Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eperzan (albiglutide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BJ04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEperzan
ATK šifraA10BJ04
Tvaralbiglutide
ProizvođačGlaxoSmithKline Trading Services Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Eperzan 30 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Eperzan 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Eperzan 30 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nakon rekonstitucije, jedna brizgalica osigurava primjenu 30 mg albiglutida po dozi od 0,5 ml.

Eperzan 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nakon rekonstitucije, jedna brizgalica osigurava primjenu 50 mg albiglutida po dozi od 0,5 ml.

Albiglutid je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dviju kopija slijeda od 30 aminokiselina koje tvore modificirani ljudski glukagonu nalik peptid-1, koji je genetskim putem serijski spojen za ljudski albumin.

Albiglutid se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama Saccharomyces cerevisiae.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: liofilizirani prašak bijele do žute boje.

Otapalo: Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Eperzan je indiciran za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u odraslih bolesnika radi poboljšanja regulacije glikemije kao:

Monoterapija

Kada samo dijeta i tjelovježba ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije u bolesnika u kojih se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog kontraindikacija ili nepodnošenja.

Dodatak kombiniranom liječenju

U kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi, uključujući bazalni inzulin, kada ti lijekovi u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka Eperzan je 30 mg jedanput tjedno, a primjenjuje se supkutano.

Ovisno o glikemijskom odgovoru pojedinog bolesnika, doza se može povećati na 50 mg jedanput tjedno.

Kada se Eperzan dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza metformina ne mora se mijenjati. Kada se započinje liječenje lijekom Eperzan, možda će trebati smanjiti dozu istodobno primjenjivanih inzulinskih sekretagoga (poput sulfonilureja) ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Primjena lijeka Eperzan ne zahtijeva posebnu samokontrolu razine glukoze u krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, samokontrola razine glukoze u krvi može postati potrebna radi prilagođavanja doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Eperzan se može primijeniti u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima.

Eperzan treba primjenjivati jedanput tjedno, svaki tjedan istoga dana. Ako je potrebno, dan tjedne primjene može se promijeniti, pod uvjetom da je posljednja doza primijenjena prije 4 ili više dana.

Ako bolesnik propusti dozu, mora je primijeniti što je prije moguće unutar 3 dana nakon propuštene doze. Nakon toga bolesnik može nastaviti primjenjivati lijek na uobičajeni dan. Ako je od propuštene doze prošlo više od 3 dana, bolesnik mora pričekati i primijeniti sljedeću tjednu dozu prema uobičajenom rasporedu.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob. Kliničko iskustvo u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije

(procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 60-89 odnosno 30-59 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(< 30 ml/min/1,73 m2) ili na dijalizi je vrlo ograničeno pa se primjena lijeka Eperzan u toj populaciji ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eperzan u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Eperzan je namijenjen za samostalnu primjenu od strane bolesnika supkutanom injekcijom u područje abdomena, bedra ili nadlaktice.

Ne smije se primjenjivati intravenski niti intramuskularno.

Svaku brizgalicu smije koristiti samo jedna osoba, a namijenjena je za jednokratnu uporabu.

Liofilizirani prašak koji se nalazi u brizgalici mora se rekonstituirati prije primjene.

Za detaljne upute o rekonstituciji i primjeni lijeka Eperzan vidjeti dio 6.6 te upute za uporabu koje se nalaze u Uputi o lijeku.

Kada se Eperzan primjenjuje zajedno s inzulinom, svaki se lijek mora primijeniti zasebnom injekcijom. Ta se dva lijeka nikada ne smiju miješati. Eperzan i inzulin mogu se injicirati u isti dio tijela, ali mjesta primjene injekcije ne smiju biti preblizu jedno drugome.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema terapijskog iskustva s primjenom lijeka Eperzan u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, pa se lijek ne smije primjenjivati u tih bolesnika. Eperzan se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista GLP-1 receptora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. U kliničkim je ispitivanjima prijavljen akutni pankreatitis povezan s lijekom Eperzan (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na karakterističan simptom akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Eperzan; ako se pankreatitis potvrdi, liječenje lijekom Eperzan ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez u bolesnika koji imaju pankreatitis u anamnezi.

Hipoglikemija

Rizik od hipoglikemije je povećan kada se Eperzan koristi u kombinaciji s inzulinskim sekretagozima (poput sulfonilureje) ili inzulinom. Stoga će bolesnici možda trebati manju dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Teška bolest probavnog sustava

Primjena agonista GLP-1 receptora može biti povezana s nuspojavama u probavnom sustavu. Eperzan nije ispitivan u bolesnika s teškom bolešću probavnog sustava, uključujući tešku gastroparezu, pa se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije liječenih lijekom Eperzan zabilježena je povećana učestalost proljeva, mučnine i povraćanja u usporedbi s bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Te vrste gastrointestinalnih događaja mogu uzrokovati dehidraciju i dodatno narušiti bubrežnu funkciju.

Prekid liječenja

Nakon prekida liječenja učinci lijeka Eperzan mogu potrajati jer se razine albiglutida u plazmi smanjuju polako tijekom približno 3 do 4 tjedna. U skladu s time treba razmatrati odabir drugih lijekova i doza, jer se nuspojave mogu nastaviti, a djelovanje lijeka potrajati, barem djelomično, sve dok se razine albiglutida ne snize.

Populacije u kojih lijek nije ispitivan

Nema iskustva u liječenju bolesnika sa zatajenjem srca NYHA stupnja III-IV.

Eperzan nije ispitivan u kombinaciji s prandijalnim inzulinom, inhibitorima dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4) niti inhibitorima suprijenosnika natrija/glukoze 2 (SGLT2).

Postoji ograničeno iskustvo s primjenom albiglutida u kombinaciji samo s tiazolidindionima, sulfonilurejama + tiazolidindionima te metforminom + sulfonilurejama + tiazolidindionima.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 0,5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Albiglutid usporava pražnjenje želuca, što može utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih oralnih lijekova. U zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu od 100 mg, albiglutid je usporio pražnjenje želuca u usporedbi s placebom i kod krute hrane i kod tekućina (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez u bolesnika koji primaju lijekove uskog terapijskog indeksa ili lijekove koji zahtijevaju pažljiv klinički nadzor.

Akarboza

Akarboza je kontraindicirana u bolesnika s opstrukcijom crijeva. Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni s albiglutidom (vidjeti dio 4.8).

Simvastatin

Jedna doza simvastatina (80 mg) primijenjena je uz albiglutid u stanju dinamičke ravnoteže (50 mg tjedno). AUC simvastatina smanjio se za 40%, a Cmax povećao za 18%. AUC simvastatinske kiseline povećao se za 36%, a Cmax za približno 100%. Primijećeno je smanjenje poluvijeka simvastatina i simvastatinske kiseline sa ~7 sati na 3,5 sati. U kliničkim ispitivanjima nije primijećen učinak albiglutida na sigurnost primjene simvastatina.

Digoksin

Albiglutid nije značajno izmijenio farmakokinetiku jedne doze digoksina (0,5 mg) primijenjene uz albiglutid u stanju dinamičke ravnoteže (50 mg tjedno).

Varfarin

Nisu primijećeni klinički relevantni učinci na farmakokinetiku R- i S-enantiomera varfarina kada je jedna doza racemičnog varfarina (25 mg) primijenjena uz albiglutid u stanju dinamičke ravnoteže (50 mg tjedno). Osim toga, albiglutid nije značajno izmijenio farmakokinetičke učinke varfarina, mjereno internacionalnim normaliziranim omjerom.

Oralni kontraceptivi

Albiglutid (50 mg tjedno u stanju dinamičke ravnoteže) nije imao klinički značajnih učinaka na farmakokinetiku kombiniranog oralnog kontraceptiva koji sadrži 0,5 mg noretindrona i 0,035 mg etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže. Osim toga, pri istodobnoj primjeni albiglutida i kombiniranog oralnog kontraceptiva nisu primijećeni klinički značajni učinci na luteinizirajući hormon, folikulostimulirajući hormon niti progesteron.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Eperzan u trudnica ograničeni. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Eperzan se ne smije primjenjivati u trudnoći, a ne preporučuje se niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.

Zbog dugog razdoblja ispiranja albiglutida iz organizma, primjenu lijeka Eperzan treba prekinuti najmanje 1 mjesec prije planirane trudnoće.

Dojenje

Nema odgovarajućih podataka koji bi podupirali primjenu lijeka Eperzan tijekom dojenja u ljudi.

Nije poznato izlučuje li se albiglutid u majčino mlijeko u ljudi. Budući da je albiglutid proteinski lijek na bazi albumina, vjerojatna je njegova prisutnost u majčinu mlijeku. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje. Kod ženki miševa koje su primale albiglutid tijekom gestacije i laktacije primijećena je smanjena tjelesna težina mladunčadi (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka o učincima lijeka Eperzan na plodnost u ljudi. Ispitivanja na miševima ukazala su na skraćenje estrusnih ciklusa pri primjeni doza koje su bile toksične za majku, ali nisu primijećeni štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eperzan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se Eperzan primjenjuje u kombinaciji s inzulinskim sekretagozima (poput sulfonilureja) ili inzulinom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilom ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2300 bolesnika primilo je Eperzan u 8 ispitivanja faze III kontroliranih placebom ili aktivnim lijekom.

Osnovna terapija u tim ispitivanjima uključivala je dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju, tiazolidindion, inzulin glargin ili kombinaciju različitih antidijabetika.

Ispitivanja su trajala od 32 tjedna do najviše 3 godine. Kategorije učestalosti navedene u nastavku odražavaju objedinjene podatke za 2 doze lijeka Eperzan, 30 mg ili 50 mg supkutano tjedno.

Najozbiljnija nuspojava u kliničkim ispitivanjima bio je akutni pankreatitis (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave u kliničkim ispitivanjima, koje su se javile u ≥ 5% bolesnika liječenih lijekom Eperzan, bile su proljev, mučnina te reakcije na mjestu injekcije, uključujući osip, eritem ili svrbež na mjestu injekcije.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici su navedene nuspojave koje su se češće javljale u bolesnika liječenih lijekom Eperzan nego u onih koji su primali bilo koji usporedni lijek. U Tablici 1 navode se nuspojave iz objedinjene analize sedam ispitivanja faze III kontroliranih placebom i aktivnim lijekom koje su prijavljivane tijekom

čitavog razdoblja liječenja.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100, rijetko ≥1/10 000 i <1/1000, vrlo rijetko <1/10 000 i nepoznato (ne može se procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave iz ispitivanja faze III prijavljivane tijekom čitavih razdoblja liječenja

Organski

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Nepoznato

sustav

 

 

često

 

 

Infekcije i

 

upala pluća

 

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

reakcija

 

imunološkog

 

 

 

preosjetljivosti

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

hipoglikemija

hipoglikemija (kada

 

 

smanjeni

metabolizma

(kada se

se Eperzan

 

 

apetit

i prehrane

Eperzan

primjenjuje u

 

 

 

 

primjenjuje u

monoterapiji ili u

 

 

 

 

kombinaciji s

kombinaciji s

 

 

 

 

inzulinom ili

metforminom ili

 

 

 

 

sulfonilurejom)

pioglitazonom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

fibrilacija/undulacija

 

 

 

poremećaji

 

atrija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

povraćanje,

pankreatitis,

 

 

probavnog

mučnina

konstipacija,

opstrukcija

 

 

sustava

 

dispepsija,

crijeva

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

 

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

reakcije na

 

 

 

 

poremećaji i

mjestu injekcije

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava:

Alergijske reakcije

Moguće reakcije preosjetljivosti (npr. pruritus, eritem) uključujući slučaj s generaliziranim pruritusom i osipom s dispnejom, prijavljene su u kliničkim ispitivanjima s albiglutidom.

Pankreatitis

U kliničkim je ispitivanjima incidencija pankreatitisa (za koji je procijenjena vjerojatna povezanost s liječenjem) iznosila 0,3% za Eperzan, u usporedbi s 0% za placebo te 0,1% za usporedne lijekove (tj. liraglutid, pioglitazon, glimepirid, sitagliptin i inzulin glargin) uz dodatnu osnovnu antidijabetičku terapiju (npr. metformin) ili bez nje.

Gastrointestinalni događaji

Gastrointestinalni događaji bili su češći kod primjene lijeka Eperzan nego kod svih ostalih usporednih lijekova (38% naspram 32%). Najčešće su prijavljivani proljev (13% naspram 9%), mučnina (12% naspram 11%), povraćanje (5% naspram 4%) i konstipacija (5% naspram 4%), a većina nuspojava javila se unutar prvih 6 mjeseci.

Gastrointestinalni događaji kod primjene lijeka Eperzan bili su češći u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 15 do 59 ml/min/1,73 m2) nego u onih s blagim oštećenjem bubrežne funkcije ili normalnom bubrežnom funkcijom.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije (obično su uključivale osip, eritem ili svrbež na mjestu injekcije) javile su se u 15% bolesnika liječenih lijekom Eperzan u usporedbi sa 7% bolesnika liječenih svim usporednim lijekovima, a do prekida liječenja dovele su u 2% svih bolesnika koji su primali Eperzan. Reakcije na mjestu injekcije obično su bile blagog intenziteta i nisu zahtijevale liječenje.

Imunogenost

Postotak bolesnika u kojih su se tijekom liječenja razvila protutijela na albiglutid iznosio je 4% (128/2934). Niti jedno od tih protutijela nije neutraliziralo djelovanje albiglutida u testu in vitro, a stvaranje protutijela u načelu je bilo prolazno te nije bilo povezano sa smanjenom djelotvornošću (HbA1c i glukoza u plazmi natašte). Iako je većina bolesnika s reakcijama na mjestu injekcije bila negativna na protutijela (~85%), reakcije na mjestu injekcije češće su prijavljivane u bolesnika pozitivnih na protutijela (41%, N = 116) nego u onih negativnih na protutijela (14%, N = 1927). Ti su događaji pretežno bili blagi te nisu zahtijevali prekid liječenja. Osim toga, uzorak nuspojava u načelu je bio sličan u bolesnika pozitivnih i u onih negativnih na protutijela.

Hipoglikemija

Teška hipoglikemija koja je zahtijevala pomoć druge osobe bila je manje česta: javila se u 0,3% bolesnika koji su primali Eperzan te u 0,4% bolesnika liječenih nekim od usporednih lijekova. Većina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima imali događaj teške hipoglikemije istodobno je primala sulfonilureju ili inzulin, a niti jednoj osobi nije bila potrebna hospitalizacija niti prekid liječenja.

Kada se Eperzan primjenjivao u monoterapiji, incidencija simptomatske hipoglikemije (<3,9 mmol/l) bila je slična za Eperzan od 30 mg (2%), Eperzan od 50 mg (1%) i placebo (3%).

Stopa simptomatske hipoglikemije bila je viša kada se Eperzan primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom (15% do 22%) ili inzulinom (18%) nego kada se primjenjivao u kombinacijama koje nisu uključivale sulfonilureju ili inzulin (1% do 4%). Među bolesnicima koji su bili randomizirani za primanje drugih usporednih lijekova, incidencija simptomatske hipoglikemije iznosila je 7% do 33% kod istodobne primjene sulfonilureje ili inzulina te 2% do 4% u kombinacijama koje nisu uključivale ta dva lijeka.

Upala pluća

Upala pluća javila se u 2% bolesnika koji su primali Eperzan, u usporedbi s 0,8% bolesnika koji su primali usporedne lijekove. U slučaju lijeka Eperzan radilo se o pojedinačnim epizodama upale pluća u bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima s razdobljem praćenja od 32 tjedna do 3 godine.

Fibrilacija/undulacija atrija

Fibrilacija/undulacija atrija javila se u 1% bolesnika koji su primali Eperzan i 0,5% bolesnika koji su primali usporedne lijekove. I u skupinama koje su primale Eperzan i u onima liječenima svim usporednim lijekovima, događaji su uglavnom zabilježeni u muškaraca, osoba starije dobi ili osoba s oštećenjem bubrežne funkcije.

Brzina otkucaja srca

U ispitivanjima faze III u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primijećena su mala ubrzanja srčanog ritma (za 1-2 otkucaja u minuti) kod primjene albiglutida. U detaljnom ispitivanju QT-intervala u zdravih ispitanika primijećeno je ubrzanje otkucaja srca (za 6-8 otkucaja u minuti) nakon ponovljenog doziranja albiglutidom od 50 mg u odnosu na početne vrijednosti.

Prekidi liječenja

U kliničkim ispitivanjima koja su trajala najmanje 2 godine, 8% bolesnika koji su primali Eperzan prekinulo je aktivno liječenje zbog nuspojave, dok je isto zabilježeno u 6% bolesnika liječenih usporednim lijekovima. Najčešće nuspojave koje su za posljedicu imale prekid liječenja lijekom Eperzan bile su reakcije na mjestu injekcije i događaji povezani s probavnim sustavom, oboje u

< 2% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, najviša primijenjena doza lijeka Eperzan bila je 100 mg supkutano jedanput svaka četiri tjedna tijekom 12 tjedana. Ta je doza bila povezana s povećanom učestalošću mučnine, povraćanja i glavobolje.

Nema specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Eperzan. U slučaju sumnje na predoziranje, treba uvesti odgovarajuće potporno kliničko liječenje u skladu s kliničkim statusom bolesnika. Očekivani simptomi predoziranja mogu biti jaka mučnina, povraćanje ili glavobolja. S obzirom na poluvijek albiglutida (5 dana), možda će biti potrebno dulje razdoblje promatranja i liječenja spomenutih simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti. Ostali lijekovi za sniženje glukoze u krvi izuzev inzulina. Analog glukagonu nalik peptid-1 (GLP-1). ATK oznaka: A10BJ04

Mehanizam djelovanja

Albiglutid je agonist GLP-1 receptora koji pojačava izlučivanje inzulina ovisno o glukozi. Albiglutid također usporava pražnjenje želuca.

Farmakodinamički učinci

Kontrola razine glukoze

Eperzan snižava razinu glukoze natašte i smanjuje postprandijalne skokove glukoze. Glavnina primijećenog smanjenja razine glukoze u plazmi natašte događa se nakon primjene jednokratne doze, što je sukladno farmakokinetičkom profilu albiglutida.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primili 2 doze albiglutida od 32 mg (1. i 8. dana) primijećeno je statistički značajno smanjenje (24%) AUC(0,5-4,5h) glukoze postprandijalno u usporedbi s placebom nakon standardiziranog doručka 9. dana liječenja.

Jedna doza albiglutida od 50 mg nije utjecala na proturegulacijski odgovor hormona glukagona, adrenalina, noradrenalina, kortizola niti hormona rasta na hipoglikemiju.

Motilitet želuca

Albiglutid je usporio pražnjenje želuca u usporedbi s placebom i kod krute hrane i kod tekućina kod zdravih ispitanika koji su primili jednu dozu od 100 mg. Za krutu se hranu t1/2 pražnjenja želuca povećao s 1,14 h na 2,23 h (p=0,0112). Za tekućine se t1/2 pražnjenja želuca povećao s 0,28 h na 0,69 h (p=0,0018).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U 8 kliničkih ispitivanja faze III kontroliranih aktivnim lijekom i placebom ukupno je 2365 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječeno lijekom Eperzan, dok je njih 2530 primalo druge ispitivane lijekove. U ispitivanjima se ocjenjivala primjena lijeka Eperzan u dozama od 30 mg i 50 mg jedanput

tjedno, a u 5 od 8 ispitivanja postojala je mogućnost povećanja doze lijeka Eperzan s 30 mg na 50 mg jedanput tjedno. U svih 8 kliničkih ispitivanja, među ispitanicima iz svih skupina, ukupno je 19% bolesnika (N = 937) imalo 65 ili više godina, a njih 2% (N = 112) 75 ili više godina; 52% bolesnika bilo je muškoga spola i imalo je srednji indeks tjelesne mase (BMI) 33 kg/m2. Šezdeset i sedam posto bolesnika bili su bijelci, 15% Afroamerikanci/osobe afričkoga podrijetla, 11% Azijati, a 26% Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci.

Među demografskim podskupinama (dob, spol, rasa/etničko podrijetlo, trajanje šećerne bolesti) sveukupno nisu primijećene razlike u glikemijskoj učinkovitosti niti tjelesnoj težini.

Monoterapija

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 3-godišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju (n = 296) u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana dijetom i tjelovježbom. Bolesnici su randomizirani (1:1:1) da primaju Eperzan u dozi od 30 mg jedanput tjedno, Eperzan u dozi od 30 mg jedanput tjedno s povećanjem na 50 mg jedanput tjedno u 12. tjednu, ili placebo. Primarna mjera ishoda bila je promjena vrijednosti HbA1c u 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti. U usporedbi s placebom, liječenje lijekom

Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg i 50 mg tjedno dovelo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti HbA1c nakon 52 tjedna. Promjena od početnih vrijednosti HbA1c nakon 6 mjeseci također je bila statistički značajna za tjedne doze lijeka Eperzan od 30 mg (0,9%) i 50 mg (1,1%) (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2. Rezultati nakon 52 tjedna u placebom kontroliranom ispitivanju primjene dviju doza lijeka Eperzan (30 mg naspram 50 mg supkutano tjedno) u monoterapiji

 

Eperzan

Eperzan

 

 

30 mg tjedno

50 mg tjedno

Placebo

ITTa (N)

N = 100

N = 97

N = 99

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,05

8,21

8,02

Promjena nakon 52 tjednab

-0,70

-0,9

+0,2

Razlika u odnosu na placebob (95% CI)

-0,8 (-1,1; -0,6) c

-1,0 (-1,3; -0,8) c

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7%

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 52 tjednab

-0,4

-0,9

-0,7

Razlika u odnosu na placebob (95% CI)

0,3 (-0,9; 1,5)

-0,2 (-1,4; 1,0)

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između terapija

Kombinirana terapija

Dodatak metforminu

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 3-godišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (n = 999). Kao dodatak osnovnom liječenju metforminom u dozi od

≥1500 mg na dan, Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na

50 mg tjedno nakon najmanje 4 tjedna) uspoređivao se sa sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan, glimepiridom u dozi od 2 mg na dan (s mogućnošću povećanja doze na 4 mg na dan) ili placebom. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti HbA1c nakon 2 godine u usporedbi s placebom. Rezultati nakon 104 tjedna liječenja prikazani su u Tablici 3. Eperzan je snizio glikemijske vrijednosti te je bio statistički superioran u smanjenju vrijednosti HbA1c u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom, sitagliptinom i glimepiridom (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3. Rezultati nakon 104 tjedna u placebom kontroliranom ispitivanju usporedbe lijeka Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno) sa sitagliptinom u

dozi od 100 mg na dan i glimepiridom u dozi od 2 do 4 mg na dan kao dodatak liječenju u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana metforminom u dozi od >1500 mg na dan

 

Eperzan

 

Sitagliptin

Glimepirid

 

30 mg/50 mg

Placebo

100 mg na

2-4 mg na

 

tjedno +

+

dan +

dan +

 

metformin

metformin

metformin

metformin

 

1500 mg na

1500 mg

1500 mg

1500 mg

 

dan

na dan

na dan

na dan

ITT a (N)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,1

8,1

8,1

8,1

Promjena nakon 104 tjednab

-0,6

+0,3

-0,3

-0,4

Razlika u odnosu na placebo + metforminb

-0,9 (-1,2; -0,7) c

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Razlika u odnosu na sitagliptin + metforminb

-0,4 (-0,5; -0,2) c

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Razlika u odnosu na glimepirid +

-0,3 (-0,5; -0,1) c

 

 

 

metforminb (95% CI)

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 104 tjednab

-1,2

-1,0

-0,9

+1,2

Razlika u odnosu na placebo + metforminb

-0,2 (-1,1; 0,7)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Razlika u odnosu na sitagliptin + metforminb

-0,4 (-1,0; 0,3)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Razlika u odnosu na glimepirid +

-2,4 (-3,0; -1,7)c

 

 

 

metforminb (95% CI)

 

 

 

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

Dodatak pioglitazonu

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 3-godišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (n = 299). Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno uspoređivao se s placebom u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana pioglitazonom u dozi od

≥30 mg na dan (s metforminom u dozi od ≥1500 mg na dan ili bez njega).

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom Eperzan dovelo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti HbA1c (-0,8% za Eperzan naspram -0,1% za placebo, p<0,05) i glukoze u plazmi natašte (-1,3 mmol/l za Eperzan naspram +0,4 mmol/l za placebo, p<0,05) nakon 52 tjedna u odnosu na početne vrijednosti. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost nije se značajno razlikovala među ispitivanim skupinama (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4. Rezultati nakon 52 tjedna u placebom kontroliranom ispitivanju usporedbe lijeka Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno kao dodatak liječenju u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana pioglitazonom u dozi od >30 mg na dan ± metforminom u dozi od >1500 mg na dan

 

Eperzan 30 mg tjedno

 

 

+

Placebo +

 

pioglitazon

pioglitazon

 

30 mg na dan

30 mg na dan

 

(+/- metformin

(+/- metformin

 

1500 mg na dan)

1500 mg na dan)

ITTa (N)

N = 150

N = 149

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,1

8,1

Promjena nakon 52 tjedna b

-0,8

 

Razlika u odnosu na placebo + pioglitazonb

-0,8 (-1,0; -0,6) c

-0,05

(95% CI)

 

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 52 tjednab

0,3

+0,5

Razlika u odnosu na placebo + pioglitazonb

-0,2 (-1,2; 0,8)

 

(95% CI)

 

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

Dodatak metforminu i sulfonilureji

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 3-godišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (n = 657). Kao dodatak osnovnoj terapiji metforminom u dozi od

≥1500 mg na dan i glimepiridom u dozi od 4 mg na dan, Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno

(uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno nakon najmanje 4 tjedna) uspoređivao se s placebom ili pioglitazonom u dozi od 30 mg na dan (uz mogućnost povećanja doze na 45 mg/dan). Primarna mjera ishoda bila je promjena od početnih vrijednosti HbA1c nakon 52 tjedna u usporedbi s placebom. Nakon 52 tjedna, liječenje lijekom Eperzan dovelo je do statistički značajnih smanjenja vrijednosti HbA1c u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom. Liječenje lijekom Eperzan nije postiglo unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti (0,3%) u odnosu na pioglitazon kada je u pitanju HbA1c. Promjena tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti kod liječenja lijekom Eperzan nije se značajno razlikovala od one kod primjene placeba, ali je bila značajno manja u usporedbi sa primjenom pioglitazona (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5. Rezultati nakon 52 tjedna u placebom kontroliranom ispitivanju usporedbe lijeka Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno) s pioglitazonom u dozi od 30 mg na dan (uz mogućnost povećanja doze na 45 mg/dan) kao dodatak liječenju u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana metforminom + sulfonilurejom (glimepirid u dozi od 4 mg na dan)

 

Eperzan

 

 

 

30 mg/50 mg

 

Pioglitazon +

 

tjedno +

Placebo +

metformin

 

metformin

metformin

1500 mg na

 

1500 mg na dan

1500 mg na dan

dan +

 

+ glimepirid 4 mg

+ glimepirid

glimepirid

 

na dan

4 mg na dan

4 mg na dan

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,2

8,3

8,3

Promjena nakon 52 tjednab

-0,6

+0,33

-0,80

Razlika u odnosu na placebo + met +

-0,9 (-1,1; -0,7)c

 

 

glimb (95% CI)

0,3 (0,1; 0,4)

 

 

Razlika u odnosu na pioglitazon + met +

 

 

glimb (95% CI)

 

 

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c

<7%

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 52 tjednab

-0,4

-0,4

+4,4

Razlika u odnosu na placebo + met +

-0,03 (-0,9; 0,8)

 

 

glimb (95% CI)

-4,9 (-5,5; -4,2)c

 

 

Razlika u odnosu na pioglitazon +

 

 

met + glimb (95% CI)

 

 

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

Dodatak inzulinu glarginu

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 52-tjednom randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju neinferiornosti (n = 563). Kao dodatak osnovnoj terapiji inzulinom

glarginom (početna doza od 10 jedinica, koja se zatim postupno povećava na ≥ 20 jedinica na dan), uspoređivao se Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg jedanput tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg ako glikemija nije dovoljno dobro regulirana nakon 8 tjedana) s prandijalnom primjenom inzulina lispro (primjenjivao se svakodnevno u vrijeme obroka, uz početnu dozu sukladnu standardnom liječenju i postupno povećanje do postizanja učinka). Primarna mjera ishoda bila je promjena HbA1c nakon 26 tjedana u odnosu na početne vrijednosti. Nakon 26 tjedana, srednja dnevna doza inzulina glargina iznosila je 53 IU kod primjene lijeka Eperzan te 51 IU kod primjene inzulina lispro. Srednja dnevna doza inzulina lispro nakon 26 tjedana liječenja iznosila je 31 IU, a u 52. tjednu,

69% bolesnika liječenih lijekom Eperzan primalo je dozu od 50 mg tjedno. Nakon 26 tjedana, razlika u vrijednosti HbA1c između liječenja lijekom Eperzan i liječenja inzulinom lispro od 0,2% postigla je unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti (0,4%). Liječenje lijekom Eperzan dovelo je do srednjeg smanjenja tjelesne težine (-0,7 kg), dok je kod primjene inzulina lispro zabilježeno srednje povećanje tjelesne težine (+0,8 kg), a razlika između ispitivanih skupina bila je statistički značajna

(vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6. Rezultati nakon 26 tjedana u ispitivanju u kojem se Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno) uspoređivao s prandijalno primijenjenim inzulinom lispro kao dodatak liječenju u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana samo inzulinom glarginom

 

Eperzan

Inzulin lispro

 

+

+

 

inzulin glargin

inzulin glargin

 

(20 jedinica na dan)

(20 jedinica na dan)

ITT a (N)

N = 282

N = 281

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,47

8,43

Promjena nakon 26 tjedanab

-0,8

-0,6

Razlika u odnosu na inzulin lisprob (95% CI)

-0,2 (-0,3; 0,0)

 

P-vrijednost (neinferiornost)

<0,0001

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

30%

25%

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 26 tjedanab

-0,7

+0,8

Razlika u odnosu na inzulin lisprob (95% CI)

-1,5 (-2,1; -1,0) c

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

U bolesnika koji su dovršili ispitivanje (52 tjedna), prilagođena srednja promjena HbA1c od početne vrijednosti iznosila je -1,0% za Eperzan (N = 121) i -0,9% za inzulin lispro (N = 141). Prilagođena srednja promjena tjelesne težine nakon 52 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,0 kg za Eperzan (N = 122) i +1,7 kg za inzulin lispro (N = 141). Ovi podaci ne uključuju primjenu antidijabetika, koja je bila dopuštena nakon ocjene djelotvornosti u slučaju prekoračenja graničnih glikemijskih vrijednosti.

Ispitivanje kontrolirano aktivnim lijekom naspram inzulina glargina kao dodatka liječenju metforminom ± sulfonilurejom

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 3-godišnjem randomiziranom (2:1), otvorenom ispitivanju neinferiornosti kontroliranom inzulinom glarginom (n = 735). Kao dodatak osnovnoj terapiji

metforminom u dozi od ≥1500 mg na dan (sa sulfonilurejom ili bez nje), uspoređivao se Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno) s primjenom inzulina glargina (u početnoj dozi od 10 jedinica, koja se zatim svakoga tjedna povećavala sukladno uputama za doziranje). Primarna mjera ishoda bila je promjena HbA1c nakon 52 tjedna u odnosu na početne vrijednosti. Početna ukupna dnevna doza inzulina glargina kretala se u rasponu od

2 do 40 jedinica (medijan dnevne doze iznosio je 10 jedinica), a nakon 52 tjedna doza se kretala u rasponu od 3 do 230 jedinica (medijan dnevne doze iznosio je 30 jedinica). Medijan dnevne doze inzulina glargina primijenjenog prije uporabe lijekova za hitno ublažavanje hiperglikemije iznosio je 10 jedinica (raspon: 2 do 40 jedinica) na početku ispitivanja te 30 jedinica (raspon 3 do 230 jedinica) nakon 52 tjedna. U 156. tjednu, u 77% bolesnika liječenih lijekom Eperzan doza je bila povećana na

50 mg supkutano tjedno. Nakon 52 tjedna, razlika u vrijednosti HbA1c između liječenja lijekom

Eperzan i liječenja inzulinom glarginom od 0,1% (-0,04; 0,27) u odnosu na početnu vrijednost postigla je unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti (0,3%). Kod primjene lijeka Eperzan primijećeno je statistički značajno smanjenje tjelesne težine, dok je kod liječenja inzulinom glarginom zabilježeno povećanje tjelesne težine, a razlika u promjeni tjelesne težine bila je statistički značajna

(vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7. Rezultati nakon 52 tjedna u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom u kojem se Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz mogućnost povećanja doze na 50 mg tjedno) uspoređivao s inzulinom glarginom (čija se doza povećavala svakoga tjedna sukladno preporukama za doziranje) kao

dodatak liječenju u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana metforminom ± sulfonilurejom

 

Eperzan

 

 

30 mg/50 mg tjedno

Inzulin glargin

 

± metformin (sa

± metformin (sa

 

sulfonilurejom ili bez nje)

sulfonilurejom ili bez nje)

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,28

8,36

Promjena nakon 52 tjednab

-0,7

-0,8

Razlika u odnosu na inzulin glarginb (95% CI)

0,1 (-0,04; 0,3)

 

P-vrijednost (neinferiornost)

<0,0086

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 52 tjednab

-1,1

1,6

Razlika u odnosu na inzulin glarginb (95% CI)

-2,6 (-3,2; -2,0) c

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

U bolesnika koji su liječeni najmanje 104 tjedna, prilagođena srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -0,97% za Eperzan (N = 182) i -1,04% za inzulin glargin (N = 102).

Prilagođena srednja promjena tjelesne težine nakon 104 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -2,6 kg za Eperzan (N = 184) i +1,4 kg za inzulin glargin (N = 104). Ti podaci ne uključuju primjenu antidijabetika, koja je bila dopuštena nakon ocjene djelotvornosti u slučaju prekoračenja graničnih glikemijskih vrijednosti.

Ispitivanje kontrolirano aktivnim lijekom naspram liraglutida u kombinaciji s metforminom, tiazolidindionom ili sulfonilurejom (u monoterapiji ili dvojnoj terapiji)

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u 32-tjednom randomiziranom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti kontroliranom liraglutidom (n = 805). Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz povećanje doze na 50 mg tjedno u 6. tjednu) uspoređivao se s liraglutidom u dozi od 1,8 mg na dan (doza se povećavala s 0,6 mg u 1. tjednu i 1,2 mg u 2. tjednu) u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana monoterapijom ili kombiniranom terapijom oralnim antidijabeticima (metforminom, tiazolidindionom ili sulfonilurejom). Primarna mjera ishoda bila je promjena vrijednosti HbA1c nakon 32 tjedna u odnosu na početne vrijednosti.

Liječenje lijekom Eperzan nije postiglo unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti (0,3%) u usporedbi s liraglutidom kada je u pitanju HbA1c (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8. Rezultati aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja lijeka Eperzan u s.c. dozi od 30 mg tjedno (uz povećanje doze na 50 mg tjedno) naspram 1,8 mg liraglutida na dan nakon 32 tjednaa

 

Eperzan

Liraglutid

 

30 mg/50 mg tjedno

1,8 mg na dan

Populacija koju se namjeravalo liječiti (N)

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,2

8,2

Promjena nakon 32 tjednab

-0,8

-1,0

Razlika u odnosu na liraglutidb (95% CI)

0,2 (0,1; 0,3)

 

P-vrijednost (neinferiornost)

p = 0,0846

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

42%

52%

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 32 tjednab

-0,6

-2,2

Razlika u odnosu na liraglutidb (95% CI)

1,55 (1,05; 2,06) c

 

aPopulacija koju se namjeravalo liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti

bPrilagođena srednja vrijednost

cP<0,05 za razliku između liječenja

Ispitivanje kontrolirano aktivnim lijekom naspram sitagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije

Djelotvornost lijeka Eperzan ocijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, 52-tjednom ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom, provedenom u 486 bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana trenutnim režimom dijete i tjelovježbe ili nekom drugom antidijabetičkom terapijom. Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz povećanje doze na 50 mg tjedno po potrebi) uspoređivao se sa sitagliptinom.

Sitagliptin je doziran u skladu s klirensom kreatinina procijenjenim Cockcroft-Gaultovom formulom (100 mg na dan kod blagog, 50 mg na dan kod umjerenog i 25 mg na dan kod teškog oštećenja bubrežne funkcije). Primarna mjera ishoda bila je promjena vrijednosti HbA1c nakon 26 tjedana u odnosu na početne vrijednosti.

U usporedbi sa sitagliptinom, liječenje lijekom Eperzan dovelo je do statistički značajnih smanjenja vrijednosti HbA1c nakon 26 tjedana u odnosu na početne vrijednosti. Za model prilagođeno srednje smanjenje vrijednosti HbA1c od početne vrijednosti kod primjene lijeka Eperzan iznosilo je -0,80

(n = 125) u bolesnika s blagim oštećenjem (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), -0,83 (n = 98) u bolesnika s umjerenim oštećenjem (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2), odnosno -1,08 (n = 19) u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9. Rezultati nakon 26 tjedana u ispitivanju lijeka Eperzan u supkutanoj dozi od 30 mg tjedno (uz povećanje doze na 50 mg tjedno po potrebi) u usporedbi sa sitagliptinom (doziranje sukladno bubrežnoj funkciji) u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije

 

Eperzan

Sitagliptin

 

30 mg/50 mg tjedno

 

Populacija koju se namjeravalo liječiti

(N)

(125 blago, 98 umjereno,

(122 blago, 99 umjereno,

 

19 teško)a

15 teško)a

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,1

8,2

Promjena nakon 26 tjedanab

-0,8

-0,5

Razlika u odnosu na sitagliptinb (95% CI)

-0,3 (-0,5; -0,2)c

 

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

43%

31%

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

Promjena nakon 26 tjedanab

-0,8

-0,19

Razlika u odnosu na sitagliptinb (95% CI)

-0,6 (-1,1; -0,1)c

 

aPopulacija koju se namjerava liječiti – prijenos posljednje zabilježenih vrijednosti (ITT-LOCF)

bPrilagođena srednja vrijednost

c

P<0,05 za razliku između liječenja

 

Postojanost glikemijske kontrole

Postojanost glikemijske kontrole tijekom vremena kod primjene lijeka Eperzan kao dodatka liječenju metforminom u odnosu na druge skupine lijekova za liječenje šećerne bolesti tipa 2 i placebo prikazana je na Slici 1.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja koja pokazuje postojanost glikemijske kontrole (mjereno vremenom do primjene lijekova za hitno ublažavanje simptoma) kod primjene lijeka Eperzan u odnosu na dva aktivna kontrolna lijeka (sitagliptin i glimepirid) i placebo

Vjerojatnost događaja

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Page 1 of 1

Placebo

Sitagliptin

Glimepirid

Albiglutid

Tjedni (bez primjene lijekova za hitno ublažavanje simptoma)

os x; Tjedni (bez primjene lijekova za hitno ublažavanje simptoma); os y; Vjerojatnost događaja

Glukoza u plazmi natašte

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom Eperzan u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili dva oralna antidijabetika smanjilo je razinu glukoze u plazmi natašte u odnosu na početnu vrijednost za 1,3 do 2,4 mmol/l. Glavnina toga smanjenja primijećena je unutar prva dva tjedna liječenja.

Kardiovaskularna procjena:

Provedena je meta-analiza 9 kliničkih ispitivanja (8 velikih ispitivanja djelotvornosti i 1 ispitivanje faze II za utvrđivanje doze) u trajanju do najviše 3 godine kako bi se ocijenila kardiovaskularna sigurnost lijeka Eperzan (N=2524) u odnosu na sve usporedne lijekove (N=2583) koji su se primjenjivali u tim ispitivanjima. Mjera ishoda zvana MACE+ (engl. major adverse cardiac events plus - značajne srčane nuspojave i s njima povezani događaji) je osim mjera ishoda MACE (akutni infarkt miokarda, moždani udar i kardiovaskularna smrt) uključivala i hospitalizaciju zbog nestabilne angine. Omjer hazarda za MACE+ kod primjene lijeka Eperzan naspram usporednih lijekova iznosio je 1,0 (95% CI 0,68; 1,49). Primijećena stopa incidencije za prvi MACE+ iznosila je 1,2 događaja na 100 bolesnik-godina za Eperzan odnosno 1,1 događaj na 100 bolesnik-godina za sve usporedne lijekove.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eperzan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene jedne doze od 30 mg u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2, maksimalne koncentracije postignute su 3 do 5 dana nakon primjene doze, pri čemu je srednja vršna koncentracija albiglutida (Cmax) iznosila 1,74 µg/ml, a srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija– vrijeme (AUC) 465 µg.h/ml. Prosječne tjedne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon s.c. primjene doze od 30 mg odnosno 50 mg albiglutida, procijenjene u populacijskim farmakokinetičkim analizama u ispitivanjima faze III s bolesnicima, iznosile su približno 2,6 µg/ml odnosno 4,4 µg/ml.

Stanje dinamičke ravnoteže izloženosti postiže se nakon 3-5 tjedana liječenja uz primjenu lijeka jedanput tjedno. Razine izloženosti kod primjene doza od 30 mg i 50 mg bile su sukladne povećanju proporcionalnom dozi. Međutim, u zdravih je ispitanika nakon primjene doze od 50 mg koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže 36. dana iznosila 7,39 µg/ml, što znači da je bila veća od one predviđene populacijskim farmakokinetičkim analizama u ispitivanjima faze III s bolesnicima. Slična izloženost postiže se kod s.c. primjene albiglutida u abdomen, bedro ili nadlakticu.

Distribucija

Srednji procijenjeni prividni volumen distribucije albiglutida nakon supkutane primjene iznosi

11 litara. Budući da je albiglutid molekula spojena s albuminom (fuzijska molekula), nije ispitivano njegovo vezanje za proteine u plazmi.

Biotransformacija

Albiglutid je protein kod kojega se očekuje metabolizam degradacijom u male peptide i pojedinačne aminokiseline posredstvom sveprisutnih proteolitičkih enzima.

Eliminacija

Srednji prividni klirens albiglutida iznosi 67 ml/h, a poluvijek eliminacije približno 5 dana, na temelju procjena iz populacijskih farmakokinetičkih analiza u ispitivanjima faze III s bolesnicima te izmjerenih vrijednosti.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala ispitivanje faze III u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije, izloženost je bila približno 30 do 40% veća u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nego u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su imali normalnu bubrežnu funkciju. Osim toga, jedno je kliničko farmakološko ispitivanje ukazalo na slično povećanje izloženosti u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije te bolesnika na hemodijalizi u usporedbi s onima koji nemaju oštećenje bubrežne funkcije. Te se razlike nisu smatrale klinički značajnima (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s insuficijencijom jetre

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku lijeka Eperzan. Terapijski proteini poput albiglutida kataboliziraju se posredstvom široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima, koji nisu ograničeni samo na jetreno tkivo; stoga nije izgledno da bi promjene jetrene funkcije mogle utjecati na eliminaciju lijeka Eperzan (vidjeti dio 4.2).

Spol

S obzirom na rezultate populacijskih farmakokinetičkih analiza, spol nema klinički značajnog učinka na klirens.

Rasa i etničko podrijetlo

S obzirom na rezultate populacijskih farmakokinetičkih analiza koje su uključivale bijelce, Afroamerikance/Afrikance, Azijate, Hispanoamerikance te bolesnike koji nisu hispanoameričkog podrijetla, rasa i etničko podrijetlo nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku klirensa lijeka

Eperzan.

U Japanaca je izloženost bila približno 30 do 40% veća nego u bijelaca, što se vjerojatno može pripisati manjoj tjelesnoj težini. Taj se učinak nije smatrao klinički značajnim.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

S obzirom na rezultate populacijske farmakokinetičke analize provedene u ispitanika u dobi od 24- 83 godine, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku albiglutida (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

Tjelesna težina u rasponu od 44 do 158 kg nije imala klinički značajnog učinka na AUC albiglutida.

Povećanje tjelesne težine od 20% povećalo je klirens za približno 18,5%.

Pedijatrijska populacija:

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza. Budući da je albiglutid rekombinantni protein, nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti.

U 52-tjednom ispitivanju na majmunima je kod primjene doze od 50 mg/kg tjedno (izloženost 75 puta veća od kliničke, na temelju AUC-a) primijećeno blago povećanje težine tkiva gušterače povezano s hipertrofijom acinarnih stanica. Primijećeno je i blago povećanje broja stanica Langerhansovih otočića. Promjene na gušterači nisu bile povezane s histomorfološkim abnormalnostima niti dokazima pojačane proliferacije.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti albiglutida u glodavaca, zbog imunogenosti. U 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti drugih agonista GLP-1 receptora na glodavcima primijećeni su tumori

C-stanica štitnjače. Povećane koncentracije kalcitonina u serumu povezuju se s hiperplazijom C-stanica štitnjače i tumorima opaženima u ispitivanjima tih drugih lijekova na glodavcima. Albiglutid je također uzrokovao o dozi ovisna povećanja koncentracija kalcitonina u serumu u 21-dnevnom ispitivanju na miševima, što ukazuje na to da su tumori u glodavaca teoretski mogući i kod primjene albiglutida. Nisu pronađeni dokazi da albiglutid utječe na štitnjaču u majmuna koji su primali doze do 50 mg/kg tjedno tijekom maksimalno 52 tjedna (izloženost 75 puta veća od kliničke, na temelju

AUC-a). Nije poznat klinički značaj primijećenih tumora C-stanica štitnjače u glodavaca.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti albiglutida na miševima nisu primijećeni učinci na parenje niti plodnost pri dozama od najviše 50 mg/kg na dan (pri niskom višekratniku kliničke izloženosti).

Primijećeni su kraći estrusni ciklusi kod primjene doze od 50 mg/kg na dan, koja se povezuje s toksičnošću za majku (gubitak tjelesne težine i smanjen unos hrane). Pri dozi od 50 mg/kg na dan (pri niskom višekratniku kliničke izloženosti) primijećeni su učinci na embriofetalni razvoj (embriofetalna smrtnost i koštane varijacije). U mladunčadi ženki miševa koje su primale doze od 50 mg/kg na dan tijekom organogeneze primijećeni su smanjena tjelesna težina prije prekida sisanja (tjelesna težina vratila se u normalu nakon prekida sisanja), dehidracija i hladnoća te zakašnjelo odvajanje glansa i prepucija. Pri dozi od 5 mg/kg na dan (izloženost slična kliničkoj izloženosti) nisu primijećeni nikakvi učinci.

U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u kojima su ženke miševa primale albiglutid tijekom skotnosti ili laktacije, primijećena je smanjena tjelesna težina mladunčadi prve filijalne generacije (F1) prije početka sisanja kod primjene doza od ≥1 mg/kg na dan (izloženost manja od kliničke izloženosti). Smanjena tjelesna težina mladunčadi F1 generacije vratila se u normalu nakon sisanja, osim kod ženske mladunčadi F1 generacije u okotu ženki koje su perinatalno (od kraja gestacije do 10 dana nakon poroda) primale doze od ≥5 mg/kg na dan, ali nisu primijećeni nikakvi drugi učinci na razvoj. Albiglutid je otkriven u plazmi mladunčadi u tragovima. Nije poznato je li smanjena tjelesna težina mladunčadi posljedica izravnog učinka albiglutida na mladunčad ili je to posljedica učinka lijeka na majku.

U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na miševima, primijećeni su povećana smrtnost i

pobol ženki u laktaciji kod primjene svih doza (≥1 mg/kg na dan). Smrtnost nije zabilježena u prethodnim toksikološkim ispitivanjima na ženkama miševa koje nisu bile skotne niti u laktaciji, kao ni u toksikološkim ispitivanjima na skotnim ženkama miševa. Ti nalazi odgovaraju sindromu laktacijskog ileusa, koji je prethodno prijavljen u miševa. Budući da je relativno opterećenje povezano s količinom energije potrebnom za laktaciju mnogo manje u ljudi nego u miševa i budući da ljudi imaju velike zalihe energije, smrtnost primijećena u ženki miševa u laktaciji ne smatra se relevantnom za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak za otopinu za injekciju:

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat, bezvodni trehaloza dihidrat

manitol (E421) polisorbat 80

Otapalo:

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Brizgalicu treba upotrijebiti unutar 8 sati nakon rekonstitucije. Brizgalicu treba primijeniti odmah nakon što se pričvrsti igla. U protivnom se otopina u igli može osušiti i začepiti iglu.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Prije uporabe bolesnici mogu čuvati brizgalice na sobnoj temperaturi, ne višoj od 30°C, tijekom najviše 4 tjedna. Nakon isteka toga razdoblja brizgalicu treba upotrijebiti ili baciti.

Za rok valjanosti rekonstituiranog lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak s dvije komore načinjen od staklenoga tijela (staklo tipa 1) zatvorena brombutilnim gumenim

čepovima i brombutilnom gumenom pločicom koja se nalazi u polipropilenskom zatvaraču. Svaki uložak je ugrađen u plastičnu brizgalicu (injektor) za jednokratnu uporabu.

Jedna brizgalica osigurava primjenu jednokratne doze od 30 mg ili 50 mg lijeka Eperzan u volumenu od 0,5 ml.

Veličine pakiranja:

Kutija s 4 jednodozne brizgalice i 4 igle za brizgalicu.

Višestruko pakiranje sadrži 12 jednodoznih brizgalica i 12 igli za brizgalicu (3 pakiranja od 4 brizgalice i 4 igle).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za uporabu

Eperzan koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Pregledajte brizgalicu kako biste provjerili prikazuje li se broj ‘1’ u prozorčiću za prikaz brojeva.

Nemojte upotrijebiti brizgalicu ako se ne prikazuje broj ‘1’.

Rekonstitucija i primjena koju provodi bolesnik

Detaljne upute za samostalnu rekonstituciju i primjenu namijenjene bolesniku nalaze se u dijelu “Upute za uporabu” u Uputi o lijeku.

Uputite bolesnika da pročita Upute za uporabu u potpunosti, uključujući Pitanja i odgovore, prije početka liječenja te da ih ponovno koristi svaki puta prije injiciranja doze.

Alternativna metoda rekonstitucije (samo za zdravstvene radnike):

U Uputama za uporabu, koje se nalaze u Uputi o lijeku, navodi se da bolesnik nakon miješanja liofiliziranog praška i otapala mora pričekati 15 minuta ako koristi brizgalicu od 30 mg, odnosno 30 minuta ako koristi brizgalicu od 50 mg, kako bi se osigurala rekonstitucija. Zdravstveni radnici mogu primijeniti sljedeću alternativnu metodu rekonstitucije, koja omogućuje brže otapanje. Budući da se ta metoda oslanja na primjereno okretanje brizgalice i vizualni pregled otopine, namijenjena je samo zdravstvenim radnicima.

Provjerite da li je na brizgalici u prozorčiću prikazan broj ‘1’ i provjerite rok valjanosti. Slijedite upute kako biste zavrnuli uložak sve dok se u prozorčiću za prikaz brojeva ne prikaže broj ‘2’ i dok ne čujete “klik”. Na taj se način otopina iz stražnje komore uloška miješa s liofiliziranim praškom u prednjoj komori. S prozirnim uloškom usmjerenim prema gore, nježno vrtite brizgalicu jednu minutu. Nemojte tresti brizgalicu jer to može uzrokovati pjenjenje. Pregledajte brizgalicu i nastavite je vrtjeti sve dok se sav prašak ne otopi. Kod brizgalice od 30 mg, do potpunog otapanja obično dolazi unutar 2 minute, ali može biti potrebno i do 5 minuta, nakon čega otopinu treba vizualno pregledati kako bi se potvrdilo da je bistra i da ne sadrži čestice. Kod brizgalice od 50 mg, do potpunog otapanja obično dolazi unutar

7 minuta, ali može biti potrebno i do 10 minuta. Mala količina pjene na površini otopine pri kraju rekonstitucije je normalna. Nakon rekonstitucije nastavite slijediti korake navedene u uputama za uporabu kako biste pričvrstili iglu, provjerili protok lijeka u brizgalici i primijenili injekciju.

Eperzan se smije upotrijebiti samo ako je otopina bistra, žućkasta i ne sadrži čestice.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

GlaxoSmithKline Trading Services Limited,

Currabinny,

Carrigaline,

County Cork,

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/908/001

EU/1/13/908/002

EU/1/13/908/003

EU/1/13/908/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujak 2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept