Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEvotaz
ATK šifraJ05AR
Tvaratazanavir sulfate / cobicistat
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg atazanavira u obliku atazanavirsulfata i 150 mg kobicistata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ružičasta, ovalna, bikonveksna, filmom obložena tableta dimenzija približno 19 mm x 10,4 mm, s utisnutom oznakom "3641" na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

EVOTAZ je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na atazanavir (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka EVOTAZ je jedna tableta jedanput na dan, a uzima se peroralno s hranom

(vidjeti dio 5.2).

Savjet u slučaju propuštanja doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka EVOTAZ i sjeti se unutar 12 sati nakon što ju je trebao uzeti, treba ga uputiti da uzme propisanu dozu lijeka EVOTAZ s hranom što je prije moguće. Ako primijeti da je propustio uzeti dozu više od 12 sati nakon što ju je trebao uzeti, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu i treba nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na vrlo ograničenu eliminaciju kobicistata i atazanavira putem bubrega, u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu potrebne posebne mjere opreza ni prilagodbe doze lijeka EVOTAZ.

Primjena lijeka EVOTAZ ne preporučuje se u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina, ali zapravo ne utječe na funkciju bubrežnih glomerula. Liječenje lijekom EVOTAZ ne smije se započeti u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksilili adefovir) zahtijeva prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka EVOTAZ u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Atazanavir i kobicistat se metaboliziraju putem jetre. Atazanavir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, atazanavir se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) do teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati dozu kobicistata u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Kobicistat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije i stoga se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje.

EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

EVOTAZ se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 3 mjeseca zbog sigurnosnih razloga, osobito kada se u obzir uzme mogući rizik od kernikterusa povezan s primjenom atazanavira.

Sigurnost i djelotvornost lijeka EVOTAZ u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

EVOTAZ se uzima peroralno, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta mora se progutati cijela te se ne smije se žvakati, lomiti, rezati ni drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima, koji su snažni induktori izooblika CYP3A4 citokroma P450, zbog mogućeg gubitka terapijskog učinka (vidjeti dio 4.5):

karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (antiepileptici)

gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni pripravak).

rifampicin (antimikobakterijski lijek)

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zbog mogućih ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava

(vidjeti dio 4.5):

kolhicin, kada se koristi u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije (lijek za liječenje gihta) (vidjeti dio 4.5)

sildenafil – kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za istodobnu primjenu kod liječenja erektilne disfunkcije), avanafil (inhibitori PDE-5)

simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

supstrati za CYP3A4 ili izooblik UGT1A1 UDP-glukuroniltransferaze koji imaju uzak terapijski raspon:

alfuzosin (antagonist alfa-1-adrenoreceptora)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, sistemski lidokain (antiaritmici/antianginici)

astemizol, terfenadin (antihistaminici)

cisaprid (lijek za motilitet probavnog sustava)

derivati ergota (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

pimozid, kvetiapin (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

tikagrelor (inhibitor agregacije trombocita)

triazolam, peroralno primijenjen midazolam (sedativi/hipnotici) (za mjere opreza kod parenteralne primjene midazolama vidjeti dio 4.5).

Umjereno do teško oštećenje jetrene funkcije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Izbor lijeka EVOTAZ u odraslih bolesnika mora se temeljiti na individualnom ispitivanju rezistencije na virus i prethodnim terapijama koje je bolesnik primao (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s popratnim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka EVOTAZ kontraindicirana je u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije. EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije

(vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se prvenstveno metabolizira u jetri, pa su u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije bile opažene povišene koncentracije atazanavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost atazanavira nisu ustanovljene u bolesnika sa značajnim podležećim jetrenim poremećajima. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava (vidjeti dio 4.8). U slučaju istodobne antivirusne terapije za liječenje hepatitisa B ili C, pročitajte i odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Bolesnici s prijašnjom disfunkcijom jetre ili kroničnim aktivnim hepatitisom imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije i trebaju biti pod nadzorom sukladno standardnoj praksi. Ako u tih bolesnika postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Kobicistat

Kobicistat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka EVOTAZ ne preporučuje se u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na procijenjeni klirens kreatinina

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Taj učinak na serumski kreatinin, koji smanjuje procijenjeni klirens kreatinina, treba uzeti u obzir kada se EVOTAZ primjenjuje u bolesnika u kojih procijenjeni klirens kreatinina služi kao

smjernica za njihovo kliničko liječenje, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova. Za više informacija pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Liječenje lijekom EVOTAZ ne smije se započeti u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtijeva prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovir; vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Budući da se atazanavir i kobicistat u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi, malo je vjerojatno da će se značajno ukloniti iz tijela hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema odgovarajućih podataka na temelju kojih bi se utvrdilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom od bubrežnih nuspojava u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksilbez kobicistata.

Produljenje QT-intervala

U kliničkim su ispitivanjima opažena asimptomatska produljenja PR-intervala povezana s dozom atanazavira, sastavnicom lijeka EVOTAZ. Potreban je oprez kod primjene lijekova za koje se zna da produljuju PR-interval. U bolesnika s već prisutnim poremećajima provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili višeg stupnja ili kompletni blok grane), EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez i samo ako su koristi od liječenja veće od rizika (vidjeti dio 5.1). Osobit je oprez potreban kad se EVOTAZ propisuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu produljiti QT-interval i/ili bolesnicima s već prisutnim čimbenicima rizika (bradikardija, kongenitalno produljen QT-interval, poremećaji elektrolita (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici s hemofilijom

U bolesnika s hemofilijom A i B liječenih inhibitorima proteaze prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontani nastanak kožnih hematoma i hemartroze. Nekim se bolesnicima dodatno davao faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze se nastavilo ili ponovno uvelo ako je bilo prekinuto. Smatra se da postoji uzročna povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za delbljanje nema čvrstog dokaza povezanosti s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u su u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da atazanavir izaziva dislipidemiju u manjem opsegu nego usporedni lijekovi.

Hiperbilirubinemija

U bolesnika koji su primali atazanavir nastupilo je reverzibilno povišenje razine indirektnog (nekonjugiranog) bilirubina povezano s inhibicijom UDP-glukuronozil transferaze (UGT) (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji primaju EVOTAZ treba istražiti druge moguće uzroke povišenja razine jetrenih transaminaza koje nastupa kod povišenih razina bilirubina. Može se razmotriti primjena neke druge antiretrovirusne terapije umjesto lijeka EVOTAZ ako su žutilo kože ili bjeloočnica bolesniku neprihvatljivi.

Indinavir se povezuje i s indirektnom (nekonjugiranom) hiperbilirubinemijom uzrokovanom inhibicijom UGT-a. Kombinacije lijeka EVOTAZ i indinavira nisu ispitivane pa se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kolelitijaza

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljena je kolelitijaza (vidjeti dio 4.8). Nekim je bolesnicima bila potrebna hospitalizacija radi daljnjeg liječenja, a neki su imali komplikacije. Ako se pojave znakovi ili simptomi kolelitijaze, može se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Nefrolitijaza

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljena je nefrolitijaza (vidjeti dio 4.8). Nekim je bolesnicima bila potrebna hospitalizacija radi daljnjeg liječenja, a neki su imali komplikacije. U nekim je slučajevima nefrolitijaza bila povezana s akutnim zatajenjem bubrega ili bubrežnom insuficijencijom. Ako se pojave znakovi ili simptomi nefrolitijaze, može se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om koji u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku imunodeficijenciju, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, što može prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opažene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upala pluća prouzročena s Pneumocystis carinii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i po potrebi liječiti. Prijavljena je pojava autoimunih bolesti (poput Gravesove bolesti) kao dio imunološke reaktivacije. Međutim, prijavljeno vrijeme do pojave tih bolesti vrlo je varijabilno jer one mogu nastupiti i više mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka osteonekroze (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnicima treba preporučiti da potraže liječnički savjet ako osjete bolove ili ukočenost u zglobovima ili ako se otežano kreću.

Osip i povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularne kožne erupcije koje se javljaju tijekom prva 3 tjedna od početka terapije atazanavirom, sastavnicom lijeka EVOTAZ.

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih nadzirati zbog mogućih kožnih reakcija. Ako se razvije težak osip, potrebno je prekinuti primjenu lijeka EVOTAZ i bilo kojeg drugog lijeka koji sadrži atazanavir.

Najbolji rezultati u liječenju tih promjena postižu se ranom dijagnozom i trenutačnim prekidom primjene svakog sumnjivog lijeka. Ako je bolesnik razvio SJS ili DRESS povezan s primjenom lijeka EVOTAZ, EVOTAZ se možda neće ponovno uvesti u terapiju.

Istodobna primjena s antiretrovirusnim lijekovima

EVOTAZ je indiciran u kombinaciji s drugim antiretroviroticima za liječenje HIV-1 infekcije. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s lijekovima koji sadrže iste djelatne tvari, uključujući atazanavir, kobicistat te lijekove s fiksnom kombinacijom doza koji sadrže kobicistat. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s nekim drugim antiretrovirotikom koji zahtijeva primjenu farmakokinetičkog pojačivača (tj. nekim drugim inhibitorom proteaze ili elvitegravirom) jer nisu utvrđene preporuke za doziranje kod takvih kombinacija i može doći do smanjenja plazmatskih koncentracija atazanavira i/ili drugog antiretrovirotika, što za posljedicu može imati gubitak terapijskog učinka i razvoj rezistencije. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s drugim inhibitorima proteaze. Budući da je atazanavir sastavnica lijeka EVOTAZ, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s nevirapinom ili efavirenzom (vidjeti dio 4.5).

EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s ritonavirom ni lijekovima koji sadrže ritonavir jer kobicistat i ritonavir imaju slične farmakološke učinke na CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Atazanavir se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Kobicistat je snažan inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i supstrat za CYP3A. Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji induciraju CYP3A4 je kontraindicirana ili se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5); naime, osim što indukcija CYP3A4 smanjuje plazmatske koncentracije atazanavira, smanjene plazmatske koncentracije kobicistata mogle bi dovesti do razina kobicistata u plazmi koje nisu dostatne za postizanje odgovarajućeg farmakokinetičkog pojačanja atazanavira.

Kod istodobne primjene s kobicistatom primijećene su povišene plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A (uključujući atazanavir). Povišene plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih lijekova mogu za posljedicu imati pojačane ili produljene terapijske učinke ili nuspojave. Kod lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A te povišene plazmatske koncentracije mogu uzrokovati teške, po život opasne ili smrtonosne događaje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s lijekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens atazanavira i kobicistata, što za posljedicu može imati povišene plazmatske koncentracije atazanavira i kobicistata (vidjeti dio 4.5).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni UGT1A1. U slučaju prelaska s atazanavira pojačanog ritonavirom na EVOTAZ, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom EVOTAZ, osobito ako se doza bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirala ili prilagođavala tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (vidjeti dio 4.5).

Kobicistat je slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj se mjeri metabolizira putem CYP2D6. Istodobna primjena s lijekom EVOTAZ može povisiti plazmatske koncentracije lijekova koje metabolizira CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Budući da je atazanavir sastavnica lijeka EVOTAZ, ne preporučuje se kombinacija lijeka EVOTAZ i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori PDE5 koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije

Potreban je osobit oprez kada se inhibitori PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil ili avanafil) propisuju za liječenje erektilne disfunkcije u bolesnika koji primaju EVOTAZ. Pri istodobnoj primjeni lijeka EVOTAZ i tih lijekova očekuje se znatno povećanje njihove koncentracije, što može rezultirati nuspojavama povezanima s PDE5, kao što su hipotenzija, poremećaji vida i prijapizam (vidjeti

dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i lijeka EVOTAZ, osim u slučajevima kada procjena omjera koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim u slučajevima kada moguća korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s varfarinom može uzrokovati ozbiljno i/ili po život opasno krvarenje zbog povišenih plazmatskih koncentracija varfarina i stoga se preporučuje kontrolirati INR (internacionalni normalizirani omjer) (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s inhibitorima protonske pumpe jer se topljivost atazanavira smanjuje s povećanjem želučanog pH uzrokovanim primjenom inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.5).

Primjena s kontracepcijom

Nije moguće dati preporuke za doziranje kod primjene lijeka EVOTAZ s oralnim kontraceptivima (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti druge (nehormonske) oblike kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka EVOTAZ s drugim lijekovima. Budući da EVOTAZ sadrži atazanavir i kobicistat, sve interakcije identificirane kod primjene tih dviju djelatnih tvari zasebno mogu se javiti i kod primjene lijeka EVOTAZ.

Složeni ili nepoznati mehanizmi interakcija između lijekova onemogućuju ekstrapolaciju podataka o interakcijama ritonavira s drugim lijekovima na određene interakcije između kobicistata i drugih lijekova. Preporuke za istodobnu primjenu atazanavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati ovisno o tome pojačava li se atazanavir ritonavirom ili kobicistatom. Osobito je važno napomenuti da je atazanavir pojačan kobicistatom osjetljiviji na indukciju CYP3A (vidjeti dio 4.3 i tablicu interakcija). Oprez se preporučuje i tijekom prve primjene ako se prelazi s ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloženost atazanaviru/kobicistatu Atazanavir se metabolizira u jetri putem CYP3A4.

Kobicistat je supstrat za CYP3A i u manjoj se mjeri metabolizira putem CYP2D6.

Istodobna primjenakoja je kontraindicirana

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su jaki induktori CYP3A (kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospina trava [Hypericum perforatum]) može za posljedicu imati smanjene plazmatske koncentracije atazanavira i/ili kobicistata, što dovodi do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije na atazanavir (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji sadrže ritonavir ili kobicistat, koji su snažni inhibitori CYP3A, može dodatno pojačati učinak i povisiti plazmatske koncentracije atazanavira.

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji inhibiraju CYP3A može povisiti plazmatske koncentracije atazanavira i/ili kobicistata. Neki primjeri uključuju, između ostalog na itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol (vidjeti Tablicu 1).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su umjereni do slabi induktori CYP3A može dovesti do smanjenja plazmatskih koncentracija atazanavira i/ili kobicistata, što dovodi do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije na atazanavir. Neki primjeri uključuju, između ostalog etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikazon i bosentan (vidjeti Tablicu 1).

Lijekovi na koje mogu utjecati atazanavir/kobicistat

Atazanavir je inhibitor CYP3A4 i UGT1A1. Atazanavir je slab do umjeren inhibitor CYP2C8. Pokazalo se da atazanavir in vivo ne inducira vlastiti metabolizam i ne pospješuje biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4.

Kobicistat je snažan inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira prijenosnike p-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3.

Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP3A4 ili P-gp. Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni UGT1A1.

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su supstrati za CYP3A i imaju uzak terapijski indeks i čije se povišene plazmatske koncentracije povezuju s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Među njih se ubrajaju alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolhicin, dronedaron, derivati ergota (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, peroralno primijenjen midazolam, pimozid, kvetiapin, kinidin, simvastatin, sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije), avanafil, sistemski lidokain, tikagrelor, terfenadin i triazolam (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Pri istodobnoj primjeni s lijekom EVOTAZ očekuju se povišene plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i/ili UGT1A1. Istodobna primjena lijeka EVOTAZ u bolesnika koji primaju lijekove koji su supstrati za prijenosnike P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3 može povisiti plazmatske koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 4.4.) Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka EVOTAZ i supstrata za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.

Tablica interakcija

Interakcije između lijeka EVOTAZ i drugih lijekova navedene su u nastavku, u Tablici 1 (povišenje je označeno kao “↑”, sniženje kao “↓”, bez promjene kao “↔”). Preporuke prikazane u Tablici 1 temelje se ili na ispitivanjima interakcija nepojačanog atazanavira, atazanavira pojačanog ritonavirom i atazanavira pojačanog kobicistatom ili na interakcijama koje se predviđaju na temelju očekivane jačine interakcije i mogućnosti nastupa ozbiljnih nuspojava ili gubitka terapijskog učinka lijeka EVOTAZ. Intervali pouzdanosti (CI) od 90% navedeni su u zagradi, ako su dostupni. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u Tablici 1 provedena su u zdravih ispitanika.

Tablica 1: Interakcije između lijeka EVOTAZ i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori proteaze: Ne preporučuje se primjena lijeka EVOTAZ u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaze jer njihova istodobna primjena možda neće pružiti odgovarajuću izloženost inhibitorima proteaze.

Indinavir

Indinavir se povezuje s

Ne preporučuje se istodobna

 

indirektnom (nekonjugiranom)

primjena lijeka EVOTAZ s

 

hiperbilirubinemijom zbog

indinavirom (vidjeti dio 4.4).

 

inhibicije UGT-a.

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Lamivudin 150 mg dvaput na dan

Nije opažen značajan učinak na

Na temelju ovih podataka i s

+ zidovudin 300 mg dvaput na dan

koncentracije lamivudina i

obzirom da se ne očekuje značajan

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

zidovudina pri istodobnoj

utjecaj kobicistata na

 

primjeni s atazanavirom.

farmakokinetiku NRTI-jeva, ne

 

 

očekuje se da će istodobna primjena

 

 

lijeka EVOTAZ i navedenih

 

 

lijekova značajno promijeniti

 

 

izloženost tim istodobno

 

 

primijenjenim lijekovima.

Didanozin (puferirane tablete)

Atazanavir, primjena u isto

Didanozin treba uzeti natašte 2 sata

200 mg/stavudin 40 mg, oba u

vrijeme s ddI+d4T (natašte)

nakon uzimanja lijeka EVOTAZ s

jednokratnoj dozi

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

hranom. Ne očekuje se da će

(atazanavir 400 mg, jednokratna

↓79%)

istodobna primjena lijeka EVOTAZ

doza)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

i stavudina značajno promijeniti

 

↓82%)

izloženost stavudinu.

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

 

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, primijenjen 1 sat

 

 

nakon ddI+d4T (natašte)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Koncentracije atazanavira jako su

 

 

se smanjile kod istodobne

 

 

primjene s didanozinom

 

 

(puferirane tablete) i stavudinom.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

smanjenje topljivosti atazanavira

 

 

uz povećanje pH povezano s

 

 

prisutnošću antacida u

 

 

puferiranim tabletama

 

 

didanozina.

 

 

Nije opažen značajan učinak na

 

 

koncentracije didanozina i

 

 

stavudina.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Didanozin (želučanootporne

Didanozin (s hranom)

 

kapsule) 400 mg jednokratna doza

Didanozin AUC ↓34% (↓40%

 

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

↓26%)

 

 

Didanozin Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanozin Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Nije opažen značajan učinak na

 

 

koncentracije atazanavira kod

 

 

primjene sa želučanootpornim

 

 

kapsulama didanozina, ali je

 

 

primjena s hranom snizila

 

 

koncentracije didanozina.

 

Tenofovirdizoproksilfumarat

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF može sniziti AUC i

(tenofovir DF) 300 mg jedanput na

↓19%)

Cmin atazanavira. Pri istodobnoj

dan

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

primjeni s tenofovirom DF,

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

↓14%)

preporučuje se zajedno primijeniti

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

EVOTAZ i 300 mg tenofovira DF, s

 

↓32%)

hranom. Atazanavir povisuje

 

Tenofovir:

koncentracije tenofovira. Povišene

 

koncentracije mogu potencirati

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

nuspojave povezane s primjenom

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

tenofovira, uključujući bubrežne

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

poremećaje. Bolesnike koji primaju

 

Očekuje se da će istodobna

tenofovirdizoproksil potrebno je

 

nadzirati zbog mogućih nuspojava

 

primjena tenofovira DF i

povezanih s tenofovirom.

 

kobicistata povisiti plazmatske

 

 

koncentracije tenofovira.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Mehanizam interakcije između

 

 

atazanavira i tenofovira DF nije

 

 

poznat.

 

Tenofoviralafenamid 10 mg

Tenofoviralafenamid

Pri istodobnoj primjeni

jedanput na dan/emtricitabin 200

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

tenofoviralafenamida/emtricitabina i

mg jedanput na dan

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

lijeka EVOTAZ, preporučena doza

(atazanavir 300 mg jedanput na dan s

 

tenofoviralafenamida/emtricitabina

kobicistatom 150 mg jedanput na

Tenofovir:

je 10/200 mg jedanput na dan.

dan)

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Tenofoviralafenamid 10 mg

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

Ne preporučuje se istodobna

jedanput na dan

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

primjena lijeka EVOTAZ s 25 mg

(atazanavir 300 mg jedanput na dan s

 

tenofoviralafenamida za liječenje

kobicistatom 150 mg jedanput na

Kobicistat:

HBV infekcije.

dan)

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

 

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Pri istodobnoj primjeni

 

 

tenofoviralafenamida s

 

 

kobicistatom, očekuju se

 

 

povećane koncentracije

 

 

tenofoviralafenamida i tenofovira

 

 

u plazmi.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI))

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedanput na dan

Atazanavir

Ne preporučuje se istodobna

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

primjena lijeka EVOTAZ i

 

↓68%)

efavirenza. Efavirenz decreases

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

atazanavir concentrations and is

 

↓49%)

expected to decrease cobicistat

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

plasma concentrations. This may

 

↓90%)

result in loss of therapeutic effect of

 

 

EVOTAZ and development of

Efavirenz 600 mg jednokratna

Efavirenz:

resistance to atazanavir (see

doza

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

section 4.4).

(kobicistat 150 mg jedanput na dan)

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: nije određen

 

 

Mehanizam interakcije između

 

 

efavirenza i atazanavira ili

 

 

efavirenza i kobicistata je

 

 

indukcija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

efavirenz.

 

Etravirin

Očekuje se da će istodobna

Ne preporučuje se istodobna

 

primjena etravirina i lijeka

primjena lijeka EVOTAZ i

 

EVOTAZ sniziti plazmatske

etravirina jer može dovesti do

 

koncentracije atazanavira i

gubitka terapijskog učinka lijeka

 

kobicistata.

EVOTAZ i razvoja rezistencije na

 

Mehanizam interakcije je

atazanavir.

 

 

 

indukcija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

etravirin.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Nevirapin 200 mg dvaput na dan

Nevirapin AUC ↑25% (↑17%

Ne preporučuje se istodobna

(atazanavir 300 mg jedanput na dan i

↑34%)

primjena lijeka EVOTAZ i

ritonavir 100 mg jedanput na dan)

Nevirapin Cmax ↑17% (↑9%

nevirapina jer može dovesti do

 

↑25%)

gubitka terapijskog učinka lijeka

Ispitivanje provedeno u bolesnika s

Nevirapin Cmin ↑32% (↑22%

EVOTAZ i razvoja rezistencije na

HIV infekcijom

↑43%)

atazanavir. Očekuje se da će

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

istodobna primjena nevirapina i

 

lijeka EVOTAZ povisiti plazmatske

 

↓29%)

koncentracije nevirapina, što bi

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

moglo povećati rizik od toksičnosti

 

↓14%)

povezane s primjenom nevirapina

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

(vidjeti dio 4.4).

 

↓60%)

 

 

Očekuje se da će istodobna

 

 

primjena nevirapina i kobicistata

 

 

sniziti plazmatske koncentracije

 

 

kobicistata, dok bi plazmatske

 

 

koncentracije nevirapina mogle

 

 

porasti.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

indukcija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

nevirapin i inhibicija CYP3A4

 

 

koju uzrokuju atazanavir i

 

 

kobicistat.

 

Rilpivirin

Očekuje se da će EVOTAZ

EVOTAZ i rilpivirin mogu se

 

povisiti plazmatske koncentracije

istodobno primjenjivati bez

 

rilpivirina.

prilagođavanja doze jer se očekivani

 

Mehanizam interakcije je

porast koncentracija rilpivirina ne

 

smatra klinički značajnim.

 

inhibicija CYP3A.

 

Inhibitori integraze

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Očekuje se da će istodobna

EVOTAZ i dolutegravir mogu se

 

primjena s lijekom EVOTAZ

primjenjivati bez prilagođavanja

 

povisiti plazmatske koncentracije

doze.

 

dolutegravira. Ne očekuje se da

 

 

će dolutegravir utjecati na

 

 

farmakokinetiku lijeka EVOTAZ.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija UGT1A1 koju uzrokuje

 

 

atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg dvaput na dan

Raltegravir AUC ↑72%

Nije potrebno prilagođavati dozu

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir Cmax ↑53%

raltegravira pri istodobnoj primjeni

 

Raltegravir C12hr ↑95%

s lijekom EVOTAZ.

 

Mehanizam je inhibicija

 

 

UGT1A1 koju uzrokuje

 

 

atazanavir.

 

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Antagonisti CCR5

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok je supstrat za CYP3A i

Kada se maravirok primjenjuje

 

njegove se plazmatske

istodobno s lijekom EVOTAZ,

 

koncentracije povisuju pri

bolesnici trebaju primati 150 mg

 

istodobnoj primjeni sa snažnim

maraviroka dvaput na dan. Za više

 

inhibitorima CYP3A.

informacija pročitajte Sažetak opisa

 

Ne očekuje se da će maravirok

svojstava lijeka za maravirok.

 

 

 

utjecati na koncentracije

 

 

atazanavira i kobicistata.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg triput na dan

boceprevir AUC ↔5%

Ne preporučuje se istodobna

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↔7%

primjena boceprevira i lijeka

jedanput na dan)

boceprevir Cmin ↔18%

EVOTAZ.

 

atazanavir AUC ↓35%

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

Istodobna primjena boceprevira i

 

 

atazanavira/ritonavira smanjila je

 

 

izloženost atazanaviru i

 

 

ritonaviru.

 

 

Mehanizam interakcije nije

 

 

poznat.

 

Simeprevir

Očekuje se da će EVOTAZ

Ne preporučuje se istodobna

 

povisiti plazmatske koncentracije

primjena lijeka EVOTAZ i

 

simeprevira. Simeprevir može

simeprevira.

 

povisiti plazmatske koncentracije

 

 

atazanavira i/ili kobicistata.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A.

 

Telaprevir 750 mg triput na dan

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Nije potrebno prilagođavati dozu

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15%)

telaprevira pri istodobnoj primjeni s

jedanput na dan)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

lijekom EVOTAZ.

 

↓16%)

Preporučuje se kliničko i

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

laboratorijsko praćenje na pojavu

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

hiperbilirubinemije.

 

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Telaprevir 750 mg triput na dan

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistat 150 mg jedanput na

Telaprevir Cmax

 

dan u kombinaciji s

Telaprevir Cmin

 

elvitegravirom)

Kobicistat AUC ↔

 

 

 

 

Kobicistat Cmax

 

 

Kobicistat Cmin ↑232%

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

Klaritromicin 500 mg dvaput na

Klaritromicin AUC ↑94% (↑75%

Treba razmotriti primjenu nekog

dan

↑116%)

drugog antibiotika.

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

Klaritromicin Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Klaritromicin Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klaritromicin

 

 

14-OH klaritromicin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klaritromicin može povisiti

 

 

koncentracije atazanavira i

 

 

kobicistata. Očekuje se povećana

 

 

izloženost klaritromicinu pri

 

 

istodobnoj primjeni s lijekom

 

 

EVOTAZ.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i/ili kobicistat i

 

 

klaritromicin.

 

ANTIDIJABETICI

 

 

 

 

 

Metformin

Kobicistat reverzibilno inhibira

U bolesnika koji uzimaju EVOTAZ

 

MATE1, pa koncentracije

preporučuje se pažljivo praćenje

 

metformina mogu porasti kod

bolesnika i prilagodba doze

 

istodobne primjene lijeka

metformina.

 

EVOTAZ.

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg jedanput na

Nije opažen značajan učinak na

Potreban je oprez. Nisu dostupne

dan

koncentracije atazanavira.

specifične preporuke za doziranje

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

 

kod istodobne primjene lijeka

 

 

Lijekovi prema terapijskom

 

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

 

primjene

 

 

 

 

Itrakonazol

 

Kao i ketokonazol, itrakonazol je

EVOTAZ s ketokonazolom ili

 

 

snažan inhibitor, ali i supstrat za

itrakonazolom.

 

 

CYP3A4.

Ako je istodobna primjena

 

 

Koncentracije ketokonazola,

neophodna, dnevna doza

 

 

ketokonazola ili itrakonazola ne

 

 

itrakonazola i/ili kobicistata

smije biti veća od 200 mg.

 

 

mogu porasti kod istodobne

 

 

 

primjene ketokonazola ili

 

 

 

itrakonazola i lijeka EVOTAZ.

 

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

 

atazanavir, kobicistat i

 

 

 

ketokonazol ili itrakonazol.

 

Vorikonazol

 

Učinci su nepoznati

Vorikonazol se ne smije

 

 

 

primjenjivati istodobno s lijekom

 

 

 

EVOTAZ, osim u slučajevima kada

 

 

 

ocjena koristi/rizika opravdava

 

 

 

primjenu vorikonazola (vidjeti

 

 

 

dio 4.4). Možda će biti potrebno

 

 

 

kliničko praćenje nakon istodobne

 

 

 

primjene s lijekom EVOTAZ.

Flukonazol 200 mg jedanput na

 

Koncentracije atazanavira i

Preporučuje se kliničko praćenje

dan

 

flukonazola nisu se značajno

nakon istodobne primjene s lijekom

(atazanavir 300 mg i ritonavir

 

promijenile kada se

EVOTAZ.

100 mg jedanput na dan)

 

atazanavir/ritonavir primjenjivao

 

 

 

istodobno s flukonazolom.

 

 

 

Koncentracije flukonazola mogu

 

 

 

porasti kod istodobne primjene s

 

 

 

kobicistatom.

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

 

 

 

 

 

Kolhicin

 

Koncentracije kolhicina u plazmi

EVOTAZ se ne smije primjenjivati

 

 

mogu porasti kod istodobne

istodobno s kolhicinom u bolesnika

 

 

primjene s lijekom EVOTAZ.

s oštećenjem bubrežne ili jetrene

 

 

Mehanizam interakcije je

funkcije.

 

 

Preporučeno doziranje kolhicina

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

pri istodobnoj primjeni s lijekom

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

 

EVOTAZ u bolesnika bez

 

 

 

 

 

 

oštećenja bubrežne ili jetrene

 

 

 

funkcije: preporučuje se smanjenje

 

 

 

doze kolhicina ili privremen prekid

 

 

 

liječenja kolhicinom u bolesnika s

 

 

 

normalnom bubrežnom i jetrenom

 

 

 

funkcijom ako je potrebno liječenje

 

 

 

lijekom EVOTAZ.

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI

 

 

 

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Rifabutin 150 mg dvaput na tjedan

Rifabutin AUC ↑48% (↑19%

Ne preporučuje se istodobna

(atazanavir 300 mg jedanput na dan i

↑84%)*

primjena lijeka EVOTAZ i

ritonavir 100 mg jedanput na dan)

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103%

rifabutina. Ako je ta kombinacija

 

↑206%)*

neophodna, preporučena doza

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5%

rifabutina je 150 mg triput tjedno u

 

↑87%)*

određene dane (na primjer,

 

25-O-dezacetil-rifabutin AUC

ponedjeljak-srijeda-petak). Budući

 

da se očekuje povećana izloženost

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

rifabutinu, potreban je pojačan

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmax

nadzor zbog mogućih nuspojava

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

povezanih s rifabutinom,

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmin

uključujući neutropeniju i uveitis. U

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

bolesnika koji ne podnose dozu od

 

*U usporedbi s rifabutinom

150 mg triput tjedno preporučuje se

 

daljnje smanjenje doze rifabutina na

 

primijenjenim samostalno u dozi

150 mg dvaput tjedno u određene

 

150 mg jedanput na dan. AUC

dane. Treba imati na umu da

 

ukupnog rifabutina i 25-O-

primjena doze od 150 mg dvaput

 

dezacetil-rifabutina ↑119%

tjedno možda neće osigurati

 

(↑78% ↑169%).

optimalnu izloženost rifabutinu, što

Rifabutin 150 mg svaki drugi

Kobicistat:

bi moglo dovesti do rizika od

dan/elvitegravir 150 mg jedanput

AUC: ↔

razvoja rezistencije na rifampicin i

na dan/kobicistat 150 mg jedanput

Cmax: ↔

neuspješnog liječenja.

na dan

Cmin: ↓66%

U obzir treba uzeti službene

 

Rifabutin:

smjernice o primjerenom liječenju

 

tuberkuloze u bolesnika s

 

AUC: ↔8%

HIV infekcijom.

 

Cmax: ↔9%

 

 

Cmin: ↔6%

 

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

Rifampicin 600 mg jedanput na

Rifampicin je snažan induktor

Rifampicin značajno snizuje

dan (atazanavir 300 mg jedanput na

CYP3A4 i pokazalo se da

plazmatske koncentracije

dan i ritonavir 100 mg jedanput na

smanjuje AUC atazanavira za

atazanavira, što za posljedicu može

dan)

72%, što može dovesti do

imati gubitak terapijskog učinka

 

virološkog neuspjeha i razvoja

lijeka EVOTAZ i razvoj rezistencije

 

rezistencije.

na atazanavir. Kombinacija

 

Mehanizam interakcije je

rifampicina i lijeka EVOTAZ je

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

indukcija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

rifampicin.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

LIJEKOVI ZA SMANJENJE KOLIČINE ŽELUČANE KISELINE

 

 

 

 

Antagonisti receptora H2

 

 

 

 

 

Bez tenofovira

 

 

Famotidin 20 mg dvaput na dan

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

U bolesnika koji ne uzimaju

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1%)

tenofovir, EVOTAZ primijenjen

jedanput na dan) u bolesnika s

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

jedanput na dan s hranom treba

HIV infekcijom

↓7%)

uzimati u isto vrijeme s dozom

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

antagonista receptora H2 i/ili

 

↑18%)

najmanje 10 sati nakon njegove

 

 

primjene. Doza antagonista H2-

 

 

receptora ne smije biti veća od doze

 

 

usporedive s 20 mg famotidina

 

 

dvaput na dan.

S tenofovirom DF u dozi od 300 mg jedanput na dan

 

 

 

 

Famotidin 20 mg dvaput na dan

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

U bolesnika koji uzimaju

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

tenofovir DF, ne preporučuje se

100 mg/tenofovir DF 300 mg

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

primjena lijeka EVOTAZ istodobno

jedanput na dan, primjena u isto

↓1%)

s antagonistom H2-receptora.

vrijeme)

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

smanjena topljivost atazanavira

 

 

zbog povišenog želučanog pH

 

 

koji uzrokuju blokatori H2-

 

 

receptora.

 

Inhibitori protonske pumpe

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedanput na dan

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Ne preporučuje se istodobna

(atazanavir 400 mg jedanput na dan,

↓93%)

primjena lijeka EVOTAZ s

2 sata nakon omeprazola)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

inhibitorima protonske pumpe.

 

↓95%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg jedanput na dan

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg jedanput na dan i

↓73%)

 

ritonavir 100 mg jedanput na dan,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 sata nakon omeprazola)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Omeprazol 20 mg jedanput na

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

dan, ujutro (atazanavir 300 mg

↓25%)

 

jedanput na dan i ritonavir 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

jedanput na dan, navečer, 12 sati

↓19%)

 

nakon omeprazola)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

smanjena topljivost atazanavira

 

 

zbog povišenog želučanog pH

 

 

koji uzrokuju inhibitori protonske

 

 

pumpe.

 

Antacidi

 

 

 

 

 

Antacidi i lijekovi koji sadrže

Snižene plazmatske koncentracije

EVOTAZ treba primijeniti 2 sata

pufere

atazanavira mogu biti posljedica

prije ili 1 sat nakon antacida ili

 

povišenog želučanog pH ako se

puferiranih lijekova.

 

antacidi, uključujući puferirane

 

 

lijekove, primjenjuju s lijekom

 

 

EVOTAZ.

 

ANTAGONIST ALFA-1 ADRENORECEPTORA

 

 

 

 

Alfuzosin

Moguće su povišene

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

 

koncentracije alfuzosina, koje

i alfuzosina je kontraindicirana

 

mogu uzrokovati hipotenziju.

(vidjeti dio 4.3)

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

Varfarin

Istodobna primjena s lijekom

Istodobna primjena s lijekom

 

EVOTAZ može povisiti

EVOTAZ može uzrokovati ozbiljno

 

plazmatske koncentracije

i/ili po život opasno krvarenje zbog

 

varfarina.

povećane izloženosti varfarinu pa

 

Mehanizam interakcije je

nije ispitivana. Preporučuje se

 

nadzirati INR (internacionalni

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

normalizirani omjer).

 

atazanavir i kobicistat.

 

Rivaroksaban

Istodobna primjena lijeka

Treba izbjegavati istodobnu

 

EVOTAZ i rivaroksabana može

primjenu lijeka EVOTAZ i

 

povećati izloženost rivaroksabanu

rivaroksabana.

 

i dovesti do pojačanog krvarenja.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 i P-gp-a koju

 

 

uzrokuje kobicistat.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Dabigatran

Istodobna primjena s lijekom

Preporučuje se kliničko praćenje

 

EVOTAZ može utjecati na

kada se dabigatran primjenjuje

 

koncentracije dabigatrana.

istodobno s inhibitorima P-gp-a.

 

Mehanizam interakcije je

Test koagulacije pomaže

 

inhibicija P-gp-a koju uzrokuju

identificirati bolesnike koji imaju

 

atazanavir i kobicistat.

povećan rizik od krvarenja zbog

 

 

povećane izloženosti dabigatranu.

Tikagrelor

Istodobna primjena lijeka

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

 

EVOTAZ i tikagrelora može

i tikagrelora je kontraindicirana.

 

povisiti koncentracije

Preporučuje se primjena drugih

 

antikoagulansa.

antitrombotika na koje ne utječu

 

 

inhibicija ili indukcija CYP enzima

 

Mehanizam interakcije je

(npr. prasugrel) (vidjeti dio 4.3).

 

inhibicija CYP3A i/ili P-

 

 

glikoproteina koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

ANTIEPILEPTICI

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Očekuje se da će ovi

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

Fenobarbital

antiepileptici sniziti plazmatske

i navedenih epileptika je

Fenitoin

koncentracije atazanavira i/ili

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

kobicistata.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

indukcija CYP3A koju uzrokuje

 

 

antiepileptik.

 

ANTIHISTAMINICI

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ se ne smije

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

Terfenadin

primjenjivati u kombinaciji s

s astemizolom i terfenadinom je

 

lijekovima koji su supstrati za

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

CYP3A4 i imaju uzak terapijski

 

 

indeks.

 

ANTINEOPLASTICI I IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

Antineoplastici

 

 

 

 

 

Irinotekan

Atazanavir inhibira UGT i može

Ako se EVOTAZ primjenjuje

 

ometati metabolizam irinotekana,

istodobno s irinotekanom, bolesnike

 

što rezultira pojačanim toksičnim

je potrebno pažljivo pratiti zbog

 

učincima irinotekana.

mogućih nuspojava povezanih s

 

 

irinotekanom.

Dasatinib

Istodobna primjena s lijekom

Istodobna primjena s lijekom

Nilotinib

EVOTAZ može povisiti

EVOTAZ može povisiti

Vinblastin

koncentracije navedenih lijekova.

koncentracije navedenih lijekova,

Vinkristin

 

što može pojačati nuspojave koje se

 

Mehanizam interakcije je

obično povezuju s tim lijekovima za

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuje

liječenje raka.

 

kobicistat.

 

Imunosupresivi

 

 

 

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Ciklosporin

Istodobna primjena s lijekom

Preporučuje se učestalija kontrola

Takrolimus

EVOTAZ može povisiti

terapijskih koncentracija

Sirolimus

koncentracije navedenih

imunosupresiva pri njihovoj

 

imunosupresiva.

istodobnoj primjeni s lijekom

 

Mehanizam interakcije je

EVOTAZ.

 

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

 

 

 

Pimozid

Istodobna primjena s lijekom

Kombinacija pimozida ili kvetiapina

Kvetiapin

EVOTAZ može povisiti

s lijekom EVOTAZ je

 

koncentracije navedenih lijekova.

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

LIJEKOVI ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

Dizopiramid

Istodobna primjena s lijekom

Istodobna primjena s lijekom

Flekainid

EVOTAZ može povisiti

EVOTAZ može uzrokovati ozbiljne

Meksiletin

koncentracije navedenih

i/ili po život opasne nuspojave.

Propafenon

antiaritmika.

Potreban je oprez te se preporučuje

 

Mehanizam interakcije je

kontrolirati terapijske koncentracije

 

navedenih lijekova pri njihovoj

 

inhibicija CYP3A koju uzrokuju

istodobnoj primjeni s lijekom

 

atazanavir i kobicistat.

EVOTAZ.

Amiodaron

Istodobna primjena s lijekom

Amiodaron, dronedaron, kinidin i

Dronedaron

EVOTAZ može povisiti

sistemski lidokain imaju uzak

Kinidin

koncentracije navedenih

terapijski raspon te je njihova

Sistemski lidokain

antiaritmika.

primjena kontraindicirana zbog

 

Mehanizam interakcije je

moguće inhibicije CYP3A koju

 

uzrokuje EVOTAZ (vidjeti dio 4.3).

 

inhibicija CYP3A koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

Digoksin (0,5 mg jednokratna

Istodobna primjena s lijekom

Vršna koncentracija digoksina raste

doza)/kobicistat (150 mg, višekratne

EVOTAZ može povisiti

pri istodobnoj primjeni s

doze)

plazmatske koncentracije

kobicistatom. Kod istodobne

 

doigoksina.

primjene s lijekom EVOTAZ,

 

 

potrebno je titrirati dozu digoksina i

 

Digoksin:

kontrolirati njegove koncentracije.

 

AUC: ↔

Na početku treba propisati najnižu

 

Cmax: ↑41%

dozu digoksina.

 

Cmin: nije određen

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija P-gp-a koju uzrokuje

 

 

kobicistat.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Antihipertenzivi

 

 

 

 

 

Metoprolol

Istodobna primjena s lijekom

Kod istodobne primjene s lijekom

Timolol

EVOTAZ može povisiti

EVOTAZ preporučuje se kliničko

 

koncentracije beta-blokatora.

praćenje, a možda će biti potrebno i

 

Mehanizam interakcije je

smanjenje doze beta-blokatora.

 

 

 

inhibicija CYP2D6 koju uzrokuje

 

 

kobicistat.

 

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ se ne smije

Istodobna primjena s bepridilom je

 

primjenjivati u kombinaciji s

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

lijekovima koji su supstrati za

 

 

CYP3A4 i imaju uzak terapijski

 

 

indeks.

 

Diltiazem 180 mg jedanput na dan

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Kod istodobne primjene s

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

↑141%)

atazanavirom, sastavnicom lijeka

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

EVOTAZ, povećava se izloženost

 

↑119%)

diltiazemu i jednom njegovom

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

metabolitu, dezacetil-diltiazemu.

 

↑173%)

Treba razmotriti početno smanjenje

 

Desacetil-diltiazem AUC ↑165%

doze diltiazema za 50%, a

 

preporučuje se i

 

(↑145% ↑187%)

elektrokardiografsko praćenje.

 

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Nije primijećen značajan učinak

 

 

na koncentracije atazanavira.

 

 

Primijećeno je produljenje

 

 

maksimalnog PR-intervala u

 

 

usporedbi s atazanavirom

 

 

primijenjenim samostalno.

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

Amlodipin

Istodobna primjena s lijekom

Potreban je oprez. Treba razmotriti

Felodipin

EVOTAZ može povisiti

titraciju doze blokatora kalcijevih

Nikardipin

koncentracije navedenih

kanala. Preporučuje se

Nifedipin

blokatora kalcijevih kanala.

elektrokardiografsko praćenje.

Verapamil

Mehanizam interakcije je

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

terapijskih učinaka i nuspojava pri

 

atazanavir i kobicistat.

istodobnoj primjeni navedenih

 

 

lijekova s lijekom EVOTAZ.

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

Antagonisti endotelinskih receptora

 

 

 

 

 

Bosentan

Istodobna primjena bosentana i

Zbog sniženja plazmatskih

 

kobicistata može sniziti

koncentracija kobicistata mogu se

 

plazmatske koncentracije

sniziti i plazmatske koncentracije

 

kobicistata.

atazanavira, što za posljedicu može

 

 

imati gubitak terapijskog učinka i

 

Mehanizam interakcije je

razvoj rezistencije.

 

indukcija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

bosentan.

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena (vidjeti dio 4.4).

KORTIKOSTEROIDI

 

 

 

 

 

Kortikosteroidi koji se

Nije ispitana interakcija niti s

Istodobnom primjenom EVOTAZA

prvenstveno metaboliziraju puetm

jednom kompontentom

i kortikosteroida koji se

CYP3A (uključujući betametazon,

EVOTAZA.

metaboliziraju putem CYP3A

budezonid, flutikazon, mometazon,

Mogu biti povećane koncentracije

(npr.flutikaznpropionata ili drugih

prednizon, traimcinolon).

inhalacijskih ili nazalnih

 

tih lijekova u plazmi kada se

kortikosteroida), ukljućujući

 

primjenjuju istodobno s

Cushingov sindrom i adrenalnu

 

EVOTAZOM, što dovodi do

supresiju.

 

smanjenih koncentracija kortizola

 

 

u serumu.

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena s kortikosteroidima koji se

 

 

metaboliziraju putem CYP3A, osim

 

 

kada potencijalna korist za

 

 

bolesnika nadmašuje rizik, a u tom

 

 

slučaju je bolesnike potrebno pratiti

 

 

radi eventualnih sistemskih učinaka

 

 

kortikosteroida. Potrebno je uzeti u

 

 

obzir zamjenske kortikosteroide koji

 

 

manje ovise o metabolizmu putem

 

 

CYP3A, npr. beklometazon za

 

 

intranazalnu ili inhalacijsku

 

 

primjeni, osobito za dugoročnu

 

 

primjenu.

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

Drugi antidepresivi:

 

 

 

 

 

Trazodon

Istodobna primjena s lijekom

Ako se trazodon primjenjuje

 

EVOTAZ može povisiti

istodobno s lijekom EVOTAZ, tu

 

plazmatske koncentracije

kombinaciju treba primjenjivati uz

 

trazodona.

oprez te treba razmotriti nižu dozu

 

Mehanizam interakcije je

trazadona.

 

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

 

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

EREKTILNA DISFUNKCIJA

 

 

 

 

 

Inhibitori PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Bolesnike treba upozoriti na ove

Tadalafil

metaboliziraju se putem

moguće nuspojave kad se inhibitori

Vardenafil

CYP3A4. Istodobna primjena s

PDE5 za liječenje erektilne

Avanafil

lijekom EVOTAZ može povisiti

disfunkcije primjenjuju istodobno s

 

koncentracije inhibitora PDE5 i

lijekom EVOTAZ (vidjeti dio 4.4).

 

pojačati nuspojave povezane s

Kada se liječenje erektilne

 

PDE5, uključujući hipotenziju,

 

poremećaje vida i prijapizam.

disfunkcije provodi istodobno s

 

 

lijekom EVOTAZ, sildenafil treba

 

Mehanizam ove interakcije je

primjenjivati uz oprez u sniženoj

 

dozi od 25 mg svakih 48 sati;

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

tadalafil treba primjenjivati uz oprez

 

atazanavir i kobicistat.

 

u sniženoj dozi od 10 mg svaka

 

 

 

 

72 sata; vardenafil treba

 

 

primjenjivati uz oprez u sniženoj

 

 

dozi od najviše 2,5 mg svaka

 

 

72 sata.

 

 

Potreban je pojačan nadzor zbog

 

 

mogućih nuspojava.

 

 

Kombinacija avanafila i lijeka

 

 

EVOTAZ je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

Vidjeti i dio 'PLUĆNA

 

 

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA' u

 

 

ovoj tablici za dodatne informacije

 

 

o istodobnoj primjeni lijeka

 

 

EVOTAZ i sildenafila.

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

 

 

 

Gospina trava (Hypericum

Može se očekivati da će

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

perforatum)

istodobna primjena gospine trave

i pripravaka koji sadrže gospinu

 

i lijeka EVOTAZ značajno sniziti

travu je kontraindicirana (vidjeti

 

plazmatske razine kobicistata i

dio 4.3).

 

atazanavira. Taj bi učinak mogao

 

 

biti posljedica indukcije

 

 

CYP3A4. Postoji rizik od gubitka

 

 

terapijskog učinka i razvoja

 

 

rezistencije na atazanavir (vidjeti

 

 

dio 4.3).

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

Progestin/estrogen

Koncentracije etinilestradiola i

Treba izbjegavati istodobnu

 

noretindrona se povisuju kada se

primjenu lijeka EVOTAZ i

 

kombinirani oralni kontraceptiv

hormonskih kontraceptiva.

 

koji sadrži te tvari primjenjuje

Preporučuje se neka druga pouzdana

 

istodobno s atazanavirom.

(nehormonska) metoda

 

Mehanizam interakcije je

kontracepcije.

 

inhibicija metabolizma koju

 

 

uzrokuje atazanavir.

 

 

Učinci istodobne primjene lijeka

 

 

EVOTAZ na progestin i estrogen

 

 

nisu poznati.

 

HIPOLIPEMICI

 

 

 

 

 

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

 

 

 

 

 

Simvastatin

Metabolizam simvastatina i

Istodobna primjena simvastatina ili

Lovastatin

lovastatina jako ovisi o CYP3A4

lovastatina s lijekom EVOTAZ je

 

pa istodobna primjena s lijekom

kontraindicirana zbog povećanog

 

EVOTAZ može povisiti njihove

rizika od miopatije, uključujući

 

koncentracije.

rabdomiolizu (vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

Rizik od miopatije, uključujući

Ne preporučuje se istodobna

 

rabdomiolizu, može biti povećan

primjena atorvastatina i lijeka

 

i kod primjene atorvastatina, koji

EVOTAZ. Ako je primjena

 

se također metabolizira putem

atorvastatina neophodna, treba

 

CYP3A4.

primijeniti najnižu moguću dozu

 

 

atorvastatina, uz poman nadzor

 

 

sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.4).

Pravastatin

Iako interakcija nije ispitivana,

Potreban je oprez.

Fluvastatin

postoji mogućnost povećane

 

Pitavastatin

izloženosti pravastatinu ili

 

 

fluvastatinu kada se oni

 

 

primjenjuju istodobno s

 

 

inhibitorima proteaze. Pravastatin

 

 

se ne metabolizira putem

 

 

CYP3A4. Fluvastatin se

 

 

djelomično metabolizira putem

 

 

CYP2C9.

 

 

Istodobna primjena s lijekom

 

 

EVOTAZ može povisiti

 

 

plazmatske koncentracije

 

 

pitavastatina.

 

Lijekovi prema terapijskom

 

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

 

primjene

 

 

 

 

Rosuvastatin (10 mg jednokratna

 

Rosuvastatin:

Doza rosuvastatina ne smije biti

doza)/elvitegravir (150 mg jedanput

 

AUC: ↑38%

veća od 10 mg/dan. Može biti

na dan)/kobicistat (150 mg jedanput

 

Cmax: ↑89%

povećan rizik od miopatije,

na dan)

 

Cmin: ↑43%

uključujući rabdomiolizu.

 

 

Kobicistat:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Mehanizam interakcije je moguća

 

 

 

inhibicija prijenosnika OATP1B1

 

 

 

koju uzrokuje kobicistat.

 

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

 

 

 

 

 

 

Salmeterol

 

Istodobna primjena s lijekom

Ne preporučuje se istodobna

 

 

EVOTAZ može povisiti

primjena salmeterola i lijeka

 

 

koncentracije salmeterola i

EVOTAZ (vidjeti dio 4.4).

 

 

pojačati nuspojave povezane sa

 

 

 

salmeterolom.

 

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

 

 

 

atazanavir i kobicistat.

 

DERIVATI ERGOTA

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin

 

EVOTAZ se ne smije

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

Ergometrin

 

primjenjivati u kombinaciji s

i navedenih derivata ergota je

Ergotamin

 

lijekovima koji su supstrati za

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Metilergonovin

 

CYP3A4 i imaju uzak terapijski

 

 

 

indeks.

 

NEUROLEPTICI

 

 

 

 

 

Perfenazin

 

Istodobna primjena neuroleptika s

Kod istodobne primjene s lijekom

Risperidon

 

lijekom EVOTAZ može povisiti

EVOTAZ možda će trebati smanjiti

Tioridazin

 

plazmatske koncentracije

dozu neuroleptika koji se

 

 

neuroleptika.

metaboliziraju putem enzima

 

 

Mehanizam interakcije je

CYP3A ili CYP2D6.

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A4 i/ili CYP2D6

 

 

 

koju uzrokuju atazanavir i/ili

 

 

 

kobicistat.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

OPIOIDI

 

 

 

 

 

Buprenorfin, jedanput na dan,

Buprenorfin AUC ↑67%

Istodobna primjena zahtijeva

stabilna doza održavanja

Buprenorfin Cmax ↑37%

kliničko praćenje zbog moguće

(atazanavir 300 mg jedanput na dan i

Buprenorfin Cmin ↑69%

sedacije i kognitivnih učinaka.

ritonavir 100 mg jedanput na dan)

Norbuprenorfin AUC ↑105%

Može se razmotriti smanjenje doze

 

buprenorfina.

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 i UGT1A1

 

 

koju uzrokuje atazanavir.

 

 

Nije bilo značajnog utjecaja na

 

 

koncentracije atazanavira.

 

Buprenorfin/nalokson u

Buprenorfin AUC: ↑35%

 

kombinaciji s kobicistatom

Buprenorfin Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfin Cmin: ↑12%

 

 

Nalokson AUC: ↓28%

 

 

Nalokson Cmax: ↓28%

 

 

Mehanizam interakcije je

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

kobicistat.

 

Metadon, stabilna doza

Nisu opaženi značajni učinci na

Nije potrebno prilagođavati dozu

održavanja

koncentraciju metadona kod

kada se metadon primjenjuje

(atazanavir 400 mg jedanput na dan)

istodobne primjene s

istodobno s lijekom EVOTAZ.

 

atazanavirom. Budući da se

 

 

pokazalo da kobicistat ne utječe

 

 

značajno na koncentracije

 

 

metadona, ne očekuje se

 

 

interakcija pri istodobnoj

 

 

primjeni metadona s lijekom

 

 

EVOTAZ.

 

PLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

 

 

 

 

Inhibitori PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Istodobna primjena s lijekom

Nije ustanovljena sigurna i

 

EVOTAZ može povisiti

učinkovita doza sidenafila u

 

koncentracije inhibitora PDE5 i

kombinaciji s lijekom EVOTAZ kad

 

pojačati nuspojave povezane s

se sildenafil primjenjuje za liječenje

 

djelovanjem inhibitora PDE5.

plućne arterijske hipertenzije.

 

Mehanizam interakcije je

Sildenafil je kontraindiciran kad se

 

primjenjuje za liječenje plućne

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju

arterijske hipertenzije (vidjeti

 

atazanavir i kobicistat.

dio 4.3).

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istodobne

području

 

primjene

 

 

 

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam i triazolam opsežno

EVOTAZ se ne smije primjenjivati

Triazolam

se metaboliziraju putem

istodobno s triazolamom ili

 

CYP3A4. Istodobna primjena s

peroralno primijenjenim

 

lijekom EVOTAZ može jako

midazolamom (vidjeti dio 4.3), dok

 

povisiti koncentracije tih

je kod istodobne primjene lijeka

 

benzodiazepina. Na temelju

EVOTAZ i parenteralnog

 

podataka za druge inhibitore

midazolama potreban oprez. Ako se

 

CYP3A4, očekuje se da će

EVOTAZ primjenjuje istodobno s

 

plazmatske koncentracije

parenteralnim midazolamom, to

 

midazolama biti značajno više

treba učiniti u jedinici intenzivnog

 

kada se midazolam daje

liječenja (JIL) ili sličnom okruženju

 

peroralno. Podaci o istodobnoj

koje omogućuje poman klinički

 

primjeni parenteralnog

nadzor i odgovarajuće zbrinjavanje

 

midazolama s drugim

u slučaju respiratorne depresije i/ili

 

inhibitorima proteaze ukazuju na

produljene sedacije. Treba

 

moguće povišenje plazmatskih

razmotriti prilagodbu doze

 

razina midazolama za 3-4 puta.

midazolama, osobito ako se

 

 

primjenjuje više od jedne doze

 

 

midazolama.

Buspiron

Istodobna primjena s lijekom

Možda će trebati smanjiti dozu tih

Klorazepat

EVOTAZ može povisiti

sedativa/hipnotika, a preporučuje se

Diazepam

koncentracije navedenih

i nadzirati njihove koncentracije.

Estazolam

sedativa/hipnotika.

 

Flurazepam

Mehanizam interakcije je

 

Zolpidem

 

 

inhibicija CYP3A4 koju uzrokuje

 

 

kobicistat.

 

LIJEKOVI ZA MOTILITET PROBAVNOG SUSTAVA

 

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ se ne smije

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ

 

primjenjivati u kombinaciji s

i cisaprida je kontraindicirana

 

lijekovima koji su supstrati za

(vidjeti dio 4.3).

 

CYP3A4 i imaju uzak terapijski

 

 

indeks.

 

Pedijatrijska populacija

 

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka EVOTAZ u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka EVOTAZ može se razmatrati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik.

Atazanavir

Umjerena količina podataka prikupljenih u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuje ni na kakve toksične malformacijske učinke atazanavira. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato hoće li atazanavir primijenjen majci tijekom trudnoće pogoršati fiziološku hiperbilirubinemiju i dovesti do kernikterusa u novorođenčadi i dojenčadi. Treba razmotriti dodatan nadzor u prepartalnom razdoblju.

Kobicistat

Kliničkih podataka o primjeni kobicistata u trudnica nema ili su oni ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju ni na kakve izravne ni neizravne štetne učinke kobicistata na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Atazanavir, djelatna tvar lijeka EVOTAZ pronađena je u majčinom mlijeku. Nije poznato izlučuju li se kobicistat/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje kobicistata/njegovih metabolita u mlijeko. Zbog mogućnosti prijenosa HIV-a na dojenčad i pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene treba uputiti da ne doje ako primaju EVOTAZ.

Plodnost

Nije ispitivan učinak lijeka EVOTAZ na plodnost ljudi. U nekliničkom ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u štakora, atazanavir je promijenio estrusne cikluse, ali nije utjecao na parenje ni plodnost (vidjeti dio 5.3). Nisu dostupni podaci o utjecaju kobicistata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke kobicistata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EVOTAZ ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja režimima koji su sadržavali atazanavir ili kobicistat prijavljena omaglica (vidjeti dio 4.8)

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti lijeka EVOTAZ temelji se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja provedenih s atazanavirom i atazanavirom pojačanim kobicistatom ili ritonavirom te podacima prikupljenima nakon stavljanja lijeka u promet.

Budući da EVOTAZ sadrži atazanavir i kobicistat, mogu se očekivati nuspojave koje se povezuju s primjenom svake od tih dviju sastavnica pojedinačno.

U randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3 (GS-US-216-0114), u kojem su 692 prethodno neliječena bolesnika primila najmanje jednu dozu atazanavira pojačanog kobicistatom (n = 344) ili atazanavira pojačanog ritonavirom (n = 348) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, najčešće prijavljene nuspojave u skupini liječenoj atazanavirom pojačanim kobicistatom tijekom 144 tjedana bile su povezane s povišenim razinama bilirubina (vidjeti Tablicu 2).

Među ta 692 bolesnika, njih 613 (300 liječenih atazanavirom s kobicistatom i 313 liječenih atazanavirom s ritonavirom) primalo je liječenje tijekom najmanje 48 tjedana, a njih 496 (250 liječenih atazanavirom s kobicistatom i 246 liječenih atazanavirom s ritonavirom) tijekom najmanje 144 tjedna.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja kombinirane terapije s drugim antiretroviroticima, 1806 odraslih bolesnika primalo je atazanavir u dozi od 400 mg jedanput na dan (1151 bolesnik, medijan trajanja 52 tjedna, najdulje trajanje 152 tjedna) ili atazanavir u dozi od 300 mg pojačan ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan (655 bolesnika, medijan trajanja 96 tjedana, najdulje trajanje 108 tjedana), najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, proljev i žutica. U većini je slučajeva žutica prijavljena unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti:: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100) i rijetko (≥1/10 000 i 1/1000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

Organski sustav

 

Nuspojave

Učestalost

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

pojačan tek

manje često

smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

često

nesanica, neuobičajeni snovi

manje često

depresija, poremećaj spavanja, dezorijentacija, anksioznost

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, omaglica, somnolencija, disgeuzija

manje često

periferna neuropatija, sinkopa, amnezija

Poremećaji oka

 

vrlo često

očni ikterus

Srčani poremećaji

 

manje često

torsades de pointesa

rijeko

produljenje QTc - intervalaa, edem, palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

manje često

hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

manje često

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

često

povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena,

 

flatulencija, suha usta

manje često

pankreatitis, gastritis, aftozni stomatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

vrlo često

žutica

često

hiperbilirubinemija

manje često

hepatitis, kolelitijazaa, kolestazaa

rijeko

hepatosplenomegalija, kolecistitisa

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

osip

manje često

svrbež, multiformni eritema,b, toksične kožne erupcijea,b, medikamentozni

 

osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)a,b,

 

angioedema, urtikarija, alopecija

rijeko

Stevens-Johnsonov sindroma,b, vezikulobulozni osip, ekcem, vazodilatacija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

mialgija, mišićna atrofija, artralgija

rijeko

miopatija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

manje često

nefrolitijazaa, hematurija, proteinurija, polakizurija; intersticijski nefritis

rijeko

bol u bubrezima

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

manje često

ginekomastija

 

Organski sustav

 

Nuspojave

Učestalost

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često

umor,

manje često

pireksija, astenija, bolovi u prsištu, malaksalost

rijeko

poremećaj hoda

a Ove su nuspojave identificirane tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet; međutim, učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih atazanaviru (u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega) u randomiziranim kontroliranim i drugim dostupnim kliničkim ispitivanjima

(n = 2321).

b Vidjeti 'Opis odabranih nuspojava' za više informacija.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije i autoimuni poremećaji

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljene su i autoimune bolesti (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa vrlo je varijabilno jer se ti događaji mogu javiti i više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi mogu biti povećane tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4.).

Osip i pridruženi sindromi

Osipi su obično blage do umjereno teške makulopapularne kožne erupcije koje nastaju unutar prva 3 tjedna nakon početka terapije atazanavirom.

Kod primjene atazanavira prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da kobicistat, sastavnica lijeka EVOTAZ, smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Povećanje razine serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost isključivo zbog inhibitornog učinka kobicistata obično ne premašuje 0,4 mg/dl.

U ispitivanju GS-US-216-0114, smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina nastupila su u početnim fazama liječenja kobicistatom, nakon čega su se stabilizirala. Srednja vrijednost (± SD) promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) izračunate Cockcroft-Gaultovom metodom nakon 144 tjedana liječenja iznosila je -15,1 ± 16,5 ml/min u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom plus kombinaciju fiksne doze emtricitabina i tenofovira DF te -8,0 ± 16,8 ml/min u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom plus kombinaciju fiksne doze emtricitabina i tenofovira DF.

Učinci na jetru

U ispitivanju GS-US-216-0114 je hiperbilirubinemija (> 1 x gornja granica normale [GGN]) tijekom 144 tjedna liječenja bila česta: javila se u 97,7% bolesnika u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom plus fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofovira DF i u 97,4% bolesnika u

skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom plus fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofovira DF. Međutim, povećanja ukupnog bilirubina > 2 x GGN imao je veći postotak ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom nego onih u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom (88,0% naspram 80,9%). Stope prekida primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojava povezanih s bilirubinom bile su niske i slične u obje skupine (4,9% u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom i 4,0% u skupini koja je primal atazanavir pojačan ritonavirom). Porast razine alanin aminotransferaze ili aspartat aminotransferaze > 3 x GGN zabilježen je u 12,8% ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom i 9,0% ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Najčešće prijavljena odstupanja u laboratorijskim nalazima u bolesnika liječenih režimima koji su sadržavali atazanavir i jedan ili više NRTI-jeva bile su povišene razine ukupnog bilirubina prijavljene prvenstveno kao povišene razine indirektnog [nekonjugiranog] bilirubina (87% 1., 2., 3. ili 4. stupnja). Povišenje ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja bilo je zabilježeno u 37% bolesnika (4. stupanj u 6%). Među prethodno liječenim bolesnicima koji su primali atazanavir u dozi od 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom medijana od 95 tjedana, njih 53% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni i primali su atazanavir u dozi od 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom medijana od 96 tjedana, njih 48% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Ostala značajna klinička odstupanja u laboratorijskim nalazima (3. ili 4. stupnja) prijavljena u ≥ 2% bolesnika koji su primali režime s atazanavirom i jednim ili više NRTI-ja uključivali su:

povišenu razinu kreatin kinaze (7%), povišenu alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT) (5%), nizak broj neutrofila (5%), povišenu aspartat aminotransferazu/serumsku glutamat-oksaloacetat transaminazu (AST/SGOT) (3%) i povišenu razinu lipaze (3%).

Dva posto bolesnika liječenih atazanavirom istodobno je imalo povišenje razine ALT-a/AST-a 3.-4. stupnja i povišenje razine ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim su ispitivanjima pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina prosječno bili liječeni atazanavirom tijekom 115 tjedana. Sigurnosni profil u ovim ispitivanjima općenito je bio usporediv s onim u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio prijavljen i asimptomatski atrioventrikularni blok prvog stupnja (23%) i drugog stupnja (1%). Najčešće prijavljeno odstupanje u laboratorijskim nalazima u pedijatrijskih bolesnika liječenih atazanavirom bilo je povišenje razine ukupnog bilirubina (≥ 2,6 puta GGN, 3.-4. stupanj), koje se javilo u

45% bolesnika.

Druge posebne populacije

Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1151 bolesnika koji su primali atazanavir u dozi od 400 mg jedanput na dan, njih 177 imalo je istodobnu kroničnu infekciju virusom hepatitisa B ili C, dok je među 655 bolesnika koji su primali atazanavir u dozi od 300 mg jedanput na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan, njih 97 imalo istodobnu kroničnu infekciju virusom hepatitisa B ili C. U bolesnika s istodobnim infekcijama postojala je veća vjerojatnost povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza na početku liječenja nego u onih bez kroničnog virusnog hepatitisa. Nisu primijećene razlike u učestalosti

povišenja razine bilirubina između tih bolesnika i onih bez virusnog hepatitisa. Učestalost hepatitisa ili povišenja razine transaminaza koji su se u bolesnika s istodobnim infekcijama javljali tijekom liječenja bila je usporediva kod primjene atazanavira i usporednih režima (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili hepatitisa C

U ispitivanju GS-US-216-0114, 3,6% ispitanika imalo je pozitivan nalaz na površinski antigen virusa hepatitisa B, dok ih je 5,3% bilo seropozitivno na virus hepatitisa C. Ispitanici sa značajnim odstupanjima u nalazima testova jetrene funkcije u načelu su imali abnormalne početne razine transaminaza (AST-a ili ALT-a), podležeću kroničnu ili akutnu istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, istodobno su uzimali hepatotoksične ljekove (npr. izoniazid) ili su u anamnezi imali alkoholizam ili prekomjerno uživanje alkohola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom EVOTAZ u ljudi je ograničeno.

Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom EVOTAZ. U slučaju predoziranja lijekom EVOTAZ, bolesnika se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti. Liječenje treba uključivati opće suportivne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG, ali i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Budući da se atazanavir i kobicistat opsežno metaboliziraju u jetri i u visokoj mjeri vežu za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna za uklanjanje ovog lijeka u znatnijoj mjeri.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu; antivirotici za liječenje HIV-infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR15

Mehanizam djelovanja

EVOTAZ je fiksna kombinacija antivirusnog lijeka atazanavira pojačanog farmakokinetičkim pojačivačem kobicistatom.

Atazanavir

Atazanavir je azapeptidni inhibitor proteaze virusa HIV-1. Taj spoj selektivno inhibira za virus specifičnu obradu virusnih proteina Gag-Pol u stanicama zaraženima virusom HIV-1 te tako sprječava nastanak zrelih viriona i infekciju drugih stanica.

Kobicistat

Kobicistat je selektivni inhibitor citokroma P450 podobitelji CYP3A temeljeno na mehanizmu. Inhibicijom metabolizma u kojem posreduje CYP3A, kobicistat povećava sistemsku izloženost supstratima za CYP3A (poput atazanavira), koji zbog metabolizma ovisnog o CYP3A imaju ograničenu bioraspoloživost i kratak poluvijek.

Antivirusna aktivnost in vitro

Atazanavir

Atazanavir u staničnoj kulturi ima anti-HIV-1 (uključujući sve ispitane sojeve) i anti-HIV-2 aktivnost.

Kobicistat

Kobicistat nema antivirusnu aktivnost.

Farmakodinamički učinci

Učinak kobicistata na farmakokinetiku atazanavira

Antiretrovirusni učinak lijeka EVOTAZ posljedica je djelovanja sastavnice atazanavira. Aktivnost kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača atazanavira dokazana je u farmakokinetičkim ispitivanjima. U tim je farmakokinetičkim ispitivanjima izloženost atazanaviru u dozi od 300 mg u kombinaciji s kobicistatom u dozi od 150 mg bila u skladu s onom primijećenom kada se kao pojačivač koristio ritonavir u dozi od 100 mg. EVOTAZ je bioekvivalentan atazanaviru u dozi od 300 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom u dozi od 150 mg jedanput na dan kada se oni istodobno primjenjuju kao zasebni lijekovi (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prethodno neliječeni bolesnici s HIV-1 infekcijom

Sigurnost i djelotvornost atazanavira u kombinaciji s kobicistatom u bolesnika s HIV-1 infekcijom ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 (GS-US-216-0114) u prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom i procijenjenom početnom vrijednošću klirensa kreatinina iznad 70 ml/min (n = 692).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje atazanavira u dozi od 300 mg u kombinaciji s kobicistatom u dozi od 150 mg jedanput na dan ili atazanavira u dozi od 300 mg u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan, oba uz fiksni osnovni režim koji je sadržavao tenofovir DF u dozi od 300 mg i emtricitabin u dozi od 200 mg, primijenjen u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza. Randomizacija je bila stratificirana prema rezultatima probira na razinu HIV-

1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml ili > 100 000 kopija/ml). Stopa virološkog odgovora ocjenjivala se u obje liječene skupine, a virološki se odgovor definirao kao postizanje nemjerljivog virusnog opterećenja

(< 50 kopija HIV-1 RNK/ml). Za viruse je na početku ispitivanja utvrđeno da su osjetljivi na atazanavir, emtricitabin i tenofovir DF.

Demografske i početne značajke bile su slične u skupini liječenoj atazanavirom i kobicistatom i onoj liječenoj atazanavirom i ritonavirom. Medijan dobi ispitanika iznosio je 36 godina (raspon: Medijan početne plazmatske vrijednosti HIV-1 RNK bio je 4,81 log10 kopija/ml (raspon: The median baseline CD4+ cell count was 352 cells/mm3 (range: 1-1455) and 16.9% had CD4+ cell counts ≤200 cells/mm3. Postotak ispitanika s početnim virusnim opterećenjem od > 100 000 kopija/ml iznosio je 39,7%. Ishodi liječenja u 48. i 144. tjednu ispitivanja GS-US-216-0114 prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Virološki ishod randomiziranog liječenja u u 48.a i 144.b tjednu ispitivanja GS-US- 216-0114

 

48. tjedan

144. tjedan

 

Atazanavir s

Atazanavir s

Atazanavir s

Atazanavir s

 

kobicistatomf

ritonaviromf

kobicistatomf

ritonaviromf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Virološki uspjeh

85%

87%

72%

74%

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

 

 

 

 

Razlika između

-2,2% (95% CI

= -7,4%; 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%; 4,5%)

liječenja

 

 

 

 

Virološki neuspjehc

6%

4%

8%

5%

Bez viroloških podataka u

9%

9%

20%

21%

okviru 48. ili 144. tjedna

 

 

 

 

Prekid primjene ispitivanog

6%

7%

11%

11%

lijeka zbog nuspojave ili

 

 

 

 

smrtid

 

 

 

 

Prekid primjene ispitivanog

3%

2%

8%

10%

lijeka zbog drugih razloga i

 

 

 

 

 

 

 

 

posljednja dostupna

 

 

 

 

vrijednost HIV-1 RNK

 

 

 

 

<50 kopija/mle

 

 

 

 

Nedostaju podaci u tom

0%

0%

< 1%

< 1%

vremenskom okviru, ali

 

 

 

 

ispitanik je primao

 

 

 

 

ispitivani lijek

 

 

 

 

a Okvir 48. tjedna obuhvaća razdoblje između 309. i 378. dana (uključujući i te dane) bOkvir 144. tjedna obuhvaća razdoblje između 967. i 1050. dana (uključujući i te dane)

cUključuje ispitanike koji su imali ≥50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna, ispitanike koji su rano prekinuli liječenje zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti, ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog razloga koji nisu bili nuspojava, smrt ili nedostatak ili gubitak djelotvornosti i koji su u trenutku prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥50 kopija/ml.

dUključuje bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do završetka vremenskog okvira ako zbog toga nije bilo viroloških podataka o liječenju tijekom određenog vremenskog okvira.

eUključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog razloga koji nisu bili nuspojava, smrt ili nedostatak ili gubitak djelotvornosti, npr. povlačenje pristanka, gubitak iz praćenja.

fPlus osnovni režim liječenja fiksnom kombinacijom emtricitabina u dozi od 200 mg i tenofovira DFu dozi od 300 mg.

Atazanavir s kobicistatom i kombinacijom fiksnih doza emtricitabina i tenofovira DF pokazao se neinferiornim u postizanju razine HIV-1 RNK od < 50 kopija/ml u usporedbi s atazanavirom s ritonavirom i kombinacijom fiksnih doza emtricitabina i tenofovira DF.

U ispitivanju GS-US-216-0114, srednje povećanje broja CD4+ stanica od početne vrijednosti u

48 odnosno 144. tjednu iznosilo je 213 odnosno 310 stanica/mm3 u bolesnika liječenih atazanavirom pojačanim kobicistatom te 219 odnosno 332 stanice/mm3 u bolesnika liječenih atazanavirom pojačanim ritonavirom.

Rezistencija

Profil rezistencije lijeka EVOTAZ temelji se na atazanaviru. Budući da kobicistat nema antivirusnu aktivnost, on ne izdvaja mutacije HIV virusa koje uzrokuju rezistenciju.

Atazanavir

U kliničkim ispitivanjima antiretrovirusnog liječenja nepojačanim atazanavirom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, supstitucija I50L, ponekad u kombinaciji s promjenom na A71V, bila je tipična za rezistenciju na atazanavir. Razine rezistencije na atazanavir bile su od 3,5 do 29 puta veće, bez dokaza fenotipske križne rezistencije na druge inhibitore proteaze. Za više informacija, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatom

Dostupni su ograničeni podaci o razvoju rezistencije na atanazavir pojačan kobicistatom.

U analizi ispitanika koji nisu odgovorili na liječenje, a primali su atazanavir u dozi od 300 mg istodobno s kobicistatom u dozi od 150 mg tijekom 144 tjedana u ispitivanju GS-US-216-0114, ocjenjivi genotipski podaci iz uparenih izolata prikupljenih na početku ispitivanja i nakon neuspjeha liječenja bili su dostupni za svih 21 slučajeva virološkog neuspjeha u toj skupini bolesnika

(6%, 21/344). Među tih 21 ispitanika, u njih 3 se razvila supstitucija M184V povezana s rezistencijom na emtricitabin. Ni u jednog se ispitanika nije razvila supstitucija K65R ili K70E povezana s rezistencijom na tenofovir niti bilo koja primarna supstitucija povezana s rezistencijom na inhibitore proteaze. U skupini koja je primala atazanavir u dozi od 300 mg istodobno s ritonavirom u dozi od 100 mg, ocjenjivi genotipski podaci bili su dostupni za svih 19 slučajeva virološkog neuspjeha (5%, 19/348). Od 19 bolesnika, 1 je razvio supstituciju M184V, povezanu s rezistencijom na emtricitabin bez supstitucija povezanih s rezistencijom na tenofovir ili inhibitore proteaze.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EVOTAZ u liječenju HIV-1 infekcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jedna EVOTAZ tableta bioekvivalentna je jednoj kapsuli atazanavira (300 mg) plus jednoj tableti kobicistata (150 mg) primijenjenima peroralno u jednokratnoj dozi uz lagan obrok u zdravih ispitanika (n=62).

Sljedeći odlomci opisuju farmakokinetička svojstva atazanavira u kombinaciji s kobicistatom ili farmakokinetička svojstva pojedinačnih sastavnica lijeka EVOTAZ.

Apsorpcija

U ispitivanju u kojem su ispitanici s HIV infekcijom (n=22) uzimali atazanavir u dozi od 300 mg s kobicistatom u dozi od 150 mg jedanput na dan s hranom, vrijednost Cmax, AUCtau i Ctau (srednja vrijednost ± SD) atazanavira u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 3,9 ± 1,9 μg/ml,

46,1 ± 26,2 μg•hr/ml odnosno 0,80 ± 0,72 μg/ml. Vrijednost Cmax, AUCtau i Ctau (srednja vrijednost ± SD) kobicistata u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml odnosno 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Utjecaj hrane

Primjena jedne doze lijeka EVOTAZ uz lagan obrok (336 kcal, 5,1 g masnoća, 9,3 g proteina) povećala je Cmax atazanavira za 42%, AUC atazanavira za 28%, Cmax kobicistata za 31% i AUC kobicistata za 24% u odnosu na primjenu natašte. Primjena jedne doze lijeka EVOTAZ uz obrok s visokim udjelom masnoća (1038 kcal, 59 g masnoća, 37 g proteina) smanjila je Cmax atazanavira za 14%, ali nije utjecala na AUC atazanavira niti na izloženost kobicistatu (Cmax, AUC) u odnosu na primjenu natašte. 24-satna koncentracija atazanavira nakon obroka s visokim udjelom masnoća povisila se za približno 23% zbog odgođene apsorpcije; medijan Tmax produljio se s 2,0 na 3,5 sati. Nakon obroka s visokim udjelom masnoća Cmax se smanjio za 36%, a AUC za 25% u odnosu na lagan obrok; ipak, 24-satna koncentracija atazanavira bila je slična kada se EVOTAZ primjenjivao uz lagan obrok i obrok s s visokim udjelom masnoća. Da bi se povećala bioraspoloživost, EVOTAZ treba uzimati s hranom.

Distribucija

Atazanavir

Približno 86% atazanavira vezalo se za proteine u ljudskom serumu u rasponu koncentracija od 100 do 10 000 ng/ml. Atazanavir se u sličnoj mjeri veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein i za albumin

(89% odnosno 86%, pri 1000 ng/ml). U ispitivanju višestrukih doza u bolesnika s HIV infekcijom koji su primali atazanavir u dozi od 400 mg jedanput na dan uz lagan obrok tijekom 12 tjedana, atazanavir je pronađen u cerebrospinalnom likvoru i sjemenu.

Kobicistat

Vezanje kobicistata za proteine u plazmi ljudi iznosi 97-98%, a srednji omjer koncentracije lijeka u plazmi i krvi iznosio je 2.

Biotransformacija

Atazanavir

Ispitivanja u ljudi i ispitivanja in vitro na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da se atazanavir prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 do oksigeniranih metabolita. Metaboliti se potom izlučuju u žuč u obliku slobodnih ili glukuroniziranih metabolita. Dodatni sporedni metabolički putovi

sastoje se od N-dealkilacije i hidrolize. Opisana su dva sporedna metabolita atazanavira u plazmi. Nijedan metabolit nije pokazao antivirusnu aktivnost in vitro.

Kobicistat

Kobicistat se metabolizira oksidacijom u kojoj posreduju CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) te ne prolazi glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene [14C]kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi činio je kobicistat u neizmijenjenom obliku. Male količine metabolita pronađene su u mokraći i fecesu, ali one ne pridonose inhibicijskom djelovanju kobicistata na CYP3A.

Eliminacija

Atazanavir

Nakon jednokratne doze od 400 mg [14C]atazanavira, 79% ukupne radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a 13% u mokraći. Lijek u neizmijenjenom obliku činio je približno 20% primijenjene doze u fecesu i 7% u mokraći. Prosječno se 7% lijeka izlučilo mokraćom u neizmijenjenom obliku nakon 2 tjedna primjene doze od 800 mg jedanput na dan. U odraslih bolesnika s HIV infekcijom

(n=33, kombinirana ispitivanja), srednji poluvijek unutar intervala doziranja atazanavira iznosio je

12 sati u stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 300 mg na dan u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan, uz lagan obrok.

Kobicistat

Nakon peroralne primjene [14C]kobicistata, 86% doze pronađeno je u fecesu, a 8,2% u mokraći. Medijan terminalnog poluvijeka kobicistata u plazmi nakon primjene kobicistata iznosi približno 3- 4 sata.

Linearnost/nelinearnost

Atazanavir

Atazanavir pokazuje nelineanu farmakokinetiku s povećanjima vrijednosti AUC-a i Cmax koja su veća od onih proporcionalnih dozi u rasponu doza od 200 mg do 800 mg jedanput na dan.

Kobicistat

Izloženost kobicistatu je nelinearna i veća od one proporcionalne dozi u rasponu doza od 50 mg do 400 mg, što odgovara inhibitoru enzima CYP3A temeljeno na mehanizmu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega Atazanavir

U zdravih je ispitanika eliminacija neizmijenjenog atazanavira putem bubrega iznosila približno 7% primijenjene doze. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primjeni atazanavira u

kombinaciji s kobicistatom u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Atazanavir se ispitivao u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=20), uključujući one na hemodijalizi, uz primjenu višestrukih doza od 400 mg jedanput na dan. Iako je ovo ispitivanje imalo neka ograničenja (tj. nisu se ispitivale koncentracije nevezanog lijeka), rezultati su pokazali da su se farmakokinetički parametri atazanavira smanjili za 30% do 50% u bolesnika na hemodijalizi u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Mehanizam tog smanjenja nije poznat (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.)

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je u ispitanika bez HIV-1 infekcije koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Nisu opažene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je u skladu s niskim stupnjem bubrežnog klirensa kobicistata.

Oštećenje funkcije jetre Atazanavir

Atazanavir se metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre. Učinci oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku atazanavira primijenjenog s kobicistatom nisu se ispitivali. Očekuje se da će koncentracije atazanavira primijenjenog s kobicistatom biti povišene u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre. Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je u ispitanika bez HIV-1 infekcije koji su imali umjereno oštećenje jetrene funkcije (Child- Pugh stadij B). Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika. Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitivan.

Starije osobe

Farmakokinetika atazanavira i kobicistata, primijenjenih samostalno ili u kombinaciji, nije ispitivana u populaciji starijih osoba (u dobi od 65 ili više godina).

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici kombinacije atazanavira i kobicistata u pedijatrijskih bolesnika.

Spol

Nisu identificirane klinički značajne farmakokinetičke razlike uvjetovane spolom koje bi bile povezane s atazanavirom ili kobicistatom.

Rasa

Nisu identificirane klinički značajne farmakokinetičke razlike uvjetovane etničkim podrijetlom koje bi bile povezane s atazanavirom ili kobicistatom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U 3-mjesečnom ispitivanju toksičnosti peroralne primjene kombinacije atazanavira i kobicistata provedenom na štakorima nisu opažene aditivne ni sinergističke toksičnosti te nije bilo primjetnih toksikoloških interakcija. U usporedbi s profilima tih dvaju lijekova primijenjenih samostalno, svi su se nalazi mogli pripisati atazanaviru ili kobicistatu.

U ex vivo farmakološkom ispitivanju na kunićima, izolirana su se srca izlagala atazanaviru, kobicistatu ili kombinaciji atazanavira i kobicistata. Svaki je lijek zasebno utjecao na kontraktilnost lijeve klijetke i produljenje PR-intervala pri koncentracijama koje su bile najmanje 35 puta više od koncentracija slobodnog atazanavira i kobicistata pri vrijednosti Cmax koja se postiže nakon primjene preporučene doze za ljude. Kada su se primjenjivali u kombinaciji, nisu primijećeni nikakvi očiti aditivni ni sinergistički učinci na kardiovaskularni sustav pri koncentracijama atazanavira i kobicistata koje su bile najmanje 2 puta više od koncentracija slobodnog atazanavira i kobicistata pri vrijednosti Cmax koja se postiže nakon primjene preporučene doze za ljude.

Sljedeći odlomci opisuju rezultate nekliničkih ispitivanja sigurnosti primjene pojedinačnih djelatnih tvari lijeka EVOTAZ.

Atazanavir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenih u miševa, štakora i pasa, nalazi povezani s atazanavirom općenito su bili ograničeni na jetru i obično su uključivali minimalna do blaga povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima, hepatocelularnu vakuolizaciju i hipertrofiju te, samo u ženki miša, nekrozu pojedinačnih jetrenih stanica. Sistemska izloženost miševa (mužjaka), štakora i pasa atazanaviru primijenjenom u dozama koje su se povezivale s jetrenim promjenama bila je barem

jednaka onoj opaženoj u ljudi koji su primali dozu od 400 mg jedanput na dan. U ženki miša, izloženost atazanaviru u dozi koja je izazvala nekrozu pojedinačnih stanica bila je 12 puta veća od izloženosti u ljudi koji su primali dozu od 400 mg jedanput na dan. Kolesterol i glukoza u serumu bili su minimalno do blago povišeni u štakora, ali ne i u miševa ili pasa.

Tijekom ispitivanja in vitro, inhibicija kloniranog kalijevog kanala iz ljudskog srca (hERG) iznosila je 15% pri koncentraciji (30 μM) atazanavira koja je bila 30 puta veća od koncentracije slobodnog lijeka pri vrijednosti Cmax u ljudi. Slične koncentracije atazanavira produljile su trajanje akcijskog potencijala (APD90) za 13% u ispitivanju na Purkinjeovim vlaknima kunića. Elektrokardiografske promjene (sinusna bradikardija, produljenje PR intervala, produljenje QT-intervala i produljenje

QRS kompleksa) bile su opažene samo u početnom 2-tjednom ispitivanju toksičnosti peroralne primjene provedenom u pasa. Daljnja 9-mjesečna ispitivanja toksičnosti peroralne primjene u pasa u nisu pokazala elektrokardiografske promjene povezane s lijekom. Klinička važnost ovih nekliničkih podataka nije poznata. Mogući učinci ovog lijeka na srce u ljudi ne mogu se isključiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U slučajevima predoziranja treba uzeti u obzir mogućnost produljenja PR-intervala (vidjeti dio 4.9).

U ispitivanju učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj, atazanavir je promijenio estrusni ciklus bez učinaka na parenje ili plodnost. Nisu opaženi teratogeni učinci u štakora ni kunića pri dozama koje su bile toksične za majku. U skotnih ženki kunića opažene su velike lezije na želucu i crijevima u mrtvih ženki kunića ili ženki kunića na umoru pri dozama koje su bile 2 odnosno 4 puta veće od najviše doze primijenjene u zaključnom ispitivanju embrionalnog razvoja. Procjena prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora pokazala je da je atazanavir izazvao prolazno smanjenje tjelesne težine potomstva pri dozama koje su bile toksične za majku. Sistemska izloženost atazanaviru u dozama koje koje su bile toksične za majku bila je barem jednaka ili nešto veća od one opažene u ljudi koji su primali dozu od 400 mg jedanput na dan.

Atazanavir je pokazao negativan rezultat na Amesovom testu reverznih mutacija, ali je izazvao kromosomske aberacije in vitro i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. U in vivo ispitivanjima u štakora, atazanavir nije inducirao nastanak mikronukleusa u koštanoj srži, oštećenje DNK u duodenumu (kometni test) ni neplaniran popravak DNK u jetri pri koncentracijama u plazmi i tkivu većima od onih koje su bile klastogene in vitro.

U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti atazanavira u miševa i štakora opažena je povećana incidencija benignih adenoma jetre, ali samo u ženki miša. Povećana incidencija benignih adenoma jetre u ženki miša vjerojatno je bila posljedica citotoksičnih promjena u jetri koje su se očitovale nekrozom pojedinačnih stanica, ali smatra se da to nije značajno za ljude pri planiranoj terapijskoj izloženosti. Nisu pronađeni znakovi tumorogenog djelovanja u mužjaka miša ni u štakora.

Atazanavir je povećao neprozirnost goveđih rožnica u jednom in vitro ispitivanju nadraženosti oka, što ukazuje na to da bi on mogao biti iritans za oči u slučaju izravnog kontakta s okom.

Kobicistat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. U ispitivanjima razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu opaženi teratogeni učinci. Osifikacijske promjene na kralježnici i sternebri fetusa štakora pojavile su se pri dozi koja je uzrokovala značajnu toksičnost za majku.

Ex vivo ispitivanja u kunića i in vivo ispitivanja u pasa ukazuju na to da kobicistat ima nizak potencijal za produljenje QT-intervala te da može malo produljiti PR-interval i smanjiti funkciju lijeve klijetke pri srednjim koncentracijama najmanje 10 puta većima od izloženosti u ljudi koja se postiže nakon primjene preporučene dnevne doze od 150 mg.

Dugoročno ispitivanje kancerogenosti kobicistata u štakora otkrilo je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu, koji se ne smatra značajnim za ljude. Dugoročno ispitivanje kancerogenosti u miševa nije pokazalo nikakav kancerogeni potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460(i)) karmelozanatrij, umrežena (E468) natrijev škroboglikolat krospovidon (E1202)

stearatna kiselina (E570) magnezijev stearat (E470b) hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid (E551)

Film ovojnica

hipromeloza (hidroksipropilmetilceluloza, E464) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b) triacetin (E1518)

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži 30 filmom obloženih tableta i silikagel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutija s 1 bocom koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i kutija koja sadrži 90 (3 boce s 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1025/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13.srpnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept