Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEsbriet
ATK šifraL04AX05
Tvarpirfenidone
ProizvođačRoche Registration Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Esbriet 267 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 267 mg pirfenidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Dvodijelne kapsule s neprozirnim tijelom bijele do bjelkaste boje i neprozirnom kapicom bijele do bjelkaste boje na kojoj je smeđom tintom otisnuto 'PFD 267 mg' i koje sadrže bijeli do blijedožuti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Esbriet je indiciran u odraslih osoba za liječenje blagih do umjereno teških oblika idiopatske plućne fibroze (IPF).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Esbriet treba započeti i nadgledati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju IPF-a.

Doziranje

Odrasli

Na početku liječenja dozu treba titrirati tijekom razdoblja od 14 dana do preporučene dnevne doze od

9 kapsula na dan na sljedeći način:

Od 1. do 7. dana: jedna kapsula, triput na dan (801 mg/dan)

Od 8. do 14. dana: dvije kapsule, triput na dan (1602 mg/dan)

Od 15. dana nadalje: tri kapsule, triput na dan (2403 mg/dan)

Preporučena dnevna doza održavanja lijeka Esbriet je tri kapsule od 267 mg triput na dan s hranom, što čini ukupnu dozu od 2403 mg/dan.

Ni za jednog se bolesnika ne preporučuju doze veće od 2403 mg/dan (vidjeti dio 4.9).

Bolesnici koji propuste 14 ili više uzastopnih dana liječenja lijekom Esbriet trebaju ponovno započeti terapiju primjenom početnog režima 2-tjedne titracije do preporučene dnevne doze.

Kod privremenog prekida liječenja kraćeg od 14 uzastopnih dana, liječenje se može nastaviti dotadašnjom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i druge mjere za sigurnu primjenu

Probavne smetnje: Bolesnike koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih nuspojava treba podsjetiti da lijek uzimaju s hranom. Ako simptomi potraju, doza pirfenidona može se smanjiti na 1–2 kapsule (267 mg – 534 mg) dva do tri puta na dan s hranom, uz postupno povećavanje do preporučene dnevne doze prema podnošljivosti. Ako su simptomi i dalje prisutni, bolesniku se može savjetovati da privremeno prekine liječenje na jedan do dva tjedna, dok se simptomi ne povuku.

Reakcija fotoosjetljivosti ili osip: Bolesnike u kojih se pojave blaga do umjerena reakcija fotoosjetljivosti ili osip treba podsjetiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca i izbjegavaju izlaganje suncu (vidjeti dio 4.4). Doza pirfenidona može se smanjiti na 3 kapsule na dan (1 kapsula triput dnevno). Ako osip potraje duže od 7 dana, primjenu lijeka Esbriet treba prekinuti na 15 dana, a zatim postupno povećavati dozu do preporučene dnevne doze na isti način kao i tijekom razdoblja titracije.

Bolesnike koji razviju tešku reakciju fotoosjetljivosti ili težak osip treba uputiti da prestanu uzimati lijek i potraže savjet liječnika (vidjeti dio 4.4). Nakon što se osip povuče, može se ponovno započeti liječenje lijekom Esbriet, uz postupno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci liječnika.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog povišenja razina alanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), uz povišenje razine bilirubina ili bez njega, potrebno je prilagoditi dozu pirfenidona ili prekinuti liječenje sukladno smjernicama navedenima u dijelu 4.4.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija A i B prema Child-Pugh klasifikaciji). Međutim, budući da u nekih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre razine pirfenidona u plazmi mogu biti povišene, kod liječenja takvih bolesnika lijekom Esbriet potreban je oprez. Esbriet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi jetrene bolesti (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Esbriet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva primjenu dijalize (vidjeti

dijelove 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Esbriet u pedijatrijskoj populaciji za liječenje IPF-a.

Način primjene

Esbriet se primjenjuje peroralno. Kapsula se mora progutati cijela s vodom i uzimati s hranom kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i omaglice (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anamneza angioedema kod primjene pirfenidona (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena fluvoksamina (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza jetrene bolesti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min ili terminalna faza bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Funkcija jetre

U bolesnika koji su primali Esbriet primijećeno je povišenje razine ALT-a i AST-a >3 x iznad gornje granice normale (GGN). Ta su povišenja rijetko bila povezana s istodobnim povišenjem ukupnog serumskog bilirubina. Potrebno je provesti testove jetrene funkcije (ALT, AST i bilirubin) prije započinjanja liječenja lijekom Esbriet, svaki mjesec tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajnog porasta razine jetrenih aminotransferaza, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet ili prekinuti liječenje sukladno smjernicama navedenima u nastavku. U bolesnika s potvrđenim porastom razine ALT-a, AST-a ili bilirubina tijekom liječenja možda će biti potrebne sljedeće prilagodbe doze.

Preporuke u slučaju porasta ALT-a/AST-a

Ako nakon započinjanja terapije lijekom Esbriet u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza na >3 do ≤5 x GGN, treba prekinuti primjenu svih istodobno primjenjivanih lijekova koji bi mogli uzrokovati taj porast, isključiti druge uzroke i pažljivo pratiti bolesnika. Ako je to klinički opravdano, dozu lijeka Esbriet treba smanjiti ili prekinuti primjenu lijeka. Nakon što se nalazi testova jetrene funkcije vrate u normalu, Esbriet se može ponovno uvesti u liječenje, uz postupno povećavanje doze do preporučene dnevne doze, ako je bolesnik podnosi.

Ako u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza ≤5 x GGN praćenog simptomima ili hiperbilirubinemijom, liječenje lijekom Esbriet mora se prekinuti i ne smije se ponovno uvoditi.

Ako u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza >5 x GGN, liječenje lijekom Esbriet mora se prekinuti i ne smije se ponovno uvoditi.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost pirfenidonu povećala se za 60%. Esbriet treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) jer postoji mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, osobito ako istodobno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Esbriet nije ispitivan u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre i stoga se ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Reakcija fotoosjetljivosti i osip

Tijekom liječenja lijekom Esbriet, izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti (uključujući lampe za sunčanje) treba izbjegavati ili svesti na najmanju moguću mjeru. Bolesnike treba uputiti da svakodnevno koriste sredstva zaštitu od sunca, nose odjeću koja ih štiti od izloženosti suncu i izbjegavaju druge lijekove za koje se zna da uzrokuju fotoosjetljivost. Bolesnike treba uputiti da svom liječniku prijave simptome reakcije fotoosjetljivosti ili osipa. Teške reakcije fotoosjetljivosti su manje česte. U slučaju blagih do teških slučajeva reakcije fotoosjetljivosti ili osipa možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Angioedem

Kod primjene lijeka Esbriet nakon njegova stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi angioedema (ponekad ozbiljni) poput oticanja lica, usana i/ili jezika, koji mogu biti praćeni otežanim disanjem ili piskanjem pri disanju. Stoga bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi angioedema nakon primjene lijeka Esbriet moraju odmah prekinuti liječenje. Bolesnike s angioedemom treba zbrinuti u skladu sa standardnim liječenjem. Esbriet se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom angioedema zbog primjene lijeka Esbriet (vidjeti dio 4.3).

Omaglica

U bolesnika koji uzimaju Esbriet prijavljena je omaglica. Stoga bi bolesnici trebali znati kako reagiraju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7). U većine bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima doživjeli omaglicu, ona se

dogodila samo jednom te se u većini slučajeva povukla sama, uz medijan trajanja od 22 dana. Ako se omaglica ne poboljša ili ako se pogorša, možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lijekom Esbriet.

Umor

U bolesnika koji uzimaju Esbriet prijavljen je umor. Stoga bi bolesnici trebali znati kako reagiraju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7).

Gubitak tjelesne težine

U bolesnika liječenih lijekom Esbriet prijavljen je gubitak tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju pratiti tjelesnu težinu bolesnika i potaknuti ga na povećan unos kalorija ako je gubitak na težini klinički značajan.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Približno 70–80% pirfenidona metabolizira se uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.

Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je s inhibicijom CYP1A2 i stoga ga treba izbjegavati tijekom liječenja pirfenidonom.

Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2

U jednom ispitivanju faze 1 istodobna primjena lijeka Esbriet i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2 koji ima inhibicijski učinak i na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19, i 2D6]) rezultirala je četverostrukim povećanjem izloženosti pirfenidonu u nepušača.

Esbriet je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno uzimaju fluvoksamin (vidjeti dio 4.3). Zbog smanjenog klirensa pirfenidona, primjenu fluvoksamina treba prekinuti prije započinjanja terapije lijekom Esbriet i izbjegavati tijekom terapije lijekom Esbriet. Tijekom liječenja pirfenidonom treba izbjegavati i druge lijekove koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).

In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju na to da snažni i selektivni inhibitori CYP1A2 (npr. enoksacin) mogu povećati izloženost pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istodobna primjena lijeka Esbriet sa snažnim i selektivnim inhibitorima CYP1A2 neizbježna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 801 mg na dan (jedna kapsula, triput na dan). Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave nuspojava povezanih s liječenjem lijekom Esbriet. Ako je potrebno, primjenu lijeka Esbriet treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istodobna primjena lijeka Esbriet i 750 mg ciprofloksacina (umjerenog inhibitora CYP1A2) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je primjena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dvaput na dan neizbježna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 1602 mg na dan (dvije kapsule, triput na dan). Esbriet treba primjenjivati uz oprez kada se ciprofloksacin primjenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jedanput ili dvaput na dan.

Esbriet treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe drugim umjerenim inhibitorima CYP1A2

(npr. amiodaronom, propafenonom).

Poseban oprez potreban je i ako se istodobno s inhibitorima CYP1A2 primjenjuju snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. kloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Pušenje cigareta i induktori CYP1A2

U ispitivanju interakcija faze 1 ocjenjivao se učinak pušenja cigareta (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu u pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod

nepušača. Pušenje može inducirati proizvodnju jetrenih enzima te tako povećati klirens lijeka i smanjiti izloženost lijeku. S obzirom na primijećenu povezanost između pušenja cigareta i njegove sposobnosti da inducira CYP1A2, tijekom liječenja lijekom Esbriet treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje. Bolesnike treba potaknuti da prestanu primjenjivati jake induktore CYP1A2 te da prestanu pušiti prije i za vrijeme liječenja pirfenidonom.

U slučaju umjerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istodobna primjena može teoretski uzrokovati sniženje razine pirfenidona u plazmi.

Istodobna primjena lijekova koji mogu djelovati kao snažni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima

CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicina) može uzrokovati značajno sniženje razine pirfenidona u plazmi. Te bi lijekove trebalo izbjegavati kad god je to moguće.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Esbriet u trudnica.

U životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati u amnionskoj tekućini.

U štakora je kod primjene visokih doza (≥1000 mg/kg/dan) primijećeno produženje gestacije i smanjenje sposobnosti preživljenja ploda.

Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavati primjenu lijeka Esbriet tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se pirfenidon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci iz ispitivanja farmakokinetike na životinjama pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko i da se u njemu kumuliraju (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Esbriet za majku, nužno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Esbriet.

Plodnost

Upretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da Esbriet može izazvati omaglicu i umor, koji mogu umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, bolesnici moraju biti oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako im se pojave ti simptomi.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja primjene lijeka Esbriet u dozi od

2403 mg/dan u usporedbi s placebom bile su mučnina (32,4% naspram 12,2%), osip (26,2% naspram 7,7%), proljev (18,8% naspram 14,4%), umor (18,5% naspram 10,4%), dispepsija (16,1% naspram 5,0%), anoreksija (11,4% naspram 3,5%), glavobolja (10,1% naspram 7,7%) i reakcija fotoosjetljivosti (9,3% naspram 1,1%).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost primjene lijeka Esbriet ispitana je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala

1650 dobrovoljaca i bolesnika. Više od 170 bolesnika ispitano je u otvorenim ispitivanjima tijekom više od pet godina, dok su neka ispitivanja trajala do 10 godina.

Tablica 1 prikazuje nuspojave prijavljene s učestalošću od ≥2% u objedinjenim podacima prikupljenima u 623 bolesnika koji su primali Esbriet u preporučenoj dozi od 2403 mg/dan tijekom triju pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 3. U Tablicu 1 uključene su i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima, a unutar svake skupine učestalosti [vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10

000 i <1/1000)] navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema MedDRA definiciji

Infekcije i infestacije

Često

infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko

agranulocitoza1

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

angioedem1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

anoreksija

Često

gubitak tjelesne težine, smanjen apetit

Psihijatrijski poremećaji

Često

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja

Često

omaglica, somnolencija, disgeuzija, letargija

Krvožilni poremećaji

 

Često

navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

dispneja, kašalj, produktivni kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

dispepsija, mučnina, proljev

Često

gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, distenzija abdomena, nelagoda

 

u abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u

 

želucu, gastritis, konstipacija, flatulencija

Poremećaji jetre i

žuči

Često

povišene razine ALT-a, povišene razine AST-a, povišene razine gama-

 

glutamil-transferaze

Rijetko

povišene razine ukupnog serumskog bilirubina u kombinaciji s povišenim

 

razinama ALT-a i AST-a1

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

Vrlo često

reakcija fotoosjetljivosti, osip

Često

svrbež, eritem, suha koža, eritematozni osip, makularni osip, pruritični osip

Poremećaji mišićno

-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

mialgija, artralgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

umor

Često

astenija, bol u prsištu nevezana uz srce

Ozljede, trovanja i

proceduralne komplikacije

Često

sunčane opekline

1.Utvrđeno tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kliničko iskustvo s predoziranjem je ograničeno. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg/dan primjenjivale su se u obliku 6 kapsula od 267 mg triput na dan zdravim odraslim dobrovoljcima tijekom 12-dnevnog razdoblja postupnog povećanja doze. Nuspojave su bile blage, prolazne i u skladu s najčešće prijavljivanim nuspojavama za pirfenidon.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati potpornu medicinsku skrb, uključujući praćenje vitalnih znakova i strog nadzor kliničkog statusa bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX05

Mehanizam djelovanja pirfenidona nije još u potpunosti utvrđen. Međutim, dosadašnji podaci upućuju na to da pirfenidon ima antifibrozirajuća i protuupalna svojstva u različitim in vitro sustavima i životinjskim modelima plućne fibroze (fibroza inducirana bleomicinom i transplantacijom).

IPF je kronična fibrozirajuća i upalna plućna bolest na koju utječu sinteza i otpuštanje proupalnih citokina, uključujući faktor tumorske nekroze-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF-α) i interleukin-1-beta (IL-1β), a pokazalo se da pirfenidon smanjuje nakupljanje upalnih stanica kao odgovor na različite stimulanse.

Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih s fibrozom, stvaranje citokina te povećanu biosintezu i kumulaciju izvanstaničnog matriksa kao odgovor na citokine/faktore rasta, kao što su transformirajući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF-β) i trombocitni faktor rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGF).

Klinička djelotvornost

Klinička djelotvornost lijeka Esbriet ispitivana je u četirima multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 u bolesnika s IPF-om. Tri od tih ispitivanja faze 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) bila su multinacionalna, a jedno (SP3) je provedeno u Japanu.

U ispitivanjima PIPF-004 i PIPF-006 uspoređivalo se liječenje lijekom Esbriet u dozi od 2403 mg/dan s placebom. Oba su ispitivanja bila gotovo identično dizajnirana, uz nekoliko iznimaka, uključujući skupinu ispitanika u ispitivanju PIPF-004 koja je primala srednju dozu lijeka (1197 mg/dan). U oba se ispitivanja liječenje primjenjivalo triput na dan tijekom najmanje 72 tjedna. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bila je promjena postotka predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja.

U ispitivanju PIPF-004, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja bio je značajno manji u bolesnika koji su primali Esbriet (N=174) nego u onih koji su primali placebo (N=174, p=0,001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti u 24. tjednu (p=0,014), 36. tjednu (p<0,001), 48. tjednu (p<0,001) i 60. tjednu (p<0,001). U 72. tjednu, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti (granična vrijednost koja ukazuje na rizik od smrti zbog IPF-a) primijećen je u 20% bolesnika koji su primali Esbriet, u usporedbi s 35% bolesnika koji su primali placebo

(Tablica 2).

Tablica 2: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-004

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(N = 174)

(N = 174)

Pad za ≥10% ili smrt ili transplantacija

35 (20%)

60 (34%)

pluća

 

 

Pad manji od 10%

97 (56%)

90 (52%)

Bez pada (promjena FVC-a od >0%)

42 (24%)

24 (14%)

Iako nije bilo razlike između bolesnika koji su primali Esbriet u usporedbi s onima koji su primali placebo s obzirom na promjenu udaljenosti prijeđene tijekom 6-minutnog testa hodanja (engl. six minute walk test, 6MWT) od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu liječenja prema unaprijed definiranom rangu ANCOVA, ad hoc analiza pokazala je da se u 37% bolesnika koji su primali Esbriet udaljenost tijekom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 47% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-004.

U ispitivanju PIPF-006, liječenje lijekom Esbriet (N=171) nije smanjilo pad postotka predviđenog

FVC-a od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu liječenja u usporedbi s placebom (N=173, p=0,501). Međutim, liječenje lijekom Esbriet smanjilo je pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 24. tjednu (p<0,001), 36. tjednu (p=0,011) i 48. tjednu (p=0,005). U 72. tjednu, pad FVC-a za ≥10% primijećen je u 23% bolesnika koji su primali Esbriet i 27% bolesnika koji su primali placebo (Tablica 3).

Tablica 3: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-006

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(N = 171)

(N = 173)

Pad za ≥10% ili smrt ili transplantacija

39 (23%)

46 (27%)

pluća

 

 

Pad manji od 10%

88 (52%)

89 (51%)

Bez pada (promjena FVC >0%)

44 (26%)

38 (22%)

U ispitivanju PIPF-006, smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu bilo je značajno manje u odnosu na placebo (p<0,001, rang ANCOVA). Osim toga, ad hoc analiza pokazala je da se u 33% bolesnika koji su primali Esbriet udaljenost prijeđena tijekom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 47% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-006.

U analizi objedinjenih podataka o preživljenju iz ispitivanja PIPF-004 i PIPF-006, stopa smrtnosti u skupini koja je primala Esbriet u dozi od 2403 mg/dan iznosila je 7,8%, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 9,8% (omjer hazarda HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).

U ispitivanju PIPF-016 uspoređivalo se liječenje lijekom Esbriet u dozi od 2403 mg/dan s placebom. Liječenje se primjenjivalo triput na dan tijekom 52 tjedna. Primarna mjera ishoda bila je promjena postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja. U ukupno 555 bolesnika, medijan početne vrijednosti postotka predviđenog FVC-a iznosio je 68% (raspon: 48-91%), a %DLCO

(difuzijski kapacitet za ugljikov monoksid) 42% (raspon: 27-170%). Na početku ispitivanja, 2% bolesnika imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50%, dok je 21% bolesnika imalo postotak predviđenog DLCO manji od 35%.

U ispitivanju PIPF-016, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja bio je značajno niži u bolesnika koji su primali Esbriet (N=278) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti u 13. tjednu (p=0,000001),

26. tjednu (p<0,000001) i 39. tjednu (p<0,000002). U 52. tjednu, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti ili smrt primijećeni su u 17% bolesnika koji su primali Esbriet, u usporedbi s 32% bolesnika koji su primali placebo (Tablica 4).

Tablica 4: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-016

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(N = 278)

(N = 277)

Pad od ≥10% ili smrt

46 (17%)

88 (32%)

Pad manji od 10%

169 (61%)

162 (58%)

Bez pada (promjena FVC za >0%)

63 (23%)

27 (10%)

U ispitivanju PIPF-016, smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 52. tjednu bilo je značajno manje u bolesnika koji su primali Esbriet u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p=0,036, rang ANCOVA); u 26% bolesnika koji su primali Esbriet utvrđeno je smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 36% bolesnika koji su primali placebo.

U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 u 12. mjesecu, stopa smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka bila je značajno niža u skupini koja je primala Esbriet u dozi od 2403 mg/dan (3,5%, 22 od 623 bolesnika) nego u onoj koja je primala placebo (6,7%, 42 od 624 bolesnika), što je rezultiralo smanjenjem rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka od 48% unutar prvih 12 mjeseci (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rang test).

U ispitivanju provedenom s japanskim bolesnicima (SP3) uspoređivali su se pirfenidon u dozi od 1800 mg/dan (koja je usporediva s dozom od 2403 mg/dan u američkoj [SAD] i europskoj populaciji iz ispitivanja PIPF-004/006 s obzirom na tjelesnu težinu ispitanika) i placebo (N=110 odnosno N=109). Liječenje pirfenidonom značajno je smanjilo srednju vrijednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. tjednu (primarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom (-0,09 ± 0,02 l naspram -0,16 ± 0,02 l, p=0,042).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Esbriet u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji IPF-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Primjena Esbriet kapsula s hranom rezultira velikim smanjenjem Cmax (za 50%) i manjim učinkom na AUC u usporedbi s primjenom natašte. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 801 mg u stanju sitosti u zdravih odraslih starijih dobrovoljaca (u dobi od 50-66 godina), brzina apsorpcije pirfenidona se smanjila, dok je vrijednost AUC-a u bolesnika s punim želucem iznosila približno 80-85% vrijednosti AUC-a opaženih u bolesnika koji su lijek uzeli natašte. Dokazana je bioekvivalentnost između tablete od 801 mg i tri kapsule od 267 mg nakon primjene natašte. Nakon primjene u stanju sitosti, tableta od 801 mg ispunjavala je kriterije za bioekvivalentnost u odnosu na kapsulu s obzirom na vrijednosti AUC-a, dok su intervali pouzdanosti od 90% za Cmax (108,26% – 125,60%) bili malo iznad gornje granice standardnog praga za bioekvivalentnost (90% CI: 80,00% – 125,00%). Učinak hrane na AUC pirfenidona nakon peroralne primjene bio je podudaran kod primjene tableta i kapsula. U usporedbi s primjenom natašte, primjena bilo koje od formulacija s hranom smanjila je Cmax pirfenidona, s time da je Esbriet tableta smanjila Cmax nešto manje (za 40%) nego Esbriet kapsula (za 50%). Primijećena je niža incidencija nuspojava (mučnine i omaglice) u bolesnika s punim želucem u usporedbi sa skupinom koja je lijek uzela natašte. Stoga se preporučuje

Esbriet uzimati s hranom radi smanjenja incidencije mučnine i omaglice.

Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost pirfenidona u ljudi.

Distribucija

Pirfenidon se vezuje za proteine u ljudskoj plazmi, prvenstveno za serumski albumin. Sveukupna srednja vrijednost vezivanja za proteine u plazmi kretala se u rasponu od 50% do 58% pri koncentracijama zabilježenima u kliničkim ispitivanjima (1 do 100 μg/ml). Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 70 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju pirfenidona u tkiva.

Biotransformacija

Približno se 70-80% pirfenidona metabolizira uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih izoenzima CYP, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Dosadašnja ispitivanja in vitro i in vivo nisu utvrdila nikakvu aktivnost glavnog metabolita (5-karboksi-pirfenidona), čak ni pri koncentracijama ili dozama značajno većima od onih koje se povezuju s aktivnošću samog pirfenidona.

Eliminacija

Čini se da je klirens pirfenidona nakon peroralne primjene umjereno saturabilan. U ispitivanju primjene višestrukih doza različitih jačina u zdravih starijih odraslih ispitanika, u kojem su se primjenjivale doze od 267 mg do 1335 mg triput na dan, srednja vrijednost klirensa smanjila se za približno 25% kod primjene doza većih od 801 mg triput na dan. Nakon primjene jednokratne doze pirfenidona u zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je približno 2,4 sata. Oko 80% peroralno primijenjene doze pirfenidona izlučuje se mokraćom unutar 24 sata od primjene. Najveći dio pirfenidona izlučuje se u obliku metabolita

5-karboksi-pirfenidona (>95% izlučene doze), dok se manje od 1% izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona uspoređivala se u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (stadij B prema Child-Pugh klasifikaciji) i ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Rezultati su ukazali na srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon primjene jednokratne doze pirfenidona od 801 mg (3 x 1 kapsula od 267 mg) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon stoga treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i takve bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, osobito ako istodobno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Esbriet je kontraindiciran kod teškog oštećenja funkcije jetre i u bolesnika u terminalnoj fazi jetrene bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona u ispitanika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Ishodišni spoj se prvenstveno metabolizira u 5-karboksi-pirfenidon, čija se farmakokinetika mijenja u osoba s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, predviđena količina akumuliranog metabolita u stanju dinamičke ravnoteže ne smatra se farmakodinamički važnom jer njegov terminalni poluvijek eliminacije u tih osoba iznosi samo 1-2 sata. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe pirfenidonom nije potrebno prilagođavati dozu. Primjena pirfenidona kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(CrCl <30ml/min) ili bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Populacijske farmakokinetičke analize podataka iz 4 ispitivanja provedena u zdravih osoba ili osoba s oštećenjem funkcije bubrega i jednog ispitivanja provedenog u bolesnika s IPF-om nisu pokazale klinički značajan utjecaj dobi, spola ni tjelesne veličine na farmakokinetiku pirfenidona.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijećena su povećanja težine jetre u miševa, štakora i pasa, koja su često bila praćena centrolobularnom hipertrofijom jetre. Primijećeno je da se te promjene povlače nakon prekida liječenja. U ispitivanjima kancerogenosti primijećena je povećana incidencija tumora jetre u štakora i miševa. Ti nalazi na jetri u skladu su s indukcijom jetrenih mikrosomskih enzima, ali taj učinak nije primijećen u bolesnika koji primaju Esbriet. Ti se nalazi ne smatraju značajnima za ljude.

Statistički značajan porast tumora uterusa primijećen je u ženki štakora kojima je primjenjivana doza od 1500 mg/kg/dan, koja je 37 puta veća od doze za ljude od 2403 mg/dan. Ispitivanja mehanizma nastanka ovih tumora pokazala su da tumori uterusa vjerojatno nastaju zbog kronične neravnoteže spolnih hormona pod utjecajem dopamina, a koja u štakora uključuje endokrini mehanizam specifičan za vrstu koji ne postoji u ljudi.

Toksikološka ispitivanja utjecaja na reprodukciju nisu pokazala neželjene učinke na plodnost mužjaka i ženki niti na postnatalni razvoj mladunčadi štakora, a nisu primijećeni ni znakovi teratogenosti u štakora (1000 mg/kg/dan) ni kunića (300 mg/kg/dan). U životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati u amnionskoj tekućini. Pri visokim su dozama

(≥450 mg/kg/dan) u štakora zabilježeni produženje estrusnog ciklusa i visoka incidencija nepravilnih ciklusa. Pri visokim je dozama (≥1000 mg/kg/dan) u štakora došlo do produženja gestacije i smanjenja sposobnosti preživljenja ploda. Ispitivanja na ženkama štakora u laktaciji pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku, pri čemu može doći do kumulacije pirfenidona i/ili njegovih metabolita u mlijeku.

Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ni genotoksičnu aktivnost u standardnom nizu testova, a nije pokazao mutagenost ni kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti. Kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti, pirfenidon je bio pozitivan u fotoklastogenom testu na kulturi plućnih stanica kineskog hrčka.

Nakon peroralne primjene pirfenidona i uz izlaganje UVA/UVB svjetlosti, u zamoraca su primijećeni fototoksičnost i iritacija. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primjenom krema za zaštitu od sunca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena povidon

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

titanijev dioksid (E171) želatina

Tinte za označavanje

smeđe tinte S-1-16530 ili 03A2, koje sadrže: šelak

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine za blistere.

3 godine za boce.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Veličine pakiranja

Pakiranje za 2-tjedni početak liječenja

7 x PVC/PE/PCTFE blister traka od aluminijske folije, od kojih svaka sadrži 3 kapsule (za 1. tjedan primjene), pakiranih zajedno sa 7 x PVC/PE/PCTFE blister traka od aluminijske folije, od kojih svaka sadrži 6 kapsula (za 2. tjedan primjene). Jedno pakiranje sadrži sveukupno 63 kapsule.

Pakiranje za 4-tjednu terapiju održavanja

14 x PVC/PE/PCTFE blister traka od aluminijske folije, od kojih svaka sadrži 18 kapsula (količina za 2 dana liječenja). Perforirane PVC/PE/PCTFE blister trake od aluminijske folije sadrže

14 x 18 kapsula, što su sveukupno 252 kapsule po pakiranju.

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) volumena 250 ml sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 270 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. veljače 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 8. rujna 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Esbriet 267 mg filmom obložene tablete

Esbriet 534 mg filmom obložene tablete

Esbriet 801 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 267 mg pirfenidona.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 534 mg pirfenidona.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 801 mg pirfenidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Esbriet 267 mg filmom obložene tablete su žute, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija približno 1,3 x 0,6 cm, s utisnutom oznakom 'PFD'.

Esbriet 534 mg filmom obložene tablete su narančaste, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija približno 1,6 x 0,8 cm, s utisnutom oznakom 'PFD'.

Esbriet 801 mg filmom obložene tablete su smeđe, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija približno 2 x 0,9 cm, s utisnutom oznakom 'PFD'.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Esbriet je indiciran u odraslih osoba za liječenje blagih do umjereno teških oblika idiopatske plućne fibroze (IPF).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Esbriet treba započeti i nadgledati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju IPF-a.

Doziranje

Odrasli

Na početku liječenja dozu treba titrirati tijekom razdoblja od 14 dana do preporučene dnevne doze od 2403 mg/dan na sljedeći način:

Od 1. do 7. dana: doza od 267 mg, primijenjena triput na dan (801 mg/dan)

Od 8. do 14. dana: doza od 534 mg, primijenjena triput na dan (1602 mg/dan)

Od 15. dana nadalje: doza od 801 mg, primijenjena triput na dan (2403 mg/dan)

Preporučena dnevna doza održavanja lijeka Esbriet je 801 mg triput na dan s hranom, što čini ukupnu dozu od 2403 mg/dan.

Ni za jednog se bolesnika ne preporučuju doze veće od 2403 mg/dan (vidjeti dio 4.9).

Bolesnici koji propuste 14 ili više uzastopnih dana liječenja lijekom Esbriet trebaju ponovno započeti terapiju primjenom početnog režima 2-tjedne titracije do preporučene dnevne doze.

Kod privremenog prekida liječenja kraćeg od 14 uzastopnih dana, liječenje se može nastaviti dotadašnjom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i druge mjere za sigurnu primjenu

Probavne smetnje: Bolesnike koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih nuspojava treba podsjetiti da lijek uzimaju s hranom. Ako simptomi potraju, doza pirfenidona može se smanjiti na 267 mg – 534 mg dva do tri puta na dan s hranom, uz postupno povećavanje do preporučene dnevne doze prema podnošljivosti. Ako su simptomi i dalje prisutni, bolesniku se može savjetovati da privremeno prekine liječenje na jedan do dva tjedna, dok se simptomi ne povuku.

Reakcija fotoosjetljivosti ili osip: Bolesnike u kojih se pojave blaga do umjerena reakcija fotoosjetljivosti ili osip treba podsjetiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca i izbjegavaju izlaganje suncu (vidjeti dio 4.4). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg svaki dan (267 mg triput na dan). Ako osip potraje duže od 7 dana, primjenu lijeka Esbriet treba prekinuti na 15 dana, a zatim postupno povećavati dozu do preporučene dnevne doze na isti način kao i tijekom razdoblja titracije.

Bolesnike koji razviju tešku reakciju fotoosjetljivosti ili težak osip treba uputiti da prestanu uzimati lijek i potraže savjet liječnika (vidjeti dio 4.4). Nakon što se osip povuče, može se ponovno započeti liječenje lijekom Esbriet, uz postupno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci liječnika.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog povišenja razina alanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), uz povišenje razine bilirubina ili bez njega, potrebno je prilagoditi dozu pirfenidona ili prekinuti liječenje sukladno smjernicama navedenima u dijelu 4.4.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija A i B prema Child-Pugh klasifikaciji). Međutim, budući da u nekih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre razine pirfenidona u plazmi mogu biti povišene, kod liječenja takvih bolesnika lijekom Esbriet potreban je oprez. Esbriet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi jetrene bolesti (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Esbriet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

<30 ml/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva primjenu dijalize (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Esbriet u pedijatrijskoj populaciji za liječenje IPF-a.

Način primjene

Esbriet se primjenjuje peroralno. Tablete se moraju progutati cijele s vodom i uzimati s hranom kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i omaglice (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anamneza angioedema kod primjene pirfenidona (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena fluvoksamina (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza jetrene bolesti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min ili terminalna faza bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Funkcija jetre

U bolesnika koji su primali Esbriet primijećeno je povišenje razine ALT-a i AST-a >3 x iznad gornje granice normale (GGN). Ta su povišenja rijetko bila povezana s istodobnim povišenjem ukupnog serumskog bilirubina. Potrebno je provesti testove jetrene funkcije (ALT, AST i bilirubin) prije započinjanja liječenja lijekom Esbriet, svaki mjesec tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajnog porasta razine jetrenih aminotransferaza, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet ili prekinuti liječenje sukladno smjernicama navedenima u nastavku. U bolesnika s potvrđenim porastom razine ALT-a, AST-a ili bilirubina tijekom liječenja možda će biti potrebne sljedeće prilagodbe doze.

Preporuke u slučaju porasta ALT-a/AST-a

Ako nakon započinjanja terapije lijekom Esbriet u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza na >3 do ≤5 x GGN, treba prekinuti primjenu svih istodobno primjenjivanih lijekova koji bi mogli uzrokovati taj porast, isključiti druge uzroke i pažljivo pratiti bolesnika. Ako je to klinički opravdano, dozu lijeka Esbriet treba smanjiti ili prekinuti primjenu lijeka. Nakon što se nalazi testova jetrene funkcije vrate u normalu, Esbriet se može ponovno uvesti u liječenje, uz postupno povećavanje doze do preporučene dnevne doze, ako je bolesnik podnosi.

Ako u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza ≤5 x GGN praćenog simptomima ili hiperbilirubinemijom, liječenje lijekom Esbriet mora se prekinuti i ne smije se ponovno uvoditi.

Ako u bolesnika dođe do porasta razine aminotransferaza >5 x GGN, liječenje lijekom Esbriet mora se prekinuti i ne smije se ponovno uvoditi.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost pirfenidonu povećala se za 60%. Esbriet treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadija A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) jer postoji mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, osobito ako istodobno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Esbriet nije ispitivan u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre i stoga se ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Reakcija fotoosjetljivosti i osip

Tijekom liječenja lijekom Esbriet, izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti (uključujući lampe za sunčanje) treba izbjegavati ili svesti na najmanju moguću mjeru. Bolesnike treba uputiti da svakodnevno koriste sredstva zaštitu od sunca, nose odjeću koja ih štiti od izloženosti suncu i izbjegavaju druge lijekove za koje se zna da uzrokuju fotoosjetljivost. Bolesnike treba uputiti da svom liječniku prijave simptome reakcije fotoosjetljivosti ili osipa. Teške reakcije fotoosjetljivosti su manje česte. U slučaju blagih do teških slučajeva reakcije fotoosjetljivosti ili osipa možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Angioedem

Kod primjene lijeka Esbriet nakon njegova stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi angioedema (ponekad ozbiljni) poput oticanja lica, usana i/ili jezika, koji mogu biti praćeni otežanim disanjem ili piskanjem pri disanju. Stoga bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi angioedema nakon primjene lijeka Esbriet moraju odmah prekinuti liječenje. Bolesnike s angioedemom treba zbrinuti u skladu sa standardnim liječenjem. Esbriet se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom angioedema zbog primjene lijeka Esbriet (vidjeti dio 4.3).

Omaglica

U bolesnika koji uzimaju Esbriet prijavljena je omaglica. Stoga bi bolesnici trebali znati kako reagiraju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7). U većine bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima doživjeli omaglicu, ona se dogodila samo jednom te se u većini slučajeva povukla sama, uz medijan trajanja od 22 dana. Ako se omaglica ne poboljša ili ako se pogorša, možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lijekom Esbriet.

Umor

U bolesnika koji uzimaju Esbriet prijavljen je umor. Stoga bi bolesnici trebali znati kako reagiraju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7).

Gubitak tjelesne težine

U bolesnika liječenih lijekom Esbriet prijavljen je gubitak tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju pratiti tjelesnu težinu bolesnika i potaknuti ga na povećan unos kalorija ako je gubitak na težini klinički značajan.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Približno 70–80% pirfenidona metabolizira se uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.

Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je s inhibicijom CYP1A2 i stoga ga treba izbjegavati tijekom liječenja pirfenidonom.

Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2

U jednom ispitivanju faze 1 istodobna primjena lijeka Esbriet i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2 koji ima inhibicijski učinak i na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19, i 2D6]) rezultirala je četverostrukim povećanjem izloženosti pirfenidonu u nepušača.

Esbriet je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno uzimaju fluvoksamin (vidjeti dio 4.3). Zbog smanjenog klirensa pirfenidona, primjenu fluvoksamina treba prekinuti prije započinjanja terapije lijekom Esbriet i izbjegavati tijekom terapije lijekom Esbriet. Tijekom liječenja pirfenidonom treba izbjegavati i druge lijekove koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).

In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju na to da snažni i selektivni inhibitori CYP1A2 (npr. enoksacin) mogu povećati izloženost pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istodobna primjena lijeka Esbriet sa snažnim i selektivnim inhibitorima CYP1A2 neizbježna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 801 mg na dan (267 mg, triput na dan). Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave nuspojava povezanih s liječenjem lijekom Esbriet. Ako je potrebno, primjenu lijeka Esbriet treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istodobna primjena lijeka Esbriet i 750 mg ciprofloksacina (umjerenog inhibitora CYP1A2) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je primjena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dvaput na dan neizbježna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 1602 mg na dan (534 mg, triput na dan). Esbriet treba primjenjivati uz oprez kada se ciprofloksacin primjenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jedanput ili dvaput na dan.

Esbriet treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe drugim umjerenim inhibitorima CYP1A2

(npr. amiodaronom, propafenonom).

Poseban oprez potreban je i ako se istodobno s inhibitorima CYP1A2 primjenjuju snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. kloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Pušenje cigareta i induktori CYP1A2

U ispitivanju interakcija faze 1 ocjenjivao se učinak pušenja cigareta (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu u pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje može inducirati proizvodnju jetrenih enzima te tako povećati klirens lijeka i smanjiti izloženost lijeku. S obzirom na primijećenu povezanost između pušenja cigareta i njegove sposobnosti da inducira CYP1A2, tijekom liječenja lijekom Esbriet treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje. Bolesnike treba potaknuti da prestanu primjenjivati jake induktore CYP1A2 te da prestanu pušiti prije i za vrijeme liječenja pirfenidonom.

U slučaju umjerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istodobna primjena može teoretski uzrokovati sniženje razine pirfenidona u plazmi.

Istodobna primjena lijekova koji mogu djelovati kao snažni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima

CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicina) može uzrokovati značajno sniženje razine pirfenidona u plazmi. Te bi lijekove trebalo izbjegavati kad god je to moguće.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Esbriet u trudnica.

U životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati u amnionskoj tekućini.

U štakora je kod primjene visokih doza (≥1000 mg/kg/dan) primijećeno produženje gestacije i smanjenje sposobnosti preživljenja ploda.

Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavati primjenu lijeka Esbriet tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se pirfenidon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci iz ispitivanja farmakokinetike na životinjama pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko i da se u njemu kumuliraju (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Esbriet za majku, nužno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Esbriet.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da Esbriet može izazvati omaglicu i umor, koji mogu umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, bolesnici moraju biti oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako im se pojave ti simptomi.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja primjene lijeka Esbriet u dozi od

2403 mg/dan u usporedbi s placebom bile su mučnina (32,4% naspram 12,2%), osip (26,2% naspram 7,7%), proljev (18,8% naspram 14,4%), umor (18,5% naspram 10,4%), dispepsija (16,1% naspram 5,0%), anoreksija (11,4% naspram 3,5%), glavobolja (10,1% naspram 7,7%) i reakcija fotoosjetljivosti (9,3% naspram 1,1%).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost primjene lijeka Esbriet ispitana je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala

1650 dobrovoljaca i bolesnika. Više od 170 bolesnika ispitano je u otvorenim ispitivanjima tijekom više od pet godina, dok su neka ispitivanja trajala do 10 godina.

Tablica 1 prikazuje nuspojave prijavljene s učestalošću od ≥2% u objedinjenim podacima prikupljenima u 623 bolesnika koji su primali Esbriet u preporučenoj dozi od 2403 mg/dan tijekom triju pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 3. U Tablicu 1 uključene su i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima, a unutar svake skupine učestalosti [vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)] navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema MedDRA definiciji

Infekcije i infestacije

Često

infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko

agranulocitoza1

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

angioedem1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

anoreksija

Često

gubitak tjelesne težine, smanjen apetit

Psihijatrijski poremećaji

Često

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja

Često

omaglica, somnolencija, disgeuzija, letargija

Krvožilni poremećaji

 

Često

navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

dispneja, kašalj, produktivni kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

dispepsija, mučnina, proljev

Često

gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, distenzija abdomena, nelagoda

 

u abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u

 

želucu, gastritis, konstipacija, flatulencija

Tablica 1 Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema MedDRA definiciji

Poremećaji jetre i žuči

Često

povišene razine ALT-a, povišene razine AST-a, povišene razine gama-

 

glutamil-transferaze

Rijetko

povišene razine ukupnog serumskog bilirubina u kombinaciji s povišenim

 

razinama ALT-a i AST-a1

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

Vrlo često

reakcija fotoosjetljivosti, osip

Često

svrbež, eritem, suha koža, eritematozni osip, makularni osip, pruritični osip

Poremećaji mišićno

-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

mialgija, artralgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

umor

Često

astenija, bol u prsištu nevezana uz srce

Ozljede, trovanja i

proceduralne komplikacije

Često

sunčane opekline

1.Utvrđeno tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Kliničko iskustvo s predoziranjem je ograničeno. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg/dan primjenjivale su se u obliku 6 kapsula od 267 mg triput na dan zdravim odraslim dobrovoljcima tijekom 12-dnevnog razdoblja postupnog povećanja doze. Nuspojave su bile blage, prolazne i u skladu s najčešće prijavljivanim nuspojavama za pirfenidon.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati potpornu medicinsku skrb, uključujući praćenje vitalnih znakova i strog nadzor kliničkog statusa bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX05

Mehanizam djelovanja pirfenidona nije još u potpunosti utvrđen. Međutim, dosadašnji podaci upućuju na to da pirfenidon ima antifibrozirajuća i protuupalna svojstva u različitim in vitro sustavima i životinjskim modelima plućne fibroze (fibroza inducirana bleomicinom i transplantacijom).

IPF je kronična fibrozirajuća i upalna plućna bolest na koju utječu sinteza i otpuštanje proupalnih citokina, uključujući faktor tumorske nekroze-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF-α) i interleukin-1-beta (IL-1β), a pokazalo se da pirfenidon smanjuje nakupljanje upalnih stanica kao odgovor na različite stimulanse.

Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih s fibrozom, stvaranje citokina te povećanu biosintezu i kumulaciju izvanstaničnog matriksa kao odgovor na citokine/faktore rasta, kao što su transformirajući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF-β) i trombocitni faktor rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGF).

Klinička djelotvornost

Klinička djelotvornost lijeka Esbriet ispitivana je u četirima multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 u bolesnika s IPF-om. Tri od tih ispitivanja faze 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) bila su multinacionalna, a jedno (SP3) je provedeno u Japanu.

U ispitivanjima PIPF-004 i PIPF-006 uspoređivalo se liječenje lijekom Esbriet u dozi od 2403 mg/dan s placebom. Oba su ispitivanja bila gotovo identično dizajnirana, uz nekoliko iznimaka, uključujući skupinu ispitanika u ispitivanju PIPF-004 koja je primala srednju dozu lijeka (1197 mg/dan). U oba se ispitivanja liječenje primjenjivalo triput na dan tijekom najmanje 72 tjedna. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bila je promjena postotka predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja.

U ispitivanju PIPF-004, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja bio je značajno manji u bolesnika koji su primali Esbriet (N=174) nego u onih koji su primali placebo

(N=174, p=0,001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti u 24. tjednu (p=0,014), 36. tjednu (p<0,001), 48. tjednu (p<0,001) i 60. tjednu (p<0,001). U 72. tjednu, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti (granična vrijednost koja ukazuje na rizik od smrti zbog IPF-a) primijećen je u 20% bolesnika koji su primali Esbriet, u usporedbi s 35% bolesnika koji su primali placebo

(Tablica 2).

Tablica 2: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-004

 

Pirfenidon

 

 

2403 mg/dan

Placebo

 

(N = 174)

(N = 174)

Pad za ≥10% ili smrt ili transplantacija

35 (20%)

60 (34%)

pluća

 

 

Pad manji od 10%

97 (56%)

90 (52%)

Bez pada (promjena FVC-a od >0%)

42 (24%)

24 (14%)

Iako nije bilo razlike između bolesnika koji su primali Esbriet u usporedbi s onima koji su primali placebo s obzirom na promjenu udaljenosti prijeđene tijekom 6-minutnog testa hodanja (engl. six minute walk test, 6MWT) od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu liječenja prema unaprijed definiranom rangu ANCOVA, ad hoc analiza pokazala je da se u 37% bolesnika koji su primali Esbriet udaljenost tijekom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 47% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-004.

U ispitivanju PIPF-006, liječenje lijekom Esbriet (N=171) nije smanjilo pad postotka predviđenog

FVC-a od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu liječenja u usporedbi s placebom (N=173, p=0,501). Međutim, liječenje lijekom Esbriet smanjilo je pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 24. tjednu (p<0,001), 36. tjednu (p=0,011) i 48. tjednu (p=0,005). U 72. tjednu, pad FVC-a za ≥10% primijećen je u 23% bolesnika koji su primali Esbriet i 27% bolesnika koji su primali placebo (Tablica 3).

Tablica 3: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-006

 

Pirfenidon

 

 

2403 mg/dan

Placebo

 

(N = 171)

(N = 173)

Pad za ≥10% ili smrt ili transplantacija

39 (23%)

46 (27%)

pluća

 

 

Pad manji od 10%

88 (52%)

89 (51%)

Bez pada (promjena FVC >0%)

44 (26%)

38 (22%)

U ispitivanju PIPF-006, smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 72. tjednu bilo je značajno manje u odnosu na placebo (p<0,001, rang ANCOVA). Osim toga, ad hoc analiza pokazala je da se u 33% bolesnika koji su primali Esbriet udaljenost prijeđena tijekom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 47% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-006.

U analizi objedinjenih podataka o preživljenju iz ispitivanja PIPF-004 i PIPF-006, stopa smrtnosti u skupini koja je primala Esbriet u dozi od 2403 mg/dan iznosila je 7,8%, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 9,8% (omjer hazarda HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).

U ispitivanju PIPF-016 uspoređivalo se liječenje lijekom Esbriet u dozi od 2403 mg/dan s placebom. Liječenje se primjenjivalo triput na dan tijekom 52 tjedna. Primarna mjera ishoda bila je promjena postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja. U ukupno 555 bolesnika, medijan početne vrijednosti postotka predviđenog FVC-a iznosio je 68% (raspon: 48-91%), a %DLCO

(difuzijski kapacitet za ugljikov monoksid) 42% (raspon: 27-170%). Na početku ispitivanja, 2% bolesnika imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50%, dok je 21% bolesnika imalo postotak predviđenog DLCO manji od 35%.

U ispitivanju PIPF-016, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja bio je značajno niži u bolesnika koji su primali Esbriet (N=278) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti u 13. tjednu (p=0,000001),

26. tjednu (p<0,000001) i 39. tjednu (p<0,000002). U 52. tjednu, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti ili smrt primijećeni su u 17% bolesnika koji su primali Esbriet, u usporedbi s 32% bolesnika koji su primali placebo (Tablica 4).

Tablica 4: Kategorijska ocjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja u ispitivanju PIPF-016

 

Pirfenidon

 

 

2403 mg/dan

Placebo

 

(N = 278)

(N = 277)

Pad od ≥10% ili smrt

46 (17%)

88 (32%)

Pad manji od 10%

169 (61%)

162 (58%)

Bez pada (promjena FVC za >0%)

63 (23%)

27 (10%)

U ispitivanju PIPF-016, smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u 52. tjednu bilo je značajno manje u bolesnika koji su primali Esbriet u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p=0,036, rang ANCOVA); u 26% bolesnika koji su primali Esbriet utvrđeno je smanjenje udaljenosti prijeđene tijekom 6MWT testa za ≥50 m, dok je isto primijećeno u 36% bolesnika koji su primali placebo.

U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 u 12. mjesecu, stopa smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka bila je značajno niža u skupini koja je primala Esbriet u dozi od 2403 mg/dan (3,5%, 22 od 623 bolesnika) nego u onoj koja je primala placebo (6,7%, 42 od 624 bolesnika), što je rezultiralo smanjenjem rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka od 48% unutar prvih 12 mjeseci (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rang test).

U ispitivanju provedenom s japanskim bolesnicima (SP3) uspoređivali su se pirfenidon u dozi od 1800 mg/dan (koja je usporediva s dozom od 2403 mg/dan u američkoj [SAD] i europskoj populaciji iz ispitivanja PIPF-004/006 s obzirom na tjelesnu težinu ispitanika) i placebo (N=110 odnosno

N=109). Liječenje pirfenidonom značajno je smanjilo srednju vrijednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. tjednu (primarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom (-0,09 ± 0,02 l naspram -0,16 ± 0,02 l, p=0,042).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Esbriet u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji IPF-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Primjena Esbriet kapsula s hranom rezultira velikim smanjenjem Cmax (za 50%) i manjim učinkom na AUC u usporedbi s primjenom natašte. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 801 mg u stanju sitosti u zdravih odraslih starijih dobrovoljaca (u dobi od 50-66 godina), brzina apsorpcije pirfenidona se smanjila, dok je vrijednost AUC-a u bolesnika s punim želucem iznosila približno 80-85% vrijednosti AUC-a opaženih u bolesnika koji su lijek uzeli natašte. Dokazana je bioekvivalentnost između tablete od 801 mg i tri kapsule od 267 mg nakon primjene natašte. Nakon primjene u stanju sitosti, tableta od 801 mg ispunjavala je kriterije za bioekvivalentnost u odnosu na kapsulu s obzirom na vrijednosti AUC-a, dok su intervali pouzdanosti od 90% za Cmax (108,26% – 125,60%) bili malo iznad gornje granice standardnog praga za bioekvivalentnost (90% CI: 80,00% – 125,00%). Učinak hrane na AUC pirfenidona nakon peroralne primjene bio je podudaran kod primjene tableta i kapsula. U usporedbi s primjenom natašte, primjena bilo koje od formulacija s hranom smanjila je Cmax pirfenidona, s time da je Esbriet tableta smanjila Cmax nešto manje (za 40%) nego Esbriet kapsula (za 50%). Primijećena je niža incidencija nuspojava (mučnine i omaglice) u bolesnika s punim želucem u usporedbi sa skupinom koja je lijek uzela natašte. Stoga se preporučuje

Esbriet uzimati s hranom radi smanjenja incidencije mučnine i omaglice.

Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost pirfenidona u ljudi.

Distribucija

Pirfenidon se vezuje za proteine u ljudskoj plazmi, prvenstveno za serumski albumin. Sveukupna srednja vrijednost vezivanja za proteine u plazmi kretala se u rasponu od 50% do 58% pri koncentracijama zabilježenima u kliničkim ispitivanjima (1 do 100 μg/ml). Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 70 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju pirfenidona u tkiva.

Biotransformacija

Približno se 70-80% pirfenidona metabolizira uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih izoenzima CYP, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Dosadašnja ispitivanja in vitro i in vivo nisu utvrdila nikakvu aktivnost glavnog metabolita (5-karboksi-pirfenidona), čak ni pri koncentracijama ili dozama značajno većima od onih koje se povezuju s aktivnošću samog pirfenidona.

Eliminacija

Čini se da je klirens pirfenidona nakon peroralne primjene umjereno saturabilan. U ispitivanju primjene višestrukih doza različitih jačina u zdravih starijih odraslih ispitanika, u kojem su se primjenjivale doze od 267 mg do 1335 mg triput na dan, srednja vrijednost klirensa smanjila se za približno 25% kod primjene doza većih od 801 mg triput na dan. Nakon primjene jednokratne doze pirfenidona u zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je približno 2,4 sata. Oko 80% peroralno primijenjene doze pirfenidona izlučuje se mokraćom unutar 24 sata od primjene. Najveći dio pirfenidona izlučuje se u obliku metabolita 5-karboksi-pirfenidona (>95% izlučene doze), dok se manje od 1% izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona uspoređivala se u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (stadij B prema Child-Pugh klasifikaciji) i ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Rezultati su ukazali na srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon primjene jednokratne doze pirfenidona od 801 mg (3 x 1 kapsula od 267 mg) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon stoga treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i takve bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, osobito ako istodobno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Esbriet je kontraindiciran kod teškog oštećenja funkcije jetre i u bolesnika u terminalnoj fazi jetrene bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona u ispitanika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.

Ishodišni spoj se prvenstveno metabolizira u 5-karboksi-pirfenidon, čija se farmakokinetika mijenja u osoba s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, predviđena količina akumuliranog metabolita u stanju dinamičke ravnoteže ne smatra se farmakodinamički važnom jer njegov terminalni poluvijek eliminacije u tih osoba iznosi samo 1-2 sata. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe pirfenidonom nije potrebno prilagođavati dozu. Primjena pirfenidona kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(CrCl <30ml/min) ili bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Populacijske farmakokinetičke analize podataka iz 4 ispitivanja provedena u zdravih osoba ili osoba s oštećenjem funkcije bubrega i jednog ispitivanja provedenog u bolesnika s IPF-om nisu pokazale klinički značajan utjecaj dobi, spola ni tjelesne veličine na farmakokinetiku pirfenidona.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijećena su povećanja težine jetre u miševa, štakora i pasa, koja su često bila praćena centrolobularnom hipertrofijom jetre. Primijećeno je da se te promjene povlače nakon prekida liječenja. U ispitivanjima kancerogenosti primijećena je povećana incidencija tumora jetre u štakora i miševa. Ti nalazi na jetri u skladu su s indukcijom jetrenih mikrosomskih enzima, ali taj učinak nije primijećen u bolesnika koji primaju Esbriet. Ti se nalazi ne smatraju značajnima za ljude.

Statistički značajan porast tumora uterusa primijećen je u ženki štakora kojima je primjenjivana doza od 1500 mg/kg/dan, koja je 37 puta veća od doze za ljude od 2403 mg/dan. Ispitivanja mehanizma nastanka ovih tumora pokazala su da tumori uterusa vjerojatno nastaju zbog kronične neravnoteže spolnih hormona pod utjecajem dopamina, a koja u štakora uključuje endokrini mehanizam specifičan za vrstu koji ne postoji u ljudi.

Toksikološka ispitivanja utjecaja na reprodukciju nisu pokazala neželjene učinke na plodnost mužjaka i ženki niti na postnatalni razvoj mladunčadi štakora, a nisu primijećeni ni znakovi teratogenosti u štakora (1000 mg/kg/dan) ni kunića (300 mg/kg/dan). U životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati u amnionskoj tekućini. Pri visokim su dozama

(≥450 mg/kg/dan) u štakora zabilježeni produženje estrusnog ciklusa i visoka incidencija nepravilnih ciklusa. Pri visokim je dozama (≥1000 mg/kg/dan) u štakora došlo do produženja gestacije i smanjenja sposobnosti preživljenja ploda. Ispitivanja na ženkama štakora u laktaciji pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku, pri čemu može doći do kumulacije pirfenidona i/ili njegovih metabolita u mlijeku.

Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ni genotoksičnu aktivnost u standardnom nizu testova, a nije pokazao mutagenost ni kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti. Kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti, pirfenidon je bio pozitivan u fotoklastogenom testu na kulturi plućnih stanica kineskog hrčka.

Nakon peroralne primjene pirfenidona i uz izlaganje UVA/UVB svjetlosti, u zamoraca su primijećeni fototoksičnost i iritacija. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primjenom krema za zaštitu od sunca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena povidon K30

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni) alkohol titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

Tableta od 267 mg

željezov oksid, žuti (E172)

Tableta od 534 mg

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Tableta od 801 mg

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena navojnim zatvaračem s evidencijom otvaranja sigurnim za djecu.

Veličine pakiranja

Tablete od 267 mg

1 boca koja sadrži 21 filmom obloženu tabletu

2 boce od kojih svaka sadrži 21 filmom obloženu tabletu (ukupno 42 filmom obložene tablete) 1 boca koja sadrži 90 filmom obloženih tableta

2 boce od kojih svaka sadrži 90 filmom obloženih tableta (ukupno 180 filmom obloženih tableta)

Tablete od 534 mg

1 boca koja sadrži 21 filmom obloženu tabletu

1 boca koja sadrži 90 filmom obloženih tableta

Tablete od 801 mg

1 boca koja sadrži 90 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. veljače 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 8. rujna 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept