Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEpivir
ATK šifraJ05AF05
Tvarlamivudine
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZIV LIJEKA

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg lamivudina.

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg lamivudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena tableta

Bijele tablete u obliku dijamanta, s razdjelnim urezom i utisnutom oznakom “GX CJ7” na obje strane.

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena tableta

Sive tablete u obliku dijamanta, s utisnutom oznakom “GX EJ7” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Epivir je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i djece zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Epivir se može uzimati s hranom ili bez hrane.

Kako bi se osigurala primjena čitave doze, tabletu/tablete bi trebalo progutati bez drobljenja.

Epivir je dostupan i u obliku oralne otopine za djecu stariju od tri mjeseca i tjelesne težine manje od 14 kg ili za bolesnike koji ne mogu progutati tablete (vidjeti dio 4.4).

Druga mogućnost za bolesnike koji ne mogu progutati tablete jest da ih zdrobe i pomiješaju s manjom količinom kašaste hrane ili tekućine te odmah progutaju (vidjeti dio 5.2).

Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne težine najmanje 25 kg):

Preporučena doza lijeka Epivir je 300 mg na dan, primijenjeno ili kao 150 mg dvaput na dan ili 300 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Tableta od 300 mg prikladna je samo za doziranje jednom na dan.

Djeca (tjelesne težine manje od 25 kg):

Preporučuje se dozirati Epivir tablete prema tjelesnoj težini.

Djeca tjelesne težine od ≥ 20 kg do < 25 kg: Preporučena doza je 225 mg na dan. Može se primijeniti kao 75 mg (pola tablete od 150 mg) ujutro i 150 mg (jedna cijela tableta od 150 mg) navečer ili kao 225 mg (jedna i pol tableta od 150 mg) jedanput na dan .

Djeca tjelesne težine od 14 kg do < 20 kg: Preporučena doza je 150 mg na dan. Može se primijeniti kao 75 mg (pola tablete od 150 mg) dvaput na dan ili kao 150 mg (jedna cijela tableta od 150 mg) jedanput na dan.

Djeca od navršena 3 mjeseca: Budući da se u ovoj populaciji bolesnika točna doza ne može postići tabletom od 300 mg bez razdjelnog ureza, preporučuje se koristiti Epivir tabletu od 150 mg s razdjelnom crtom i slijediti odgovarajuće upute za preporučeno doziranje.

Djeca mlađa od 3 mjeseca: Dostupni su tek ograničeni podaci koji nisu dostatni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji prelaze s režima doziranja dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan trebaju uzeti preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno 12 sati nakon posljednje doze koja se primjenjuje dvaput na dan, a zatim nastaviti uzimati preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dvaput na dan, bolesnik treba uzeti preporučenu dozu za primjenu dvaput na dan približno 24 sata nakon posljednje doze koja se primjenjuje jedanput na dan.

Posebne populacije:

Starije osobe: Nisu dostupni specifični podaci; međutim, u toj se dobnoj skupini preporučuje poseban oprez zbog mogućih promjena povezanih s dobi, poput smanjene bubrežne funkcije i promjena u hematološkim parametrima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega koncentracije lamivudina su povišene zbog smanjenog klirensa. Stoga je potrebna prilagodba doze primjenom Epivir oralne otopine u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min (vidjeti tablice).

Preporuke za doziranje u odraslih, adolescenata i djece (težine najmanje 25 kg):

Klirens kreatinina

Prva doza

Doza održavanja

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg

300 mg jedanput na dan

 

ili

 

 

150 mg

150 mg dvaput na dan

30 -<50

150 mg

150 mg jedanput na dan

< 30

Budući da su potrebne doze manje od 150 mg, preporučuje se

 

primjena oralne otopine

 

15 - <30

150 mg

100 mg jedanput na dan

5 - <15

150 mg

50 mg jedanput na dan

<5

50 mg

25 mg jedanput na dan

Nema podataka o primjeni lamivudina u djece s bubrežnim oštećenjem. Pod pretpostavkom da klirens kreatinina i klirens lamivudina u djece koreliraju s vrijednostima u odraslih, preporučuje se dozu lijeka u djece s oštećenjem bubrega smanjiti shodno njihovom klirensu kreatinina, a proporcionalno smanjenju doze u odraslih bolesnika. Epivir 10 mg/ml oralna otopina mogla bi biti najprikladnija formulacija za postizanje preporučene doze održavanja u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega.

Preporuke za doziranje u djece u dobi od najmanje 3 mjeseca, čija je tjelesna težina manja od 25 kg:

Klirens kreatinina

Prva doza

 

Doza održavanja

(ml/min)

 

 

 

≥ 50

8 mg/kg

ili

8 mg/kg jedanput na dan

 

4 mg/kg

4 mg/kg dvaput na dan

 

 

30 do < 50

4 mg/kg

 

4 mg/kg jedanput na dan

15 do < 30

4 mg/kg

 

2,6 mg/kg jedanput na dan

5 do < 15

4 mg/kg

 

1,3 mg/kg jedanput na dan

< 5

1,3 mg/kg

 

0,7 mg/kg jedanput na dan

Bolesnici s oštećenjem jetre: Podaci u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, dozu nije potrebno prilagoditi u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre osim ako istodobno nije prisutno oštećenje bubrega.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Epivir se ne preporučuje koristiti u monoterapiji.

Oštećenje bubrežne funkcije: U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega poluvrijeme izlučivanja lamivudina u plazmi produljeno je zbog smanjenog klirensa te je stoga potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2.).

Liječenje s tri analoga nukleozida: Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadiju u kojem se lamivudin kombinira s tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom, odnosno s tenofovir disoproksil fumaratom i didanozinom, u režimu doziranja jedanput na dan.

Oportunističke infekcije: Bolesnici koji dobivaju Epivir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni razvoju oportunističkih infekcija kao i ostalih komplikacija infekcije HIV-om te stoga trebaju ostati pod strogim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Pankreatitis: Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa. Nije utvrđeno je li u tim slučajevima pankreatitis bio posljedica antiretrovirusne terapije ili primarne bolesti. Primjenu lijeka Epivir treba

odmah prekinuti ako nastupe klinički znaci, simptomi ili poremećaji laboratorijskih vrijednosti koje upućuju na pankreatitis.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom

(hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om koji u trenutku započinjanja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Bolest jetre: Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i HBV infekcija, dodatne informacije o primjeni lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix.

Rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih štetnih događaja povećan je u bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B ili C i koji su na kombinacijskoj antiretrovirusnoj terapiji. Ako bolesnik istodobno prima neki protuvirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, molimo proučite odgovarajuće informacije i za te lijekove.

Ako se ukida liječenje lijekom Epivir u bolesnika zaraženih i HIV-om i HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje jetrenih funkcijskih testova i markera HBV replikacije jer prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Zeffix).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježeni poremećaji funkcije jetre tijekom kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija: U ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1, ispitivanje ARROW), prijavljene su niže stope virusne supresije i češća rezistencija virusa u djece koja

su primala Epivir oralnu otopinu u usporedbi s djecom koja su primala tablete. Kad god je to moguće, kod djece treba dati prednost primjeni lijeka Epivir u obliku tableta.

Osteonekroza: iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze, naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.

Interakcije s drugim lijekovima: Epivir se ne smije primjenjivati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih bolesnika.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpuni bubrežni klirens.

Zbog djelovanja komponente trimetoprima, primjena trimetoprim/sulfametoksazola u dozi od 160 mg/800 mg uzrokuje 40%-tni porast izloženosti lamivudinu; nema interakcija sa sulfametoksazolom. Međutim prilagodba doze nije potrebna osim ako bolesnik nema i oštećenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.2). Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili

sulfametoksazola. Kad je istodobna primjena tih lijekova neophodna, bolesnike treba klinički pratiti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lamivudina s visokim dozama kotrimoksazola u liječenju pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii i toksoplazmoze.

Treba razmotriti moguće interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima, osobito onima čiji je glavni put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je trimetoprim. Neki drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne ulaze u interakcije s lamivudinom. Analozi nukleozida kao što je zidovudin (npr. didanozin ) ne eliminiraju se putem tog mehanizma i nisu vjerojatne njihove interakcije s lamivudinom.

Zabilježen je umjeren porast Cmax (28%) zidovudina pri istodobnoj primjeni s lamivudinom, ali se ukupna izloženost (AUC) nije značajno promijenila. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2.).

Epivir se zbog sličnosti ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Epivir se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži lamivudin (vidjeti dio 4.4).

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A te stoga nisu vjerojatne interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem tog sustava (npr. inhibitori proteaze).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje

HIV infekcije u trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo s trudnicama.

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane smrtnosti embrija u kunića, ali ne i u

štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ne ukazuju na malformacijske učinke kao ni učinke na plod/novorođenče. Epivir se može primjenjivati u trudnoći samo ako je to klinički potrebno. Na temelju tih podataka može se zaključiti da rizik od malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Za bolesnice s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa koje su liječene lamivudinom te su u međuvremenu zatrudnjele, mora se svakako uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa po obustavi liječenja lamivudinom.

Disfunkcija mitohondrija:

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nakon peroralne primjene lamivudin se izlučuje u majčinom mlijeku u koncentracijama sličnima onima izmjerenima u serumu. Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina primijenjenog bebama mlađim od tri mjeseca. Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin ne utječe na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lamivudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sljedeće su nuspojave zabilježene tijekom liječenja HIV-infekcije lijekom Epivir:

Nuspojave za koje se smatra da mogu biti povezane s liječenjem navedene su po organskim sustavima i klasificirane prema učestalosti pojavljivanja kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do <1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000). Nuspojave su u svakoj skupini navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: neutropenija i anemija (ponekad teške), trombocitopenija.

Vrlo rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, nesanica.

Vrlo rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: kašalj, nazalni simptomi.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina, povraćanje, bol ili grčevi u abdomenu, proljev

Rijetko: pankreatitis, povišene razine serumskih amilaza.

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: prolazni porast jetrenih enzima (AST, ALT)

Rijetko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, alopecija Rijetko: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija, mišićni poremećaji

Rijetko: rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor, malaksalost, vrućica

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika inficiranih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske i rezidualne oportunističke infekcije pri započinjanju kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo u bolesnika s općepriznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili dugotrajnom izloženosti kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 HIV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, među kojima je njih 669 primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih ispitanika koji su primali terapiju jedanput ili dvaput na dan nisu primijećeni dodatni sigurnosni problemi u odnosu na odrasle.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U pokusima na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije dovela do oštećenja organa. Podaci o posljedicama akutnog predoziranja u ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili. Nakon predoziranja nisu zabilježeni specifični znaci ni simptomi.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: analog nukleozida, ATK oznaka: J05AF05.

Mehanizam djelovanja

Lamivudin je analog nukleozida koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). Lamivudin se intracelularno metabolizira u aktivni lamivudin 5'-trifosfat. Njegov glavni način djelovanja ogleda se u destrukciji lanca reverzne transkriptaze virusa. Trifosfat je selektivni inhibitor replikacije HIV-1 i HIV-2 in vitro. Djeluje i protiv zidovudin-rezistentnih kliničkih izolata HIV-a. Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).

Rezistencija

Rezistencija HIV-l na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta je varijanta prisutna in vitro kao i u HIV-1 zaraženih bolesnika koji primaju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin. Mutanti M184V imaju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. In vitro studije pokazuju da zidovudin-rezistentni izolati virusa mogu postati osjetljivi na zidovudin istodobno kada postanu rezistentni na lamivudin. Međutim kliničko značenje ovog nalaza nije definirano.

Rezultati testova in vitro sugeriraju da nastavak primjene lamivudina u antiretrovirusnom liječenju, unatoč razvoju M184V, može osigurati rezidualnu antiretrovirusnu aktivnost (najvjerojatnije putem smanjene virulentnosti). Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen; klinički podaci su oskudni i onemogućavaju pouzdane zaključke. U svakom slučaju, preferira se započinjanje liječenja osjetljivim inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze u odnosu na nastavak liječenja lamivudinom. Stoga se nastavak liječenja lamivudinom, unatoč pojavi M184V mutacija, treba razmotriti samo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze.

Križna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na skupinu inhibitora nukleozida.

Zidovudin i stavudin održavaju antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin. Abakavir održava antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin koji imaju samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje gotovo četverostruko smanjenje osjetljivosti na didanozin, ali kliničko značenje tog nalaza nije poznato. Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o primijenjenoj metodi.

Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema perifernim limfocitima, prema diferenciranim linijama limfocita i monocita - makrofaga i prema brojnim pretečama stanica koštane srži u in vitro uvjetima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima lamivudin je u kombinaciji sa zidovudinom smanjio broj kopija HIV-1 virusa i povećao broj CD4 stanica. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da ova kombinacija lijekova značajno smanjuje rizik od progresije bolesti i mortaliteta.

U kliničkim je ispitivanjima dokazano da kombinacija lamivudina i zidovudina odgađa pojavu zidovudin-rezistentnih izolata u osoba koje ranije nisu dobivale nikakvu antiretrovirusnu terapiju.

Lamivudin se široko primjenjuje kao jedan od lijekova u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima iste skupine (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) ili drugih skupina (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Dokazi iz kliničkih ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima koji su primali lamivudin zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (abakavirom, nevirapinom/efavirenzom ili zidovudinom) pokazali su da je profil rezistencije primijećen u pedijatrijskih bolesnika sličan onome zabilježenome u odraslih s obzirom na otkrivene genotipske supstitucije i njihovu relativnu učestalost.

U djece koja su u kliničkim ispitivanjima primala oralnu otopinu lamivudina istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine virusna rezistencija razvila se češće nego u djece koja su primala tablete (vidjeti opis kliničkog iskustva u pedijatrijskoj populaciji (ispitivanje

ARROW) i dio 5.2).

Kombinacija antiretrovirusnih lijekova koja sadržava lamivudin pokazala se djelotvornom u bolesnika koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove kao i u bolesnika kojima su izolirani virusi s mutacijama M184V.

I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV-a na lamivudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadržava lamivudin.

Lamivudin u dozi od 100 mg jedanput na dan pokazao se učinkovitim u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom hepatitis B infekcijom (za detalje o kliničkim ispitivanjima, vidjeti upute za propisivanje lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije djelotvorna je jedino doza od 300 mg na dan (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Nisu provedena posebna ispitivanja lamivudina u bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om i HBV-om.

Doziranje jedanput na dan (300 mg jedanput na dan): kliničko je ispitivanje pokazalo da primjena lijeka Epivir jedanput na dan nije inferiorna primjeni dvaput na dan. Ti su rezultati dobiveni pri ispitivanju populacije koja do tada nije bila liječena antiretrovirusnom terapijom, tj. najvećim se dijelom radilo o asimptomatskim bolesnicima zaraženima HIV-om (CDC stadij A).

Pedijatrijska populacija: U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNK manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

N (%)

N (%)

0. tjedan (nakon ≥ 36 tjedana liječenja)

HIV-1 RNK u plazmi

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-4,8% (95% CI -11,5% do +1,9%), p=0,16

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

48. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-1,6% (95% CI -8,4% do +5,2%), p=0,65

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

96. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-2,3% (95% CI -9,3% do +4,7%), p=0,52

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNK od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na

dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U vrijeme randomizacije za primjenu lijeka jedanput odnosno dvaput na dan (0. tjedan), bolesnici koji su primali lijek u obliku tableta imali su višu stopu supresije virusnog opterećenja od onih koji su u bilo kojem trenutku primali bilo koju otopinu. Ove su razlike opažene u svakoj pojedinoj ispitivanoj dobnoj skupini. Ta razlika u stopama supresije između tableta i otopina održala se sve do 96. tjedna uz doziranje jedanput na dan.

Udio ispitanika s HIV-1 RNK u plazmi < 80 kopija/ml nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW: analiza podskupina prema formulaciji lijeka

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

HIV-1 RNK u plazmi

HIV-1 RNK u plazmi

 

< 80 kopija/ml:

< 80 kopija/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. tjedan (nakon 36 tjedana liječenja)

 

 

Bilo koja otopina u bilo kojem trenutku

14/26 (54)

15/30 (50)

Samo tablete tijekom cjelokupnog

236/305 (77)

222/305 (73)

liječenja

 

 

96. tjedan

 

 

Bilo koja otopina u bilo kojem trenutku

13/26 (50)

17/30 (57)

Samo tablete tijekom cjelokupnog

221/300 (74)

213/301 (71)

liječenja

 

 

Provedene su analize genotipske rezistencije na uzorcima s količinom HIV-1 RNK u plazmi

> 1000 kopija/ml. Otkriveno je više slučajeva rezistencije među bolesnicima koji su primali lamivudin oralnu otopinu u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku otopine u odnosu na one koji su primali slične doze u obliku tableta. To je u skladu s nižim stopama virusne supresije opaženima u tih bolesnika.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do maksimalne serumske koncentracije (Cmax) iznosi oko jedan sat. Na temelju podataka ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, pri terapijskoj dozi od 150 mg dvaput na dan, srednja vrijednost (CV) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax i Cmin lamivudina u plazmi iznose 1,2 µg/ml (24%), odnosno 0,09 µg/ml (27%). Srednja vrijednost (CV) AUC tijekom intervala doziranja od 12 sati je 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapijskoj dozi od 300 mg jedanput na dan, srednja vrijednost (CV) Cmax (u stanju dinamičke ravnoteže) iznosi 2,0 µg/ml (26%), Cmin iznosi 0,04 µg/ml (34%), a 24 satni AUC 8,9 µg.h/ml (21%).

Tableta od 150 mg je bioekvivalentna i proporcionalna dozi tablete od 300 mg s obzirom na AUC, Cmax i tmax. Primjena Epivir tableta bioekvivalentna je Epivir oralnoj otopini s obzirom na AUCi Cmax u odraslih. Između odrasle i pedijatrijske populacije primijećene su razlike u apsorpciji (vidjeti 'Posebne populacije').

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim to ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na osnovi AUC).

Primjena zdrobljene tablete s manjom količinom kašaste hrane ili tekućine ne bi trebala utjecati na farmakološku kvalitetu pa se ne očekuje niti promjena kliničkog učinka. Ti se zaključci temelje na fizikalno-kemijskim i farmakokinetičkim podacima, ali pod pretpostavkom da je bolesnik u potpunosti i odmah uzeo usitnjeni pripravak.

Istodobna primjena zidovudina dovodi do 13% veće izloženosti zidovudinu i 28% porasta vršnih razina u plazmi. Budući da se smatra da to nije značajno za sigurnost bolesnika, nije potrebna prilagodba doze.

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je pri intravenoznoj primjeni srednji volumen raspodjele 1,3 l/kg i da je poluvrijeme eliminacije 5 -7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, i odvija se pretežno renalnim klirensom (> 70%), putem organskog kationskog transportnog sustava.

U terapijskom rasponu doziranja lamivudin ima linearnu farmakokinetiku i slabo se veže na albumin, glavni protein u plazmi (<16 - 36% na serumski albumin u in vitro ispitivanjima).

Oskudni podaci pokazuju da lamivudin prodire u SŽS i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednji omjer koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12. Nisu poznati pravi razmjeri prolaska niti njihov utjecaj na kliničku djelotvornost.

Biotransformacija

Aktivni metabolit, intracelularni lamivudin trifosfat, ima produljeni poluživot u stanici (16 do 19 sati) u usporedbi s poluživotom lamivudina u plazmi (5 do 7 sati). U 60 odraslih zdravih dobrovoljaca dokazano je da je farmakokinetika lijeka Epivir u stanju ravnoteže, u dozi od 300 mg jedanput na dan, ekvivalentna lijeku Epivir u dozi 150 mg dvaput na dan s obzirom na AUC24 i Cmax intracelularnog trifosfata.

Lamivudin se pretežno izlučuje u nepromijenjenom obliku putem bubrega. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala jer se lamivudin u vrlo maloj mjeri metabolizira u jetri (5- 10%) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporuke za određivanje doze u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min dane su u odjeljku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Interakcija s trimetoprimom, sastojkom kotrimoksazola, uzrokuje 40% porast izloženosti lamivudinu u terapijskim dozama. To ne zahtijeva prilagodbu doze ako bolesnik ne pati od oštećenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5 i 4.2). Treba pažljivo procijeniti potrebu istodobnog liječenja lamivudinom i kotrimoksazolom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Posebne populacije

Djeca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58-66%) bila je smanjena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. U djece je primjena tableta istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku tableta dovela do viših plazmatskih vrijednosti AUCi Cmax lamivudina nego oralna otopina primijenjena istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine. Djeca koja primaju oralnu otopinu lamivudina sukladno preporučenom režimu doziranja postižu razinu izloženosti lamivudinu u plazmi koja je unutar raspona vrijednosti primijećenih u odraslih. Djeca koja primaju tablete lamivudina za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti lamivudinu u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenjuju veće doze u mg/kg, a uz to tablete imaju i veću bioraspoloživost (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja oralne otopine i tableta pokazala su da doziranje jedanput na dan dovodi do jednake vrijednosti AUC0-24 kao i primjena jednake ukupne dnevne doze u režimu doziranja dvaput na dan.

Farmakokinetički podaci u bolesnika u dobi ispod 3 mjeseca su oskudni. U novorođenčadi u dobi od tjedan dana smanjen je oralni klirens lamivudina u usporedbi sa starijom djecom, vjerojatno zbog nezrele funkcije bubrega i varijabilne apsorpcije. Stoga je, kako bi se postigla izloženost slična onoj u

odraslih i starije djece, prikladna doza za novorođenčad 4 mg/kg/dan. Procjene glomerularne filtracije ukazuju da u cilju postizanja izloženosti slične onoj u odraslih i starije djece, prikladna doza za djecu u dobi od 6 tjedana i više može iznositi 8 mg/kg/dan.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) lamivudina u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

 

 

Lamivudin

Lamivudin

Usporedba

Ispitivanje

Dobna skupina

8 mg/kg

4 mg/kg dvaput

primjene

 

 

jedanput na dan

na dan -–

jedanput

 

 

– geometrijska

geometrijska

naspram dvaput

 

 

srednja

srednja

na dan – omjer

 

 

vrijednost

vrijednost

geometrijskih

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

srednjih

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

dobivenih

 

 

 

 

metodom

 

 

 

 

najmanjih

 

 

 

 

kvadrata

 

 

 

 

(90% Cl)

Farmakokinetičko

3-12 godina

13,0

12,0

1,09

podispitivanje u

(N=35)

(11,4;14;9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

ispitivanju

 

 

 

 

ARROW

 

 

 

 

1. dio

 

 

 

 

PENTA 13

2-12 godina

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3-36 mjeseci

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) lamivudina u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Trudnoća: Nakon peroralne primjene farmakokinetika lamivudina u kasnoj trudnoći bila je slična kao i u žena koje nisu bile trudne.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao oštećenja niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije jetre i bubrega uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali je kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 40 -50 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni

učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

U ispitivanjima transplacentarne genotoksičnosti na majmunima uspoređivan je zidovudin sam i u kombinaciji s lamivudinom i to u dozama izloženosti koje su bile ekvivalentne humanim dozama. Ispitivanje je pokazalo da su fetusi izloženi kombinaciji lijekova in utero podnijeli viši stupanj DNK inkorporacije analoga nukleozida u više različitih fetalnih organa te je u njih dokazan veći broj skraćenih telomera nego kod onih koji su bili izloženi samo zidovudinu. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati dugoročnih studija karcinogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima karcinogeni potencijal relevantan za ljude.

Ispitivanje plodnosti na štakorima pokazalo je da lamivudin ne utječe na plodnost mužjaka ni ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460), natrijev škroboglikolat, magnezijev stearat

Film ovojnica tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol,

polisorbat 80

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460), natrijev škroboglikolat, magnezijev stearat

Film ovojnica tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crni (E172), makrogol, polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

HDPE bočice:

5 godina

Blister pakiranja od PVC/aluminijske folije:

2 godine

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

 

HDPE bočice:

3 godina

Blister pakiranja od PVC/aluminijske folije:

2 godine

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

 

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

 

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

HDPE bočice sa sigurnosnim zatvaračem za djecu ili blister pakiranja od PVC/aluminijske folije koja sadrže 60 tableta.

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

HDPE bočice sa sigurnosnim zatvaračem za djecu ili blister pakiranja od PVC/aluminijske folije koja sadrže 30 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

EU/1/96/015/001 (bočica)

EU/1/96/015/004 (blister pakiranje)

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

EU/1/96/015/003 (bočica)

EU/1/96/015/005 (blister pakiranje)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Epivir 150 mg filmom obložene tablete

Datum prvog odobrenja: 8. kolovoza 1996.

Datum posljednje obnove: 28. srpnja 2006.

Epivir 300 mg filmom obložene tablete

Datum prvog odobrenja: 15. studeni 2001.

Datum posljednje obnove: 28. srpnja 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Epivir 10 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 10 mg lamivudina.

Pomoćne tvari:

saharoza 20% (3 g/15 ml) metilparahidroksibenzoat propilparahidroksibenzoat

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bijela, bezbojna do blijedo žuta otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Epivir je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i djece zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Epivir se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Epivir je dostupan i u obliku tablete za bolesnike tjelesne težine od najmanje 14 kg (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu, ona se može zdrobiti i dodati u malu količinu polutekuće hrane ili tekućine te svu tu količinu treba odmah konzumirati (vidjeti dio 5.2).

Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne težine najmanje 25 kg):

Preporučena doza lijeka Epivir je 300 mg na dan, primijenjeno ili kao 150 mg (15 ml) dvaput na dan ili 300 mg (30 ml) jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Djeca (tjelesne težine manje od 25 kg):

Djeca od navršenih godinu dana: Preporučena doza je 4 mg/kg dvaput na dan ili 8 mg/kg jedanput na dan, do maksimalne ukupne dnevne doze od 300 mg (30 ml).

Djeca u dobi od 3 mjeseca do godinu dana: Preporučena doza je 4 mg/kg dvaput na dan. Ako režim primjene dvaput na dan nije moguće provesti, može se razmotriti režim primjene jedanput na dan

(8 mg/kg/dan). Treba uzeti u obzir činjenicu da su podaci o režimu primjene jedanput na dan u ovoj populaciji vrlo ograničeni (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Djeca mlađa od 3 mjeseca: Dostupni su tek ograničeni podaci koji nisu dostatni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji prelaze s režima doziranja dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan trebaju uzeti preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno 12 sati nakon posljednje doze koja se primjenjuje dvaput na dan, a zatim nastaviti uzimati preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dvaput na dan, bolesnik treba uzeti preporučenu dozu za primjenu dvaput na dan približno 24 sata nakon posljednje doze koja se primjenjuje jedanput na dan.

Posebne populacije:

Starije osobe: Nisu dostupni specifični podaci; međutim, u toj se dobnoj skupini preporučuje poseban oprez zbog mogućih promjena povezanih s dobi, poput smanjene bubrežne funkcije i promjena u hematološkim parametrima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega koncentracije lamivudina su povišene zbog smanjenog klirensa. Stoga je potrebna prilagodba doze (vidjeti tablice).

Preporuke za doziranje u odraslih, adolescenata i djece (težine najmanje 25 kg):

Klirens kreatinina

Prva doza

Doza održavanja

(ml/min )

 

 

≥ 50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) jedanput na dan

 

ili

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) dvaput na dan

30 do 50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) jedanput na dan

15 do <30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) jedanput na dan

5 do <15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) jedanput na dan

<5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) jedanput na dan

Nema podataka o primjeni lamivudina u djece s bubrežnim oštećenjem. Pod pretpostavkom da klirens kreatinina i klirens lamivudina u djece koreliraju s vrijednostima u odraslih, preporučuje se dozu lijeka u djece s oštećenjem bubrega smanjiti shodno njihovom klirensu kreatinina, a proporcionalno smanjenju doze u odraslih bolesnika.

Preporuke za doziranje u djece u dobi od najmanje 3 mjeseca, čija je tjelesna težina manja od 25 kg:

Klirens kreatinina

Prva doza

 

Doza održavanja

(ml/min )

 

 

 

≥ 50

8 mg/kg

ili

8 mg/kg jedanput na dan

 

4 mg/kg

4 mg/kg dvaput na dan

 

 

30 do < 50

4 mg/kg

 

4 mg/kg jedanput na dan

15 do < 30

4 mg/kg

 

2,6 mg/kg jedanput na dan

5 do < 15

4 mg/kg

 

1,3 mg/kg jedanput na dan

< 5

1,3 mg/kg

 

0,7 mg/kg jedanput na dan

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Podaci u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, dozu nije potrebno prilagoditi u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre osim ako istodobno nije prisutno oštećenje bubrega.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Epivir se ne preporučuje koristiti u monoterapiji.

Oštećenje bubrežne funkcije: U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega poluvrijeme izlučivanja lamivudina u plazmi produljeno je zbog smanjenog klirensa te je stoga potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2.).

Liječenje s tri analoga nukleozida: Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadiju u kojem se lamivudin kombinira s tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom, odnosno s tenofovir disoproksil fumaratom i didanozinom, u režimu doziranja jedanput na dan.

Oportunističke infekcije: Bolesnici koji dobivaju Epivir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni razvoju oportunističkih infekcija kao i ostalih komplikacija infekcije HIV-om te stoga trebaju ostati pod strogim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Pankreatitis: Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa. Nije utvrđeno je li u tim slučajevima pankreatitis bio posljedica antiretrovirusne terapije ili primarne bolesti. Primjenu lijeka Epivir treba odmah prekinuti ako nastupe klinički znaci, simptomi ili poremećaji laboratorijskih vrijednosti koje upućuju na pankreatitis.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom

(hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om koji u trenutku započinjanja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja(CART) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Bolest jetre: Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i HBV infekcija, dodatne informacije o primjeni lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix.

Rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih štetnih događaja povećan je u bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B ili C i koji su na kombinacijskoj antiretrovirusnoj terapiji. Ako bolesnik istodobno prima neki protuvirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, molimo proučite odgovarajuće informacije i za te lijekove.

Ako se ukida liječenje lijekom Epivir u bolesnika zaraženih i HIV-om i HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje jetrenih funkcijskih testova i markera HBV replikacije jer prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Zeffix).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježeni poremećaji funkcije jetre tijekom kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari: Bolesnici s dijabetesom trebaju biti upoznati da svaka doza (150 mg= 15 ml) sadrži 3 g saharoze.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Epivir sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat. Oni mogu izazvati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti).

Pedijatrijska populacija: U ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1, ispitivanje ARROW), prijavljene su niže stope virusne supresije i češća rezistencija virusa u djece koja su primala Epivir oralnu otopinu u usporedbi s djecom koja su primala tablete. Kad god je to moguće, kod djece treba dati prednost primjeni lijeka Epivir u obliku tableta.

Osteonekroza: iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze, naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.

Interakcije s drugim lijekovima: Epivir se ne smije primjenjivati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih bolesnika.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpuni bubrežni klirens.

Zbog djelovanja komponente trimetoprima, primjena trimetoprim/sulfametoksazola u dozi od 160 mg/800 mg uzrokuje 40%-tni porast izloženosti lamivudinu; nema interakcija sa sulfametoksazolom.

Međutim prilagodba doze nije potrebna osim ako bolesnik nema i oštećenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.2.). Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Kad je istodobna primjena tih lijekova neophodna, bolesnike treba klinički pratiti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lamivudina s visokim dozama kotrimoksazola u liječenju pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii (PCP) i toksoplazmoze.

Treba razmotriti moguće interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima, osobito onima čiji je glavni put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je trimetoprim. Neki drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne ulaze u interakcije s lamivudinom. Analozi nukleozida kao što je zidovudin (npr. didanozin ) ne eliminiraju se putem tog mehanizma i nisu vjerojatne njihove interakcije s lamivudinom.

Zabilježen je umjeren porast Cmax (28%) zidovudina pri istodobnoj primjeni s lamivudinom, ali se ukupna izloženost (AUC) nije značajno promijenila. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2.).

Epivir se zbog sličnosti ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Epivir se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži lamivudin (vidjeti dio 4.4).

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A te stoga nisu vjerojatne interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem tog sustava (npr. inhibitori proteaze).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje

HIV infekcije u trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo s trudnicama.

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane smrtnosti embrija u kunića, ali ne i u

štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ne ukazuju na malformacijske učinke kao ni učinke na plod/novorođenče. Epivir se može primjenjivati u trudnoći samo ako je to klinički potrebno. Na temelju tih podataka može se zaključiti da rizik od malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Za bolesnice s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa koje su liječene lamivudinom te su u međuvremenu zatrudnjele, mora se svakako uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa po obustavi liječenja lamivudinom.

Disfunkcija mitohondrija:

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nakon peroralne primjene lamivudin se izlučuje u majčinom mlijeku u koncentracijama sličnima onima izmjerenima u serumu. Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina primijenjenog bebama mlađim od tri mjeseca. Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin ne utječe na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lamivudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sljedeće su nuspojave zabilježene tijekom liječenja HIV-infekcije lijekom Epivir:

Nuspojave za koje se smatra da mogu biti povezane s liječenjem navedene su po organskim sustavima i klasificirane prema učestalosti pojavljivanja kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do <1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000). Nuspojave su u svakoj skupini navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: neutropenija i anemija (ponekad teške), trombocitopenija.

Vrlo rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, nesanica.

Vrlo rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: kašalj, nazalni simptomi.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina, povraćanje, bol ili grčevi u abdomenu, proljev

Rijetko: pankreatitis, povišene razine serumskih amilaza.

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: prolazni porast jetrenih enzima (AST, ALT)

Rijetko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, alopecija Rijetko: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija, mišićni poremećaji

Rijetko: rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor, malaksalost, vrućica

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

U bolesnika inficiranih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske i rezidualne oportunističke infekcije pri započinjanju kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo u bolesnika s općepriznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili dugotrajnom izloženosti kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 HIV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, među kojima je njih 669 primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih ispitanika koji su primali terapiju jedanput ili dvaput na dan nisu primijećeni dodatni sigurnosni problemi u odnosu na odrasle.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U pokusima na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije dovela do oštećenja organa. Podaci o posljedicama akutnog predoziranja u ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili. Nakon predoziranja nisu zabilježeni specifični znaci ni simptomi.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: analog nukleozida, ATK oznaka: J05AF05.

Mehanizam djelovanja

Lamivudin je analog nukleozida koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). Lamivudin se intracelularno metabolizira u aktivni lamivudin 5'-trifosfat. Njegov glavni način djelovanja ogleda se u destrukciji lanca reverzne transkriptaze virusa. Trifosfat je selektivni inhibitor replikacije HIV-1 i HIV-2 in vitro. Djeluje i protiv zidovudin-rezistentnih kliničkih izolata HIV-a. Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).

Rezistencija

Rezistencija HIV-l na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta je varijanta prisutna in vitro kao i u HIV-1 zaraženih bolesnika koji primaju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin. Mutanti M184V imaju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. In vitro studije pokazuju da zidovudin-rezistentni izolati virusa mogu postati osjetljivi na zidovudin istodobno kada postanu rezistentni na lamivudin. Međutim kliničko značenje ovog nalaza nije definirano.

Rezultati testova in vitro sugeriraju da nastavak primjene lamivudina u antiretrovirusnom liječenju, unatoč razvoju M184V, može osigurati rezidualnu antiretrovirusnu aktivnost (najvjerojatnije putem smanjene virulentnosti). Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen; klinički podaci su oskudni i onemogućavaju pouzdane zaključke. U svakom slučaju, preferira se započinjanje liječenja osjetljivim inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze u odnosu na nastavak liječenja lamivudinom. Stoga se nastavak liječenja lamivudinom, unatoč pojavi M184V mutacija, treba razmotriti samo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze.

Križna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na skupinu inhibitora nukleozida.

Zidovudin i stavudin održavaju antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin. Abakavir održava antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin koji imaju samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje gotovo četverostruko smanjenje osjetljivosti na didanozin, ali kliničko značenje tog nalaza nije poznato. Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o primijenjenoj metodi.

Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema perifernim limfocitima, prema diferenciranim linijama limfocita i monocita – makrofaga i prema brojnim pretečama stanica koštane srži u in vitro uvjetima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima lamivudin je u kombinaciji sa zidovudinom smanjio broj kopija HIV-1 virusa i povećao broj CD4 stanica. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da ova kombinacija lijekova značajno smanjuje rizik od progresije bolesti i mortaliteta.

U kliničkim je ispitivanjima dokazano da kombinacija lamivudina i zidovudina odgađa pojavu zidovudin-rezistentnih izolata u osoba koje ranije nisu dobivale nikakvu antiretrovirusnu terapiju.

Lamivudin se široko primjenjuje kao jedan od lijekova u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima iste skupine (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) ili drugih skupina (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Dokazi iz kliničkih ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima koji su primali lamivudin zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (abakavirom, nevirapinom/efavirenzom ili zidovudinom) pokazali su da je profil rezistencije primijećen u pedijatrijskih bolesnika sličan onome zabilježenome u odraslih s obzirom na otkrivene genotipske supstitucije i njihovu relativnu učestalost.

U djece koja su u kliničkim ispitivanjima primala oralnu otopinu lamivudina istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine virusna rezistencija razvila se češće nego u djece koja su primala tablete (vidjeti opis kliničkog iskustva u pedijatrijskoj populaciji (ispitivanje

ARROW) i dio 5.2).

Kombinacija antiretrovirusnih lijekova koja sadržava lamivudin pokazala se djelotvornom u bolesnika koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove kao i u bolesnika kojima su izolirani virusi s mutacijama M184V.

I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV-a na lamivudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadržava lamivudin.

Lamivudin u dozi od 100 mg jedanput na dan pokazao se učinkovitim u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom hepatitis B infekcijom (za detalje o kliničkim ispitivanjima, vidjeti upute za propisivanje lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije djelotvorna je jedino doza od 300 mg na dan (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Nisu provedena posebna ispitivanja lamivudina u bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om i HBV-om.

Doziranje jedanput na dan (300 mg jedanput na dan): kliničko je ispitivanje pokazalo da primjena lijeka Epivir jedanput na dan nije inferiorna primjeni dvaput na dan. Ti su rezultati dobiveni pri ispitivanju populacije koja do tada nije bila liječena antiretrovirusnom terapijom, tj. najvećim se dijelom radilo o asimptomatskim bolesnicima zaraženima HIV-om (CDC stadij A).

Pedijatrijska populacija: U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNK manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

N (%)

N (%)

0. tjedan (nakon ≥ 36 tjedana liječenja)

HIV-1 RNK u plazmi

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-4,8% (95% CI -11,5% do +1,9%), p=0,16

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

48. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-1,6% (95% CI -8,4% do +5,2%), p=0,65

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

96. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-2,3% (95% CI -9,3% do +4,7%), p=0,52

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNK od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na

dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U vrijeme randomizacije za primjenu lijeka jedanput odnosno dvaput na dan (0. tjedan), bolesnici koji su primali lijek u obliku tableta imali su višu stopu supresije virusnog opterećenja od onih koji su u bilo kojem trenutku primali bilo koju otopinu. Ove su razlike opažene u svakoj pojedinoj ispitivanoj dobnoj skupini. Ta razlika u stopama supresije između tableta i otopina održala se sve do 96. tjedna uz doziranje jedanput na dan.

Udio ispitanika s HIV-1 RNK u plazmi < 80 kopija/ml nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW: analiza podskupina prema formulaciji lijeka

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

HIV-1 RNK u plazmi

HIV-1 RNK u plazmi

 

< 80 kopija/ml:

< 80 kopija/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. tjedan (nakon 36 tjedana liječenja)

 

 

Bilo koja otopina u bilo kojem trenutku

14/26 (54)

15/30 (50)

Samo tablete tijekom cjelokupnog

236/305 (77)

222/305 (73)

liječenja

 

 

96. tjedan

 

 

Bilo koja otopina u bilo kojem trenutku

13/26 (50)

17/30 (57)

Samo tablete tijekom cjelokupnog

221/300 (74)

213/301 (71)

liječenja

 

 

Provedene su analize genotipske rezistencije na uzorcima s količinom HIV-1 RNK u plazmi

> 1000 kopija/ml. Otkriveno je više slučajeva rezistencije među bolesnicima koji su primali lamivudin oralnu otopinu u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku otopine u odnosu na one koji su primali slične doze u obliku tableta. To je u skladu s nižim stopama virusne supresije opaženima u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do maksimalne serumske koncentracije (Cmax) iznosi oko jedan sat. Na temelju podataka ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, pri terapijskoj dozi od 150 mg dvaput na dan, srednja vrijednost (CV) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax i Cmin lamivudina u plazmi iznose 1,2 µg/ml (24%), odnosno 0,09 µg/ml (27%). Srednja vrijednost (CV) AUC tijekom intervala doziranja od 12 sati je 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapijskoj dozi od 300 mg jedanput na dan, srednja vrijednost (CV) Cmax (u stanju dinamičke ravnoteže) iznosi 2,0 µg/ml (26%), Cmin iznosi 0,04 µg/ml (34%), a 24 satni AUC 8,9 µg.h/ml (21%).

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim to ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na osnovi AUC).

Ne očekuje se da bi primjena zdrobljenih tableta s malom količinom polutekuće hrane ili tekućine mogla utjecati na farmaceutsku kvalitetu pa se stoga ne očekuje da bi mogla promijeniti klinički učinak. Ovaj se zaključak temelji na fizičko-kemijskim i farmakokinetičkim podacima pod pretpostavkom da bolesnik zdrobi i prenese 100% tablete i odmah je proguta.

Istodobna primjena zidovudina dovodi do 13% veće izloženosti zidovudinu i 28% porasta vršnih razina u plazmi. Budući da se smatra da to nije značajno za sigurnost bolesnika, nije potrebna prilagodba doze.

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je pri intravenoznoj primjeni srednji volumen raspodjele 1,3 l/kg i da je poluvrijeme eliminacije 5 -7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno

0,32 l/h/kg, i odvija se pretežno renalnim klirensom (> 70%), putem organskog kationskog transportnog sustava.

U terapijskom rasponu doziranja lamivudin ima linearnu farmakokinetiku i slabo se veže na albumin, glavni protein u plazmi (<16 – 36% na serumski albumin u in vitro ispitivanjima).

Oskudni podaci pokazuju da lamivudin prodire u SŽS i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednji omjer koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12. Nisu poznati pravi razmjeri prolaska niti njihov utjecaj na kliničku djelotvornost.

Biotransformacija

Aktivni metabolit, intracelularni lamivudin trifosfat, ima produljeni poluživot u stanici (16 do 19 sati) u usporedbi s poluživotom lamivudina u plazmi (5 do 7 sati). U 60 odraslih zdravih dobrovoljaca dokazano je da je farmakokinetika lijeka Epivir u stanju ravnoteže, u dozi od 300 mg jedanput na dan, ekvivalentna lijeku Epivir u dozi 150 mg dvaput na dan s obzirom na AUC24 i Cmax intracelularnog trifosfata.

Lamivudin se pretežno izlučuje u nepromijenjenom obliku putem bubrega. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala jer se lamivudin u vrlo maloj mjeri metabolizira u jetri (5- 10%) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporuke za određivanje doze u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min dane su u odjeljku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Interakcija s trimetoprimom, sastojkom kotrimoksazola, uzrokuje 40% porast izloženosti lamivudinu u terapijskim dozama. To ne zahtijeva prilagodbu doze ako bolesnik ne pati od oštećenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5 i 4.2). Treba pažljivo procijeniti potrebu istodobnog liječenja lamivudinom i kotrimoksazolom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Posebne populacije

Djeca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58-66%) bila je smanjena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. U djece je primjena tableta istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku tableta dovela do viših plazmatskih vrijednosti AUCi Cmax lamivudina nego oralna otopina primijenjena istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine.

Djeca koja primaju oralnu otopinu lamivudina sukladno preporučenom režimu doziranja postižu razinu izloženosti lamivudinu u plazmi koja je unutar raspona vrijednosti primijećenih u odraslih. Djeca koja primaju tablete lamivudina za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti lamivudinu u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenjuju veće doze u mg/kg, a uz to tablete imaju i veću bioraspoloživost (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja oralne otopine i tableta pokazala su da doziranje jedanput na dan dovodi do jednake vrijednosti AUC0-24 kao i primjena jednake ukupne dnevne doze u režimu doziranja dvaput na dan.

Farmakokinetički podaci u bolesnika u dobi ispod 3 mjeseca su oskudni. U novorođenčadi u dobi od tjedan dana smanjen je oralni klirens lamivudina u usporedbi sa starijom djecom, vjerojatno zbog nezrele funkcije bubrega i varijabilne apsorpcije. Stoga je, kako bi se postigla izloženost slična onoj u odraslih i starije djece, prikladna doza za novorođenčad 4 mg/kg/dan. Procjene glomerularne filtracije ukazuju da u cilju postizanja izloženosti slične onoj u odraslih i starije djece, prikladna doza za djecu u dobi od 6 tjedana i više može iznositi 8 mg/kg/dan.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) lamivudina u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

 

 

Lamivudin

Lamivudin

Usporedba

Ispitivanje

Dobna skupina

8 mg/kg

4 mg/kg dvaput

primjene

 

 

jedanput na dan

na dan -–

jedanput

 

 

– geometrijska

geometrijska

naspram dvaput

 

 

srednja

srednja

na dan –omjer

 

 

vrijednost

vrijednost

geometrijskih

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

srednjih

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

dobivenih

 

 

 

 

metodom

 

 

 

 

najmanjih

 

 

 

 

kvadrata

 

 

 

 

(90% Cl)

Farmakokinetičko

3-12 godina

13,0

12,0

1,09

podispitivanje u

(N=35)

(11,4;14;9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

ispitivanju

 

 

 

 

ARROW

 

 

 

 

1. dio

 

 

 

 

PENTA 13

2-12 godina

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3-36 mjeseci

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) lamivudina u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Trudnoća: Nakon peroralne primjene farmakokinetika lamivudina u kasnoj trudnoći bila je slična kao i u žena koje nisu bile trudne.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao oštećenja niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije jetre i bubrega uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali je kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 40 -50 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

U ispitivanjima transplacentarne genotoksičnosti na majmunima uspoređivan je zidovudin sam i u kombinaciji s lamivudinom i to u dozama izloženosti koje su bile ekvivalentne humanim dozama. Ispitivanje je pokazalo da su fetusi izloženi kombinaciji lijekova in utero podnijeli viši stupanj DNK inkorporacije analoga nukleozida u više različitih fetalnih organa te je u njih dokazan veći broj skraćenih telomera nego kod onih koji su bili izloženi samo zidovudinu. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati dugoročnih studija karcinogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima karcinogeni potencijal relevantan za ljude.

Ispitivanje plodnosti na štakorima pokazalo je da lamivudin ne utječe na plodnost mužjaka ni ženki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza 20% (3 g/15ml) metilparahidroksibenzoat parahidroksibenzoat citratna kiselina, bezvodna propilenglikol

natrijev citrat umjetna aroma jagode umjetna aroma banane pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Oralnu otopinu treba baciti mjesec dana nakon prvog otvaranja.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije sadrže 240 ml oralne otopine u bijeloj bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Pakiranje također sadrži polietilenski nastavak za štrcaljku, štrcaljku od 10 ml za oralno doziranje od polipropilenske cijevi (sa oznakama za ml) i polietilenskim klipom.

Štrcaljka za oralno doziranje priložena je za precizno mjerenje propisane doze oralne otopine. Upute za primjenu su uključene u pakiranje.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/015/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. kolovoza 1996.

Datum posljednje obnove: 28. srpnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept