Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEurartesim
ATK šifraP01BF05
Tvarpiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ProizvođačSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Eurartesim 160 mg/20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 160 mg piperakintetrafosfata (u obliku tetrahidrata; PQP) i 20 mg artenimola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela, duguljasta, bikonveksna filmom obložena tableta (dimenzija 11,5 x 5,5 mm / debljine 4,4 mm) s razdjelnom crtom i označena s jedne strane slovima “S” i “T”.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Eurartesim je indiciran za liječenje nekomplicirane malarije uzrokovane Plasmodium falciparum u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 6 ili više mjeseci i tjelesne težine 5 ili više kilograma.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antimalarika.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Eurartesim treba primijeniti tijekom tri uzastopna dana u ukupno tri doze koje se uzimaju svakog dana u isto vrijeme.

Doziranje treba temeljiti na tjelesnoj težini kako je prikazano u sljedećoj tablici:

Tjelesna

Dnevna doza (mg)

Jačina tablete i broj tableta po dozi

 

 

težina (kg)

PQP

Artenimol

 

 

 

 

 

 

 

5 do <7

½ x 160 mg / 20 mg tableta

 

 

 

 

7 do <13

1 x 160 mg / 20 mg tableta

 

 

 

 

13 do <24

1 x 320 mg / 40 mg tableta

 

 

 

 

24 do <36

2 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

36 do <75

3 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

75 do 100

4 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

>100

Nema podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike tjelesne

težine >100 kg.

 

 

 

 

 

 

 

Ako bolesnik povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja Eurartesima, potrebno je ponovno primijeniti cijelu dozu; ako bolesnik povrati unutar 30-60 minuta, potrebno je ponovno primijeniti polovicu doze. Ponovna primjena doze Eurartesima ne smije se pokušati više od jedanput. Ako i druga doza bude povraćena, potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

Ako se propusti doza, potrebno ju je uzeti čim se to primijeti, a zatim nastaviti s preporučenim režimom sve dok se ne završi cijela kura liječenja.

Nema podataka o drugoj kuri liječenja.

U razdoblju od 12 mjeseci ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Druga kura Eurartesima ne smije se dati unutar 2 mjeseca nakon prve kure zbog dugog poluvijeka eliminacije piperakina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja Eurartesima nisu uključila bolesnike u dobi od 65 ili više godina, pa se stoga ne može dati preporuka za doziranje. S obzirom na mogućnost smanjene funkcije jetre i bubrega povezane s dobi, kao i na mogućnost srčanih poremećaja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u ispitanika s umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre.

Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eurartesima u dojenčadi u dobi manjoj od 6 mjeseci i djece tjelesne težine manje od 5 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka za ove pedijatrijske podskupine.

Način primjene

Eurartesim treba uzimati peroralno s vodom i bez hrane.

Svaku dozu treba uzeti najmanje 3 sata nakon zadnjeg uzimanja hrane.

Hrana se ne smije uzimati 3 sata nakon doze.

Za bolesnike koji ne mogu progutati tablete, kao što su dojenčad i mala djeca, Eurartesim se može zdrobiti i pomiješati s vodom. Mješavina se mora primijeniti odmah nakon pripreme.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teška malarija prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

-Iznenadna smrt u obiteljskoj anamnezi ili urođeno produljenje QTc intervala.

-Poznato urođeno produljenje QTc-intervala ili bilo koje kliničko stanje za koje se zna da produljuje QTc interval.

-Simptomatske srčane aritmije u anamnezi ili s klinički značajnom bradikardijom.

-Sklonost aritmiji zbog bilo kojeg srčanog stanja, kao što su teška hipertenzija, hipertrofija lijeve srčane klijetke (uključujući hipertrofičnu kardiomiopatiju) ili kongestivno zatajenje srca praćeno smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve srčane klijetke.

-Poremećaj elektrolita, osobito hipokalijemija, hipokalcijemija ili hipomagnezijemija.

-Uzimanje lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval. Tu pripadaju (ali popis nije ograničen samo na njih):

antiaritmici (npr. amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol)

neuroleptici (npr. fenotiazini, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid ili tioridazin), antidepresivi

određeni antimikrobni lijekovi, uključujući lijekove iz sljedećih skupina:

-makrolidi (npr. eritromicin, klaritromicin)

-fluorokinoloni (npr. moksifloksacin, sparfloksacin)

-imidazolni i triazolni antimikotici

-te također pentamidin i sakvinavir

određeni antihistaminici bez sedativnog djelovanja (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin)

cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloidi, arsenov trioksid.

-Nedavno liječenje lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval i koji još uvijek mogu biti prisutni u krvotoku u vrijeme kad se započne s Eurartesimom (npr. meflokin, halofantrin, lumefantrin, klorokin, kinin i drugi antimalarici) s obzirom na njihov poluvijek eliminacije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Eurartesim se ne smije primjenjivati za liječenje teške malarije uzrokovane Plasmodium falciparum

(vidjeti dio 4.3) te se, zbog nedostatnih podataka, ne smije primjenjivati za liječenje malarije uzrokovane Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ili Plasmodium ovale.

Potrebno je imati na umu dugi poluvijek piperakina (oko 22 dana) u slučaju da se, zbog neuspješnog liječenja ili nove malarične infekcije, započne drugi antimalarik (vidjeti u nastavku, kao i dijelove 4.3 i 4.5).

Piperakin je blagi inhibitor CYP3A4. Preporučuje se oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koji pokazuju različite obrasce inhibicije, indukcije ili kompeticije za CYP3A4, jer terapijski i/ili toksični učinci nekih istovremeno primijenjenih lijekova mogu biti promijenjeni.

Piperakin je također supstrat za CYP3A4. Umjereno povećanje koncentracija piperakina u plazmi (<2 puta) opaženo je kada se primjenjivao istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4, što je rezultiralo mogućim pogoršanjem učinka na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.5).

Izloženost piperakinu može se također povećati kada se primjenjuje istovremeno s blagim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. oralnim kontraceptivima). Stoga je potreban oprez kada se Eurartesim primjenjuje istovremeno s bilo kojim inhibitorom CYP3A4 te je potrebno razmotriti praćenje EKG-a.

Zbog nedostatka farmakokinetičkih podataka o primjeni višestrukih doza piperakina, ne savjetuje se primjena bilo kojeg jakog inhibitora CYP3A4 nakon uvođenja (tj. prve doze) Eurartesima (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Eurartesim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće u situacijama kad su dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.6).

U odsutnosti podataka ispitivanja kancerogenosti, a zbog nedostatka kliničkog iskustva s ponavljanjem kura liječenja u ljudi, ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima u razdoblju od 12 mjeseci (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Učinci na repolarizaciju srca

U kliničkim ispitivanjima Eurartesima učinjeni su EKG-i tijekom liječenja. Pokazano je da se produljenje QTc intervala javljalo češće i u većoj mjeri s terapijom Eurartesimom nego s usporednom terapijom (vidjeti dio 5.1 za podatke o usporednoj terapiji). Analiza srčanih nuspojava u kliničkim ispitivanjima pokazala je da su češće bile zabilježene kod bolesnika liječenih Eurartesimom nego u onih koji su primali usporedni antimalarik (vidjeti dio 4.8). Prije treće doze Eurartesima, u jednom od dva ispitivanja faze III, zabilježeno je da je 3/767 bolesnika (0,4%) imalo vrijednost QTcF >500 ms naspram nijednog bolesnika u usporednoj skupini.

Mogućnost da Eurartesim produlji QTc interval bila je ispitana na usporednim skupinama zdravih dobrovoljaca koji su svaku dozu uzimali s visokomasnim visokokaloričnim (~1000 Kcal) ili niskomasnim niskokaloričnim (~400 Kcal) obrocima ili natašte. U usporedbi s placebom, najveće prosječno povećanje QTcF 3. dana doziranja Eurartesima iznosilo je 45,2, 35,5 odnosno 21,0 ms u navedenim uvjetima doziranja. Produljenje QTcF intervala opaženo natašte trajalo je između 4 i 11 sati nakon primjene zadnje doze 3. dana. Prosječno produljenje QTcF intervala u usporedbi s placebom smanjilo se na 11,8 ms nakon 24 sata i na 7,5 ms nakon 48 sati. Ni u jednog zdravog

ispitanika koji je primio dozu natašte nije se pokazao QTcF dulji od 480 ms ili povećanje u odnosu na početnu vrijednost veće od 60 ms. Tri od 64 ispitanika imalo je QTcF dulji od 480 ms nakon uzimanja doze s niskomasnim obrocima, dok je 10 od 64 imalo vrijednosti QTcF veće od ovog praga nakon uzimanja doze s visokomasnim obrocima. Niti jedan ispitanik nije imao vrijednost QTcF veću od

500 ms niti kod jednog načina doziranja.

EKG je potrebno napraviti što ranije tijekom liječenja Eurartesimom, a praćenje EKG-om potrebno je provoditi u svih bolesnika koji mogu imati povišen rizik od razvoja aritmije povezane s produljenjem QTc intervala (vidjeti u nastavku).

Kad je to klinički primjereno, potrebno je razmotriti pregled EKG-om u svih bolesnika prije uzimanja zadnje od tri dnevne doze i približno 4-6 sati nakon zadnje doze, budući da rizik od produljenja

QTc intervala može biti najveći upravo tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 5.2). QTc intervali dulji od 500 ms povezani su s izrazitim rizikom od mogućih životno opasnih ventrikularnih tahiaritmija. Stoga je potreban EKG nadzor tijekom sljedećih 24-48 sati kod svih bolesnika u kojih se pronađe ovako veliko produljenje. Ovi bolesnici ne smiju primiti drugu dozu Eurartesima i potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

U usporedbi s odraslim muškarcima, žene i stariji bolesnici imaju dulje QTc intervale. Stoga mogu biti osjetljiviji na učinke lijekova koji produljuju QTc, kao što je Eurartesim, pa je potreban poseban oprez.

Pedijatrijska populacija

Savjetuje se poseban oprez u mlađe djece kad povraćaju, jer će vjerojatno razviti poremećaj elektrolita. To može pojačati učinak Eurartesima na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega ili jetre

(vidjeti dio 4.2). Zbog mogućnosti povišenja koncentracija piperakina u plazmi, savjetuje se oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima sa žuticom i/ili umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre te se savjetuje EKG nadzor i praćenje kalija u krvi.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eurartesim je kontraindiciran u bolesnika koji već uzimaju druge lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval zbog rizika od farmakodinamičke interakcije koja dovodi do aditivnog učinka na QTc interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Proveden je ograničeni broj ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijekova s Eurartesimom u zdravih odraslih ispitanika. Stoga se procjena mogućnosti pojave interakcija lijekova temelji na ili in vivo ili in vitro ispitivanjima.

Učinak Eurartesima na istovremeno primijenjene lijekove

Piperakin je inhibitor CYP3A4, koji ga i metabolizira. Istovremena primjena oralnog Eurartesima sa 7,5 mg oralnog midazolama, probnog supstrata CYP3A4, dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja izloženosti (≤ 2 puta) midazolamu i njegovim metabolitima. Taj inhibicijski učinak više nije bio vidljiv tjedan dana nakon posljednje primjene Eurartesima. Stoga je potreban osobit oprez kad se istovremeno s Eurartesimom primjenjuju lijekovi s uskim terapijskim indeksom (npr. antiretrovirusni lijekovi i ciklosporin).

Prema podacima dobivenim in vitro, piperakin se u maloj mjeri metabolizira putem CYP2C19 i također inhibira taj enzim. Postoji mogućnost smanjenja brzine metabolizma drugih supstrata ovog enzima, kao što je omeprazol, s posljedičnim povećanjem njihovih koncentracija u plazmi, a time i njihove toksičnosti.

Piperakin može povećati brzinu metabolizma supstrata CYP2E1, što dovodi do smanjenja koncentracije u plazmi tih supstrata, kao što su paracetamol ili teofilin i anestetički plinovi enfluran, halotan i izofluran. Glavna posljedica ove interakcije mogla bi biti smanjenje djelotvornosti istovremeno primijenjenih lijekova.

Primjena artenimola može dovesti do blagog smanjenja aktivnosti CYP1A2. Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koje taj enzim metabolizira, a koji imaju uzak terapijski indeks, kao što je teofilin. Dvadeset četiri sata nakon zadnjeg uzimanja artenimola najvjerojatnije više neće biti nikakvih učinaka.

Učinak istovremeno primijenjenih lijekova na Eurartesim

CYP3A4 metabolizira piperakin in vitro. Istovremena primjena jedne peroralne doze klaritromicina (jakog probnog inhibitora CYP3A4) i jedne peroralne doze Eurartesima dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja (≤ 2 puta) izloženosti piperakinu. To povećanje izloženosti kombinaciji koja djeluje protiv malarije može rezultirati pogoršanim učinkom na QTc (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban poseban oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore CYP3A4 (npr. neki inhibitori proteaze amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodon ili verapamil) i potrebno je razmotriti EKG nadzor zbog rizika od povišenih koncentracija piperakina u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji induciraju enzime, kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, gospina trava (Hypericum perforatum), vjerojatno će dovesti do sniženja koncentracije piperakina u plazmi. Koncentracija artenimola također može biti snižena. Ne preporučuje se istovremeno liječenje takvim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijekova provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Prethodno spomenute interakcije u odraslih te upozorenja u dijelu 4.4 treba uzeti u obzir i za pedijatrijsku populaciju.

Oralni kontraceptivi

Kada se istovremeno primjenjivao u zdravih žena, Eurartesim je imao samo minimalni učinak na kombinaciju oralnih kontraceptiva estrogen/progestin s tim da je povećao brzinu apsorpcije etinilestradiola (izraženo kao geometrijska sredina Cmax) za oko 28%. Međutim, Eurartesim nije značajno promijenio izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu i nije utjecao na kontracepcijsko djelovanje, što su pokazale slične koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH) i progesterona opažene nakon uzimanja oralnih kontraceptiva uz istovremenu primjenu Eurartesima te bez njega.

Interakcije s hranom

Apsorpcija piperakina povećana je u prisutnosti masnih kiselina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), što može pojačati njegov učinak na QTc interval. Stoga Eurartesim treba uzimati samo s vodom kako je opisano u dijelu 4.2. Eurartesim se ne smije uzimati sa sokom od grejpa, jer će to najvjerojatnije povećati koncentracije piperakina u plazmi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni artenimola i piperakina u trudnica. Na temelju podataka prikupljenih na životinjama, sumnja se da Eurartesim uzrokuje ozbiljne urođene mane kad se primjenjuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Ispitivanja učinka derivata artemizinina na reprodukciju pokazala su teratogeni potencijal, uz povećani rizik tijekom rane gestacije (vidjeti dio 5.3). Piperakin nije bio teratogen u štakora i kunića. U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima u štakora piperakin je bio povezan s komplikacijama tijekom koćenja. Međutim, nije bilo zastoja u neonatalnom razvoju nakon izlaganja in utero ili putem mlijeka.

Eurartesim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće u situacijama kad su dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Podaci u životinja pokazuju da se piperakin izlučuje u mlijeko, ali nema dostupnih podataka za ljude. Žene koje uzimaju Eurartesim ne smiju dojiti za vrijeme liječenja.

Plodnost

Nema posebnih podataka koji se odnose na učinke piperakina na plodnost; međutim, do danas nisu zabilježeni štetni događaji tijekom kliničke primjene. Nadalje, podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama pokazuju da artenimol ne utječe na plodnost niti ženki niti mužjaka.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u kliničkim ispitivanjima pokazuju da Eurartesim ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nakon što se bolesnik oporavi od akutne infekcije.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene Eurartesima procijenjena je u dva otvorena ispitivanja faze III koja su uključila 1239 pedijatrijskih bolesnika u dobi do 18 godina i 566 odraslih bolesnika u dobi od >18 godina liječenih Eurartesimom.

U randomiziranom kliničkom ispitivanju u kojem je 767 odraslih i djece s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum primalo Eurartesim, procijenjeno je da je 25% ispitanika imalo nuspojavu. Ni za jedan tip nuspojava incidencija nije bila ≥5%. Najčešće opažene nuspojave s incidencijom od ≥1,0% bile su: glavobolja (3,9%), produljeni QTc na elektrokardiogramu (3,4%), infekcija P. falciparum (3,0%), anemija (2,8%), eozinofilija (1,7%), sniženi hemoglobin (1,7%), sinusna tahikardija (1,7%), astenija (1,6%), hematokrit [sniženi] (1,6%), pireksija (1,5%), smanjeni broj crvenih krvnih stanica (1,4%). Ukupno je 6 (0,8%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljne nuspojave.

U drugom randomiziranom kliničkom ispitivanju, 1038 djece u dobi između 6 mjeseci i 5 godina primalo je Eurartesim i procijenjeno je da je 71% imalo neku nuspojavu. Sljedeće opažene nuspojave imale su incidenciju od ≥5,0%: kašalj (32%), pireksija (22,4%), influenca (16,0%), infekcija

P. falciparum (14,1%), proljev (9,4%), povraćanje (5,5%) i anoreksija (5,2%). Ukupno je 15 (1,5%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljne nuspojave.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategorizirane prema učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti, prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica u ovom dijelu odnosi se samo na odrasle bolesnike.

Odgovarajuća tablica za pedijatrijske bolesnike prikazana je niže u posebnom dijelu.

Učestalost nuspojava u odraslih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima Eurartesima:

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

infekcija

infekcija dišnih puteva

 

P. falciparum

influenca

 

 

Poremećaji krvi i

 

anemija

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

anoreksija

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

konvulzije

sustava

 

omaglica

 

 

 

 

 

poremećaji srčane

Srčani poremećaji

 

produljeni QTc

provodljivosti

 

tahikardija

sinusne aritmije

 

 

 

 

 

bradikardija

Poremećaji dišnog

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

kašalj

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

povraćanje

Poremećaji probavnog

 

 

proljev

sustava

 

 

mučnina

 

 

 

bol u abdomenu

 

 

 

hepatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

 

hepatomegalija

 

 

poremećene vrijednosti

 

 

 

 

 

 

testova jetrene funkcije

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

pruritis

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

artralgija

koštanog sustava i

 

 

 

 

mialgija

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

astenija

 

reakcije na mjestu

 

 

 

pireksija

 

primjene

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave zabilježene za Eurartesim bile su uglavnom blage po težini, a većina ih nije bila ozbiljna. Reakcije kao što su kašalj, pireksija, glavobolja, infekcija P. falciparum, anemija, astenija, anoreksija i opažene promjene parametara krvnih stanica sukladne su onima koje se očekuju u bolesnika s akutnom malarijom. Učinak na produljenje QTc intervala bio je opažen 2. dana i povukao se 7. dana (sljedeća vremenska točka u kojoj je učinjen EKG).

Pedijatrijska populacija

Tablični popis učestalosti nuspojava u pedijatrijskih bolesnika prikazan je u nastavku. Pedijatrijsko iskustvo većinom je stečeno kod afričke djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina.

Učestalost nuspojava u pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima

Eurartesima:

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

 

influenca

infekcija dišnih puteva

 

Infekcije i infestacije

infekcija

 

infekcija uha

 

 

P. falciparum

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija

trombocitemija

 

 

leukopenije/neutropenija

Poremećaji krvi i

 

splenomegalija

 

leukocitoze koje nije

limfnog sustava

 

limfadenopatija

 

moguće svrstati drugdje

 

 

hipokromija

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

anoreksija

 

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

konvulzija

sustava

 

 

glavobolja

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

 

 

 

 

 

 

produljen QT/QTc

poremećaji srčane

Srčani poremećaji

 

provodljivosti

 

nepravilan rad srca

 

 

srčani šum

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

rinoreja,

sustava, prsišta i

kašalj

 

 

epistaksa

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

povraćanje

stomatitis

 

proljev

sustava

 

mučnina

 

bol u abdomenu

 

 

 

 

 

 

hepatitis

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji jetre i žuči

 

 

poremećene vrijednosti

 

 

 

testova jetrene funkcije

 

 

 

žutica

Poremećaji kože i

 

dermatitis

akantoza

potkožnog tkiva

 

osip

pruritis

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

 

koštanog sustava i

 

 

artralgija

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

 

reakcije na mjestu

pireksija

astenija

 

primjene

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima, 9 je bolesnika primilo dvostruko veću dozu od kumulativne planirane doze Eurartesima. Sigurnosni profil ovih bolesnika nije se razlikovao od profila bolesnika koji su primili preporučenu dozu, s time da nijedan bolesnik nije prijavio ozbiljnu nuspojavu.

U slučajevima sumnje na predoziranje, potrebno je primijeniti odgovarajuću simptomatsku i potpornu terapiju, uključujući EKG nadzor zbog mogućnosti produljenja QTc intervala (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiprotozoici, antimalarici, artemizinin i derivati, kombinacije, ATK oznaka: P01BF05

Farmakodinamički učinci

Artenimol može postići visoke koncentracije unutar eritrocita u kojima se nalaze paraziti. Njegov endoperoksidni most smatra se ključnim za njegovo antimalarijsko djelovanje, uzrokujući oštećenje slobodnim radikalima membranskih sustava parazita uključujući:

inhibiciju kalcij APT-aze sarkoplazmatsko-endoplazmatskog retikuluma P. falciparum-a

ometanje prijenosa elektrona u mitohondrijima

ometanje prijenosnih proteina parazita

poremećaj mitohondrijske funkcije parazita.

Točan mehanizam djelovanja piperakina nije poznat, ali vjerojatno je sličan mehanizmu djelovanja klorokina, bliskom strukturnom analogu. Klorokin se veže za toksični hem (koji potječe iz hemoglobina bolesnika) unutar parazita malarije, sprječavajući njegovu detoksifikaciju putem polimerizacije.

Piperakin je biskinolin, a ta je skupina pokazala dobro antimalarijsko djelovanje protiv sojeva

Plasmodium rezistentnih na klorokin in vitro. Pozamašna struktura biskinolona može biti važna za djelovanje protiv sojeva rezistentnih na klorokin, a može djelovati putem sljedećih mehanizama:

inhibicija prijenosnika koji izbacuju klorokin iz prehrambene vakuole parazita

inhibicija puta probave hema u prehrambenoj vakuoli parazita.

Zabilježena je rezistencija na piperakin (kad se primjenjuje kao monoterapija).

Djelotvornost i sigurnost Eurartesima procijenjene su u dva velika, randomizirana, otvorena klinička ispitivanja.

Ispitivanje DM040010 bilo je provedeno u azijskih odraslih i pedijatrijskih bolesnika s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum. Liječenje Eurartesimom bilo je uspoređeno s artesunatom + meflokin (AS + MQ). Primarni ishod bila je PCR-korigirana stopa izlječenja 63. dana.

Ispitivanje DM040011 bilo je provedeno u afričkih pedijatrijskih bolesnika s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum. Liječenje Eurartesimom bilo je uspoređeno s

artemeterom + lumefantrin (A + L). Primarni ishod bila je PCR-korigirana stopa izlječenja 28. dana.

Rezultati za primarni ishod u modificiranim populacijama s namjerom liječenja (engl. modified intent to treat, m-ITT) (definiranima kao svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivane terapije, uz isključenje onih bolesnika koji su izgubljeni iz praćenja zbog nepoznatih razloga) bili su sljedeći:

 

 

PCR-korigirana stopa izlječenja (m-ITT)

 

 

 

 

95% dvostrani CI za

Ispitivanje

Eurartesim

AS + MQ

A + L

razliku liječenja

 

(Eurartesim – usporedni

 

 

 

 

 

 

 

 

lijek); p-vrijednost

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84; 4,19)%; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59; 0,45)%; p=0,128

U svakom su slučaju rezultati potvrdili da Eurartesim nije bio inferioran usporednom lijeku. U oba ispitivanja, stvarna stopa neuspješnog liječenja bila je ispod 5% praga djelotvornosti koji je odredio SZO.

Dobno specifične PCR-korigirane stope izlječenja u modificiranim populacijama s namjerom liječenja (m-ITT) u azijskom i afričkom ispitivanju prikazane su u sljedećim tablicama:

 

 

PCR-korigirana stopa izlječenja (m-ITT)

 

 

 

 

 

Ispitivanje

 

 

 

95% dvostrani CI za

Eurartesim

AS + MQ

A + L

razliku liječenja

 

 

(Eurartesim – usporedni

 

 

 

 

 

 

 

 

lijek); p-vrijednost

DM04010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 godina

100,0%

100,0%

-

-

>5 do ≤12 godina

98,2%

96,5%

-

(-3,67; 7,09)%; 0,605

>12 do ≤ 18 godina

97,3%

100,0%

-

(-6,40; 0,99)%; 1,000

>18 do ≤ 64 godina

96,6%

94,4%

-

(-0,98; 5,30)%; 0,146

 

 

 

 

 

DM04011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 godine

91,5%

-

98,5%

(-12,66; -1,32)%(1); 0,064

>1 do ≤2 godine

92,6%

-

94,6%

(-6,76; 2,63)%; 0,413

>2 do ≤5 godina

93,0%

-

94,0%

(-4,41; 2,47)%; 0,590

 

 

 

 

 

(1) Ovaj interval pouzdanosti (CI) je asimptotski zato što se točan CI nije mogao izračunati.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profili artenimola i piperakina ispitani su na životinjskim modelima i u različitim populacijama ljudi (zdravi dobrovoljci, odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici).

Apsorpcija

Artenimol se vrlo brzo apsorbira, a Tmax postiže približno 1-2 sata nakon jednokratnog i višekratnog doziranja. U bolesnika je prosječni Cmax (CV%) artenimola iznosio 752 (47%) ng/ml, a prosječni AUCINF 2,002 (45%) ng/ml*h (opaženi nakon prve doze Eurartesima).

Bioraspoloživost artenimola čini se viša u bolesnika s malarijom nego u zdravih dobrovoljaca, možda zato što malarija sama po sebi utječe na raspoloživost artenimola. To može biti odraz oštećenja funkcije jetre povezanog s malarijom, koje uzrokuje povećanu bioraspoloživost artenimola (smanjenje učinka prvog prolaska kroz jetru) bez utjecaja na njegov prividni poluvijek eliminacije, koji je ograničen brzinom apsorpcije. U zdravih muških dobrovoljaca koji su bili natašte, raspon prosječnog

Cmax artenimola iznosio je 180-252 ng/ml, a AUCINF 516-684 ng/ml*h.

Sistemska izloženost artenimolu bila je nešto niža nakon zadnje doze Eurartesima (niža do 15% nego nakon prve doze). Otkriveno je da su farmakokinetički parametri artenimola slični u zdravih dobrovoljaca azijskog i bjelačkog porijekla. Sistemska izloženost artenimolu zadnjeg dana liječenja bila je viša u žena nego u muškaraca, uz razliku unutar 30%.

U zdravih je dobrovoljaca izloženost artenimolu bila povećana za 43% kad se primjenjivao uz visokomasni/visokokalorični obrok.

Piperakin, koji je izrazito lipofilni spoj, sporo se apsorbira. Piperakin u ljudi ima Tmax od približno

5 sati nakon jednokratne i ponovljenih doza. U bolesnika je prosječni (CV%) Cmax iznosio 179 (62%) ng/ml, a AUC0-24 1679 (47%) ng/ml*h (opaženi nakon prve doze Eurartesima). Zbog spore eliminacije, piperakin se nakuplja u plazmi nakon višekratnih doza uz faktor nakupljanja od približno 3. Otkriveno je da su farmakokinetički parametri piperakina slični u zdravih dobrovoljaca azijskog i bjelačkog porijekla. S druge strane, zadnjeg dana liječenja Eurtartesimom, najviša koncentracija piperakina u plazmi bila je viša u ženskih nego u muških zdravih dobrovoljaca, uz razliku reda veličine od 30 do 50%.

U zdravih dobrovoljaca, izloženost piperakinu povećana je približno trostruko kad se primjenjuje uz visokomasni/visokokalorični obrok. Ovaj farmakokinetički učinak popraćen je pojačanim učinkom na produljenje QT intervala. Sukladno tome, Eurartesim treba primjenjivati s vodom najmanje 3 sata nakon zadnjeg uzimanja hrane i hrana se ne smije uzimati tijekom 3 sata nakon svake doze (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

I piperakin i artenimol u visokom su postotku vezani za proteine ljudske plazme: vezanje za proteine opaženo u ispitivanjima in vitro iznosilo je 44-93% za artenimol i >99% za piperakin. Nadalje, podaci prikupljeni in vitro i in vivo na životinjama pokazuju da se piperakin i artenimol nakupljaju u eritrocitima.

Opaženo je da artenimol ima mali volumen distribucije u ljudi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Farmakokinetički parametri opaženi za piperakin u ljudi pokazuju da ova djelatna tvar ima veliki volumen distribucije (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformacija

Artenimol se prvenstveno konvertira u α-artenimol-β-glukuronid (α-artenimol-G). Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da se artenimol metabolizira pomoću UDP-glukuronoziltransferaze (UGT1A9 i UGT2B7) u α-artenimol-G bez metabolizma posredovanog citokromom P450. Ispitivanja interakcija lijekova in vitro pokazala su da je artenimol inhibitor CYP1A2; stoga postoji mogućnost da artenimol poveća koncentracije u plazmi CYP1A2 supstrata (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da piperakin metaboliziraju ljudski hepatociti (približno 85% piperakina ostalo je nakon 2 sata inkubacije na 37°C). Piperakin je uglavnom metabolizirao CYP3A4 i u manjem opsegu CYP2C9 i CYP2C19. Otkriveno je da piperakin inhibira CYP3A4 (također na način ovisan o vremenu) i u manjem opsegu CYP2C19, dok stimulira aktivnost CYP2E1.

Nije opažen učinak na profil metabolita piperakina u ljudskim hepatocitima kad se piperakin inkubirao zajedno s artenimolom. Glavni metaboliti piperakina bili su produkt cijepanja karboksilatne kiseline i mono-N-oksidirani produkt.

U ispitivanjima na ljudima, ustanovljeno je da je piperakin blagi inhibitor enzima CYP3A4, a jaki inhibitori aktivnosti CYP3A4 prouzročili su blagu inhibiciju metabolizma piperakina (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Poluvijek eliminacije artenimola iznosi približno 1 sat. Prosječni oralni klirens za odrasle bolesnike s malarijom bio je 1,34 l/h/kg. Prosječni oralni klirens bio je nešto viši za pedijatrijske bolesnike, međutim, razlike su bile manjeg reda veličine (<20%). Artenimol se eliminira metabolizmom (uglavnom glukurokonjugacijom). Otkriveno je da je njegov klirens nešto niži u ženskih nego u muških zdravih dobrovoljaca. Podaci koji se odnose na izlučivanje artenimola u ljudi su šturi. Međutim, u literaturi je zabilježeno da je za derivate artemizinina izlučivanje neizmijenjene djelatne tvari u ljudskom urinu i fecesu zanemarivo.

Poluvijek eliminacije piperakina iznosi oko 22 dana kod odraslih bolesnika i oko 20 dana kod pedijatrijskih bolesnika. Prosječni oralni klirens u odraslih bolesnika s malarijom bio je 2,09 l/h/kg, dok je u pedijatrijskih bolesnika iznosio 2,43 l/h/kg. Zbog svog dugog poluvijeka eliminacije, piperakin se nakuplja nakon višekratnog doziranja.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se izotopom označeni piperakin izlučuje putem žuči, dok je izlučivanje urinom zanemarivo.

Farmakokinetika u posebnih populacija bolesnika

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom jetre ili bubrega ili u starijih osoba.

U pedijatrijskom farmakokinetičkom ispitivanju, a na temelju vrlo malog uzorka, opažene su manje razlike u farmakokinetici artenimola između pedijatrijske i odrasle populacije. Prosječni klirens

(1,45 l/h/kg) bio je nešto brži u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika (1,34 l/h/kg), dok je prosječni volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika (0,705 l/kg) bio niži nego u odraslih

(0,801 l/kg).

Ista je usporedba pokazala da su konstanta brzine apsorpcije i terminalni poluvijek piperakina u djece pretežno bili slični onima opaženima u odraslih. Međutim, prividni klirens bio je brži (1,30 naspram 1,14 l/h/kg) i prividni ukupni volumen distribucije bio je niži u pedijatrijske populacije (623 naspram 730 l/kg).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Opća toksičnost

Podaci u literaturi koji se odnose na kroničnu toksičnost piperakina u pasa i majmuna ukazuju na određenu hepatotoksičnost i blago reverzibilno smanjenje ukupnog broja bijelih krvnih stanica i neutrofila.

Najvažniji neklinički nalazi o sigurnosti primjene ponovljenih doza bili su infiltracija makrofaga intracitoplazmatskim bazofilnim granularnim materijalom sukladno fosfolipidozi i degenerativne lezije u brojnim organima i tkivima. Ove nuspojave bile su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu. Nije poznato jesu li ovi toksični učinci reverzibilni.

Artenimol i piperakin nisu bili genotoksični/klastogeni na temelju in vitro i in vivo ispitivanja.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti.

Artenimol je embriocidan i teratogen u štakora i kunića.

Piperakin nije izazvao malformacije u štakora i kunića. U ispitivanju perinatalnog i postnatalnog razvoja (segment III) u ženki štakora liječenih s 80 mg/kg, neke su se životinje kasnije okotile što je izazvalo mortalitet novorođenog potomstva. U ženki koje su imale normalan okot, razvoj, ponašanje i rast preživjelog potomstva bili su normalni nakon izloženosti in utero ili putem mlijeka.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti kombinacije artenimola i piperakina.

Toksičnost za središnji živčani sustav (SŽS)

Derivati artemizinina u čovjeka i životinja mogu biti neurotoksični, što je jako povezano s dozom, putem primjene i formulacijama različitih predlijekova artenimola. U ljudi se moguća neurotoksičnost peroralno primijenjenog artenimola može smatrati krajnje nevjerojatnom s obzirom na brzi klirens artenimola i kratkotrajnu izloženost (3 dana liječenja za bolesnike s malarijom). Nije bilo dokaza da artenimol izaziva lezije u određenim nukleusima u štakora ili pasa, čak niti u letalnoj dozi.

Kardiovaskularna toksičnost

Kod visokih doza piperakina opaženi su učinci na krvni tlak i trajanje PR i QRS. Najvažniji mogući učinak na srce odnosi se na provođenje impulsa kroz srce.

Na hERG testu, IC50 piperakina iznosio je 0,15 µmol, a artenimola 7,7 µmol. Povezanost artenimola i piperakina ne dovodi do inhibicije hERG koja je veća od one koju izaziva svaki spoj posebno.

Fototoksičnost

Nema razloga za zabrinutost zbog fototoksičnosti artenimola, jer se ne apsorbira u rasponu od 290-700 nm.

Maksimum apsorpcije piperakina je na 352 nm. Budući da je piperakin prisutan u koži (oko 9% u nepigmentiranog štakora i samo 3% u pigmentiranog štakora), u miševa izloženih UV zračenju bile su opažene blage fototoksične reakcije (oticanje i eritem) 24 sata nakon peroralnog liječenja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

škrob, prethodno geliran dekstrin

hipromeloza (E464) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E572)

Film ovojnica hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Eurartesim tablete su pakirane u PVC/PVDC/aluminij blisterima koji sadrže 3 tablete.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Italija

Tel: +39 06 5926443

Faks: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/716/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. listopada 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 09. rujan 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Eurartesim 320 mg/40 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 320 mg piperakintetrafosfata (u obliku tetrahidrata; PQP) i 40 mg artenimola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela, duguljasta, bikonveksna filmom obložena tableta (dimenzija 16 x 8 mm / debljine 5,5 mm) s razdjelnom crtom i označena s jedne strane s dva slova “σ”.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Eurartesim je indiciran za liječenje nekomplicirane malarije uzrokovane Plasmodium falciparum u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 6 ili više mjeseci i tjelesne težine 5 ili više kilograma.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antimalarika.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Eurartesim treba primijeniti tijekom tri uzastopna dana u ukupno tri doze koje se uzimaju svakog dana u isto vrijeme.

Doziranje treba temeljiti na tjelesnoj težini kako je prikazano u sljedećoj tablici:

Tjelesna

Dnevna doza (mg)

Jačina tablete i broj tableta po dozi

 

 

težina (kg)

PQP

Artenimol

 

 

 

 

 

 

 

5 do <7

½ x 160 mg / 20 mg tableta

 

 

 

 

7 do <13

1 x 160 mg / 20 mg tableta

 

 

 

 

13 do <24

1 x 320 mg / 40 mg tableta

 

 

 

 

24 do <36

2 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

36 do <75

3 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

75 do 100

4 x 320 mg / 40 mg tablete

 

 

 

 

>100

Nema podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike tjelesne

težine >100 kg.

 

 

 

 

 

 

 

Ako bolesnik povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja Eurartesima, potrebno je ponovno primijeniti cijelu dozu; ako bolesnik povrati unutar 30-60 minuta, potrebno je ponovno primijeniti polovicu doze. Ponovna primjena doze Eurartesima ne smije se pokušati više od jedanput. Ako i druga doza bude povraćena, potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

Ako se propusti doza, potrebno ju je uzeti čim se to primijeti, a zatim nastaviti s preporučenim režimom sve dok se ne završi cijela kura liječenja.

Nema podataka o drugoj kuri liječenja.

U razdoblju od 12 mjeseci ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Druga kura Eurartesima ne smije se dati unutar 2 mjeseca nakon prve kure zbog dugog poluvijeka eliminacije piperakina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja Eurartesima nisu uključila bolesnike u dobi od 65 ili više godina, pa se stoga ne može dati preporuka za doziranje. S obzirom na mogućnost smanjene funkcije jetre i bubrega povezane s dobi, kao i na mogućnost srčanih poremećaja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u ispitanika s umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre.

Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eurartesima u dojenčadi u dobi manjoj od 6 mjeseci i djece tjelesne težine manje od 5 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka za ove pedijatrijske podskupine.

Način primjene

Eurartesim treba uzimati peroralno s vodom i bez hrane.

Svaku dozu treba uzeti najmanje 3 sata nakon zadnjeg uzimanja hrane.

Hrana se ne smije uzimati 3 sata nakon doze.

Za bolesnike koji ne mogu progutati tablete, kao što su dojenčad i mala djeca, Eurartesim se može zdrobiti i pomiješati s vodom. Mješavina se mora primijeniti odmah nakon pripreme.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teška malarija prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

-Iznenadna smrt u obiteljskoj anamnezi ili urođeno produljenje QTc intervala.

-Poznato urođeno produljenje QTc-intervala ili bilo koje kliničko stanje za koje se zna da produljuje QTc interval.

-Simptomatske srčane aritmije u anamnezi ili s klinički značajnom bradikardijom.

-Sklonost aritmiji zbog bilo kojeg srčanog stanja, kao što su teška hipertenzija, hipertrofija lijeve srčane klijetke (uključujući hipertrofičnu kardiomiopatiju) ili kongestivno zatajenje srca praćeno smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve srčane klijetke.

-Poremećaj elektrolita, osobito hipokalijemija, hipokalcijemija ili hipomagnezijemija.

-Uzimanje lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval. Tu pripadaju (ali popis nije ograničen samo na njih):

antiaritmici (npr. amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol)

neuroleptici (npr. fenotiazini, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid ili tioridazin), antidepresivi

određeni antimikrobni lijekovi, uključujući lijekove iz sljedećih skupina:

-makrolidi (npr. eritromicin, klaritromicin),

-fluorokinoloni (npr. moksifloksacin, sparfloksacin),

-imidazolni i triazolni antimikotici,

-te također pentamidin i sakvinavir

određeni antihistaminici bez sedativnog djelovanja (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin).

cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloidi, arsen trioksid

-Nedavno liječenje lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval i koji još uvijek mogu biti prisutni u krvotoku u vrijeme kad se započne s Eurartesimom (npr. meflokin, halofantrin, lumefantrin, klorokin, kinin i drugi antimalarici) s obzirom na njihov poluvijek eliminacije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Eurartesim se ne smije primjenjivati za liječenje teške malarije uzrokovane Plasmodium falciparum (vidjeti dio 4.3) te se, zbog nedostatnih podataka, ne smije primjenjivati za liječenje malarije uzrokovane Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ili Plasmodium ovale.

Potrebno je imati na umu dugi poluvijek piperakina (oko 22 dana) u slučaju da se, zbog neuspješnog liječenja ili nove malarične infekcije, započne drugi antimalarik (vidjeti u nastavku, kao i dijelove 4.3 i 4.5).

Piperakin je blagi inhibitor CYP3A4. Preporučuje se oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koji pokazuju različite obrasce inhibicije, indukcije ili kompeticije za CYP3A4, jer terapijski i/ili toksični učinci nekih istovremeno primijenjenih lijekova mogu biti promijenjeni.

Piperakin je također supstrat za CYP3A4. Umjereno povećanje koncentracija piperakina u plazmi (<2 puta) opaženo je kada se primjenjivao istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4, što je rezultiralo mogućim pogoršanjem učinka na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.5).

Izloženost piperakinu može se također povećati kada se primjenjuje istovremeno s blagim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. oralnim kontraceptivima). Stoga je potreban oprez kada se Eurartesim primjenjuje istovremeno s bilo kojim inhibitorom CYP3A4 te je potrebno razmotriti praćenje EKG-a.

Zbog nedostatka farmakokinetičkih podataka o primjeni višestrukih doza piperakina, ne savjetuje se primjena bilo kojeg jakog inhibitora CYP3A4 nakon uvođenja (tj. prve doze) Eurartesima (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Eurartesim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće u situacijama kad su dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.6).

U odsutnosti podataka ispitivanja kancerogenosti, a zbog nedostatka kliničkog iskustva s ponavljanjem kura liječenja u ljudi, ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima u razdoblju od 12 mjeseci (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Učinci na repolarizaciju srca

U kliničkim ispitivanjima Eurartesima učinjeni su EKG-i tijekom liječenja. Pokazano je da se produljenje QTc intervala javljalo češće i u većoj mjeri s terapijom Eurartesimom nego s usporednom terapijom (vidjeti dio 5.1 za podatke o usporednoj terapiji). Analiza srčanih nuspojava u kliničkim ispitivanjima pokazala je da su češće bile zabilježene kod bolesnika liječenih Eurartesimom nego u onih koji su primali usporedni antimalarik (vidjeti dio 4.8). Prije treće doze Eurartesima, u jednom od dva ispitivanja faze III, zabilježeno je da je 3/767 bolesnika (0,4%) imalo vrijednost QTcF >500 ms naspram nijednog bolesnika u usporednoj skupini.

Mogućnost da Eurartesim produlji QTc interval bila je ispitana na usporednim skupinama zdravih dobrovoljaca koji su svaku dozu uzimali s visokomasnim visokokaloričnim (~1000 Kcal) ili niskomasnim niskokaloričnim (~400 Kcal) obrocima ili natašte. U usporedbi s placebom, najveće prosječno povećanje QTcF 3. dana doziranja Eurartesima iznosilo je 45,2, 35,5 odnosno 21,0 ms u navedenim uvjetima doziranja. Produljenje QTcF intervala opaženo natašte trajalo je između 4 i

11 sati nakon primjene zadnje doze 3. dana. Prosječno produljenje QTcF intervala u usporedbi s placebom smanjilo se na 11,8 ms nakon 24 sata i na 7,5 ms nakon 48 sati. Ni u jednog zdravog ispitanika koji je primio dozu natašte nije se pokazao QTcF dulji od 480 ms ili povećanje u odnosu na početnu vrijednost veće od 60 ms. Tri od 64 ispitanika imalo je QTcF dulji od 480 ms nakon uzimanja doze s niskomasnim obrocima, dok je 10 od 64 imalo vrijednosti QTcF veće od ovog praga nakon uzimanja doze s visokomasnim obrocima. Niti jedan ispitanik nije imao vrijednost QTcF veću od

500 ms niti kod jednog načina doziranja.

EKG je potrebno napraviti što ranije tijekom liječenja Eurartesimom, a praćenje EKG-om potrebno je provoditi u svih bolesnika koji mogu imati povišen rizik od razvoja aritmije povezane s produljenjem

QTc intervala (vidjeti u nastavku).

Kad je to klinički primjereno, potrebno je razmotriti pregled EKG-om u svih bolesnika prije uzimanja zadnje od tri dnevne doze i približno 4-6 sati nakon zadnje doze, budući da rizik od produljenja QTc intervala može biti najveći upravo tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 5.2). QTc intervali dulji od

500 ms povezani su s izrazitim rizikom od mogućih životno opasnih ventrikularnih tahiaritmija. Stoga je potreban EKG nadzor tijekom sljedećih 24-48 sati kod svih bolesnika u kojih se pronađe ovako veliko produljenje. Ovi bolesnici ne smiju primiti drugu dozu Eurartesima i potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

U usporedbi s odraslim muškarcima, žene i stariji bolesnici imaju dulje QTc intervale. Stoga mogu biti osjetljiviji na učinke lijekova koji produljuju QTc, kao što je Eurartesim, pa je potreban poseban oprez.

Pedijatrijska populacija

Savjetuje se poseban oprez u mlađe djece kad povraćaju, jer će vjerojatno razviti poremećaj elektrolita. To može pojačati učinak Eurartesima na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2). Zbog mogućnosti povišenja koncentracija piperakina u plazmi, savjetuje se oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima sa žuticom i/ili umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre te se savjetuje EKG nadzor i praćenje kalija u krvi.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eurartesim je kontraindiciran u bolesnika koji već uzimaju druge lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval zbog rizika od farmakodinamičke interakcije koja dovodi do aditivnog učinka na QTc interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Proveden je ograničeni broj ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijekova s Eurartesimom u zdravih odraslih ispitanika. Stoga se procjena mogućnosti pojave interakcija lijekova temelji na ili in vivo ili in vitro ispitivanjima.

Učinak Eurartesima na istovremeno primijenjene lijekove

Piperakin je inhibitor CYP3A4, koji ga i metabolizira. Istovremena primjena oralnog Eurartesima sa 7,5 mg oralnog midazolama, probnog supstrata CYP3A4, dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja izloženosti (≤ 2 puta) midazolamu i njegovim metabolitima. Taj inhibicijski učinak više nije bio vidljiv tjedan dana nakon posljednje primjene Eurartesima. Stoga je potreban osobit oprez kad se istovremeno s Eurartesimom primjenjuju lijekovi s uskim terapijskim indeksom (npr. antiretrovirusni lijekovi i ciklosporin).

Prema podacima dobivenim in vitro, piperakin se u maloj mjeri metabolizira putem CYP2C19 i također inhibira taj enzim. Postoji mogućnost smanjenja brzine metabolizma drugih supstrata ovog enzima, kao što je omeprazol, s posljedičnim povećanjem njihovih koncentracija u plazmi, a time i njihove toksičnosti.

Piperakin može povećati brzinu metabolizma supstrata CYP2E1, što dovodi do smanjenja koncentracije u plazmi tih supstrata, kao što su paracetamol ili teofilin i anestetički plinovi enfluran, halotan i izofluran. Glavna posljedica ove interakcije mogla bi biti smanjenje djelotvornosti istovremeno primijenjenih lijekova.

Primjena artenimola može dovesti do blagog smanjenja aktivnosti CYP1A2. Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koje taj enzim metabolizira, a koji imaju uzak terapijski indeks, kao što je teofilin. Dvadeset četiri sata nakon zadnjeg uzimanja artenimola najvjerojatnije više neće biti nikakvih učinaka.

Učinak istovremeno primijenjenih lijekova na Eurartesim

CYP3A4 metabolizira piperakin in vitro. Istovremena primjena jedne peroralne doze klaritromicina (jakog probnog inhibitora CYP3A4) i jedne peroralne doze Eurartesima dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja (≤ 2 puta) izloženosti piperakinu. To povećanje izloženosti kombinaciji koja djeluje protiv malarije može rezultirati pogoršanim učinkom na QTc (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban poseban oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore CYP3A4 (npr. neki inhibitori proteaze amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodon ili verapamil) i potrebno je razmotriti EKG nadzor zbog rizika od povišenih koncentracija piperakina u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji induciraju enzime, kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, gospina trava (Hypericum perforatum), vjerojatno će dovesti do sniženja koncentracije piperakina u plazmi. Koncentracija artenimola također može biti snižena. Ne preporučuje se istovremeno liječenje takvim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijekova provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Prethodno spomenute interakcije u odraslih te upozorenja u dijelu 4.4 treba uzeti u obzir i za pedijatrijsku populaciju.

Oralni kontraceptivi

Kada se istovremeno primjenjivao u zdravih žena, Eurartesim je imao samo minimalni učinak na kombinaciju oralnih kontraceptiva estrogen/progestin s tim da je povećao brzinu apsorpcije etinilestradiola (izraženo kao geometrijska sredina Cmax) za oko 28%. Međutim, Eurartesim nije značajno promijenio izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu i nije utjecao na kontracepcijsko djelovanje, što su pokazale slične koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH) i progesterona opažene nakon uzimanja oralnih kontraceptiva uz istovremenu primjenu Eurartesima te bez njega.

Interakcije s hranom

Apsorpcija piperakina povećana je u prisutnosti masnih kiselina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), što može pojačati njegov učinak na QTc interval. Stoga Eurartesim treba uzimati samo s vodom kako je opisano u dijelu 4.2. Eurartesim se ne smije uzimati sa sokom od grejpa, jer će to najvjerojatnije povećati koncentracije piperakina u plazmi.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni artenimola i piperakin u trudnica. Na temelju podataka prikupljenih na životinjama, sumnja se da Eurartesim uzrokuje ozbiljne urođene mane kad se primjenjuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Ispitivanja učinka derivata artemizinina na reprodukciju pokazala su teratogeni potencijal, uz povećani rizik tijekom rane gestacije (vidjeti dio 5.3). Piperakin nije bio teratogen u štakora i kunića. U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima u štakora piperakin je bio povezan s komplikacijama tijekom koćenja. Međutim, nije bilo zastoja u neonatalnom razvoju nakon izlaganja in utero ili putem mlijeka.

Eurartesim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće u situacijama kad su dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Podaci u životinja pokazuju da se piperakin izlučuje u mlijeko, ali nema dostupnih podataka za ljude. Žene koje uzimaju Eurartesim ne smiju dojiti za vrijeme liječenja.

Plodnost

Nema posebnih podataka koji se odnose na učinke piperakina na plodnost; međutim, do danas nisu zabilježeni štetni događaji tijekom kliničke primjene. Nadalje, podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama pokazuju da artenimol ne utječe na plodnost niti ženki niti mužjaka.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u kliničkim ispitivanjima pokazuju da Eurartesim ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nakon što se bolesnik oporavi od akutne infekcije.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene Eurartesima procijenjena je u dva otvorena ispitivanja faze III koja su uključila

1239 pedijatrijskih bolesnika u dobi do 18 godina i 566 odraslih bolesnika u dobi od >18 godina liječenih Eurartesimom.

U randomiziranom kliničkom ispitivanju u kojem je 767 odraslih i djece s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum primalo Eurartesim, procijenjeno je da je 25% ispitanika imalo nuspojavu. Ni za jedan tip nuspojava incidencija nije bila ≥5%. Najčešće opažene nuspojave s incidencijom od ≥1,0% bile su: glavobolja (3,9%), produljeni QTc na elektrokardiogramu (3,4%), infekcija P. falciparum (3,0%), anemija (2,8%), eozinofilija (1,7%), sniženi hemoglobin (1,7%), sinusna tahikardija (1,7%), astenija (1,6%), hematokrit [sniženi] (1,6%), pireksija (1,5%), smanjeni broj crvenih krvnih stanica (1,4%). Ukupno je 6 (0,8%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljnu nuspojavu.

U drugom randomiziranom kliničkom ispitivanju, 1038 djece u dobi između 6 mjeseci i 5 godina primalo je Eurartesim i procijenjeno je da je 71% imalo neku nuspojavu. Sljedeće opažene nuspojave imale su incidenciju od ≥5,0%: kašalj (32%), pireksija (22,4%), influenca (16,0%), infekcija P. falciparum (14,1%), proljev (9,4%), povraćanje (5,5%) i anoreksija (5,2%). Ukupno je 15 (1,5%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljne nuspojave.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategorizirane prema učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti, prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica u ovom dijelu odnosi se samo na odrasle bolesnike.

Odgovarajuća tablica za pedijatrijske bolesnike prikazana je u nastavku u posebnom dijelu.

Učestalost nuspojava u odraslih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima Eurartesima:

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

infekcija

infekcija dišnih puteva

 

P. falciparum

influenca

 

 

Poremećaji krvi i

 

anemija

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

anoreksija

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

konvulzije

sustava

 

omaglica

 

 

 

 

 

poremećaji srčane

Srčani poremećaji

 

produljeni QTc

provodljivosti

 

tahikardija

sinusne aritmije

 

 

 

 

 

bradikardija

Poremećaji dišnog

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

kašalj

sredoprsja

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

povraćanje

Poremećaji probavnog

 

 

proljev

sustava

 

 

mučnina

 

 

 

bol u abdomenu

 

 

 

hepatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

 

hepatomegalija

 

 

poremećene vrijednosti

 

 

 

 

 

 

testova jetrene funkcije

Poremećaji kože i

 

 

pruritis

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

artralgija

koštanog sustava i

 

 

 

 

mialgija

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

astenija

 

reakcije na mjestu

 

 

 

pireksija

 

primjene

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave zabilježene za Eurartesim bile su uglavnom blage po težini, a većina ih nije bila ozbiljna. Reakcije kao što su kašalj, pireksija, glavobolja, infekcija P. falciparum, anemija, astenija, anoreksija i opažene promjene parametara krvnih stanica sukladne su onima koje se očekuju u bolesnika s akutnom malarijom. Učinak na produljenje QTc intervala bio je opažen 2. dana i povukao se 7. dana (sljedeća vremenska točka u kojoj je učinjen EKG).

Pedijatrijska populacija

Tablični popis učestalosti nuspojava u pedijatrijskih bolesnika prikazan je u nastavku. Pedijatrijsko iskustvo većinom je stečeno kod afričke djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina.

Učestalost nuspojava u pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima

Eurartesima:

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

 

influenca

infekcija dišnih puteva

 

Infekcije i infestacije

infekcija

 

infekcija uha

 

 

P. falciparum

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija

trombocitemija

 

 

leukopenije/neutropenija

Poremećaji krvi i

 

splenomegalija

 

leukocitoze koje nije

limfnog sustava

 

limfadenopatija

 

moguće svrstati drugdje

 

 

hipokromija

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

anoreksija

 

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

konvulzija

sustava

 

 

glavobolja

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

 

 

 

 

 

 

produljen QT/QTc

poremećaji srčane

Srčani poremećaji

 

provodljivosti

 

nepravilan rad srca

 

 

srčani šum

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

rinoreja,

sustava, prsišta i

kašalj

 

 

epistaksa

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

povraćanje

stomatitis

 

proljev

sustava

 

mučnina

 

bol u abdomenu

 

 

 

 

 

 

hepatitis

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji jetre i žuči

 

 

poremećene

 

 

vrijednosti testova

 

 

 

 

 

 

jetrene funkcije

 

 

 

žutica

Poremećaji kože i

 

dermatitis

akantoza

potkožnog tkiva

 

osip

pruritis

Poremećaji mišićno-

 

 

 

koštanog sustava i

 

 

artralgija

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

 

reakcije na mjestu

pireksija

astenija

 

primjene

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima, 9 je bolesnika primilo dvostruko veću dozu od kumulativne planirane doze Eurartesima. Sigurnosni profil ovih bolesnika nije se razlikovao od profila bolesnika koji su primili preporučenu dozu, s time da niti jedan bolesnik nije prijavio ozbiljnu nuspojavu.

U slučajevima sumnje na predoziranje, potrebno je primijeniti odgovarajuću simptomatsku i potpornu terapiju, uključujući EKG nadzor zbog mogućnosti produljenja QTc intervala (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiprotozoici, antimalarici, artemizinin i derivati, kombinacije, ATK oznaka: P01BF05

Farmakodinamički učinci

Artenimol može postići visoke koncentracije unutar eritrocita u kojima se nalaze paraziti. Njegov endoperoksidni most smatra se ključnim za njegovo antimalarijsko djelovanje, uzrokujući oštećenje slobodnim radikalima membranskih sustava parazita uključujući:

inhibiciju kalcij APT-aze sarkoplazmatsko-endoplazmatskog retikuluma P. falciparum-a,

ometanje prijenosa elektrona u mitohondrijima

ometanje prijenosnih proteina parazita

poremećaj mitohondrijske funkcije parazita.

Točan mehanizam djelovanja piperakina nije poznat, ali vjerojatno je sličan mehanizmu djelovanja klorokina, bliskom strukturnom analogu. Klorokin se veže za toksični hem (koji potječe iz hemoglobina bolesnika) unutar parazita malarije, sprječavajući njegovu detoksifikaciju putem polimerizacije.

Piperakin je biskinolin, a ta je skupina pokazala dobro antimalarijsko djelovanje protiv sojeva

Plasmodium rezistentnih na klorokin in vitro. Pozamašna struktura biskinolona može biti važna za djelovanje protiv sojeva rezistentnih na klorokin, a može djelovati putem sljedećih mehanizama:

inhibicija prijenosnika koji izbacuju klorokin iz prehrambene vakuole parazita

inhibicija puta probave hema u prehrambenoj vakuoli parazita.

Zabilježena je rezistencija na piperakin (kad se primjenjuje kao monoterapija).

Djelotvornost i sigurnost Eurartesima procijenjene su u dva velika, randomizirana, otvorena klinička ispitivanja.

Ispitivanje DM040010 bilo je provedeno u azijskih odraslih i pedijatrijskih bolesnika s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum. Liječenje Eurartesimom bilo je uspoređeno s artesunatom + meflokin (AS + MQ). Primarni ishod bila je PCR-korigirana stopa izlječenja 63. dana.

Ispitivanje DM040011 bilo je provedeno u afričkih pedijatrijskih bolesnika s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum. Liječenje Eurartesimom bilo je uspoređeno s

artemeterom + lumefantrin (A + L). Primarni ishod bila je PCR-korigirana stopa izlječenja 28. dana.

Rezultati za primarni ishod u modificiranim populacijama s namjerom liječenja (engl. modified intent to treat, m-ITT) (definiranima kao svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivane terapije, uz isključenje onih bolesnika koji su izgubljeni iz praćenja zbog nepoznatih razloga) bili su sljedeći:

 

 

PCR-korigirana stopa izlječenja (m-ITT)

 

 

 

 

95% dvostrani CI za

Ispitivanje

Eurartesim

AS + MQ

A + L

razliku liječenja

 

(Eurartesim – usporedni

 

 

 

 

 

 

 

 

lijek); p-vrijednost

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84; 4,19)%; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59; 0,45)%; p=0,128

U svakom su slučaju rezultati potvrdili da Eurartesim nije bio inferioran usporednom lijeku. U oba ispitivanja, stvarna stopa neuspješnog liječenja bila je ispod 5% praga djelotvornosti koji je odredio

SZO.

Dobno specifične PCR-korigirane stope izlječenja u modificiranim populacijama s namjerom liječenja (m-ITT) u azijskom i afričkom ispitivanju prikazane su u sljedećim tablicama:

 

 

PCR-korigirana stopa izlječenja (m-ITT)

 

 

 

 

 

Ispitivanje

 

 

 

95% dvostrani CI za

Eurartesim

AS + MQ

A + L

razliku liječenja

 

 

(Eurartesim – usporedni

 

 

 

 

 

 

 

 

lijek); p-vrijednost

DM04010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 godina

100,0%

100,0%

-

-

>5 do ≤12 godina

98,2%

96,5%

-

(-3,67; 7,09)%; 0,605

>12 do ≤18 godina

97,3%

100,0%

-

(-6,40; 0,99)%; 1,000

>18 do ≤ 64 godina

96,6%

94,4%

-

(-0,98; 5,30)%; 0,146

 

 

 

 

 

DM04011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 godine

91,5%

-

98,5%

(-12,66; -1,32)%(1); 0,064

>1 do ≤2 godine

92,6%

-

94,6%

(-6,76; 2,63)%; 0,413

>2 do ≤5 godina

93,0%

-

94,0%

(-4,41; 2,47)%; 0,590

 

 

 

 

 

(1) Ovaj interval pouzdanosti (CI) je asimptotski zato što se točan CI nije mogao izračunati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profili artenimola i piperakina ispitani su na životinjskim modelima i u različitim populacijama ljudi (zdravi dobrovoljci, odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici).

Apsorpcija

Artenimol se vrlo brzo apsorbira, a Tmax postiže približno 1-2 sata nakon jednokratnog i višekratnog doziranja. U bolesnika je prosječni Cmax (CV%) artenimola iznosio 752 (47%) ng/ml, a prosječni AUCINF 2,002 (45%) ng/ml*h (opaženi nakon prve doze Eurartesima).

Bioraspoloživost artenimola čini se viša u bolesnika s malarijom nego u zdravih dobrovoljaca, možda zato što malarija sama po sebi utječe na raspoloživost artenimola. To može biti odraz oštećenja funkcije jetre povezanog s malarijom, koje uzrokuje povećanu bioraspoloživost artenimola (smanjenje učinka prvog prolaska kroz jetru) bez utjecaja na njegov prividni poluvijek eliminacije, koji je ograničen brzinom apsorpcije. U zdravih muških dobrovoljaca koji su bili natašte, raspon prosječnog

Cmax artenimola iznosio je 180-252 ng/ml, a AUCINF 516-684 ng/ml*h.

Sistemska izloženost artenimolu bila je nešto niža nakon zadnje doze Eurartesima (niža do 15% nego nakon prve doze). Otkriveno je da su farmakokinetički parametri artenimola slični u zdravih dobrovoljaca azijskog i bjelačkog porijekla. Sistemska izloženost artenimolu zadnjeg dana liječenja bila je viša u žena nego u muškaraca, uz razliku unutar 30%.

U zdravih je dobrovoljaca izloženost artenimolu bila povećana za 43% kad se primjenjivao uz visokomasni/visokokalorični obrok.

Piperakin, koji je izrazito lipofilni spoj, sporo se apsorbira. Piperakin u ljudi ima Tmax od približno

5 sati nakon jednokratne i ponovljenih doza. U bolesnika je prosječni (CV%) Cmax iznosio 179 (62%) ng/ml, a AUC0-24 1679 (47%) ng/ml*h (opaženi nakon prve doze Eurartesima). Zbog spore eliminacije, piperakin se nakuplja u plazmi nakon višekratnih doza uz faktor nakupljanja od približno 3. Otkriveno je da su farmakokinetički parametri piperakina slični u zdravih dobrovoljaca azijskog i bjelačkog porijekla. S druge strane, zadnjeg dana liječenja Eurtartesimom, najviša koncentracija piperakina u plazmi bila je viša u ženskih nego u muških zdravih dobrovoljaca, uz razliku reda veličine od 30 do 50%.

U zdravih dobrovoljaca, izloženost piperakinu povećana je približno trostruko kad se primjenjuje uz visokomasni/visokokalorični obrok. Ovaj farmakokinetički učinak popraćen je pojačanim učinkom na produljenje QT intervala. Sukladno tome, Eurartesim treba primjenjivati s vodom najmanje 3 sata nakon zadnjeg uzimanja hrane i hrana se ne smije uzimati tijekom 3 sata nakon svake doze (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

I piperakin i artenimol u visokom su postotku vezani za proteine ljudske plazme: vezanje za proteine opaženo u ispitivanjima in vitro iznosilo je 44-93% za artenimol i >99% za piperakin. Nadalje, podaci prikupljeni in vitro i in vivo na životinjama pokazuju da se piperakin i artenimol nakupljaju u eritrocitima.

Opaženo je da artenimol ima mali volumen distribucije u ljudi (0,8 l/kg; CV 35,5%).

Farmakokinetički parametri opaženi za piperakin u ljudi pokazuju da ova djelatna tvar ima veliki volumen distribucije (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformacija

Artenimol se prvenstveno konvertira u α-artenimol-β-glukuronid (α-artenimol-G). Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da se artenimol metabolizira pomoću UDP-glukuronoziltransferaze (UGT1A9 i UGT2B7) u α-artenimol-G bez metabolizma posredovanog citokromom P450. Ispitivanja interakcija lijekova in vitro pokazala su da je artenimol inhibitor

CYP1A2; stoga postoji mogućnost da artenimol poveća koncentracije u plazmi CYP1A2 supstrata (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da piperakin metaboliziraju ljudski hepatociti (približno 85% piperakina ostalo je nakon 2 sata inkubacije na 37°C). Piperakin je uglavnom metabolizirao CYP3A4 i u manjem opsegu CYP2C9 i CYP2C19. Otkriveno je da piperakin inhibira CYP3A4

(također na način ovisan o vremenu) i u manjem opsegu CYP2C19, dok stimulira aktivnost CYP2E1.

Nije opažen učinak na profil metabolita piperakina u ljudskim hepatocitima kad se piperakin inkubirao zajedno s artenimolom. Glavni metaboliti piperakina bili su produkt cijepanja karboksilatne kiseline i mono-N-oksidirani produkt.

U ispitivanjima na ljudima, ustanovljeno je da je piperakin blagi inhibitor enzima CYP3A4, a jaki inhibitori aktivnosti CYP3A4 prouzročili su blagu inhibiciju metabolizma piperakina (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Poluvijek eliminacije artenimola iznosi približno 1 sat. Prosječni oralni klirens za odrasle bolesnike s malarijom bio je 1,34 l/h/kg. Prosječni oralni klirens bio je nešto viši za pedijatrijske bolesnike, međutim, razlike su bile manjeg reda veličine (<20%). Artenimol se eliminira metabolizmom (uglavnom glukurokonjugacijom). Otkriveno je da je njegov klirens nešto niži u ženskih nego u muških zdravih dobrovoljaca. Podaci koji se odnose na izlučivanje artenimola u ljudi su šturi. Međutim, u literaturi je zabilježeno da je za derivate artemizinina izlučivanje neizmijenjene djelatne tvari u ljudskom urinu i fecesu zanemarivo.

Poluvijek eliminacije piperakina iznosi oko 22 dana kod odraslih bolesnika i oko 20 dana kod pedijatrijskih bolesnika. Prosječni oralni klirens u odraslih bolesnika s malarijom bio je 2,09 l/h/kg, dok je u pedijatrijskih bolesnika iznosio 2,43 l/h/kg. Zbog svog dugog poluvijeka eliminacije, piperakin se nakuplja nakon višekratnog doziranja.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se izotopom označeni piperakin izlučuje putem žuči, dok je izlučivanje urinom zanemarivo.

Farmakokinetika u posebnih populacija bolesnika

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom jetre ili bubrega ili u starijih osoba.

U pedijatrijskom farmakokinetičkom ispitivanju, a na temelju vrlo malog uzorka, opažene su manje razlike u farmakokinetici artenimola između pedijatrijske i odrasle populacije. Prosječni klirens

(1,45 l/h/kg) bio je nešto brži u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika (1,34 l/h/kg), dok je prosječni volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika (0,705 l/kg) bio niži nego u odraslih

(0,801 l/kg).

Ista je usporedba pokazala da su konstanta brzine apsorpcije i terminalni poluvijek piperakina u djece pretežno bili slični onima opaženima u odraslih. Međutim, prividni klirens bio je brži (1,30 naspram 1,14 l/h/kg) i prividni ukupni volumen distribucije bio je niži u pedijatrijske populacije (623 naspram

730 l/kg).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Opća toksičnost

Podaci u literaturi koji se odnose na kroničnu toksičnost piperakina u pasa i majmuna ukazuju na određenu hepatotoksičnost i blago reverzibilno smanjenje ukupnog broja leukocita i neutrofila.

Najvažniji neklinički nalazi o sigurnosti primjene ponovljenih doza bili su infiltracija makrofaga intracitoplazmatskim bazofilnim granularnim materijalom sukladno fosfolipidozi i degenerativne lezije u brojnim organima i tkivima. Ove nuspojave bile su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu. Nije poznato jesu li ovi toksični učinci reverzibilni.

Artenimol i piperakin nisu bili genotoksični/klastogeni na temelju in vitro i in vivo ispitivanja.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti.

Artenimol je embriocidan i teratogen u štakora i kunića.

Piperakin nije izazvao malformacije u štakora i kunića. U ispitivanju perinatalnog i postnatalnog razvoja (segment III) u ženki štakora liječenih s 80 mg/kg, neke su se životinje kasnije okotile što je izazvalo mortalitet novorođenog potomstva. U ženki koje su imale normalan okot, razvoj, ponašanje i rast preživjelog potomstva bili su normalni nakon izloženosti in utero ili putem mlijeka.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti kombinacije artenimola i piperakina.

Toksičnost za središnji živčani sustav (SŽS)

Derivati artemizinina u čovjeka i životinja mogu biti neurotoksični, što je jako povezano s dozom, putem primjene i formulacijama različitih predlijekova artenimola. U ljudi se moguća neurotoksičnost peroralno primijenjenog artenimola može smatrati krajnje nevjerojatnom s obzirom na brzi klirens artenimola i kratkotrajnu izloženost (3 dana liječenja za bolesnike s malarijom). Nije bilo dokaza da artenimol izaziva lezije u određenim nukleusima u štakora ili pasa, čak niti u letalnoj dozi.

Kardiovaskularna toksičnost

Kod visokih doza piperakina opaženi su učinci na krvni tlak i trajanje PR i QRS. Najvažniji mogući učinak na srce odnosi se na provođenje impulsa kroz srce.

Na hERG testu, IC50 piperakina iznosio je 0,15 µmol, a artenimola 7,7 µmol. Povezanost artenimola i piperakina ne dovodi do inhibicije hERG koja je veća od one koju izaziva svaki spoj posebno.

Fototoksičnost

Nema razloga za zabrinutost zbog fototoksičnosti artenimola, jer se ne apsorbira u rasponu od 290-700 nm.

Maksimum apsorpcije piperakina je na 352 nm. Budući da je piperakin prisutan u koži (oko 9% u nepigmentiranog štakora i samo 3% u pigmentiranog štakora), u miševa izloženih UV zračenju bile su opažene blage fototoksične reakcije (oticanje i eritem) 24 sata nakon peroralnog liječenja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

škrob, prethodno geliran dekstrin

hipromeloza (E464) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E572)

Film ovojnica hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Eurartesim tablete su pakirane u PVC/PVDC/aluminij blisterima koji sadrže 3, 6, 9 ili 12 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Italija

Tel: +39 06 5926443

Faks: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. listopada 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 09. rujan 2016

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept