varira i srednja oralna bioraspoloživost takrolimusa kreće se u rasponu od 20% do 25% (individualni raspon u odraslih bolesnika 6% - 43%). Oralna bioraspoloživost je približno 40% viša za Envarsus u usporedbi s istom dozom takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (Prograf) u bolesnika s transplantiranim bubregom.

Viša Cavg (~50%), smanjena fluktuacija vršne i najniže koncentracije (Cmax/Cmin) te dulji Tmax uočeni su za Envarsus u usporedbi s oba takrolimusa: s trenutnim oslobađanjem (Prograf) i takrolimusom koji se uzima jedanput na dan (Advagraf). Srednje vrijednosti za Cmax, postotak stupnja fluktuacije i postotak stupnja oscilacije bili su znatno niži uz primjenu tableta Envarsus.

Za Envarsus postoji vrlo izražena korelacija između AUC i najnižih razina takrolimusa u punoj krvi, u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga praćenje najnižih razina u punoj krvi pruža dobru procjenu sustavne izloženosti.

Rezultati testova in vitro ukazuju da nema rizika od in vivo naglog otpuštanja doze koje je povezano s unosom alkohola.

Distribucija

U ljudi se dostupnost takrolimusa nakon intravenske infuzije može opisati kao bifazična.

U sustavnom krvotoku takrolimus se snažno veže na eritrocite, pa omjer distribucije koncentracije u punoj krvi / plazmi iznosi približno 20:1. U plazmi se takrolimus u velikoj mjeri veže (> 98,8%) na proteine plazme, uglavnom na serumski albumin i α-l-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se opsežno raspodjeljuje u tijelu. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže određen na temelju koncentracija u plazmi iznosi oko 1300 L (zdravi ispitanici). Odgovarajući podatak iz pune krvi prosječno iznosi 47,6 L.

Biotransformacija

Takrolimus se najvećim dijelom metabolizira u jetri, primarno putem citokroma P450-3A4. Takrolimus se također znatno metabolizira u stijenci crijeva. Identificirano je nekoliko metabolita. Samo jedan od njih pokazuje in vitro imunosupresivno djelovanje slično takrolimusu. Ostali metaboliti imaju slabo imunosupresivno djelovanje ili ga uopće nemaju. U sustavnom krvotoku prisutan je u maloj koncetraciji samo jedan od inaktivnih metabolita. Stoga, metaboliti ne pridonose farmakološkom djelovanju takrolimusa.

Eliminacija

Takrolimus je lijek s niskim klirensom. U zdravih je ispitanika prosječni klirens takrolimusa iz cijelog tijela procijenjen iz koncentracija u punoj krvi iznosio 2,25 L/sat. U odraslih primatelja presatka jetre, iznosio je 4,1 L/sat, u primatelja presatka bubrega 6,7 L/sat, a u primatelja presatka srca 3,9 L/sat. Čimbenici poput niskog hematokrita i niske razine proteina, koji dovode do povećanja frakcije nevezanog takrolimusa ili povećanja metabolizma uzrokovanog kortikosteroidima, smatraju se odgovornim za veću brzinu klirensa primijećenu nakon presađivanja organa.

Poluvijek takrolimusa je dug i varijabilan. U zdravih je ispitanika srednji poluvijek u punoj krvi približno 30 sati.

Nakon intravenske i peroralne primjene takrolimusa označenog s 14C, većina radioaktivnosti je eliminirana stolicom. Približno 2% radioaktivnosti eliminirano je mokraćom. Manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa otkriveno je u mokraći i stolici, što upućuje da se takrolimus gotovo u potpunosti metabolizira prije eliminacije: glavni put eliminacije je putem žuči .

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koja su provedena u štakora i babuna, primarno su bili zahvaćeni bubrezi i gušterača. U štakora je takrolimus uzrokovao toksične učinke u živčanom sustavu i na očima. Reverzibilni kardiotoksični učinci su primijećeni u kunića nakon intravenske primjene takrolimusa. Embriofetalna toksičnost primijećena je u štakora i kunića, no samo u dozama izrazito toksičnim u skotnih ženki. U ženki štakora toksične doze uzrokovale su poremećaj reprodukcijske funkcije, uključujući okot, a među potomstvom je zapaženo smanjenje porođajne težine, smanjeno preživljavanje i usporen rast.

Negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka štakora opažen je u obliku smanjenja broja i motiliteta spermija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

hipromeloza laktoza hidrat makrogol 6000 poloksamer 188 magnezijev stearat

tartaratna kiselina (E334) butilhidroksitoluen (E321) dimetikon 350

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

Nakon otvaranja zaštitnog aluminijskog omota: 45 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25.

Čuvati u originalnom zaštitnom aluminijskom omotu radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC blister sadrži 10 tableta s produljenim oslobađanjem. Tri blistera pakirani su zajedno u zaštitni aluminijski omot koji sadrži sredstvo za sušenje.

Veličine pakiranja: 30, 60 i 90 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanja

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18.07.2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept