Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esmya (ulipristal acetate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03XB02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEsmya
ATK šifraG03XB02
Tvarulipristal acetate
ProizvođačGedeon Richter Ltd.  

1.NAZIV LIJEKA

Esmya 5 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 5 mg ulipristalacetata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijela do bjelkasta, okrugla bikonveksna tableta promjera 7 mm s utisnutim znakom “ES5” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ulipristalacetat je indiciran za liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida maternice prije operativnog zahvata u odraslih žena generativne dobi.

Ulipristalacetat je indiciran za intermitentno liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida maternice u odraslih žena generativne dobi.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje se sastoji od primjene jedne tablete od 5 mg jednom dnevno za cikluse liječenja od po najviše 3 mjeseca. Tablete se mogu uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje treba početi tek kada nastupi menstruacija:

-Prvi ciklus liječenja treba početi tijekom prvog tjedna menstruacije.

-Ponovne cikluse liječenja treba početi najranije tijekom prvog tjedna druge menstruacije koja nastupi nakon završetka prethodnog ciklusa liječenja.

Liječnik bolesnicu mora upozoriti na potrebu razdoblja bez liječenja.

Ponovljeno intermitentno liječenje ispitivano je u trajanju do 4 intermitentna ciklusa.

Ako bolesnica propusti dozu, treba uzeti ulipristalacetat što je prije moguće. Ako je doza propuštena za više od 12 sati, bolesnica ne smije uzeti propuštenu dozu već jednostavno nastaviti primjenjivati uobičajeni raspored doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. U nedostatku specifičnih ispitivanja ulipristalacetat ne preporučuje se u liječenju bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije osim ako bolesnica nije pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim oštećenjem jetrene funkcije. U nedostatku specifičnih ispitivanja ulipristalacetat ne preporučuje se u liječenju bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije osim ako bolesnica nije pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ulipristalacetata u pedijatrijskoj populaciji. Djelotvornost i sigurnost ulipristalacetata utvrđena je samo u žena u dobi od 18 godina i starijih.

Način primjene

Peroralna primjena. Tablete treba progutati s vodom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje.

Genitalno krvarenje nepoznate etiologije ili zbog uzroka različitih od fibroida maternice.

Karcinom maternice, cerviksa, jajnika ili dojke.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ulipristalacetat treba propisati samo nakon pažljivo utvrđene dijagnoze. Prije liječenja treba isključiti trudnoću. Ako se prije početka novog ciklusa liječenja sumnja na trudnoću, treba napraviti test za utvrđivanje trudnoće.

Kontracepcija

Istovremena primjena pilula koje sadrže samo progesteron, intrauterinih uređaja koji otpuštaju progesteron ili kombiniranih oralnih kontraceptiva se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Iako većina žena koja uzima terapijsku dozu ulipristalacetata ne ovulira, tijekom liječenja se preporučuje nehormonalna metoda kontracepcije.

Promjene endometrija

Ulipristalacetat ima specifično farmakodinamičkodjelovanje na endometrij:

U bolesnica liječenih ulipristalacetatom mogu se primijetiti histološke promjene endometrija. Te su promjene reverzibilne i nestaju nakon prestanka liječenja.

Te se histološke promjene označavaju kao „Promjene endometrija povezane s primjenom modulatora progesteronskih receptora“ (PAEC) te ih se ne smije zamijeniti s hiperplazijom endometrija (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Osim toga, tijekom liječenja može doći do reverzibilnog zadebljanja endometrija.

U slučaju ponovljenog intermitentnog liječenja preporučuje se periodičko praćenje endometrija. To uključuje godišnji ultrazvučni pregled nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tijekom razdoblja bez liječenja.

Ako se opazi zadebljanje endometrija koje perzistira nakon ponovne pojave menstruacije tijekom razdoblja bez liječenja ili dulje od 3 mjeseca nakon završetka ciklusa liječenja i/ili ako se opazi promijenjeni uzorak krvarenja (vidjeti dio “Uzorak krvarenja“ dalje u tekstu), treba provesti pretrage, uključujući biopsiju endometrija, kako bi se isključilo postojanje neke druge bolesti u podlozi, uključujući malignu bolest endometrija.

U slučaju hiperplazije (bez atipije) preporučuje se praćenje u skladu s uobičajenom kliničkom praksom (npr. kontrolni pregled nakon 3 mjeseca). U slučaju atipične hiperplazije treba obaviti pretrage i zbrinjavanje u skladu s uobičajenom kliničkom praksom.

Nijedan ciklus liječenja ne bi smio biti dulji od 3 mjeseca jer nije moguće procijeniti rizik od štetnog utjecaja na endometrij u slučaju nastavka liječenja bez prekida.

Uzorak krvarenja

Bolesnice treba obavijestiti da liječenje ulipristalacetatom obično uzrokuje značajno smanjenje količine menstrualne krvi ili amenoreju unutar prvih 10 dana liječenja. Ako je obilno krvarenje i dalje

prisutno, bolesnica treba obavijestiti svog liječnika. Menstrualni ciklus se obično uspostavlja unutar 4 tjedna nakon završetka pojedinog ciklusa liječenja.

Ako tijekom ponovljenog intermitentnog liječenja, nakon početnog smanjenja krvarenja ili amenoreje dođe do promijenjenog perzistentnog ili neočekivanog uzorka krvarenja kao što je intermenstrualno krvarenje treba napraviti pretrage endometrija, uključujući biopsiju endometrija, kako bi se isključilo postojanje neke druge bolesti u podlozi, uključujući malignu bolest endometrija.

Ponovljeno intermitentno liječenje ispitivano je u trajanju do 4 intermitentna ciklusa liječenja.

Oštećenje bubrežne funckije

Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije značajnije izmijeniti eliminaciju ulipristalacetata. U nedostatku specifičnih ispitivanja ulipristalacetat ne preporučuje se u liječenju bolesnica s teškim oštećenjem bubrega osim ako bolesnica nije pod strogim nadzorom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nema iskustva u liječenju ulipristalacetatom bolesnica s oštećenjem jetrene funkcije. Očekuje se da će oštećenje jetre izmijeniti eliminaciju ulipristalacetata što može dovesti do povećane izloženosti lijeku (vidjeti dio 5.2). To se ne smatra klinički značajnim za bolesnice s blago oštećenom jetrenom funkcijom. Ulipristalacetat ne preporučuje se u liječenju bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije osim ako bolesnica nije pod strogim nadzorom (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena drugih lijekova

Istovremena primjena umjerenih (npr. eritromicina, soka od grejpa, verapamila) ili snažnih inhibitora CYP3A4 (ketokonazola, ritonavira, nefazodona, itrakonazola, telitromicina, klaritromicina) i ulipristalacetata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena ulipristalacetata i snažnih induktora CYP3A4 (primjerice rifampicina, rifabutina, karbamazepina, okskarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbitala, primidona, gospine trave, efavirenza, nevirapina, dogoročna uporaba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Bolesnice s astmom

Primjena u žena s teškom astmom koja nije adekvatno kontrolirana oralnim glukokortikoidima nije preporučljiva.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na djelovanje ulipristalacetata:

Hormonski kontraceptivi

Ulipristalacetat ima steroidnu strukturu i djeluje kao selektivni modulator progesteronskih receptora s prevladavajućim inhibitornim učincima. Stoga je vjerojatno da će hormonski kontraceptivi i progestageni reducirati djelotvornost ulipristalacetatata kompetitivnim djelovanjem na progesteronske receptore. Iz tog se razloga ne preporučuje istovremena primjena lijekova koji sadrže progestagen (vidjeti dio 4.4 i 4.6).

Inhibitori CYP3A4

Nakon primjene umjerenog inhibitora CYP3A4 eritromicin propionata (500 mg dvaput dnevno tijekom 9 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca, Cmax i AUC ulipristalacetata povećali su se za 1,2 odnosno 2,9 puta, a AUC aktivnog metabolita ulipristalacetata povećala se za 1,5 puta dok se Cmax aktivnog metabolita smanjila (za 0,52 puta).

Nakon primjene snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg jednom dnevno tijekom 7 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca, Cmax i AUC ulipristalacetata povećali su se za 2, odnosno 5,9 puta, a AUC aktivnog metabolita ulipristalacetata povećala se za 2,4 puta dok se Cmax aktivnog metabolita smanjila (za 0,53 puta).

Prilagodba doze ne smatra se nužnom pri primjeni ulipristalacetata u bolesnica koje istovremeno primaju slabe inhibitore CYP3A4. Istovremena primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 i ulipristalacetata nije preporučljiva (vidjeti dio 4.4).

Induktori CYP3A4

Nakon primjene snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (300 mg dvaput dnevno tijekom 9 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca, Cmax i AUC ulipristalacetata i njegovog aktivnog metabolita izrazito su se smanjili za 90% ili više, a poluvijek za ulipristalacetat se smanjio za otprilike 2,2 puta što odgovara približnom smanjenju od 10 puta u izloženosti ulipristalacetatu. Istovremena primjena ulipristalacetata i snažnih induktora CYP3A4 (primjerice rifampicina, rifabutina, karbamazepina, okskarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbitala, primidona, gospine trave, efavirenza, nevirapina, dogoročna uporaba ritonavira) nije preporučljiva (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na želučani pH

Primjena ulipristalacetata (tablete od 10 mg) skupa s inhibitorom protonske pumpe esomeprazolom

(20 mg dnevno tijekom 6 dana) rezultirala je približno 65% nižom prosječnom Cmax te odgođenim tmax

(od medijana od 0,75 sati do 1 sat) te 13% višom prosječnom AUC-om. Ne očekuje se da će ovaj učinak lijeka koji povećava želučani pH biti klinički značajan u dnevnoj primjenu tableta ulipristalacetata.

Mogućnost utjecaja ulipristalacetata na djelovanje drugih lijekova:

Hormonski kontraceptivi

Ulipristalacetat može interferirati s djelovanjem lijekova iz skupine hormonskih kontraceptiva

(lijekova koji sadrže samo progestagen, proizvoda koji otpuštaju progestagen ili pilula kombiniranih oralnih kontraceptiva) te progestagena koji se primjenjuje iz drugih razloga. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijekova koji sadrže progestagen (vidjeti dio 4.4 i 4.6). Lijekove koji sadrže progestagen ne smiju se uzimati unutar 12 dana nakon prestanka liječenja ulipristalacetatom.

Supstrati P-gp-a

Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da je ulipristalacetat mogući inhibitor P-gp-a pri klinički relevantnim koncentracijama u stijenci probavnog sustava prilikom apsorpcije.

Istovremena primjena ulipristalacetata i supstrata P-gp-a nije istražena, pa se interakcija ne može isključiti. Podaci iz in vivo istraživanja pokazuju kako uzimanje ulipristalacetata (u jednoj tableti od 10 mg) 1,5 sat prije uzimanja supstrata P-gp-a feksofenadina (60 mg) nema klinički relevantnih učinaka na farmakokinetičko djelovanje feksofenadina. Stoga se preporučuje odvojiti uzimanje ulipristalacetata i supstrata P-gp-a (npr. dabigatran-etaksilat, dikosin, feksofenadin) za barem 1,5 sat.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u žena

Vjerojatno je da će ulipristalacetat negativno interferirati s pilulalama koje sadrže samo progestagen, uređajima koji otpuštaju progestagen ili kombiniranim oralnim kontraceptivima pa se istovremena primjena ne preporučuje. Iako većina žena koja uzima terapijsku dozu ulipristalacetata ne ovulira, tijekom liječenja se preporučuje nehormonska metoda kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Primjena ulipristalacetata je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema podataka ili su podaci o primjeni ulipristalacetata u trudnica ograničeni.

Iako nije zamijećen teratogeni potencijal, podaci iz ispitivanja na životinjama nisu dostatni s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ulipristalacetat izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ulipristalacetat se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Učinak na

novorođenčad/dojenčad nije ispitana. Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti. Primjena ulipristalacetata je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Plodnost

Većina žena koja uzima terapijsku dozu ulipristalacetata ne ovulira, međutim, razina plodnosti za vrijeme uzimanja višestrukih doza ulipristalacetata nije proučavana.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ulipristalacetat malo utječe utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima budući da je primijećena blaga omaglica nakon primjene ulipristalacetata.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost ulipristalacetata procijenjena je u 1053 žene s fibroidima maternice koje su liječene s 5 mg ili 10 mg ulipristalacetata tijekom ispitivanja faze III. Najčešći nalaz u kliničkim ispitivanjima bio je amenoreja (79,2%) koja se smatra poželjnim ishodom za bolesnice (vidjeti dio 4.4).

Najčešća nuspojava bile su navale vrućine (valunzi). Većina nuspojava bile su blage do umjerene

(95,0%) te nisu dovele do prekida primjene lijeka (98,0%), a povukle su se spontano.

Od tih 1053 žena, sigurnost ponovljenih intermitentnih ciklusa liječenja (od kojih je svaki ograničen na 3 mjeseca) procijenjena je u 551 žene s fibroidima maternice koje su liječene s 5 ili 10 mg ulipristalacetata u dva ispitivanja faze III (uključujući 446 žena izloženih četirima intermitentnim ciklusima liječenja od kojih su 53 žene bile izložene osam intermitentnih ciklusa liječenja) i pokazala je sigurnosni profil sličan onome uočenom kod jednog ciklusa liječenja.

Tablični popis nuspojava

Na temelju združenih podataka iz četiri ispitivanja faze III u bolesnica s fibroidima maternice koje su liječene tijekom tri mjeseca prijavljene su sljedeće nuspojave. Nuspojave navedene u nastavku

klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često ( 1/10), često

(1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10

000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

 

Nuspojave tijekom 1. ciklusa liječenja

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

anksioznost

 

poremećaji

 

 

emocionalni

 

 

 

 

poremećaj

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja*

omaglica

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

vertigo

 

 

labirinta

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

 

epistaksa

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u trbuhu

suha usta

dispepsija

probavnog sustava

 

mučnina

konstipacija

flatulencija

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

akne

alopecija

 

potkožnog tkiva

 

 

suha koža

 

 

 

 

hiperhidroza

 

Poremećaji mišićno-

 

bol u koštano-

bol u leđima

 

koštanog sustava i

 

mišićnom sustavu

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

urinarna

 

mokraćnog sustava

 

 

inkontinencija

 

Poremećaji

amenoreja

navale vrućine

krvarenje iz

ruptura cista na

reproduktivnog

zadebljanje

(valunzi)*

maternice*

jajnicima*

sustava i dojki

endometrija*

bol u zdjelici

metroragija

oticanje dojki

 

 

cista jajnika*

iscjedak iz

 

 

 

bolne/osjetljive dojke

rodnice

 

 

 

 

nelagoda u

 

 

 

 

dojkama

 

Opći poremećaji i

 

umor

edem

 

reakcije na mjestu

 

 

astenija

 

primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

povećana tjelesna

povišen

 

 

 

težina

kolesterol u krvi

 

 

 

 

povišeni

 

 

 

 

trigliceridi u krvi

 

 

 

 

 

 

*vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“

 

 

 

** Doslovni pojam „blažeg gubljenja kose“ zamijenjen je pojmom “alopecija”

 

 

Usporedba ponovljenih ciklusa liječenja pokazuje da je sveukupna učestalost nuspojava bila manja u slučaju uzastopnih ciklusa liječenja nego u prvom ciklusu liječenja, a svaka je nuspojava imala manju učestalost ili je ostala u istoj kategoriji učestalosti (osim dispepsije koja je razvrstana kao manje česta u 3. ciklusu liječenja na temelju pojave u jedne bolesnice).

Opis odabranih nuspojava

Zadebljanje endometrija

Do kraja prvog 3-mjesečnog ciklusa liječenja zadebljanje endometrija (> 16 mm potvrđeno ultrazvukom ili MRI snimanjem na kraju liječenja) primijećeno je u 10 do 15% bolesnica koje su

uzimale ulipristalacetat. U narednim ciklusima liječenja učestalost zadebljanja endometrija bila je manja (u 4,9% bolesnica do kraja drugog odnosno u 3,5% bolesnica do kraja četvrtog ciklusa liječenja). Zadebljanje endometrija povlači se kad se liječenje prekine, a menstrualni ciklus ponovno uspostavi.

Uz to, reverzibilne promjene endometrija su obilježene kao PAEC te se razlikuju od hiperplazije endometrija. Pri histološkoj analizi bioptata endometrija ili tkiva maternice nakon histerektomije, potrebno je patologu napomenuti da je bolesnica uzimala ulipristalacetat (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Navale vrućine (valunzi)

Navale vrućine (valunzi) su bili prijavljene u 8,1% bolesnica, ali stope su varirale tijekom trajanja ispitivanja. U kontroliranim ispitivanjima s djelatnim usporednim lijekom stope su iznosile 24%

(10,5% umjereno ili teško) za ulipristalacetat i 60,4% (39,6% umjereno ili teško) za bolesnike liječene leuprorelinom. U ispitivanju kontroliranom placebom, stopa pojava navala vrućine (valunga) iznosila je 1,0% za ulipristalacetat i 0% za placebo. U prvom 3-mjesečnom ciklusu liječenja u dva dugotrajna ispitivanja faze III učestalost za ulipristalacetat bila je 5,3% odnosno 5,8%.

Glavobolja

Glavobolja blage ili umjerene jačine prijavljena je u 5,8% bolesnica.

Ciste na jajnicima

Funkcionalne ciste na jajnicima primijećene su tijekom i nakon liječenja u 1,0% bolesnica te su u većini slučajeva spontano nestale unutar nekoliko tjedana.

Krvarenje iz maternice

Bolesnice s teškim menstrualnim krvarenjem zbog fibroida maternice su pod rizikom od prekomjernog krvarenja koje može zahtijevati kiruršku intervenciju. Prijavljeno je nekoliko slučajeva takvog kravarenja tijekom liječenja ulipristalacetatom ili unutar 2-3 mjeseca nakon prestanka liječenja ulipristalacetatom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem ulipristalacetatom je ograničeno.

Pojedinačne doze do 200 mg i dnevne doze od 50 mg tijekom 10 uzastopnih dana bile su primjenjivanje na ograničenom broju ispitanica i nisu prijavljene ozbiljne ili teške nuspojave.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, modulatori progesteronskih receptora. ATK oznaka: G03XB02.

Ulipristalacetat je peroralno aktivni sintetički selektivni modulator progesteronskih receptora kojeg karakterizira tkivno-specifični djelomično antagonistički učinak na progesteron.

Mehanizam djelovanja

Ulipristalacetat ima izravan učinak na endometrij.

Ulipristalacetat ima izravni učinak na fibroide smanjujući njihovu veličinu putem inhibicije proliferacije stanica i indukcije apoptoze.

Farmakodinamički učinci

Endometrij

Nakon početka dnevne primjene od 5 mg ulipristalacetata tijekom menstrualnog ciklusa većina ispitanica (uključujući bolesnice s miomom) dovršit će svoju prvu menstruaciju, ali neće imati više menstruaciju sve do prestanka liječenja. Nakon prestanka liječenja ulipristalacetatom menstrualni se ciklusi uglavnom uspostave unutar 4 tjedna.

Izravno djelovanje na endometrij rezultira u klasno specifičnim histološkim promjenama koje se nazivaju PAEC. Tipično, histološki izgled odgovara inaktivnom i slabo proliferativnom epitelu s asimetričnim stromalnim i epitelnim rastom koji rezultira upadljivim cistično proširenim žlijezdama s primjesom učinaka estrogena (mitotski) i progestina (sekretorni) na epitel. Takav je uzorak primijećen u otprilike 60% bolesnica koje su liječene ulipristalacetatom tijekom 3 mjeseca. Te su promjene reverzibilne i povlače se nakon prestanka liječenja. Te promjene ne treba zamijeniti s hiperplazijom endometrija.

Približno 5% bolesnica reproduktivne dobi koje imaju obilne menstruacije imaju debljinu endometrija veću od 16 mm. Kod približno 10-15% bolesnica liječenih ulipristalacetatom endometrij se može zadebljati (> 16 mm) tijekom prvog 3-mjesečnog ciklusa liječenja. U slučaju ponovljenih ciklusa liječenja primijećena je manja učestalost zadebljanja endometrija (u 4,9% bolesnica nakon drugog ciklusa liječenja i u 3,5% nakon četvrtog ciklusa liječenja). Zadebljanje nestaje nakon prestanka liječenja i ponovne pojave menstruacije. Ako zadebljanje endometrija perzistira nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tijekom razdoblja bez liječenja ili nakon 3 mjeseca od završetka ciklusa liječenja, možda će biti potrebne daljnje pretrage kako bi se isključilo postojanje neke druge bolesti u podlozi.

Hipofiza

Dnevna doza ulipristalacetata od 5 mg inhibira ovulaciju u većine bolesnica kako je to određeno razinama progesterona koje se održavaju na oko 0,3 ng/ml.

Dnevna doza ulipristalacetata od 5 mg djelomično potiskuje razine FSH, ali razine serumskog estradiola održane su u srednje folikularnom rasponu u većine bolesnica te su slične razinama u bolesnica koje su primale placebo.

Ulipristalacetat ne utječe na serumske razine TSH-a, ACTH-a ili prolaktina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Preoperativna primjena:

Djelotvornost fiksne doze ulipristalacetata od 5 mg i 10 mg jednom dnevno proučavana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III koja su trajala 13 tjedana i u koja su uključene bolesnice s teškim menstrualnim krvarenjem povezanim s fibroidima maternice. Ispitivanje 1 bilo je dvostruko slijepo i kontrolirano placebom. Bolesnice u ovom ispitivanju trebale su biti anemične prilikom ulaska u ispitivanje (Hb < 10,2 g/dl) i sve su trebale primati željezo peroralno 80 mg Fe++ pored ispitivanog lijeka. Ispitivanje 2 sadržavalo je djelatni usporedni lijek, leuprorelin primijenjen u dozi od 3,75 mg jednom mjesečno putem intramuskularne injekcije. U ispitivanju 2 koristila se metoda dvostrukog placeba za održavanje stanja slijepog ispitivanja. U oba ispitivanja količina menstrualne krvi procjenjivanja je uporabom usporedne analize higijenskih uložaka/tampona sa standardnim slikama uložaka/tampona (PBAC). Rezultat PBAC > 100 unutar prvih osam dana menstruacije smatra se prekomjernim gubitkom krvi kod menstruacije.

U ispitivanju 1 primijećena je statistički značajna razlika količine menstrualne krvi u korist bolesnica liječenih ulipristalacetatom u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 1 u nastavku) što je rezultiralo

bržim i učinkovitijim liječenjem anemije nego kod primjene samog željeza. Slično tome bolesnice liječene ulipristalacetatom imale su veće smanjenje veličine mioma, što je procjenjivano MR-om.

U ispitivanju 2, smanjenje količine menstrualne krvi bilo je podjednako u bolesnica liječenih ulipristalacetatom i onih liječenih agonistom gonadotropin oslobađajućeg hormona (leuprorelin). Većina bolesnica liječenih ulipristalacetatom prestala je krvariti unutar prvog tjedna liječenja

(amenoreja).

Veličina tri najveća mioma procijenjena je ultrazvukom na kraju liječenja (13. tjedan) te tijekom narednih 25 tjedana bez liječenja u bolesnica koje se nisu podvrgnule histerektomiji ili miomektomiji. Smanjenje veličine mioma općenito se održalo tijekom ovog razdoblja praćenja u bolesnica koje su početno liječene ulipristalacetatom, ali neki su miomi opet počeli rasti u bolesnica liječenih leuprorelinom.

Tablica 1: Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih procjena djelotvornosti u ispitivanjima faze III

 

 

Ispitivanje 1

 

Ispitivanje 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

placebo

ulipristal-

ulipristal-

leuprorelin

 

ulipristal-

ulipristal-

 

acetat

 

acetat

3,75 mg/

 

acetat

acetat

 

 

 

 

 

 

5 mg/dan

 

10 mg/dan

mjesec

 

5 mg/dan

10 mg/dan

 

N=48

N=95

 

N=94

N=93

 

N=93

N=95

Menstrualno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan PBAC na

 

 

 

 

početku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena

-59

-329

 

 

-326

 

-274

 

-268

-268

medijana u 13.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnice s

 

 

 

 

amenorejom u 13.

 

 

 

 

(6,3%)

(73,4%)1

 

 

(81,7%)2

 

(80,4%)

 

(75,3%)

(89,5%)

tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnice čije je

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstrualno

 

 

 

 

krvarenje postalo

 

 

 

 

(18,8%)

(91,5%)1

 

 

(92,5%)1

 

(89,1%)

 

(90,3%)

(97,9%)

normalno (PBAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 75) u 13. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u volumenu

+3,0%

-21,2%3

 

 

-12,3%4

 

-53,5%

 

-35,6%

-42,1%

mioma od početka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do 13. a tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a U ispitivanju 1, promjena ukupnog volumena mioma u odnosu na početak mjerena je MR-om. U ispitivanju 2, promjena volumena tri najveća mioma mjerena je ultrazvukom. Vrijednosti izražene podebljanim fontom u sjenčanim odjeljcima ukazuju na postojanje značajne razlike pri uspoređivanju ulipristalacetata i kontrolne skupine. Te su razlike uvijek išle u prilog ulipristalacetata.

P vrijednosti: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Ponovljena intermitentna primjena:

Djelotvornost ponovljenih ciklusa liječenja s fiksnom dozom ulipristalacetata od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno procijenjena je u dva ispitivanja faze III u kojima su se ocjenjivala do 4 intermitentna 3-mjesečna ciklusa liječenja u bolesnica s teškim menstrualnim krvarenjima povezanim s fibroidima maternice. Ispitivanje 3 bilo je otvoreno ispitivanje, kojim se ocjenjivao ulipristalacetat od 10 mg pri

čemu bi nakon svakog 3-mjesečnog razdoblja liječenja uslijedilo dvostruko slijepo liječenje progestinom ili placebom u trajanju od 10 dana. Ispitivanje 4 bilo je randomizirano, dvostuko slijepo kliničko isptivanje u kojem se ocjenjivao ulipristalacetat od 5 ili 10 mg.

Ispitivanja 3 i 4 pokazala su djelotvornost u kontroli simptoma fibroida maternice (npr. krvarenja iz maternice) i smanjivanju veličine fibroida nakon 2, odnosno 4 ciklusa liječenja.

U ispitivanju 3 djelotvornost liječenja dokazana je nakon > 18 mjeseci ponovljenog intermitentnog liječenja (4 ciklusa od 10 mg jednom dnevno), u 89,7% bolesnica postignuta je amenoreja na kraju 4. ciklusa liječenja.

U ispitivanju 4, u 61,9% odnosno 72,7% bolesnica amenoreja je postignuta na kraju prvog i drugog ciklusa liječenja zajedno (doza od 5 mg, odnosno 10 mg, p=0,032). Na kraju sva četiri ciklusa liječenja zajedno amenoreja je postignuta u 48,7%, odnosno 60,5% bolesnica (doza od 5 mg, odnosno

10 mg, p=0,027). Na kraju 4. ciklusa liječenja 158 (69,6%) ispitanica, odnosno 164 (74,5%) ispitanice koje su primale doze od 5 mg odnosno 10 mg bile su u amenoreji (p=0,290).

Tablica 2: Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih procjena djelotvornosti u dugotrajnim ispitivanjima faze III

Parametar

Nakon 2. ciklusa liječenja

Nakon 4. ciklusa liječenja

 

(dva puta po 3 mjeseca liječenja)

(četiri puta po 3 mjeseca

 

 

 

 

 

liječenja)

 

 

Ispitivanje

Ispitivanje 4

Ispitivanje

 

Ispitivanje 4

 

3a

 

 

 

 

 

Bolesnice koje započinju 2.

10 mg/

5 mg/

10 mg/

10 mg/

 

5 mg/

10 mg/

ili 4. ciklus liječenja

dan

dan

dan

dan

 

dan

dan

 

N=132

N=213

N=207

N=107

 

N=178

N=176

Bolesnice s amenorejomb,c

N=131

N=205

N=197

N=107

 

N=227

N=220

 

 

 

(88,5%)

(74,1%)

(82,2%)

(89,7%)

 

(69,6%)

(74,5%)

Bolesnice s kontroliranim

NP

N=199

N=191

NP

 

N=202

N=192

krvarenjemb,c, d

 

 

 

 

 

(87,9%)

(88,0%)

 

 

(73,3%)

(75,0%)

Medijan promjene u

-63,2%

-54,1%

-58,0%

-72,1%

 

-71,8%

-72,7%

volumenu mioma u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

na početne vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

aProcjena 2. ciklusa liječenja odgovara 2. ciklusu liječenja plus jedno menstrualno krvarenje.

bBolesnice za koje nedostaju podaci nisu uključene u analizu.

cN i % uključuju bolesnice isključene tijekom ispitivanja

dKontrolirano krvarenje definirano je kao izostanak epizoda teških krvarenja i najviše 8 dana krvarenja (ne uključujući dane

ukojima se javlja točkasto krvarenje) tijekom posljednja 2 mjeseca pojedinog ciklusa liječenja.

U svim ispitivanjima faze III, uključujući ispitivanja ponovljenog intermitentnog liječenja, hiperplazija je zamijećena u ukupno 7 od 789 ispitanica u kojih je provedena odgovarajuća biopsija (0,89%). U većini slučajeva endometrij se spontano vratio na normalnu debljinu nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tijekom razdoblja bez liječenja. Incidencija hiperplazije nije se povećala s ponovljenim ciklusima liječenja, uključujući podatke za 340 žena koje su primale do 4 ciklusa ulipristalacetata od 5 ili 10 mg i ograničene podatke za 43 žene koje su primale do 8 ciklusa ulipristalacetata od 10 mg. Opažena učestalost odgovara podacima za kontrolne skupine i prevalenciji objavljenoj u literaturi za žene ove dobne skupine (prosjek od 40 godina) sa simptomima predmenopauze.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Esmya u svim podskupinama pedijatrijske populacije s leiomiomima uterusa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 5 ili 10 mg, ulipristalacetat se brzo apsorbira s Cmax od 23,5 ± 14,2 ng/ml i 50,0 ± 34,4 ng/ml koja se događa približno 1 sat nakon gutanja, i s AUC0-∞ od

61,3 ± 31,7 ng/ml odnosno s 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Ulipristalacetat se brzo transformira u farmakološki aktivan metabolit s Cmax od 9,0 ± 4,4 ng/ml i 20,6 ± 10,9 ng/ml koji se također pojavljuje 1 sat nakon gutanja te s AUC0-∞ od 26,0 ± 12,0 ng/ml odnosno 63,6 ± 30,1 ng.h/ml.

Primjena ulipristalacetata (tablete od 30 mg) skupa s doručkom s visokim sadržajem masnoća rezultirala je približno 45% nižom prosječnom Cmax, odgođenim tmax (od medijana od 0,75 sati do 3 sata) i 25% višom prosječnom AUC0-∞ u usporedbi s primjenom natašte. Slični su rezultati dobiveni za aktivni mono-N-demetilirani metabolit. Ne očekuje se da će ovaj kinetički učinak hrane biti od kliničke važnosti za dnevnu primjenu tableta ulipristalacetata.

Distribucija

Ulipristalacetat se znatno veže (> 98%) na proteine plazme, uključujući albumin, alfa-1-kiseli glikoprotein te na lipoproteine visoke i niske gustoće.

Ulipristalacetat i njegov aktivni mono-N-demetilirani metabolit izlučuju se u majčino mlijeko sa srednjom vrijednosti omjera za AUCt mlijeko/plazma od 0,74 ± 0,32 za ulipristalacetat.

Biotransformacija/Eliminacija

Ulipristalacetat se brzo pretvara u svoj mono-N-demetilirani metabolit te naknadno u svoje di-N- demetilirane metabolite. Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da je ta pretvorba posredovana uglavnom izooblikom citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni način eliminacije je kroz stolicu dok se manje od 10% izlučuje mokraćom. Terminalni poluvijek ulipristalacetata u plazmi nakon pojedinačne doze od 5 ili 10 mg procijenjen je na približno 38 sati s prosječnim peroralnim klirensom (CL/F) od približno 100 l/h.

Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da ulipristalacetat i njegovi aktivni metaboliti ne inhibiraju

CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 te 3A4 ili induciraju CYP1A2 u klinički značajnim koncentracijama. Stoga nije vjerojatno da će primjena ulipristalacetata promijeniti klirens lijekova koje metaboliziraju ovi enzimi.

Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da ulipristalacetat i njegov aktivni metabolit nisu supstrati P-gp-a (ABCB1).

Posebne populacije

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s ulipristalacetatom u žena s oštećenom bubrežnom ili jetrenom funkcijom. Zbog metabolizma posredovanog enzimima CYP očekuje se da će oštećenje jetrene funkcije izmijeniti eliminaciju ulipristalacetata što može uzrokovati povećanu izloženost lijeku

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Većina nalaza opće toksičnosti bila je povezana s njegovim djelovanjem na progesteronske receptore (te pri višim koncentracijama na glukokortikoidne receptore) s aktivnošću antiprogesterona primijećenom pri izloženosti sličnoj onoj pri terapijskim razinama. U ispitivanju na makaki majmunima u trajanju od 39 tjedana pri nižim dozama zabilježene su histološke promjene koje podsjećaju na PAEC.

Zbog svog mehanizma djelovanja, ulipristalacetat ima letalne učinke na embrije štakora, kunića (pri ponovljenim dozama iznad 1 mg/kg), zamoraca i majmuna. Neškodljivost lijeka za humani embrio nije poznata. Pri dozama koje su dovoljno niske za održavanje gestacije kod životinja nije zabilježen teratogeni učinak.

Reprodukcijske studije provedene na štakorima pri dozama koje stvaraju izloženost u istom rasponu kao i humane doze nisu dokazale štetni utjecaj na plodnost u liječenih životinja ili na podmlatku liječenih ženki.

Ispitivanja kancerogenosti (na štakorima i miševima) su pokazala kako ulipristat acetat nije kancerogen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

celuloza, mikrokristalična manitol

karmelozanatrij, umrežena talk

magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blistere čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/PVC/PE/PVDC ili Al/PVC/PVDC blister.

Pakiranje od 28, 30 i 84 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. veljače 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD/MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept