Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEviplera
ATK šifraJ05AR08
Tvaremtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ProizvođačGilead Sciences International Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (u obliku klorida) i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 277 mg laktoza hidrata i 4 mikrograma boje sunset yellow aluminium lake (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ljubičasto-ružičasta filmom obložena tableta u obliku kapsule, veličine 19 mm x 8,5 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Eviplera je indicirana za liječenje odraslih pacijenata zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na klasu nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovir ili emtricitabin, i virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

U primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi nalazima testiranja genotipske rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Eviplera treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Eviplera je jedna tableta, koja se uzima peroralno jedanput na dan. Eviplera se mora uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).

Kada je indiciran prekid terapije jednom od djelatnih tvari lijeka Eviplera ili ako je potrebno prilagoditi dozu, postoje odvojeni pripravci emtricitabina, rilpivirinklorida i tenofovirdizoproksilfumarata. Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Ako pacijent propusti uzeti dozu lijeka Eviplera, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog uzimanja doze, pacijent treba uzeti lijek Eviplera s hranom čim prije i nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu lijeka Eviplera a prošlo je više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu nego jednostavno treba nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako pacijent povraća unutar 4 sata od uzimanja lijeka Eviplera, treba uzeti drugu tabletu Eviplera s hranom. Ako pacijent povraća nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka Eviplera, ne treba uzeti drugu dozu lijeka Eviplera sve do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodba doze

Ako se Eviplera istovremeno primjenjuje s rifabutinom, preporučuje se dodatno uzimati tabletu rilpivirina od 25 mg na dan istovremeno s Eviplerom, tijekom cijelog trajanja istovremene primjene rifabutina (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Eviplera nije ispitivana u pacijenata starijih od 65 godina. Lijek Eviplera treba primjenjivati s oprezom u starijih pacijenata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Liječenje lijekom Eviplera rezultiralo je ranim i malim povećanjem srednje vrijednosti razine kreatinina u serumu koje je ostalo stabilno tijekom vremena i ne smatra se klinički važnim (vidjeti dio 4.8).

U pacijenata s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ograničeni podaci kliničkih ispitivanja podupiru doziranje lijeka Eviplera jedanput na dan. Međutim, u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega nisu procijenjeni podaci o dugotrajnoj sigurnosti emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata koji su komponente lijeka Eviplera. Stoga se u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega Eviplera treba primjenjivati samo ako je moguća korist veća od mogućih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Eviplera se ne preporučuje u pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebno je prilagoditi interval doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Postoje ograničene informacije o primjeni lijeka Eviplera u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT) stadij A ili B). Nije potrebna prilagodba doze lijeka Eviplera u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera se treba primjenjivati s oprezom u pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitana u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) te se stoga Eviplera ne preporučuje u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje lijekom Eviplera u pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV) te pacijente treba pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Eviplera se mora uzimati peroralno, jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se tabletu lijeka Eviplera progutati cijelu s vodom. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati, drobiti ni prelamati jer to može utjecati na apsorpciju lijeka Eviplera.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Eviplera se ne smije istovremeno primjenjivati sa sljedećim lijekovima, jer mogu nastati značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima CYP3A ili povišenja želučanog pH), što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka lijeka Eviplera:

antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin;

antimikobakterici rifampicin, rifapentin;

inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

sistemski glukokortikoid deksametazon, osim kao liječenje jednostrukom dozom;

gospina trava (Hypericum perforatum).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije

Eviplera nije procijenjena u pacijenata s prethodnim virološkim neuspjehom na neku od antiretrovirusnih terapija. Nema dovoljno podataka da bi se opravdala primjena u pacijenata s prethodnim neuspjehom NNRTI-ja. U primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi testiranjem rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dio 5.1).

Prema analizi objedinjenih podataka o djelotvornosti iz III. faze dvaju kliničkih ispitivanja (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) u trajanju od 96 tjedana, u pacijenata liječenih emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumaratom + rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem > 100 000

HIV-1 RNK kopija/ml rizik od virološkog neuspjeha bio je veći (17,6% uz rilpivirin nasuprot 7,6% uz efavirenz) nego u pacijenata s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml (5,9% uz rilpivirin nasuprot 2,4% uz efavirenz). Stopa virološkog neuspjeha u pacijenata liječenih emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom + rilpivirinom iznosila je 9,5% u 48. tjednu i 11,5%

u 96. tjednu, dok su u skupini liječenoj emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom + efavirenzom odgovarajuće stope iznosile 4,2% odnosno 5,1%. Analiza je pokazala da razlika u stopama novog virološkog neuspjeha od 48. tjedna do 96. tjedna između skupine koja je primala rilpivirin i skupine koja je primala efavirenz nije bila statistički značajna. Pacijenti s početnim virusnim opterećenjem

> 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml koji su imali virološki neuspjeh pokazali su višu stopu rezistencije koja se pojavila na liječenje klasom NNRTI-jeva. Rezistenciju povezanu s lamivudinom/ emtricitabinom razvilo je više pacijenata s virološkim neuspjehom liječenih rilpivirinom nego onih s virološkim neuspjehom liječenih efavirenzom (vidjeti dio 5.1).

Kardiovaskularni učinci

Rilpivirin u dozama iznad terapijskih (75 mg i 300 mg jedanput na dan) povezan je s produljenjem QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.2). Rilpivirin u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički važnim učinkom na QTc. Potreban je oprez kad se Eviplera primjenjuje istovremeno s lijekovima s poznatim rizikom za torsade de pointes.

Istovremena primjena drugih lijekova

Eviplera se ne treba primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksilfumarat, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Lijek Eviplera ne treba primjenjivati istovremeno s rilpivirinkloridom osim ako je potrebna prilagodba doze zbog rifabutina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Eviplera se ne treba primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina ne preporučuje se, budući da je izloženost didanozinu značajno povećana nakon istovremene primjene tenofovirdizoproksilfumarata, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Oštećenje bubrega

Eviplera se ne preporučuje u pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebna je prilagodba intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata koja se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Primjenu lijeka Eviplera treba izbjegavati kod istovremene ili nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Ako se istovremena primjena lijeka Eviplera i nefrotoksičnog lijeka ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se provjeravati svakog tjedna (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Eviplera primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Pri uporabi tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se, prije nego se započne terapija lijekom Eviplera, izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata te također pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako su u nekog pacijenta koji prima lijek Eviplera fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili je klirens kreatinina snižen na < 50 ml/min, funkciju bubrega treba ponovno procijeniti u roku od tjedan dana, uključujući mjerenje koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Eviplera kombinirani lijek i ne može se mijenjati interval doziranja pojedinih komponenti, u pacijenata s potvrđenim klirensom kreatinina sniženim na < 50 ml/min ili sa sniženjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) liječenje lijekom

Eviplera mora se prekinuti. Prekid liječenja Eviplerom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok. Kad je indiciran prekid terapije jednom od komponenti lijeka Eviplera ili kad je potrebno prilagoditi dozu, emtricitabin, rilpivirinklorid i tenofovirdizoproksilfumarat dostupni su kao zasebni pripravci.

Učinci na kosti

Podispitivanjem dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka (DEXA) u oba ispitivanja III. faze (C209 i C215) ispitan je učinak rilpivirina na promjene u mineralnoj gustoći kostiju cijelog tijela (BMD) i mineralnom sadržaju kostiju (BMC) u 48. i 96. tjednu u odnosu na kontrolnu skupinu, ukupnu populaciju i prema osnovnom režimu. Podispitivanja DEXA pokazala su da su mala, ali statistički značajna sniženja vrijednosti BMD-a cijelog tijela i BMC-a u 48. i 96. tjednu u odnosu na početne vrijednosti za rilpivirin bila slična onima za kontrolu. Nije bilo razlike u promjeni vrijednosti BMD-a cijelog tijela ili BMC-a u odnosu na početne za rilpivirin u usporedbi s kontrolnom skupinom, u ukupnoj populaciji ili u pacijenata liječenih temeljnim režimom uključujući tenofovirdizoproksilfumarat.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje ispitne skupine primijećena su mala sniženja BMD-a kuka i kralježnice. Sniženja BMD-a kralježnice i promjene vrijednosti koštanih

bioloških biljega u odnosu na početne bila su značajno veća u terapijskoj skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u 144. tjednu. Sniženja BMD-a kuka bila su značajno veća u toj skupini do 96. tjedna. Međutim, tijekom ta 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ni dokaza klinički važnih abnormalnosti kostiju.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti kostiju (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebna je odgovarajuća konzultacija.

Pacijenti s istovremenom infekcijom HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Pacijenata s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u pacijenata koji su istovremeno zaraženih HBV-om, liječnici se trebaju pridržavati trenutačno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo pročitajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera za liječenje kronične HBV-infekcije. U farmakodinamičkim ispitivanjima, emtricitabin i tenofovir pokazali su djelovanje protiv HBV-a pojedinačno i u kombinaciji (vidjeti dio 5.1).

Prekid terapije lijekom Eviplera u pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu terapiju lijekom Eviplera treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je prikladno, može biti opravdano nastaviti terapiju hepatitisa B. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid liječenja, budući da egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Bolest jetre

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera u pacijenata sa značajnim temeljnim poremećajima jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana u pacijenata s oštećenjem jetre. Jetreni enzimi ne metaboliziraju emtricitabin u značajnoj mjeri, tako da bi učinak oštećenja jetre trebao biti ograničen. Nije potrebna prilagodba doze rilpivirinklorida u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (CPT stadij A ili B). Rilpivirinklorid nije ispitivan u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C). Farmakokinetika tenofovira ispitana je u pacijenata s oštećenjem jetre i u tih pacijenata nije potrebna prilagodba doze.

Prilagodba doze lijeka Eviplera u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre vjerojatno neće biti potrebna (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Eviplera se treba primjenjivati s oprezom u pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre (CPT stadij B), a ne preporučuje se u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, combination antiretroviral therapy) pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Teške kožne reakcije

Tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi teških kožnih reakcija sa sistemskim simptomima, uključujući između ostaloga osipe praćene vrućicom, mjehurima na koži, konjunktivitisom, angioedemom, povećanom funkcijom jetre prema nalazima pretraga i/ili eozinofilijom. Ti su se simptomi povukli nakon prekida terapije lijekom Eviplera. Čim se opaze ozbiljne reakcije kože i/ili sluznica, terapija lijekom Eviplera mora se prekinuti i treba započeti s odgovarajućom terapijom.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcijei mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolesti i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Starije osobe

Eviplera nije ispitana u pacijenata starijih od 65 godina. U starijih je pacijenata veća vjerojatnost da će imati smanjenu funkciju bubrega pa je stoga potreban oprez kad se starije pacijente liječi lijekom Eviplera (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari

Eviplera sadrži laktozu hidrat. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Eviplera sadrži boju pod nazivom sunset yellow aluminium lake (E110), koja može prouzročiti alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da Eviplera sadrži emtricitabin, rilpivirinklorid i tenofovirdizoproksilfumarat, sve interakcije koje su utvrđene za svaku od tih djelatnih tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Eviplera. Ispitivanja interakcija s tim djelatnim tvarima provedena su samo u odraslih.

Rilpivirin primarno metabolizira citokrom P450 (CYP3A). Tako lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2).

Kontraindicirana istodobna primjena

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka terapijskog učinka lijeka Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera s inhibitorima protonske pumpe smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog povišenja želučanog pH), što potencijalno može dovesti do gubitka terapijskog učinka lijeka Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi s kojima se istovremena primjena ne preporučuje

Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid. Lijek Eviplera ne treba primjenjivati istovremeno s rilpivirinkloridom osim ako je potrebna prilagodba doze zbog rifabutina (vidjeti dio 4.2).

Zbog sličnosti s emtricitabinom, Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.4). Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina (vidjeti dio 4.4 i tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju bubrezima, istovremena primjena lijeka Eviplera s lijekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Eviplera istovremeno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (koji se još zove aldesleukin).

Drugi nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera s drugim nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Istovremena primjena pri kojoj se preporučuje oprez

Inhibitori enzima citokroma P450

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera s lijekovima koji inhibiraju aktivnost enzima CYP3A povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Eviplera se treba primjenjivati s oprezom kad se istovremeno primjenjuju lijekovi s poznatim rizikom od torsade de pointes. Dostupne su tek ograničene informacije o mogućnosti farmakodinamičkih interakcija između rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval na elektrokardiogramu. U ispitivanju zdravih ispitanika pokazalo se da doze rilpivirina iznad terapijskih (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan) produljuju QTc interval na EKG-u (vidjeti dio 5.1).

Supstrati P-glikoproteina

Rilpivirin inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 je 9,2 μM). U kliničkom ispitivanju rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. No ne može se potpuno isključiti da rilpivirin može povećati izloženost drugim lijekovima koje prenosi P-glikoprotein koji su osjetljiviji na intestinalnu inhibiciju P-glikoproteina (npr. dabigatran eteksilat).

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K, s IC50 od < 2,7 nM. Kliničko značenje toga nalaza trenutno nije poznato.

Druge interakcije

Interakcije lijeka Eviplera ili njegovih pojedinačnih komponenti i istovremeno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 u nastavku (povišenje je označeno kao „↑”, sniženje kao „↓”, a bez promjene kao „↔”).

Tablica 1: Interakcije između lijeka Eviplera ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKCIJSKI LIJEKOVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI / N[t]RTI)

Didanozin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne preporučuje se istovremena

Didanozin (400 mg jedanput na

Didanozin:

primjena lijeka Eviplera i

dan)/rilpivirin1

AUC: ↑ 12%

didanozina (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ND

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

Didanozin/

Istovremena primjena

 

tenofovirdizoproksilfumarat

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina rezultira 40-60% -tnim

 

 

povećanjem sistemske izloženosti

 

 

didanozinu, što može povećati rizik

 

 

od nuspojava povezanih s

 

 

didanozinom. Zabilježeni su rijetki

 

 

slučajevi pankreatitisa i laktacidoze,

 

 

ponekad sa smrtnim ishodom.

 

 

Istovremena primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg na dan

 

 

povezana je sa značajnim

 

 

smanjenjem broja CD4 stanica,

 

 

moguće zbog intracelularne

 

 

interakcije koja povećava

 

 

fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

 

 

Smanjena doza didanozina od

 

 

250 mg primijenjena zajedno s

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom

 

 

povezuje se s prijavama visokih

 

 

stopa virološkog neuspjeha unutar

 

 

nekoliko ispitivanih kombinacija za

 

 

liječenje HIV-1 infekcije.

 

Inhibitori proteaze (IP) - pojačani (istovremeno primijenjenom niskom dozom ritonavira)

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena lijeka

Atazanavir/ritonavir/rilpivirin

Interakcija nije ispitana.

Eviplera s ritonavirom pojačanim s

Atazanavir (300 mg jedanput na

Atazanavir:

IP uzrokuje povećanje

dan)/ritonavir (100 mg jedanput na

AUC: ↓ 25%

koncentracije rilpivirina u plazmi

dan)/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↓ 28%

(inhibicija enzima CYP3A).

(300 mg jedanput na dan)

Cmin: ↓ 26%

Nije potrebna prilagodba doze.

 

Tenofovir:

 

 

 

AUC: ↑ 37%

 

 

Cmax: ↑ 34%

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Darunavir (800 mg jedanput na

Darunavir:

 

dan)/ritonavir (100 mg jedanput na

AUC: ↔

 

dan)/rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunavir (300 mg jedanput na

Darunavir:

 

dan)/ritonavir (100 mg jedanput na

AUC: ↔

 

dan)/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmin: ↔

 

(300 mg jedanput na dan)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

Lopinavir (400 mg dvaput na dan)/

Lopinavir:

 

ritonavir (100 mg dvaput na dan)/

AUC: ↔

 

rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

(meke kapsule)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavir (400 mg dvaput na dan)/

Lopinavir/ritonavir:

 

ritonavir (100 mg dvaput na dan)/

AUC: ↔

 

tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

 

(300 mg jedanput na dan)

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

Antagonisti CCR5

 

 

Maravirok/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne očekuju se klinički važne

Maravirok/rilpivirin

Interakcija nije ispitana.

interakcije lijekova.

Maravirok (300 mg dvaput na dan)/

AUC: ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

(300 mg jedanput na dan)

Koncentracije tenofovira nisu

 

 

mjerene, ne očekuje se nikakav

 

 

učinak.

 

Inhibitori prijenosa niza transferaze

 

Raltegravir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne očekuju se klinički važne

Raltegravir/rilpivirin

Raltegravir:

interakcije lijekova.

 

AUC: ↑ 9%

Nije potrebna prilagodba doze.

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax:↑ 10%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax:↔

 

Raltegravir (400 mg dvaput na dan)/

Raltegravir:

 

tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↑ 49%

 

 

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(nije poznat mehanizam interakcije)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Drugi antivirusni lijekovi

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg jedanput dnevno)/

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati nuspojave

tenofovirdizoproksilfumarat

Cmin: ↔

povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg jedanput

Sofosbuvir:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

dnevno)

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno pratiti funkciju

 

Cmax: ↔

bubrega (vidjeti dio 4.4).

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg jedanput dnevno)/

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati nuspojave

tenofovirdizoproksilfumarattenofov

GS-3310074:

povezane s

ir disoproksilfumarat

tenofovirdizoproksilfumaratom,

(200 mg/25 mg/300 mg jedanput

AUC: ↔

uključujući poremećaje bubrega.

dnevno)

Cmax: ↔

Nužno je pomno pratiti funkciju

 

Cmin: ↔

bubrega (vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doziranja.

Sofosbuvir (400 mg jedanput

Sofosbuvir:

 

dnevno)/rilpivirine (25 mg jedanput

AUC: ↔

 

dnevno)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

Ribavirin/

Ribavirin:

Nije potrebna prilagodba doze.

tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg svakih 8 sati)/

Telaprevir:

Nije potrebna prilagodba doze.

rilpivirin

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Antivirusni lijekovi protiv virusa herpesa

 

Famciklovir/emtricitabin

Famciklovir:

Nije potrebna prilagodba doze.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena lijeka

Ketokonazol (400 mg jedanput na

Ketokonazol:

Eviplera s azolnim antimikoticima

može prouzročiti povećanje

dan)/ rilpivirin1

AUC: ↓ 24%

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

Cmin: ↓ 66%

 

(inhibicija enzima CYP3A).

 

Cmax: ↔

 

 

Flukonazol2

Rilpivirin:

Pri dozi od 25 mg rilpivirina nije

potrebna prilagodba doze.

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49%

 

Posakonazol2

Cmin: ↑ 76%

 

Vorikonazol2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketokonazol/tenofovirdizoproksilf

Interakcija nije ispitana.

 

umarat

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena vjerojatno će

Rifabutin (300 mg jedanput na

Rifabutin:

prouzročiti značajno smanjenje

dan)/ rilpivirin3

AUC: ↔

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

Cmin: ↔

(indukcija enzima CYP3A). Kad se

 

Cmax: ↔

Eviplera primjenjuje istovremeno s

 

 

rifabutinom, preporučuje se

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

dodatno uzimati tabletu rilpivirina

 

AUC: ↔

od 25 mg na dan istovremeno s

 

Cmin: ↔

Eviplerom, tijekom cijelog trajanja

 

Cmax: ↔

istovremene primjene rifabutina.

Rifabutin (300 mg jedanput na

Rilpivirin:

 

dan)/rilpivirin (25 mg jedanput na

AUC: ↓ 42%

 

dan)

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

Rifabutin (300 mg jedanput na

Rilpivirin:

 

dan)/ rilpivirin (50 mg jedanput

AUC: ↑ 16%*

 

na dan)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*u usporedbi samo s 25 mg

 

 

rilpivirina jedanput na dan

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

Rifabutin/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

Rifampicin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Eviplera se ne smije primjenjivati u

Rifampicin (600 mg jedanput na

Rifampicin:

kombinaciji s rifampicinom, jer će

dan)/rilpivirin1

AUC: ↔

istovremena primjena vjerojatno

 

Cmin: ND

prouzročiti značajno smanjenje

 

Cmax: ↔

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

 

(indukcija enzima CYP3A). To

 

25-dezacetil-rifampicin:

može rezultirati gubitkom

 

AUC: ↓ 9%

terapijskog učinka lijeka Eviplera

 

Cmin: ND

(vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampicin (600 mg jedanput na

Rifampicin:

 

dan)/tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↔

 

(300 mg jedanput na dan)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

Eviplera se ne smije primjenjivati u

Rifapentin2

Interakcija nije ispitana ni s jednom

 

komponentom lijeka Eviplera.

kombinaciji s rifapentinom, jer će

 

 

istovremena primjena vjerojatno

 

 

prouzročiti značajno smanjenje

 

 

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

 

(indukcija enzima CYP3A). To

 

 

može rezultirati gubitkom

 

 

terapijskog učinka lijeka Eviplera

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Makrolidni antibiotici

 

 

Klaritromicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Kombinacija lijeka Eviplera s ovim

Eritromicin

komponentom lijeka Eviplera.

makrolidnim antibioticima može

 

 

prouzročiti povećanje koncentracija

 

 

rilpivirina u plazmi (inhibicija

 

 

enzima CYP3A).

 

 

Kad je moguće, treba razmotriti

 

 

alternative kao što je azitromicin.

ANTIEPILEPTICI

 

 

Karbamazepin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Eviplera se ne smije primjenjivati u

Okskarbazepin

komponentom lijeka Eviplera.

kombinaciji s ovim

Fenobarbital

 

antiepilepticima, jer istovremena

Fenitoin

 

primjena može prouzročiti značajno

 

 

smanjenje koncentracije rilpivirina

 

 

u plazmi (indukcija enzima

 

 

CYP3A). To može rezultirati

 

 

gubitkom terapijskog učinka lijeka

 

 

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Deksametazon (sustavni, osim za

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Eviplera se ne treba primjenjivati u

primjenu jednostruke doze)

komponentom lijeka Eviplera.

kombinaciji s deksametazonom za

 

 

sustavnu primjenu (osim kao

 

 

jednostruke doze), jer istovremena

 

 

primjena može prouzročiti

 

 

značajno, o dozi ovisno smanjenje

 

 

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

 

(indukcija enzima CYP3A). To

 

 

može rezultirati gubitkom

 

 

terapijskog učinka lijeka Eviplera

 

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

Potrebno je razmotriti alternative,

 

 

osobito za dugotrajnu primjenu.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Omeprazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Eviplera se ne smije primjenjivati u

Omeprazol (20 mg jedanput na

Omeprazol:

kombinaciji s inhibitorima

dan)/rilpivirin1

AUC: ↓ 14%

protonske pumpe, jer će

 

Cmin: ND

istovremena primjena vjerojatno

 

Cmax: ↓ 14%

prouzročiti značajno smanjenje

 

 

koncentracije rilpivirina u plazmi

 

Rilpivirin:

(smanjena apsorpcija, povišenje

Lansoprazol2

AUC: ↓ 40%

želučanog pH). To može rezultirati

Rabeprazol2

Cmin: ↓ 33%

gubitkom terapijskog učinka lijeka

Pantoprazol2

Cmax: ↓ 40%

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Esomeprazol2

 

 

Omeprazol/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

ANTAGONISTI H2-RECEPTORA

 

 

Famotidin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Kombinaciju lijeka Eviplera i

Famotidin (40 mg jednostruka doza

Rilpivirin:

antagonista H2-receptora treba

koja se uzima 12 sati prije

AUC: ↓ 9%

primjenjivati s osobitim oprezom,

rilpivirina)/ rilpivirin1

Cmin: ND

jer istovremena primjena može

 

Cmax: ↔

prouzročiti značajno smanjenje

Cimetidin2

 

koncentracije rilpivirina u plazmi

Nizatidin2

 

(smanjena apsorpcija, povišenje

Ranitidin2

 

želučanog pH). Treba primjenjivati

Famotidin (40 mg jednostruka doza

Rilpivirin:

samo antagoniste H2-receptora koji

koja se uzima 2 sata prije

AUC: ↓ 76%

se mogu dozirati jedanput na dan.

rilpivirina)/ rilpivirin1

Cmin: ND

Treba primjenjivati strogi raspored

 

Cmax: ↓ 85%

doziranja uz uzimanje antagonista

Famotidin (40 mg jednostruka doza

Rilpivirin:

H2-receptora najmanje 12 sati prije

koja se uzima 4 sata nakon

AUC: ↑ 13%

ili najmanje 4 sata nakon uzimanja

rilpivirina)/ rilpivirin1

Cmin: ND

lijeka Eviplera.

 

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidin/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

ANTACIDI

 

 

Antacidi (npr. aluminijev ili

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Kombinaciju lijeka Eviplera i

magnezijev hidroksid, kalcijev

komponentom lijeka Eviplera.

antacida treba primjenjivati s

karbonat)

 

oprezom, jer istovremena primjena

 

 

može prouzročiti značajno

 

 

smanjenje koncentracije rilpivirina

 

 

u plazmi (smanjena apsorpcija,

 

 

povišenje želučanog pH). Antacidi

 

 

se smiju primjenjivati samo

 

 

najmanje 2 sata prije ili najmanje

 

 

4 sata nakon uzimanja lijeka

 

 

Eviplera.

OPIJATNI ANALGETICI

 

 

Metadon/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze kad

Metadon (60-100 mg jedanput na

R(-) metadon:

se metadon počinje istovremeno

dan, individualizirana doza)/

AUC: ↓ 16%

primjenjivati s lijekom Eviplera.

rilpivirin

Cmin: ↓ 22%

Međutim, preporučuje se klinički

 

Cmax: ↓ 14%

nadzor, jer u nekih pacijenata

 

 

možda bude potrebno prilagoditi

 

Rilpivirin:

terapiju održavanja metadonom.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na temelju povijesnih kontrola

 

Metadon/

Metadon:

 

tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETICI

 

 

Paracetamol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Paracetamol (500 mg jednostruka

Paracetamol:

 

doza)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ND

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Etinilestradiol/noretindron/

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

emtricitabin

 

 

Etinilestradiol (0,035 mg jedanput

Etinilestradiol:

 

na dan)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Noretindron (1 mg jedanput na

Cmax: ↑ 17%

 

dan)/rilpivirin

Noretindron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na temelju povijesnih kontrola

 

Etinilestradiol/noretindron/

Etinilestradiol:

 

tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimat/etinilestradiol/

Norgestimat:

Nije potrebna prilagodba doze.

tenofovirdizoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Etinilestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Digoksin/rilpivirin

Digoksin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ND

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksin/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

Dabigatran eteksilat

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Rizik od povećanja koncentracije

 

komponentom lijeka Eviplera.

dabigatrana u plazmi ne može se

 

 

isključiti (inhibicija crijevnog

 

 

P-glikoproteina).

 

 

Kombinaciju lijeka Eviplera i

 

 

dabigatran eteksilata potrebno je

 

 

primjenjivati s oprezom.

Lijekovi prema terapijskom

Učinci na razinu lijeka

Preporuke za istovremenu

području

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Eviplera

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Takrolimus/

Takrolimus:

Nije potrebna prilagodba doze.

tenofovirdizoproksilfumarat/

AUC: ↔

 

emtricitabin

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIJABETIČKI LIJEKOVI

 

 

Metformin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Metformin (850 mg jednostruka

Metformin:

 

doza)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ND

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

BILJNI LIJEKOVI

 

 

gospina trava

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Eviplera se ne smije primjenjivati u

(Hypericum perforatum)

komponentom lijeka Eviplera.

kombinaciji s lijekovima koji

 

 

sadrže gospinu travu, jer njihova

 

 

istovremena primjena može

 

 

prouzročiti značajno smanjenje

 

 

koncentracije rilpivirina u plazmi.

 

 

Zbog toga se može izgubiti

 

 

terapijski učinak lijeka Eviplera

 

 

(vidjeti dio 4.3).

INHIBITORI REDUKTAZE HMG-CoA

 

Atorvastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Atorvastatin (40 mg jedanput na

Atorvastatin:

 

dan)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvastatin/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Sildenafil/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Sildenafil (50 mg jednostruka doza)/

Sildenafil:

 

rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ND

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/

Interakcija nije ispitana.

 

tenofovirdizoproksilfumarat

 

 

NC = nije izračunato (engl. not calculated)

1Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirinklorida koja je veća od preporučene da bi se procijenio maksimalni učinak na istovremeno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje primjenjiva je za preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan.

2Ovo su lijekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.

3Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirinklorida koja je veća od preporučene da bi se procijenio

maksimalni učinak na istovremeno primijenjeni lijek. 4 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu lijeka Eviplera mora se koristiti učinkovita kontracepcija (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Eviplera ili njegovih djelatnih tvari u trudnica. Nema podataka ili su podaci o primjeni rilpivirina u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) ukazuju da emtricitabin i tenofovirdizoproksil ne uzrokuju malformacije i da nemaju feto/ neonatalni toksični učinak.

Ispitivanja na životinjama s djelatnim tvarima lijeka Eviplera ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Eviplera tijekom trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovirdizoproksil izlučuju u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rilpivirin u majčino mlijeko.

Nema dovoljno podataka o učincima lijeka Eviplera na novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Eviplera.

Da bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad ni pod kojim okolnostima.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka Eviplera na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju da emtricitabin, rilpivirinklorid ili tenofovirdizoproksilfumarat imaju štetan učinak na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eviplera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja djelatnim tvarima lijeka Eviplera zabilježeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). To treba uzeti u obzir kad se procjenjuje sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovirdizoproksilfumarata ispitana je njihovom primjenom kao zasebnih lijekova u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni (III. faza ispitivanja C209 i C215). Kao režim liječenja jednom tabletom, Eviplera je ispitana u virološki suprimiranih pacijenata prebačenih s režima koji je sadržavao ritonavirom pojačan inhibitor proteaze (III. faza ispitivanja GS-US-264-0106) ili s kombinacije efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata (IIb. faza

ispitivanja GS-US-264-0111). U pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni, najčešće zabilježene nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s rilpivirinkloridom i emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom bile su mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%) (objedinjeni podaci iz III. faze kliničkih ispitivanja C209 i C215, vidjeti dio 5.1). U virološki suprimiranih pacijenata koji su prebačeni na lijek Eviplera, najčešće zabilježene nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s lijekom Eviplera bile su umor (3%), proljev (3%), mučnina (2%) i nesanica (2%) (podaci iz 48. tjedna III. faze ispitivanja GS-US-264-0106). Sigurnosni profil emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata u tim je ispitivanjima bio dosljedan prethodnom iskustvu s tim lijekovima kad se svaki primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), koji su ponekad doveli do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći prijelomima). Preporučuje se nadzirati funkciju bubrega u pacijenata koji primaju lijek Eviplera (vidjeti dio 4.4).

Prekid terapije lijekom Eviplera u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s liječenjem komponentama lijeka Eviplera u kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon praćenja nakon stavljanja u promet navedene su u sljedećoj tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični sažetak nuspojava na lijek Eviplera na temelju kliničkog ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet lijeka Eviplera i njegovih pojedinačnih djelatnih tvari

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

neutropenija1, smanjeni broj bijelih krvnih stanica2, sniženi hemoglobin2, smanjeni broj

 

trombocita2

Manje često:

anemija1, 4

Poremećaji imunološkog sustava

Često:

alergijska reakcija1

Manje često:

sindrom imunološke reaktivacije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

povišen ukupni kolesterol (natašte)2, povišen LDL kolesterol (natašte)2, hipofosfatemija3, 5

Često:

hipertrigliceridemija1, 2, hiperglikemija1 smanjen apetit2

Manje često:

hipokalemija3, 5

Rijetko:

laktacidoza3

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica1, 2

Često:

depresija2, depresivno raspoloženje2, poremećaji spavanja2, abnormalni snovi1, 2

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja1, 2, 3, omaglica1, 2, 3

Često:

somnolencija2

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

povišena pankreasna amilaza2, povraćanje1, 2, 3, proljev1, 3, mučnina1, 2, 3

 

povišena amilaza uključujući povišenu pankreasnu amilazu1, povišenu serumsku lipazu1, 2,

Često:

bolovi u abdomenu1, 2, 3, nelagoda u abdomenu2, distenzija abdomena3, dispepsija1, vjetrovi3,

 

suha usta2

Manje često:

pankreatitis3

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često:

povišene transaminaze (AST i/ili ALT)1, 2, 3

Učestalost

Nuspojave

Često:

povišen bilirubin1, 2

Rijetko:

hepatitis3, steatoza jetre3

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

osip1, 2, 3

Često:

vezikulo-bulozni osip1, pustulozni osip1, urtikarija1, promjena boje kože (pojačana

pigmentacija)1, 4, makulopapularan osip1, pruritus1

 

Manje često:

angioedem1, 3, 6, teške kožne reakcije sa sistemskim simptomima7

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

povišena kreatin kinaza1

Manje često:

rabdomioliza3, 5, mišićna slabost3, 5

Rijetko:

osteomalacija (očituje se kao bol u kostima i nerijetko pridonosi prijelomima)3, 5, 8, miopatija3, 5

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

proksimalna bubrežna tubulopatija uključujući Fanconijev sindrom3, povišen kreatinin3,

proteinurija3

 

Rijetko:

zatajenje bubrega (akutno i kronično)3, akutna tubularna nekroza3, nefritis (uključujući akutni

intersticijski nefritis)3, 8, nefrogeni dijabetes insipidus3

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

astenija1, 3

Često:bol1, umor2

1Nuspojava utvrđena za emtricitabin.

2Nuspojava utvrđena za rilpivirinklorid.

3Nuspojava utvrđena tenofovirdizoproksilfumarat.

4Anemija je bila česta i promjena boje kože (pojačana pigmentacija) je bila vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8, Pedijatrijska populacija).

5Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se uzročno povezanom s tenofovirdizoproksilfumaratom u odsutnosti ovog stanja.

6Ovo je bila rijetka nuspojava tenofovirdizoproksilfumarata. Također je bila uvrđena kao nuspojava za emtricitabin tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, no nije zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s HIV-om. Kategorija učestalosti manje često procijenjena je na temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu u ovim

kliničkim ispitivanjima (n = 1563).

7Ova nuspojava bila je identificirana tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja lijeka u promet (kombinacija s fiksnom dozom) no nije zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima za lijek Eviplera. Kategorija učestalosti procijenjena je na temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih lijeku Eviplera ili svim njegovim djelatnim tvarima u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1261). Vidjeti dio 4.8,

Opis odabranih nuspojava.

8Ova nuspojava je bila identificirana tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet tenofovirdizoproksilfumarata no nije zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima ili programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilfumarata. Kategorija učestalosti procijenjena je na temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa (n = 7319).

Laboratorijski poremećaji

Lipidi

Prema objedinjenim podacima nakon 96. tjedana u III. fazi ispitivanja C209 i C215 na pacijentima koji prethodno nisu bili liječeni, u skupinama koje su primale rilpivirin srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti ukupnog kolesterola (natašte) bila je 5 mg/dl, HDL kolesterola (natašte) 4 mg/dl, LDL kolesterola (natašte) 1 mg/dl, a triglicerida (natašte) -7 mg/dl. U 48. tjednu III. faze ispitivanja GS-US-264-0106 virološki suprimiranih pacijenata prebačenih na lijek Eviplera s režima koji je sadržavao ritonavirom pojačani inhibitor proteaze, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti ukupnog kolesterola (natašte) bila je -24 mg/dl, HDL kolesterola (natašte) -2 mg/dl, LDL kolesterola (natašte) -16 mg/dl i triglicerida (natašte) -64 mg/dl.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Budući da Eviplera može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se nadzirati funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije

tenofovirdizoproksilfumaratom. Pacijenti s rizikom od oštećenja bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja liječenja CARTom mogu nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Teške kožne reakcije

Tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi teških kožnih reakcija sa sistemskim simptomima, uključujući osipe praćene vrućicom, mjehurima na koži, konjunktivitisom, angioedemom, povećanom funkcijom jetre prema nalazima pretraga i/ili eozinofilijom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene za djecu mlađu od 18 godina. Eviplera se ne preporučuje u ove populacije (vidjeti dio 4.2).

Kada je emtricitabin (jedna od djelatnih tvari lijeka Eviplera) primijenjen pedijatrijskim bolesnicima, sljedeće nuspojave su zabilježene učestalije uz nuspojave zabilježene kod odraslih osoba: anemija je bila česta (9,5%) i promjena boje kože (pojačana pigmentacija) je bila vrlo česta (31,8%) u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8, Tablični sažetak nuspojava).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Eviplera nije ispitana u pacijenata starijih od 65 godina. U starijih pacijenata postoji veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega pa je stoga potreban oprez kad se starije pacijente liječi lijekom Eviplera (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s oštećenjem bubrega

Tenofovirdizoproksilfumarat može prouzročiti bubrežnu toksičnost pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog pacijenta s oštećenjem bubrega koji se liječi lijekom Eviplera (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti istovremeno zaraženi HIV-om i HBV-om ili HCV-om

Profil nuspojava emtricitabina, rilpivirinklorida i tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata istovremeno infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kao što se moglo i očekivati, povišenje AST i ALT vrijednosti nastupilo je češće u ove populacije nego u opće populacije zaražene HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja pojavili su se klinički i laboratorijski dokazi hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja moguć je povećani rizik od nuspojava povezanih s lijekom Eviplera i njegovim pojedinačnim djelatnim tvarima.

U slučaju predoziranja, pacijenta se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8), a standardno potporno liječenje primijeniti po potrebi uključujući promatranje kliničkog stanja pacijenta i nadziranje vitalnih znakova i EKG-a (QT interval).

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Eviplera. Do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira može se ukloniti hemodijalizom. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza rezultirati značajnim uklanjanjem te djelatne tvari.

Može se primijeniti i aktivni ugljen kako bi se pomoglo uklanjanju neapsorbiranog rilpivirinklorida.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, antivirusni lijekovi za liječenje HIV-infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR08.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksilfumarat pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV-1. Djelovanje rilpivirina posredovano je nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovirdifosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1RT, što rezultira terminacijom DNK lanca.

I emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza u sisavaca i nema dokaza toksičnosti za mitohondrije in vitro i in vivo. Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNK

polimeraze α, β i mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusno djelovanje in vitro

Trojna kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovira pokazala je sinergističko antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi.

Antivirusno djelovanje emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenilo se na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI-CCR5 i mononuklearnim stanicama periferne krvi. Vrijednosti 50%-tne učinkovite koncentracije (EC50) za emtricitabin kretale su se u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabin je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifično djelovanje protiv soja HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije emtricitabina s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze (amprenavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rilpivirin je pokazao djelovanje protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj liniji T-stanica uz medijan EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Iako je rilpivirin pokazao ograničeno in vitro djelovanje protiv virusa HIV-2 s vrijednostima EC50 u rasponu od 2510 do

10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), ne preporučuje se liječenje infekcije virusom HIV-2 rilpivirinkloridom budući da nema kliničkih podataka.

Rilpivirin je također pokazao antivirusno djelovanje protiv širokog panela primarnih izolata HIV-1 skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) uz vrijednosti EC50 u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i primarnih izolata skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Antivirusno djelovanje tenofovira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 procijenilo se na limfoblastoidnim staničnim linijama, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova A, B, C, D, E, F, G i O virusa HIV-1 (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,5 do 2,2 µM) i specifično djelovanje protiv soja HIV-2 (vrijednosti EC50 u rasponu od 1,6 µM do 5,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije tenofovira s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rezistencija

Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro podatke i podatke dobivene od pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni, na djelovanje lijeka Eviplera mogu utjecati sljedeće mutacije HIV-1 reverzne transkriptaze povezane s rezistencijom, kad su prisutne na početku: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L i kombinacija L100I i K103N.

Ne može se isključiti negativni učinak NNRTI-mutacija osim onih navedenih gore (npr. mutacije K103N ili L100I kao jedine mutacije), budući da nije ispitan in vivo na dovoljnom broju pacijenata.

Kao i s drugim antiretrovirusnim lijekovima, u primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi nalazima ispitivanja rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dio 4.4).

U staničnoj kulturi

Rezistencija na emtricitabin ili tenofovir ustanovljena je in vitro te u nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 zbog razvoja supstitucije M184V ili M184I u RT s emtricitabinom ili supstitucije K65R u RT s tenofovirom. Osim toga, supstitucija K70E u HIV-1 reverznoj transkriptazi selektivno je izdvojena tenofovirom i dovela je do niske razine smanjene osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin. Nisu utvrđeni nikakvi drugi putovi rezistencije na emtricitabin ili tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin. Mutacija K65R također se može selektivno izdvojiti abakavirom ili didanozinom i rezultirati smanjenom osjetljivošću na ove lijekove i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksilfumarat treba izbjegavati u pacijenata s HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Mutacije K65R, M184V i K65R+M184V virusa HIV-1 ostaju potpuno osjetljive na rilpivirin.

U staničnoj kulturi izabrani su sojevi rezistentni na rilpivirin, počevši s divljim tipom virusa HIV-1 različitog porijekla i podtipa te s virusom HIV-1 rezistentnim na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Najčešće primijećene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

U pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U analizama rezistencije koristila se šira definicija virološkog neuspjeha od one u analizi primarne djelotvornosti. U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna u pacijenata koji su primali rilpivirin u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovor dizoproksil fumaratom opažen je veći rizik od virološkog neuspjeha u pacijenata u skupinama koje su primale rilpivirin tijekom prvih 48 tjedana u ovim kliničkim ispitivanjima (11,5% u skupinama koje su primale rilpivirin i 4,2% u skupinama koje su primale efavirenz), dok su niske stope virološkog neuspjeha, koje su bile slične u obje terapijske skupine, bile opažene u analizi podataka iz razdoblja od 48. do 96. tjedna (15 pacijenata ili 2,7% u skupinama koje su primale rilpivirin i 14 pacijenata ili 2,6% u skupinama koje su primale efavirenz). Među njima je virološki neuspjeh bio prisutan u 5/15 (rilpivirin) i 5/14 (efavirenz) pacijenata s početnim virusnim opterećenjem od ≤ 100 000 kopija/ml.

U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna za pacijente koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat + rilpivirinklorid u III. fazi kliničkih ispitivanja C209 i C215, u 78 pacijenata postojao je virološki neuspjeh, a genotipski podaci o rezistenciji bili su dostupni za 71 od tih pacijenata. U toj su analizi mutacije povezane s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze koje su se najčešće razvile u tih pacijenata bile: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najčešće mutacije bile su iste u analizi iz 48. i onoj iz

96. tjedna. U tim ispitivanjima prisutnost mutacija V90I i V189I na početku ispitivanja nije utjecala na odgovor. Supstitucija E138K pojavljivala se najčešće tijekom liječenja rilpivirinom, obično u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U skupini koja je primala rilpivirin, 52% pacijenata s virološkim neuspjehom istovremeno je razvilo mutacije na NNRTI i NRTI. Mutacije povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze koje su se razvile u 3 ili više pacijenata tijekom razdoblja liječenja bile su: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tjedna u skupini koja je primala rilpivirin, manji je broj pacijenata s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml razvio supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego pacijenata s početnim virusnim opterećenjem

> 100 000 kopija/ml (30/262). Među onima koji su razvili rezistenciju na rilpivirin, 4/7 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 28/30 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml imalo je križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve.

U virološki suprimiranih pacijenata zaraženih virusom HIV-1

Ispitivanje GS-US-264-0106: Od 469 pacijenata liječenih lijekom Eviplera [317 pacijenata prebačenih na lijek Eviplera na početku (skupina na lijeku Eviplera) i 152 pacijenta koji su se prebacili u

24. tjednu (skupina s kasnim prebacivanjem)], analiza na razvoj rezistencije provedena je u ukupno 7 pacijenata i svi su imali dostupne genotipske i fenotipske podatke. Do 24. tjedna, dva pacijenta koji su se prebacili na lijek Eviplera na početku (2 od 317 pacijenata, 0,6%) i jedan pacijent koji se održao na režimu ritonavirom pojačanim inhibitorom proteaze [skupina ostala na početnom režimu liječenja] (1 od 159 pacijenata, 0,6%) razvili su genotipsku i/ili fenotipsku rezistenciju na ispitivane lijekove.

Nakon 24. tjedna, virus HIV-1 u 2 dodatna pacijenta u skupini na lijeku Eviplera razvio je rezistenciju do 48. tjedna (ukupno 4 od 469 pacijenata, 0,9%). Preostala 3 pacijenta liječena lijekom Eviplera nisu imala rezistenciju koja se pojavila na liječenje.

Najčešće mutacije povezane s rezistencijom koja se pojavila na liječenje u pacijenata liječenih lijekom Eviplera bile su MV184V/I i E138K u reverznoj transkriptazi. Svi pacijenti ostali su osjetljivi na tenofovir. Od 24 pacijenta liječena lijekom Eviplera koji su imali supstituciju K103N povezanu s NNRTI koja je kod njihovog virusa HIV-1 postojala već na početku, virološka supresija bila je održana tijekom 48 tjedana u 17 od 18 pacijenata u skupini prebačenoj na lijek Eviplera i tijekom

24 tjedna u 5 od 6 pacijenata u skupini pacijenata koji su ostali na početnom režinu. Jedan pacijent s prisutnom K103N na početku imao je virološki neuspjeh uz dodatnu rezistenciju koja se pojavila na liječenje do 48. tjedna.

Ispitivanje GS-US-264-0111: Do 48. tjedna, rezistencija na liječenje nije se razvila u 2 pacijenta s virološkim neuspjehom među pacijentima koji su s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila bili prebačeni na lijek Eviplera (0 od 49 pacijenata).

Križna rezistencija

Nije dokazana značajna križna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na rilpivirin i emtricitabina ili tenofovira, ili između varijanti rezistentnih na emtricitabin ili tenofovir i rilpivirina.

U staničnoj kulturi

Emtricitabin

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Virusi sa supstitucijama koje izazivaju smanjenu osjetljivost na stavudin i mutacijama povezanima s analogom timidina (TAM) zidovudinom (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ili na didanozin (L74V) ostali su osjetljivi na emtricitabin. HIV-1 koji sadrži supstituciju K103N ili druge supstitucije povezane s rezistencijom na rilpivirin i druge nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze bio je osjetljiv na emtricitabin.

Rilpivirinklorid

U panelu sa 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva HIV-1 s jednom mutacijom povezanom s rezistencijom na položajima u RT povezanima s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, uključujući najčešće pronađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusno djelovanje protiv 64 (96%) od tih sojeva. Jedine mutacije povezane s rezistencijom koje su bile povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P i Y181V/I. Samo supstitucija K103N nije rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, ali kombinacija K103N i L100I rezultirala je sedmerostruko smanjenom osjetljivošću na rilpivirin. U drugom ispitivanju, supstitucija Y188L dovela je do deveterostruko smanjene osjetljivosti kliničkih izolata na rilpivirin i šesterostruko smanjene osjetljivosti izolata s ciljanom (engl. site-directed) mutagenezom.

Tenofovirdizoproksilfumarat

Supstitucije K65R i K70E rezultiraju smanjenom osjetljivošću na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržavaju osjetljivost na zidovudin.

Pacijenti s virusom HIV-1 koji je izražavao tri ili više TAM-ova, među kojima i supstituciju M41L ili L210W na reverznoj transkriptazi, pokazali su smanjeni odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat.

Virološki odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat nije bio smanjen u pacijenata s HIV-1 koji je izražavao supstituciju M184V povezanu s rezistencijom na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

Virusi HIV-1 koji su sadržavali K103N, Y181C ili supstitucije povezane s rilpivirinom s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze bili su osjetljivi na tenofovir.

U pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni

Tablica 3 niže prikazuje ishode rezistencije, uključujući križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve, u pacijenata koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom u III fazi ispitivanja (objedinjeni podaci iz ispitivanja C209 i C215), u kojih je nastupio virološki neuspjeh.

Tablica 3: Ishodi ispitivanja fenotipske rezistencije i križne rezistencije u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci) u pacijenata koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

 

U pacijenata s

U pacijenata s BL VL1

U pacijenata s BL VL1

 

fenotipskim

≤ 100 000 kopija/ml

> 100 000 kopija/ml

 

podacima (n = 66)

(n = 22)

(n = 44)

Rezistencija na rilpivirin2

31/66

4/22

27/44

Križna rezistencija3 na

 

 

 

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Rezistencija na

40/66

9/22

31/44

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Rezistencija na tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1BL VL= početno virusno opterećenje.

2Fenotipska rezistencija na rilpivirin (promjena za više od > 3,7 puta u usporedbi s kontrolom).

3Fenotipska rezistencija (Antivirogram).

U virološki suprimiranih pacijenata zaraženih virusom HIV-1

U ispitivanju GS-US-264-0106, 4 od 469 pacijenata prebačenih s režima ritonavirom pojačanim inhibitorom proteaze na lijek Eviplera imalo je HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na barem jednu komponentu lijeka Eviplera do 48. tjedna. De novo rezistencija na emtricitabin/lamivudin opažena je u 4 slučaja, a na rilpivirin u 2 slučaja, s posljedičnom križnom rezistencijom na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) i etravirin (1/2).

Učinci na elektrokardiogram

Učinak rilpivirinklorida u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan na QTcF interval procijenjen je u randomiziranom križnom ispitivanju placeba i aktivne kontrole (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) u 60 zdravih odraslih ispitanika, uz 13 mjerenja tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže.

Rilpivirinklorid u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički važnim učinkom na QTc.

Kad su se u zdravih odraslih ispitanika ispitivale doze rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan odnosno 300 mg jedanput na dan koje su bile iznad terapijskih, maksimalne srednje vremenski usklađene (95% gornja granica pouzdanosti) razlike u QTcF intervalu u odnosu na placebo nakon osnovne korekcije bile su 10,7 (15,3) odnosno 23,3 (28,4) ms. U stanju dinamičke ravnoteže, primjena rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan rezultirala je srednjom vrijednosti Cmax približno 2,6 puta većom, a primjena doze od 300 mg jedanput na dan srednjom vrijednosti Cmax približno 6,7 puta većom od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže primijećene uz preporučenu dozu rilpivirinklorida od 25 mg jedanput na dan.

Kliničko iskustvo

Pacijenti zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Djelotvornost lijeka Eviplera temelji se na analizama podataka iz 96. tjedna prikupljenih u dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja C209 i C215. Uključeni su pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom (n = 1368), koji su u plazmi imali HIV-1 RNK ≥ 5000 kopija/ml i koji su bili probrani na osjetljivost na N(t)RTI i odsutnost mutacija specifično povezanih s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Ispitivanja imaju potpuno jednak ustroj uz izuzetak osnovnog terapijskog režima. Pacijenti su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala rilpivirinklorid 25 mg (n = 686) jedanput na dan i skupinu koja je primala efavirenz 600 mg (n = 682) jedanput na dan uz osnovni terapijski režim. U ispitivanju C209 (n = 690), osnovni terapijski režim sastojao se od emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata. U ispitivanju C215 (n = 678), osnovni terapijski režim sastojao se od 2 N(t)RTI po izboru ispitivača: emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (60%, n = 406) ili lamivudin/zidovudin (30%, n = 204) ili abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).

U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja C209 i C215 za pacijente koji su primali osnovni terapijski režim emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom, demografske značajke i početne značajke bolesti bile su uravnotežene između skupine na rilpivirinu i skupine na efavirenzu. Tablica 4 prikazuje odabrane demografske značajke i početne značajke bolesti. Medijan HIV-1 RNK u plazmi bila je 5,0 odnosno 5,0 log10 kopija/ml a medijan broja CD4 bila je 247 x 106 stanica/l odnosno

261 x 106 stanica/l u pacijenata randomiziranih u skupinu koja je primala rilpivirin odnosno skupinu koja je primala efavirenz.

Tablica 4: Demografske značajke i početne značajke bolesti u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni, u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za pacijente koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom) u 96. tjednu

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

dizoproksilfumarat

dizoproksilfumarat

 

n = 550

n = 546

Demografske značajke

 

 

Medijan dobi (raspon), godine

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Spol

 

 

muški

78%

79%

ženski

22%

21%

Rasna pripadnost

 

 

bijelci

64%

61%

crnci/afroamerikanci

25%

23%

azijati

10%

13%

drugi

1%

1%

Lokalni propisi zabranjivali su

1%

1%

pitanje o pripadnosti

 

 

Početne značajke bolesti

 

 

Medijan početne vrijednosti

5,0

5,0

HIV-1 RNK (raspon)

(2-7)

(3-7)

log10 kopija/ml u plazmi

 

 

Medijan početnog broja stanica

CD4+ (raspon), x 106 stanica/l

(1-888)

(1-857)

Postotak pacijenata s

7,7%

8,1%

istovremenom infekcijom virusom

 

 

hepatitisa B/C

 

 

Analiza virološkog odgovora (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml) prema podskupinama u 48. i 96. tjednu te virološkog neuspjeha prema početnom virusnom opterećenju (objedinjeni podaci iz III. faze dvaju kliničkih ispitivanja, C209 i C215, za pacijente koji su primali emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat kao osnovni terapijski režim) prikazana je u tablici 5. Stopa odgovora (potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 96. tjednu u skupinama koje su primale rilpivirin bila je usporediva s onom u skupinama koje su primale efavirenz. U

96. tjednu je incidencija virološkog neuspjeha bila viša u skupinama koje su primale rilpivirin nego u skupinama koje su primale efavirenz; međutim, virološki neuspjeh većinom je nastao u prvih

48 tjedana liječenja. U 96. tjednu, prekidi liječenja zbog nuspojava bili su češći u skupinama koje su primale efavirenz nego u skupinama koje su primale rilpivirin.

Tablica 5: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za pacijente koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom) u 48. tjednu (primarno) i 96. tjednu

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/teno-

emtricitabin/teno-

emtricitabin/

emtricitabin/

 

fovirdizoproksilfumar

fovirdizoproksilfum

tenofovirdizoproksilfu

tenofovirdizoproksilfu

 

 

at

arat

marat

marat

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

 

48. tjedan

 

96. tjedan

Ukupni odgovor

83,5%

(459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNK

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml)

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7%

(201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Prema početnom broju CD4 (x 106 stanica/l)

 

 

 

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9%

(123/152)

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3%

(215/249)

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1%

(106/119)

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Bez odgovora

 

 

 

 

 

 

Virološki

9,5%

(52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

neuspjeh (svi

 

 

 

 

 

 

pacijenti)

 

 

 

 

 

 

Prema početnom virusnom opterećenju

(kopija/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Smrt

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Prekid liječenja

2,2%

(12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

zbog nuspojava

 

 

 

 

 

 

(štetni događaj)

 

 

 

 

 

 

Prekid liječenja iz

4,9%

(27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

drugog razloga

 

 

 

 

 

 

(ne zbog štetnog

 

 

 

 

 

 

događaja)e

 

 

 

 

 

 

n = ukupni broj pacijenata po terapijskoj skupini.

aITT TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora u skupini s namjerom liječenja.

bRazlika u stopi odgovora je 1% (95% interval pouzdanosti od -3% do 6%) pomoću normalne aproksimacije.

cOd primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 17 novih slučajeva virološkog neuspjeha (6 pacijenata s početnim virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 pacijenata s početnim virološkim opterećenjem od

> 100 000 kopija/ml). Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće is skupine virološkog neuspjeha u skupinu prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).

dOd primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 10 novih slučajeva virološkog neuspjeha (3 pacijenata s početnim virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 pacijenata s početnim virološkim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće iz skupine virološkog neuspjeha u skupinu prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).

enpr. izgubljen iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje pristanka.

Pokazalo se da emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat + rilpivirinklorid nisu inferiorni u postizanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom + efavirenzom.

U 96. tjednu, srednje vrijednosti promjena u broju stanica CD4 od početnih vrijednosti u pacijenata koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat kao osnovni terapijski režim bile su

+226 x 106 stanica/l u skupini liječenoj rilpivirinom i +222 x 106 stanica/l u skupini liječenoj efavirenzom.

U usporedbi s 48. tjednom, u 96. tjednu nije bilo novih obrazaca križne rezistencije. Ishodi rezistencije u pacijenata s protokolom definiranim virološkim neuspjehom i fenotipskom rezistencijom u

96. tjednu prikazani su u tablici 6:

Tablica 6: Ishodi fenotipske rezistencije u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za pacijente koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom) u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

dizoproksilfumarat

dizoproksilfumarat

 

n = 550

n = 546

Rezistencija na

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

emtricitabin/lamivudin

 

 

Rezistencija na rilpivirin

5,6% (31/550)

Rezistencija na efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Za one pacijente u kojih je terapija lijekom Eviplera bila neuspješna i koji su razvili rezistenciju na lijek Eviplera u pravilu se vidjela križna rezistencija na druge odobrene nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virološki suprimirani pacijenti zaraženi virusom HIV-1 Ispitivanje GS-US-264-0106

Djelotvornost i sigurnost prebacivanja s ritonavirom pojačanog inhibitora proteaze u kombinaciji s dva NRTI-ja na režim jednom tabletom lijeka Eviplera procijenjena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju u virološki suprimiranih odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1. Pacijenti su morali biti na ili svom prvom ili na drugom antivirusnom režimu bez anamneze virološkog neuspjeha, nisu smjeli imati sadašnju ili prethodnu rezistenciju ni na koju od tri komponente lijeka Eviplera i morali su imati stabilnu supresiju virusa (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije probira. Pacijenti su bili randomizirani u omjeru 2:1 za prebacivanje ili na lijek Eviplera na početku (skupina na lijeku Eviplera, n = 317) ili ostanak na svom početnom antiretrovirusnom režimu tijekom 24 tjedna (skupina ostala na početnom režimu liječenja, n=159) prije prebacivanja na lijek Eviplera tijekom dodatna 24 tjedna (skupina s kasnim prebacivanjem, n = 152). Srednja vrijednost dobi pacijenata bila je 42 godine (raspon 19-73), 88% bili su muškarci, 77% bijelci, 17% crnci, a 17% bili su hispanskog/latinoameričkog podrijetla. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je

584 x 106 stanica/l (raspon 42-1484). Randomizacija je bila stratificirana prema primjeni tenofovirdizoproksilfumarata i/ili lopinavira/ritonavira u početnom liječenju.

Ishodi liječenja kroz 24 tjedna prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju GS-US-264-0106 u 24. tjednua

 

 

Skupina na lijeku

Skupina ostala na početnom

 

 

Eviplera n = 317

režimu liječenja n = 159

Virološki uspjeh nakon 24 tjedna liječenjab

 

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

 

 

 

Virološki neuspjehc

 

1% (3/317)

5% (8/159)

Bez viroloških podataka u okviru 24-tjedna

 

 

 

 

 

 

 

Prekid primjene ispitivanog lijeka zbog

 

2% (6/317)

0%

nuspojave ili smrtid

 

 

 

Prekid primjene ispitivanog lijeka iz

 

3% (11/317)

3% (5/159)

drugih razloga, a posljednje dostupne

 

 

 

vrijednosti HIV-1 RNK < 50 kopija/mle

 

 

 

Podaci o ispitivanom lijeku koji nedostaju

 

0%

2% (3/159)

iz okvira ispitivanja

 

 

 

Medijan povećanja broja CD4 stanica u odnosu

 

+10

+22

na početak (x 106 stanica/l)

 

 

 

a Okvir 24 tjedna je između 127. i 210. dana (uključivo)

.

 

 

b Analiza snimaka.

 

 

c Obuhvaća pacijente koji su imali HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml u okviru 24-tjedna, pacijenti s ranim prekidom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti, pacijenti koji su prekinuli iz razloga koji nisu posljedica nuspojave ili smrt te su u vrijeme prekida imali vrijednost virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

dObuhvaća pacijente koji su prekinuli zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do 24. tjedna što je rezultiralo nedostatkom viroloških podataka o liječenju tijekom navedenog vremenskog okvira.

eObuhvaća pacijente s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr., povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.

Prebacivanje na lijek Eviplera je bilo neinferiorno u održavanju razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s pacijentima koji su ostali na ritonavirom pojačanom inhibitoru proteaze u kombinaciji s dva NRTI-ja [razlika između liječenja (95% CI):+ 3,8% (-1,6% do 9,1%)].

Među pacijentima u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja tijekom 24 tjedna i potom prebačena na lijek Eviplera, 92% (140/152) pacijenata imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon

24 tjedna liječenja lijekom Eviplera, što je sukladno s rezultatima 24. tjedna za pacijente prebačene na lijek Eviplera na početku.

U 48. tjednu, 89% (283/317) pacijenata randomizirano za prebacivanje na lijek Eviplera na početku (Eviplera) imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, 3% (8/317) smatralo se virološkim neuspjehom (HIV RNK ≥50 kopija/ml), dok 8% (26/317) nije imalo dostupne podatke u 48. tjednu. Od 26 pacijenata bez dostupnih podataka u 48. tjednom prozoru, 7 pacijenata prekinulo je liječenje zbog nuspojave ili smrti, 16 pacijenata prekinulo je liječenje zbog drugih razloga, a 3 pacijenta nisu imala podatke, ali nastavili su uzimati ispitivani lijek. Medijan promjene broja CD4 stanica u 48. tjednu iznosio je

+17 x 106 stanica/l u analizi skupine na liječenju.

U skupini na lijeku Eviplera bilo je 7/317 pacijenata (2%), a u skupini s odgođenim prebacivanjem 6/152 (4%) pacijenata koji su trajno prekinuli uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja koji su se pojavili uz liječenje. Nijedan pacijent u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja nije prekinuo sudjelovanje u ispitivanju zbog štetnih događaja koji su se pojavili uz liječenje.

Ispitivanje GS-US-264-0111

Djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika prebacivanja s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u istoj tableti na lijek Eviplera (režim liječenja jednom tabletom) procijenjena je u otvorenom ispitivanju u virološki suprimiranih odraslih ispitanika zaraženih virusom HIV-1. Pacijenti su morali prethodno primati samo efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao prvi režim antivirusnog liječenja tijekom barem tri mjeseca, a željeli su promijeniti režime zbog nepodnošenja efavirenza. Pacijenti su trebali imati stabilnu supresiju najmanje 8 tjedana prije ulaska u ispitivanje, nisu smjeli imati, ni tada ni prije, rezistenciju na neku od tri komponente lijeka Eviplera te su morali imati količinu

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prilikom probira. Pacijenti su bili prebačeni s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na Evipleru bez razdoblja ispiranja prethodno uzimanih lijekova. Od 49 pacijenata koji su primili barem jednu dozu lijeka Eviplera, 100% pacijenata ostalo je suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 12. i 24. tjednu. U 48. tjednu, 94% (46/49) pacijenata ostalo je suprimirano, a 4% (2/49) smatrano je virološkim neuspjehom (HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml). Jedan pacijent (2%) nije imao dostupne podatke u razdoblju 48. tjedna; prekinuto je davanje ispitivanog lijeka zbog kršenja protokola (tj. razlog prekida nije bio štetni događaj ili smrt), a posljednji je dostupni uzorak sadržavao HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eviplera u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju virusa HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioekvivalencija jedne Eviplera filmom obložene tablete s jednom emtricitabin 200 mg tvrdom kapsulom, jednom rilpivirin (u obliku klorida) 25 mg filmom obložene tablete i jedne tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 245 mg filmom obložene tablete utvrđena je nakon primjene jednostruke doze zdravim ispitanicima na pun želudac. Nakon peroralne primjene lijeka Eviplera i uz hranu emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi u roku od 2,5 sata nakon doziranja. Maksimalne koncentracije tenofovira primjećuju se u plazmi u roku od 2 sata, a maksimalne koncentracije rilpivirina u plazmi općenito se postižu u roku od 4 do 5 sati. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata pacijentima zaraženima HIV-om, tenofovirdizoproksil fumarat brzo se apsorbira i konvertira u tenofovir. Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina od 200 mg u tvrdim kapsulama iznosila je približno 93%. Bioraspoloživost tenofovira iz tableta tenofovirdizoproksilfumarata nakon peroralne primjene u pacijenata natašte bila je približno 25%. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata. Primjena lijeka Eviplera zdravim odraslim ispitanicima bilo s laganim obrokom (390 kcal) ili standardnim obrokom (540 kcal) rezultirala je povećanom izloženošću rilpivirinu i tenofoviru u odnosu na izloženost nakon primjene natašte. Cmax i AUC rilpivirina povećali su se za 34% odnosno 9% (lagani obrok) te za 26% odnosno 16% (standardni obrok). Cmax i AUC tenofovira povećali su se za 12% odnosno 28% (lagani obrok) te za 32% odnosno 38% (standardni obrok). Hrana nije utjecala na izloženost emtricitabinu. Eviplera se mora primjenjivati s hranom da bi se osigurala optimalna apsorpcija (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije pojedinih komponenti iznosio je 1400 ml/kg za emtricitabin i 800 ml/kg za tenofovir. Nakon peroralne primjene emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata kao pojedinačnih komponenti, emtricitabin i tenofovir široko se

distribuiraju po cijelom tijelu. In vitro vezanje emtricitabina za proteine ljudske plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. In vitro vezanje rilpivirina za proteine ljudske plazme, prvenstveno za albumin, iznosi približno 99,7%. In vitro vezanje tenofovira za proteine ljudske plazme ili seruma bilo je manje od 0,7% odnosno 7,2% u rasponu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Emtricitabin se ograničeno metabolizira. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela čime nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom kiselinom čime nastaje 2'-O-glukuronid (približno 4% doze). In vitro pokusi pokazuju da rilpivirinklorid prvenstveno prolazi oksidativni metabolizam posredovan sustavom citokroma P450 (CYP)3A. In vitro ispitivanjima utvrdilo se da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu

supstrati enzima CYP450. Niti emtricitabin niti tenofovir nisu inhibirali in vitro metabolizam lijekova posredovan nekim od glavnih izooblika ljudskog CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova. Također, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jednostruke doze 14C-rilpivirina, moglo se otkriti u prosjeku 85% radioaktivnosti u stolici i 6,1% u mokraći. U stolici je neizmijenjeni rilpivirin predstavljao u prosjeku 25% primijenjene doze. U mokraći su otkrivene samo količine rilpivirina u tragovima (< 1% doze).

Tenofovir se prvenstveno izlučuje bubrezima filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom (ljudski transporter organskih aniona 1 [hOAT1]) uz približno 70-80% doze izlučene u neizmijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira u prosjeku je iznosio približno 307 ml/min. Procijenjeno je da bubrežni klirens iznosi približno 210 ml/min, što je više od brzine glomerularne filtracije. To pokazuje da je aktivna tubularna sekrecija važan put eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvijek eliminacije tenofovira je približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza u pacijenata zaraženih HIV-om pokazala je da se farmakokinetika rilpivirina ne razlikuje unutar procijenjenog dobnog raspona (18 do 78 godina), s time da su samo 2 pacijenta bila u dobi od 65 ili više godina.

Spol

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira slične su u pacijenata muškog i ženskog spola. Nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici rilpivirina između muškaraca i žena.

Etnička pripadnost

Nisu utvrđene klinički važne farmakokinetičke razlike zbog etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Općenito je farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična onoj u odraslih osoba. Farmakokinetika rilpivirina i tenofovirdizoproksilfumarata u djece i adolescenata još se ispituje. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u pedijatrijskih pacijenata jer nema dovoljno podataka (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja podupiru doziranje lijeka Eviplera jedanput na dan u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min). Međutim, podaci o dugotrajnoj sigurnosti komponenti lijeka Eviplera, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata, nisu procijenjeni u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega. Stoga se u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega Eviplera treba primjenjivati samo ako se smatra da je moguća korist liječenja veća od mogućih rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eviplera se ne preporučuje za pacijente s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebna je prilagodba intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata koja se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja bubrega. Stupanj oštećenja bubrega definirao se prema početnom klirensu kreatinina (CrCL) (funkcija bubrega je normalna kod CrCL > 80 ml/min; blago oštećena kod CrCL = 50-79 ml/min; umjereno oštećena kod CrCL = 30-49 ml/min i teško oštećena kod

CrCL = 10-29 ml/min).

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla s

12 (25%) µg•h/ml u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega na 20 (6%) µg•h/ml u pacijenata s blagim, 25 (23%) µg•h/ml u pacijenata s umjerenim i 34 (6%) µg•h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

Srednja je vrijednost (%CV) izloženosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng•h/ml u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega na 3064 (30%) ng•h/ml u pacijenata s blagim, 6009 (42%) ng•h/ml u pacijenata s umjerenim i 15 985 (45%) ng•h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

U pacijenata u terminalnom stadiju bolesti bubrega kojima je bila potrebna hemodijaliza izloženost lijekovima između dijaliza znatno je porasla i to na 53 µg•h/ml (19%) za emtricitabin tijekom 72 sata i na 42 857 ng•h/ml (29%) za tenofovir tijekom 48 sati.

Provedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenili sigurnost, antivirusno djelovanje i farmakokinetika tenofovirdizoproksilfumarata u kombinaciji s emtricitabinom u pacijenata zaraženih HIV-om s oštećenjem bubrega. Podskupina pacijenata s početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 ml/min, koji su primali dozu jedanput na dan, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Farmakokinetika rilpivirina nije ispitana u pacijenata s bubrežnom insuficijencijom. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. U pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili terminalnom stadiju bolesti bubrega, koncentracije u plazmi mogu biti povećane zbog promjena u apsorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu lijeka koje nastaju sekundarno poremećaju funkcije bubrega. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, vjerojatno se neće moći u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.9).

Oštećenje jetre

Ne predlaže se prilagodba doze lijeka Eviplera, ali se savjetuje oprez u pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitana u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C). Stoga se Eviplera ne preporučuje u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetika emtricitabina nije pacijenata u ispitanika s različitim stupnjevima jetrene insuficijencije.

Rilpivirinklorid prvenstveno se metabolizira u jetri i eliminira putem jetre. U ispitivanju u kojem se uspoređivalo 8 pacijenata s blagim oštećenjem jetre (CPT stadij A) s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika te 8 pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre (CPT stadij B) s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika, izloženost nakon višestrukih doza rilpivirina bila je 47% veća u pacijenata s blagim oštećenjem jetre i 5% veća u pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre. Rilpivirin nije ispitivan u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) (vidjeti dio 4.2). Međutim, ne može se isključiti da je izloženost farmakološki djelatnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog oštećenja jetre.

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg dana je ispitanicima bez infekcije HIV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji CPT. Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng•h/ml, u usporedbi s

289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng•h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng•h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem jetre.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Općenito je farmakokinetika emtricitabina u pacijenata zaraženih HBV-om bila slična onoj u zdravih ispitanika i pacijenata inficiranih HIV-om.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nema klinički značajan učinak na izloženost rilpivirinu.

Prebacivanje s režima efavirenza

Podaci o djelotvornosti iz ispitivanja GS-US-264-0111 (vidjeti dio 5.1) pokazuju da kratko razdoblje niže izloženosti rilpivirinu ne utječe na antivirusnu djelotvornost lijeka Eviplera. Zbog pada razine efavirenza u plazmi, indukcijski učinak se smanjio i koncentracije rilpivirina počele su se normalizirati. Tijekom razdoblja u kojem su razine efavirenza u plazmi opadale, a razine rilpivirina u plazmi povećavale nakon prebacivanja, ni u jednog bolesnika nisu istovremeno razine efavirenza ili rilpivirina bile ispod njihove odgovarajuće IC90. Nije potrebna prilagodba doze nakon prebacivanja s režima koji sadrži efavirenz.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Neklinički podaci o rilpivirinkloridu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, farmakokinetike lijeka, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Jetrena toksičnost povezana s indukcijom jetrenih enzima primijećena je u glodavaca. U pasa su zabilježeni učinci slični kolestazi.

Ispitivanja kancerogenosti rilpivirina u miševa i štakora pokazala su tumorogeni potencijal specifičan za te vrste, ali smatra se da to nema nikakvu važnost za ljude.

Ispitivanja na životinjama pokazala su ograničenu prolaznost rilpivirina kroz placentu. Nije poznato prelazi li rilpivirin kroz plancentu u trudnica. Nije dokazana teratogenost s rilpivirinom u štakora i kunića.

Neklinički podaci o tenofovirdizoproksilfumaratu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, pasa i majmuna pri razini izloženosti većoj ili jednakoj razinama kliničke izloženosti i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, uključivali su promjene na bubrezima i kostima i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirala se kao osteomalacija (majmuni) i smanjena mineralna gustoća kostiju (štakori i psi).

Ispitivanjima genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje s kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizproksil fumarata nije se našla egzacerbacija toksikoloških učinaka u usporedbi s ispitivanjima tih komponenti zasebno.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična polisorbat 20

povidon

kukuruzni škrob, prethodno geliran

Film ovojnica hipromeloza

boja indigo carmine aluminium lake laktoza hidrat

polietilenglikol željezov oksid, crveni

boja sunset yellow aluminium lake (E110) titanijev dioksid

triacetin

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce s 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. studenog 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. srpanj 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept