Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evista (raloxifene hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03XC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEvista
ATK šifraG03XC01
Tvarraloxifene hydrochloride
ProizvođačDaiichi Sankyo Europe GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Evista 60 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 60 mg raloksifenklorida, što odgovara 56 mg slobodne baze raloksifena.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži laktozu (149,40 mg).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Tablete su eliptičnog oblika, bijele boje, s otisnutom šifrom „4165“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Evista je indicirana u liječenju i prevenciji osteoporoze u žena u postmenopauzi. Dokazano je da značajno smanjuje incidenciju prijeloma kralježaka, ali ne i kuka.

Prilikom odluke o izboru Eviste ili drugih terapija, uključujući i estrogensku terapiju, u pojedinih žena u postmenopauzi moraju se uzeti u obzir simptomi menopauze, učinci na tkivo maternice i dojke te srčano-krvožilni rizici i koristi (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta na dan primijenjena peroralno, a može se uzeti u bilo koje doba dana neovisno o obroku. Zbog prirode bolesti Evista je namijenjena za dugotrajnu primjenu.

Ženama koje hranom unose male količine kalcija i vitamina D općenito se savjetuje uzimanje nadomjestaka kalcija i vitamina D.

Stariji:

Prilagođavanje doze kod starijih nije potrebno.

Oštećenje bubrega:

Evistu ne smiju uzimati bolesnice s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnica sa umjerenim i blagim bubrežnim oštećenjem Evistu treba uzimati s oprezom.

Oštećenje jetre:

Evistu ne smiju uzimati bolesnice s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evistu ne smiju uzimati djeca bilo koje dobi. Nema relevantne primjene Eviste u pedijatrijskoj populaciji.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1..

Ne smiju je uzimati žene u generativnoj dobi (vidjeti dio 4.6).

Aktivni ili venski tromboembolijski događaji (VTE) u anamnezi, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu vene retine.

Oštećenje jetre, uključujući kolestazu.

Teško oštećenje bubrega.

Neobjašnjivo krvarenje iz maternice.

Evistu ne smiju uzimati bolesnice sa znacima ili simptomima raka endometrija jer sigurnost u toj skupini bolesnica nije još dovoljno ispitana.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Primjena raloksifena povezana je s povećanim rizikom od razvoja venskih tromboembolijskih događaja koji je sličan onom prijavljenom riziku pri primjeni hormonske nadomjesne terapije. Odnos rizika i koristi mora se uzeti u obzir kod bolesnica s rizikom nastanka venskih tromboembolijskih događaja bilo koje etiologije. Liječenje Evistom treba se prekinuti u slučaju nastanka bolesti ili stanja koja dovode do dugotrajne imobilizacije. Do prekida liječenja mora doći što prije u slučaju bolesti ili 3 dana prije imobilizacije. Terapija se ne smije nastaviti prije nego što se izliječi nastalo stanje i bolesnica postane potpuno pokretljiva.

U ispitivanju žena u postmenopauzi s dokazanom koronarnom bolesti srca ili povećanim rizikom od koronarnih događaja, raloksifen u usporedbi s placebom nije utjecao na incidenciju infarkta miokarda, hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma, ukupnu smrtnost uključujući ukupnu srčano- krvožilnu smrtnost ili moždani udar. Međutim, uočen je povećani broj smrti od moždanog udara u žena koje su primale raloksifen. Incidencija smrtnosti od moždanog udara bila je 2,2 od 1000 žena godišnje za raloksifen prema 1,5 od 1000 žena godišnje za placebo (vidjeti dio 4.8.). Taj nalaz treba uzeti u obzir prilikom propisivanja raloksifena ženama u postmenopauzi koje su imale moždani udar ili druge značajne čimbenike rizika za pojavu moždanog udara, kao što su tranzitorna ishemijska ataka ili fibrilacija atrija.

Nema dokaza o proliferaciji endometrija. Svako krvarenje iz maternice tijekom liječenja Evistom nije očekivano te ga specijalist mora u potpunosti ispitati. Dvije najčešće dijagnoze povezane s krvarenjem iz maternice tijekom terapije raloksifenom bile su atrofija endometrija i benigni polipi endometrija. U žena u postmenopauzi koje su liječene raloksifenom tijekom 4 godine benigni polipi endometrija javili su se u 0,9 % u usporedbi s 0,3 % žena koje su uzimale placebo.

Raloksifen se primarno metabolizira u jetri. Nakon pojedinačne doze raloksifena primijenjene u bolesnika s cirozom jetre i blagim oštećenjem jetre (stadij A prema Child-Pughu) nastale koncentracije raloksifena u plazmi bile su približno 2,5 puta više od kontrolnih. Povišenje je koreliralo s koncentracijom ukupnog bilirubina. Stoga se primjena Eviste ne preporučuje u bolesnika s insuficijencijom jetre. Tijekom terapije treba pažljivo pratiti vrijednosti serumskih koncentracija ukupnog bilirubina, gama glutamil transferaze, alkalne fosfataze, ALT i AST ako se uoče povišene vrijednosti.

Ograničeni klinički podaci sugeriraju da primjena raloksifena može biti povezana sa značajnim porastom serumskih triglicerida u bolesnica koje su imale hipertrigliceridemiju (> 5,6 mmol/l)

izazvanu oralnim estrogenima. Bolesnicama s tom anamnezom treba pratiti vrijednosti serumskih triglicerida tijekom uzimanja raloksifena.

Sigurnost primjene Eviste u bolesnica s karcinomom dojke nije dovoljno ispitivana. Nema raspoloživih podataka o istodobnom uzimanju Eviste i lijekova koji se koriste u liječenju ranog ili uznapredovalog karcinoma dojke. Stoga Evistu treba uzimati u liječenju i prevenciji osteoporoze samo nakon što je liječenje karcinoma dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju, završeno.

Ne preporučuje se istodobno uzimanje raloksifena i sistemskih estrogena jer su podaci o sigurnosti takve primjene ograničeni.

Evista nije učinkovita u smanjivanju vazodilatacije (navala crvenila uz osjećaj vrućine) niti drugih simptoma menopauze povezanih s manjkom estrogena.

Evista sadrži laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebale uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena antacida koji sadrže kalcijev karbonat ili aluminijev i magnezijev hidroksid ne utječe na sistemsku izloženost raloksifenu.

Istodobna primjena raloksifena i varfarina ne mijenja farmakokinetičke osobine tih spojeva. Međutim, uočena su umjerena smanjenja protrombinskog vremena što iziskuje praćenje tog vremena kod istodobne primjene raloksifena s varfarinom ili derivatima kumarina. Učinci na protrombinsko vrijeme mogu se razviti tijekom nekoliko tjedana nakon što se uvede terapija Evistom bolesnicama koje već uzimaju kumarinsku antikoagulantnu terapiju.

Raloksifen ne utječe na farmakokinetiku metilprednizolona koji je jednokratno primjenjen.

Raloksifen ne utječe na stanje dinamičke ravnoteže AUC-a digoksina. Cmax digoksina povećana je za manje od 5 %.

U ispitivanjima prevencije i liječenja proučen je utjecaj istodobno primijenjenih lijekova na koncentracije raloksifena u plazmi. Često istodobno primijenjivani lijekovi uključivali su: paracetamol, nesteroidne protuupalne lijekove (kao što su acetilsalicilna kiselina, ibuprofen i naproksen), oralne antibiotike, H1-antagoniste, H2-antagoniste i benzodiazepine. Nisu ustanovljeni klinički značajni učinci istodobne primjene tih lijekova na koncentraciju raloksifena u plazmi.

Istodobna primjena vaginalnih estrogenskih preparata bila je dopuštena tijekom programa kliničkih ispitivanja ako je bilo potrebno liječiti simptome vaginalne atrofije. U bolesnica koje su liječene Evistom nije bilo njihove značajno veće primjene u usporedbi s bolesnicama na placebu.

In vitro raloksifen ne pokazuje interakcije s vezanjem varfarina, fenitoina ili tamoksifena.

Raloksifen se ne smije istodobno primjenjivati s kolestiraminom (ili s drugim anion izmjenjivačkim smolama), koji značajno smanjuje apsorpciju i enetrohepatično kruženje raloksifena.

Vršne koncentracije raloksifena smanjene su tijekom istodobne primjene ampicilina. Međutim, kako ukupni opseg apsorpcije i brzina eliminacije raloksifena ostaju nepromijenjeni, raloksifen se može istodobno primjenjivati s ampicilinom.

Raloksifen umjereno povisuje koncentraciju globulina za koje se vežu hormoni, uključujući globuline za koje se vežu steroidni spolni hormoni (SHBG), globuline za koje se veže tiroksin (TBG) te globuline za koje se vežu kortikosteroidi (CBG), koje prati povišenje ukupnih koncentracija hormona. Te promjene ne utječu na koncentracije slobodnih hormona.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Evista je namijenjena samo za primjenu kod žena u postmenopauzi.

Evistu ne smiju uzimati žene generativne dobi. Raloksifen može uzrokovati oštećenje fetusa ako se primijeni kod trudnice. Ako se lijek greškom uzme tijekom trudnoće ili tijekom uzimanja lijeka bolesnica ostane trudna, bolesnicu se mora upozoriti o mogućim opasnostima za fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se raloksifen/metaboliti relaoksifena u majčino mlijeko. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Njegova se klinička primjena stoga ne može preporučiti dojiljama. Evista može utjecati na razvoj djeteta.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Raloksifen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Klinički najznačajnije nuspojave prijavljene kod žena u postmenopauzi liječenih Evistom bili su venski tromboembolijski događaji (vidjeti dio 4.4) koji su se pojavili u manje od 1% liječenih bolesnica.

b. Tablični sažetak nuspojava

Tablica niže prikazuje nuspojave i učestalost opažene u ispitivanjima liječenja i prevencije koja su uključivala preko 13 000 žena u postmenopauzi zajedno s nuspojavama proizašlim iz posmarketinških izvješća. Dužina trajanja liječenja u tim ispitivanjima iznosila je od 6 do 60 mjeseci. Većina nuspojava obično nije zahtijevala prekid liječenja.

Učestalosti za postmarketinška izvješća izračunate su iz placebo kontroliranih kliničkih ispitivanja (koja uključuju ukupno 15 234 bolesnice, 7601 koje su uzimale raloksifen od 60 mg i 7633 koje su uzimale placebo) u žena u postmenopauzi s osteoporozom, ili dokazanom koronarnom bolesti srca (KBS), ili povećanim rizikom za KBS-a, bez usporedbe s učestalostima štetnih događaja u skupinama kojima je dodijeljen placebo.

U skupini od 581 bolesnice koje su uzimale Evistu u svrhu prevencije, liječenje je prekinuto zbog bilo koje nuspojave u 10,7 %, a u skupini od 584 bolesnica koje su uzimale placebo u 11,1 % slučajeva. U skupini od 2557 bolesnica koje su uzimale Evistu u svrhu liječenja osteoporoze, liječenje je prekinuto zbog bilo kojeg štetnog kliničkog događaja u 12,8 %, a u skupini od 2576 bolesnica koje su uzimale placebo u 11,1 % slučajeva.

Unutar svake grupe učestalost nuspojave klasificirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: trombocitopenija a

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, uključujući migrenu a Manje često: fatalni moždani udari

Krvožilni poremećaji

Vrlo često: vazodilatacija (navale crvenila uz osjećaj vrućine)

Manje često: venski tromboembolijski događaji, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, trombozu vene retine, tromboflebitis površinskih vena

arterijske tromboembolijske reakcije a

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: gastrointestinalni simptomi a kao što su mučnima, povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip a

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: grčevi u nogama

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:blagi simptomi dojki a kao što su bol, povećanje i osjetljivost

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: sindrom nalik gripi Često: periferni edemi

Pretrage

Vrlo često: povišen krvni tlaka

aUključeni pojmovi na temelju postmarketinškog iskustva. c. Opis odabranih nuspojava

Pojava vazodilatacije (navala crvenila uz osjećaj vrućine) umjereno je povećana u bolesnica koje su uzimale Evistu u usporedbi s bolesnicama koje su uzimale placebo (klinička ispitivanja u prevenciji osteoporoze, 2 do 8 godina postmenopauzalno, 24,3 % Evista i 18,2 % placebo; klinička ispitivanja u liječenju osteoporoze, srednja dob 66 godina, 10,6 % za Evistu i 7,1 % placebo). Ta nuspojava najčešća je unutar prvih 6 mjeseci terapije i rijetko se događa de novo nakon tog perioda.

U ispitivanju RUTH u koje je bilo uključeno 10 101 žena u postmenopauzi s dokazanom koronarnom bolesti srca ili s povećanim rizikom za koronarne događaje, pojava vazodilatacije (navala crvenila uz osjećaj vrućine) uočena je u 7,8 % bolesnica koje su liječene raloksifenom i 4,7 % bolesnica koje su liječene placebom.

Tijekom svih placebo kontroliranih kliničkih ispitivanja raloksifena u osteoporozi pojava venskih tromboembolijskih događaja, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu vene retine, očitovala se s učestalošću od približno 0,8 % ili 3,22 slučaja na 1000 bolesnika-godina. Relativni rizik u bolesnica liječenih Evistom bio je 1,60 (CI 0,95 – 2,71), uspoređujući sa skupinom na placebu. Rizik od tromboembolijskog događaja bio je najveći u prva četiri mjeseca terapije. Tromboflebitis površinskih vena javljao se s učestalošću manjom od 1 %.

U ispitivanju RUTH venski tromboembolijski događaji javili su se s učestalošću od približno 2,0 % ili 3,88 slučajeva na 1000 bolesnika-godina u skupini koja je liječena raloksifenom i 1,4 % ili 2,70 slučajeva na 1000 bolesnika-godina u skupini koja je dobivala placebo. Omjer hazarda za sve pojave VTE događaja u ispitivanju RUTH bio je HR = 1,44, (1,06 - 1,95). Tromboflebitis površinskih vena javio se s učestalosti od 1 % u skupini liječenoj raloksifenom i 0,6 % u skupini koja je dobivala placebo.

U ispitivanju RUTH raloksifen nije utjecao na incidenciju moždanog udara u usporedbi s placebom. Međutim, postojao je porast smrtnosti uslijed moždanog udara u žena kojima je dodijeljen raloksifen. Incidencija smrtnosti od moždanog udara bila je 2,2 od 1000 žena godišnje u skupini koja je primala raloksifen prema 1,5 od 1000 žena godišnje u placebo skupini (vidjeti dio 4.4). Tijekom prosječnog praćenja od 5,6 godina 59 (1,2%) žena liječenih raloksifenom umrlo je uslijed moždanog udara u usporedbi s 39 (0,8%) žena koje su primale placebo.

Grčevi u nogama još su jedna uočena nuspojava (5,5 % kod Eviste i 1,9 % kod placeba u skupini koja je uzimala raloksifen za prevenciju te 9,2 % kod Eviste i 6,0 % kod placeba u skupini koja je uzimala raloksifen za liječenje).

U ispitivanju RUTH uočena je pojava grčeva u nogama u 12,1 % bolesnica koje su liječene raloksifenom i 8,3 % bolesnica koje su dobivale placebo.

Sindrom nalik gripi prijavljen je u 16,2 % bolesnica koje su liječene Evistom i u 14,0 % bolesnica koje su dobivale placebo.

Primijećena je još jedna promjena koja nije bila statistički značajna (p > 0,05), ali koja je pokazala značajnu ovisnost o dozi. To je bio periferni edem koji se javio s incidencijom od 3,1 % za Evistu i 1,9 % za placebo u skupini koja je uzimala raloksifen za prevenciju; te koji se javio s incidencijom od 7,1 % za Evistu i 6,1 % za placebo u skupini koja je uzimala raloksifen za liječenje.

U ispitivanju RUTH periferni edem pojavio se u 14,1 % bolesnica koje su liječene raloksifenom i 11,7 % bolesnica koje su dobivale placebo, što je bilo statistički značajno.

Blago smanjenje (6-10 %) broja trombocita zabilježeno je tijekom liječenja raloksifenom u placebo kontroliranim kliničkim istraživanjima raloksifena u osteoporozi.

Zabilježeni su rijetki slučajevi umjerenog porasta razine AST i/ili ALT, gdje se ne može isključiti uzročna povezanost s raloksifenom. Slična učestalost porasta primijećena je u bolesnica na placebu. U ispitivanju (RUTH) žena u postmenopauzi s dokazanom koronarnom bolešću srca ili s povećanim rizikom od koronarnih događaja pojavila se dodatna nuspojava, kolelitijaza, u 3,3 % bolesnica koje su liječene raloksifenom i 2,6 % bolesnica koje su uzimale placebo. Stope kolecistektomija za raloksifen (2,3 %) nisu bile statistički značajno različite od placeba (2,0 %).

Evista (n = 317) je uspoređena s kontinuiranom kombiniranom hormonskom nadomjesnom terapijom (HNT) (n = 110) ili cikličkom HNT-om (n = 205) u bolesnica tijekom nekih kliničkih ispitivanja. Incidencija simptoma što se tiče dojke i krvarenja iz maternice bila je značajno niža u skupini žena liječenih raloksifenom u usporedbi sa ženama liječenih bilo kojom vrstom HNT-e.

4.9Predoziranje

U nekim kliničkim ispitivanjima davane su dnevne doze do 600 mg tijekom 8 tjedana i 120 mg tijekom 3 godine. Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja raloksifenom tijekom kliničkih ispitivanja.

U odraslih bolesnica koje su uzele više od 120 mg u jednokratnoj dozi prijavljeni su simptomi grčeva u nogama i omaglice.

Kod slučajnih predoziranja u djece mlađe od 2 godine najviša prijavljena doza bila je 180 mg. Simptomi slučajnog predoziranja u djece uključivali su ataksiju, omaglicu, povraćanje, osip, proljev, tremor, crvenilo uz osjećaj vrućine i porast vrijednosti alkalne fosfataze.

Najveće predoziranje iznosilo je otprilike 1,5 grama. Nisu prijavljeni slučajevi smrtnog ishoda povezani s predoziranjem.

Ne postoji specifični antidot za raloksifenklorid.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni modulator estrogenskih receptora, ATK oznaka: G03XC01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinak

Kao selektivni modulator estrogenskih receptora (SERM) raloksifen ima selektivna agonistička ili antagonistička djelovanja na tkiva koja podliježu učincima estrogena. Agonistički djeluje na kosti te djelomično na metabolizam kolesterola (sniženje razine ukupnog i LDL-kolesterola), ali ne i na hipotalamus ili na tkiva maternice ili dojke.

Biološki učinci raloksifena, poput učinaka estrogena, posredovani su vezanjem velikim afinitetom za estrogenske receptore i regulacijom genske ekspresije. Posljedica tog vezanja jest diferencijalna ekspresija multiplih estrogen-reguliranih gena u raznim tkivima. Podaci upućuju da estrogenski receptori reguliraju gensku ekspresiju na najmanje dva različita načina koja su ligandno, tkivno i/ili genski specifična.

a) Učinci na skelet

Smanjenje raspoloživosti estrogena koje se javlja nakon menopauze dovodi do znatnog povećanja resorpcije kosti, gubitka kosti i rizika od nastanka prijeloma. Gubitak kosti izrazito je brz prvih 10 godina nakon menopauze, kada je kompenzatorno povećanje koštane izgradnje nedostatno u usporedbi s gubitkom zbog resorpcije. Drugi rizični čimbenici koji mogu izazvati razvoj osteoporoze uključuju ranu menopauzu, osteopeniju (najmanje 1 SD ispod vršne koštane mase), mršavu konstituciju, bjelačku ili azijsku rasnu pripadnost i osteoporozu u obiteljskoj anamnezi. Nadomjesna terapija uglavnom zaustavlja prekomjernu resorpciju kosti. U žena u postmenopauzi koje boluju od osteoporoze Evista smanjuje incidenciju prijeloma kralježaka, čuva koštanu masu i povećava mineralnu gustoću kostiju (BMD, bone mineral density).

Na temelju navedenih rizičnih čimbenika prevencija osteoporoze Evistom indicirana je u žena unutar deset godina od nastupa menopauze, s vrijednošću BMD-a kralježnice u rasponu od 1,0 do 2,5 SD ispod srednje vrijednosti zdrave mlade populacije, uzimajući u obzir visoki doživotni rizik od nastanka osteoporotičnih prijeloma. Također, Evista je indicirana u liječenju osteoporoze ili utvrđene osteoporoze u žena s vrijednošću BMD kralježnice 2,5 SD ispod srednje vrijednosti zdrave mlade populacije i/ili s prijelomima kralježaka neovisno o BMD-u.

i) Incidencija prijeloma. U ispitivanju provedenom na 7705 žena u postmenopauzi srednje dobi od 66 godina s osteoporozom ili osteoporozom s postojećim prijelomom, 3-godišnje liječenje Evistom smanjilo je incidenciju prijeloma kralježaka za 47 % (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p < 0,001) odnosno za 31 % (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p < 0,001). Četrdeset i pet žena s osteoporozom ili 15 žena s osteoporozom s postojećim prijelomom morale bi se liječiti Evistom tijekom 3 godine da bi se spriječio nastanak jednog ili više prijeloma kralježaka. Liječenje Evistom tijekom 4 godine smanjilo je incidenciju prijeloma kralježaka za 46 % (RR 0,54; CI 0,38; 0,75), odnosno 32 % (RR 0,68;

CI 0,56; 0,83) u bolesnica s osteoporozom, odnosno osteoporozom s postojećim prijelomom. Samo u četvrtoj godini liječenja Evista je smanjila rizik novonastalog prijeloma kralješka za 39 % (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Učinak na nevertebralne prijelome nije pokazan. Od 4. do 8. godine liječenja

bolesnicama je bilo dopušteno istodobno uzimanje bisfosfonata, kalcitonina i fluorida i sve bolesnice uključene u ovo ispitivanje primale su nadomjestke kalcija i vitamina D.

U ispitivanju RUTH prikupljeni su podaci o ukupnim kliničkim prijelomima kao sekundarnom ishodu. U usporedbi s placebom Evista je smanjila incidenciju kliničkih prijeloma kralježaka za 35 % (HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Ti rezultati mogu biti iskrivljeni (confounded) zbog razlike u početnom BMD-u i broju prijeloma kralježaka između dvije skupine. Nije bilo razlika između terapijskih skupina u incidenciji novih nevertebralnih prijeloma. Tijekom trajanja ispitivanja bilo je dopušteno istodobno uzimanje drugih lijekova koji djeluju na koštano tkivo.

ii)Mineralna gustoća kosti (BMD): Djelotvornost Eviste primijenjene jednom dnevno u žena u postmenopauzi do 60 godina života s maternicom ili bez nje utvrđena je tijekom dvogodišnjeg liječenja. Žene su bile u postmenopauzi od 2 do 8 godina. Tri su ispitivanja obuhvatila 1764 žene u postmenopauzi koje su liječene Evistom i kalcijem ili placebom s nadomjestkom kalcija. U jednom od tih ispitivanja žene su ranije imale histerektomiju. Evista je značajno povećala gustoću kosti kuka i kralježnice te cjelokupnu mineralnu masu tijela u usporedbi s placebo skupinom. To je uglavnom bilo povećanje od 2 % BMD-a u usporedbi s placebom. Slično povećanje BMD-a uočeno je i u liječenoj skupini koja je dobivala Evistu do 7 godina. U ispitivanjima prevencije, postotak ispitanika u kojih se povećao ili smanjio BMD tijekom liječenja raloksifenom iznosio je: za kralježnicu 37 % smanjenje i 63 % povećanje te za kuk 29 % smanjenje i 71 % povećanje.

iii)Kinetika kalcija. Evista i estrogen slično utječu na pregradnju kosti i metabolizam kalcija. Evista je povezana sa smanjenjem resorpcije kosti i sa srednjim pozitivnim pomakom u ravnoteži kalcija od 60 mg dnevno prije svega zbog smanjenog gubitka kalcija urinom.

iv)Histomorfometrija (kvaliteta kosti). U ispitivanju u kojem se uspoređivala Evista s estrogenom, kosti bolesnica koje su liječene jednim od lijekova bile su histološki uredne, bez dokaza poremećaja mineralizacije, iskrivljenja kostiju ili fibroze srži.

Raloksifen smanjuje resorpciju kosti; taj učinak na kosti iskazuje se smanjenjem razine biljega koštane pregradnje u serumu i urinu, smanjenjem resorpcije kosti na temelju ispitivanja kinetike radioaktivno-obilježenog kalcija, povećanjem BMD-a i smanjenjem incidencije prijeloma.

b) Učinci na metabolizam lipida i srčano-krvožilni rizik

Klinička ispitivanja pokazala su da dnevna primjena Eviste u dozi od 60 mg značajno snižava razinu ukupnog kolesterola (3 do 6 %) i LDL-kolesterola (4 do 10 %). Žene s najvišom početnom vrijednošću kolesterola ujedno su imale i najveće sniženje vrijednosti. Koncentracije HDL-kolesterola i triglicerida nisu se značajno promijenile. Nakon 3-godišnje terapije Evista je smanjila fibrinogen (6,71 %). U ispitivanju liječenja osteoporoze značajno manji broj bolesnica liječenih Evistom zahtijevao je uvođenje hipolipemičke terapije u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Liječenje Evistom u trajanju od 8 godina nije značajno utjecalo na rizik nastanka srčano-krvožilnih događaja u bolesnica uključenih u ispitivanje liječenja osteoporoze. Slično tome u ispitivanju RUTH, raloksifen nije utjecao na incidenciju infarkta miokarda, hospitalizaciju zbog akutnog koronarnog sindroma, moždani udar ili ukupnu smrtnost, uključujući ukupnu srčano-krvožilnu smrtnost, u usporedbi s placebom (za porast rizika od moždanog udara sa smrtnim ishodom vidjeti dio 4.4).

Relativni rizik od venskih tromboembolijskih događaja tijekom liječenja raloksifenom iznosio je 1,60 (CI 0,95; 2,71) uspoređujući s placebom te 1,0 (CI 0,3; 6,2) uspoređujući s estrogenskom ili hormonskom nadomjesnom terapijom. Rizik od tromboembolijskog događaja bio je najviši u prva četiri mjeseca liječenja.

c) Učinci na endometrij i dno zdjelice

U kliničkim istraživanjima Evista nije stimulirala endometrij maternice u postmenopauzi. U usporedbi s placebom raloksifen nije bio povezan s pojavom probojnog ili drugog krvarenja ili hiperplazijom endometrija. Ocijenjeno je približno 3000 transvaginalnih ultrazvučnih (TVUZV) pregleda u 831 žene iz svih skupina doziranja. U skupini žena koje su liječene raloksifenom debljina endometrija nije se razlikovala od skupine žena koje su uzimale placebo. Nakon 3-godišnjeg liječenja, transvaginalnim ultrazvukom izmjereno je povećanje debljine endometrija od najmanje 5 mm u 1,9 % od 211 žena koje su liječene raloksifenom u dozi od 60 mg/dan u usporedbi s 1,8 % od 219 žena koje su dobivale placebo. Nije postojala razlika između raloksifenske i placebo skupine u pogledu incidencije krvarenja iz maternice.

Biopsije endometrija uzete nakon šestomjesečne terapije Evistom u dozi od 60 mg dnevno u svih su bolesnica pokazale neproliferativni endometrij. Nadalje, u ispitivanju u kojemu je primijenjena doza raloksifena 2,5 puta veće od preporučene dnevne doze Eviste nije postojao dokaz o proliferaciji endometrija niti povećanje volumena maternice.

U istraživanju liječenja osteoporoze, u razdoblju od 4 godine jednom godišnje ispitana je debljina endometrija u podskupini ispitivane populacije (1644 bolesnice). Nakon 4 godine, u žena koje su liječene Evistom, izmjerena debljina endometrija nije se razlikovala od početnih vrijednosti. Nije postojala razlika između žena koje su liječene Evistom u usporedbi s placebom u incidenciji vaginalnog krvarenja (probojnog krvarenja) ili vaginalnog iscjetka. Manji broj kirurških zahvata zbog prolapsa maternice zabilježen je u žena liječenih Evistom u usporedbi sa ženama koje su uzimale placebo. Podaci o sigurnosti primjene nakon 3 godine liječenja raloksifenom govore u prilog tome da liječenje raloksifenom ne uzrokuje povećanu relaksaciju dna zdjelice i potrebu za kirurškim zahvatom dna zdjelice.

Nakon 4 godine raloksifen nije povećao rizik za karcinom endometrija ili jajnika. U žena u postmenopauzi koje su liječene raloksifenom tijekom 4 godine, benigni polipi endometrija zabilježeni su u 0,9 % slučajeva u usporedbi s 0,3 % žena koje su uzimale placebo.

d) Učinci na tkivo dojke

Evista ne stimulira tkivo dojke. U svim placebom kontroliranim ispitivanjima nije se mogla uočiti razlika između Eviste i placeba u učestalosti pojave i težini simptoma dojke (bez edema, osjetljivosti i bolnih dojki).

U ispitivanju liječenja osteoporoze tijekom 4 godine (koje je uključivalo 7705 bolesnica) liječenje Evistom u usporedbi s placebom smanjilo je rizik od ukupnog karcinoma dojke za 62 % (RR 0,38; CI 0,21; 0,69), rizik od invazivnog karcinoma dojke za 71 % (RR 0,29; CI 0,13; 0,58), i rizik od invazivnog karcinoma dojke pozitivnog na estrogenski receptor (ER) za 79 % (RR 0,21; CI 0,07; 0,50). Evista nema učinak na rizik od karcinoma dojke negativnog na ER. Ta zapažanja idu u prilog zaključku da raloksifen nema intrinzično agonističko djelovanje estrogena u tkivu dojke.

e) Učinci na kognitivne funkcije

Nisu primijećeni štetni učinci na kognitivne funkcije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Raloksifen se apsorbira brzo nakon peroralne primjene. Otprilike 60 % peroralne doze se apsorbira. Predsistemska glukuronidacija je opsežna. Apsolutna bioraspoloživost raloksifena je 2 %. Vrijeme potrebno da dosegne prosječnu vršnu koncentraciju u plazmi i bioraspoloživost, funkcije su sistemske interkonverzije i enterohepatičkog kruženja raloksifena i njegovih glukuronidnih metabolita.

Distribucija

Raloksifen se ekstenzivno distribuira u tijelu. Volumen distribucije nije ovisan o dozi. Raloksifen se snažno veže na proteine plazme (98-99 %).

Biotransformacija

Raloksifen je podvrgnut opsežnom metabolizmu prvog prolaza koji se odvija u jetri do glukuronidnih konjugata: raloksifen-4'-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid i raloksifen-6,4'-diglukuronid. Drugi metaboliti nisu otkriveni. Raloksifen čini manje od 1 % zbrojnih koncentracija raloksifena i glukuronidnih metabolita. Razine raloksifena održavaju se pomoću enterohepatičkog kruženja, zbog čega je njegov poluvijek u plazmi 27,7 sati.

Rezultati nakon jednokratnih peroralnih doza raloksifena predviđaju farmakokinetiku višekratne primjene. Povećavanje doza raloksifena rezultira, nešto manjim od proporcionalnog, povećanjem površine ispod krivulje koncentracije u plazmi prema vremenu (AUC).

Eliminacija

Većina doze raloksifena i glukuronidnih metabolita izlučuje se unutar 5 dana i prvenstveno se nalaze u fecesu, a manje od 6 % se izlučuje urinom.

Posebne populacije

Renalna insuficijencija – manje od 6 % ukupne doze se eliminira urinom. U populacijskom ispitivanju farmakokinetike, 47 % smanjenje klirensa kreatinina usklađenog s tjelesnom masom bez masnog tkiva prouzročilo je 17 % smanjenje klirensa raloksifena i 15 % smanjenje klirensa konjugata raloksifena.

Hepatalna insuficijencija – farmakokinetika jednokratne doze raloksifena u bolesnica s cirozom i blagim oštećenjem jetre (stadij A prema Child-Pughu) uspoređena je sa zdravim pojedincima. Plazmatske koncentracije raloksifena bile su približno 2,5 puta više od kontrolne skupine i bile su u korelaciji s koncentracijom bilirubina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U 2-godišnjem ispitivanju karcinogenosti u ženke štakora koje su dobivale veliku dozu raloksifena (279 mg/kg/dan) zabilježena je povećana incidencija tumora ovarija porijekla iz granuloznih ili teka stanica. Sistemska izloženost (AUC) raloksifenu u toj skupini životinja bila je približno 400 puta veća od vrijednosti u žena u postmenopauzi koje su dobivale dozu od 60 mg. U 21-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti u miševa postojala je veća incidencija tumora intersticijskih stanica testisa i adenoma i adenokarcinoma prostate u mužjaka koji su dobivali 41 ili 210 mg/kg i leiomioblastoma u mužjaka koji su dobivali 210 mg/kg. Kod mišjih ženki povećana je incidencija tumora ovarija u životinja koje su dobivale od 9 do 242 mg/kg (0,3 do 32 puta AUC-a kod ljudi), uključujući benigne i maligne tumore ovarija porijeklom iz granuloznih i teka stanica i benigne tumore porijeklom iz epitelnih stanica. Ženke glodavaca u tim ispitivanjima tretirane su tijekom njihovog reproduktivnog života, tj. u vremenu kada su njihovi ovariji funkcionalni i snažno odgovaraju na stimulaciju hormona. Suprotno ovarijima koji snažno odgovaraju u modelu s glodavcima, ljudski (tj. ženski) ovarij nakon menopauze relativno ne reagira na stimulaciju spolnim hormonima.

Ni s jednim od velikog broja primijenjenih načina testiranja nisu uočeni genotoksični učinci raloksifena.

Reproduktivni i razvojni učinci proučavani kod životinja u skladu su sa znanim farmakološkim profilom raloksifena. Pri dozama od 0,1 do 10 mg/kg/dan u ženki štakora raloksifen je poremetio estrogenske cikluse kod ženki štakora tijekom liječenja, ali nije odgodio plodno parenje po prekidu liječenja i samo je djelomično smanjio broj mladunčadi, produžio vrijeme gestacije i promijenio vrijeme razvojnih događaja u neonatalnom periodu. Kada se raloksifen daje prije implantacije, implantacija embrija kasni i poremećena je s posljedičnim produženjem gestacije i smanjenjem broja mladunčadi, ali nema utjecaja na njihov razvoj do trenutka samostalnog hranjenja. Ispitivanja teratogenosti provedena su na kunićima i štakorima. U kunića su opaženi pobačaji te mali postotak defekata ventrikularnog septuma (0,1 mg/kg) i hidrocefalija (10 mg/kg). U štakora su se pojavili zastoj razvoja ploda, valovita rebra te bubrežne ciste (1 mg/kg).

Raloksifen ima snažno antiestrogensko djelovanje na maternice ženke štakora i sprječava rast estrogen-ovisnih tumora dojke u ženke štakora i miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: povidon polisorbat 80 laktoza, bezvodna laktoza hidrat krospovidon magnezijev stearat

Ovojnica tablete: titanijev dioksid (E 171) polisorbat 80 hipromeloza

makrogol 400 karnauba vosak

Tinta:

šelak propilenglikol

indigo karmin (E 132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Evista tablete pakirane su ili u PVC/PE/PCTFE blistere ili u boce od polietilena visoke gustoće. Kutije s blisterima sadrže 14, 28 ili 84 tablete. Boce sadrže 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere opreza za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

D-81379 München

Njemačka

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/98/073/001

EU/1/98/073/002

EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 1998.

Datum zadnje obnove odobrenja: 8. kolovoza 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept