Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaExelon
ATK šifraN06DA03
Tvarrivastigmine
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 1,5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 1,5 mg rivastigmina u obliku rivastigminhidrogentartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule

Bjelkasti do blago žuti prašak u kapsuli sa žutom kapicom i žutim tijelom, s crvenom oznakom „EXELON 1,5 mg“ na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Exelon kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3Kontradikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena Exelona (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Exelon se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i pospanosti, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih Exelonom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nepoznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nepoznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Pospanost

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca ili dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nepoznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom

 

jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Pojačano znojenje

Rijetko

Osip

Nepoznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Kod primjene Exelon transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih Exelon kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nepoznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Pospanost

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigiditet s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žući

 

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nepoznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni Exelon transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog Exelonom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane štetni događaji koji mogu

Exelon

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom

 

 

 

 

bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenom štetnim

(27,3)

(15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Poremećaj kretanja

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

 

Mišićna rigidnost

(0,3)

 

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

 

Tresavica

(0,3)

 

Motorička disfunkcija

(0,3)

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili su liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSATVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

 

 

liječenje (ITT)

dalje (LOCF)

 

Mjerilo odgovora

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: poboljšanje od

 

21***

25***

 

najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

 

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

 

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od

6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of

Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

CGIC

 

Placebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

2,881

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

3,541

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; s namjerom liječenja); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3Neklinički podatci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost kod ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

želatina magnezijev stearat hipromeloza

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

šelak

6.2Inkopatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

-Blister od prozirne PVC podloge i plave pokrovne folije s 14 kapsula. Svaka kutija sadržava 28, 56 ili 112 kapsula.

-HDPE boce s plastičnim zatvaračem sa zaštitnom folijom. Svaka boca sadrži 250 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/014

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 3,0 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 3,0 mg rivastigmina u obliku rivastigminhidrogentartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule

Bjelkasti do blago žuti prašak u kapsuli s narančastom kapicom i narančastim tijelom, s crvenom oznakom „EXELON 3 mg“ na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Exelon kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontradikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena Exelona (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Exelon se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i pospanosti, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih Exelonom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nepoznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nepoznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Pospanost

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca ili dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nepoznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom

 

jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Pojačano znojenje

Rijetko

Osip

Nepoznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Kod primjene Exelon transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih Exelon kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nepoznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Pospanost

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigiditet s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žući

 

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nepoznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni Exelon transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog Exelonom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane štetni događaji koji mogu

Exelon

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom

 

 

 

 

bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenom štetnim

(27,3)

(15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Poremećaj kretanja

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

 

Mišićna rigidnost

(0,3)

 

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

 

Tresavica

(0,3)

 

Motorička disfunkcija

(0,3)

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili su liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSATVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

 

 

liječenje (ITT)

dalje (LOCF)

 

Mjerilo odgovora

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: poboljšanje od

 

21***

25***

 

najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

 

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

 

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od

6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of

Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

CGIC

 

Placebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

2,881

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

3,541

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; s namjerom liječenja); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podatci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost kod ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

želatina magnezijev stearat hipromeloza

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

šelak

6.2 Inkopatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

-Blister od prozirne PVC podloge i plave pokrovne folije s 14 kapsula. Svaka kutija sadržava 28, 56 ili 112 kapsula.

-HDPE boce s plastičnim zatvaračem sa zaštitnom folijom. Svaka boca sadrži 250 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/015

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 4,5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 4,5 mg rivastigmina u obliku rivastigminhidrogentartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule

Bjelkasti do blago žuti prašak u kapsuli s crvenom kapicom i crvenim tijelom, s bijelom oznakom „EXELON 4,5 mg“ na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Exelon kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontradikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena Exelona (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Exelon se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i pospanosti, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih Exelonom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nepoznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nepoznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Pospanost

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca ili dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nepoznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom

 

jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Pojačano znojenje

Rijetko

Osip

Nepoznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Kod primjene Exelon transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih Exelon kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nepoznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Pospanost

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigiditet s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žući

 

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nepoznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni Exelon transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog Exelonom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane štetni događaji koji mogu

Exelon

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom

 

 

 

 

bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenom štetnim

(27,3)

(15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Poremećaj kretanja

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

 

Mišićna rigidnost

(0,3)

 

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

 

Tresavica

(0,3)

 

Motorička disfunkcija

(0,3)

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili su liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSATVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

 

 

liječenje (ITT)

dalje (LOCF)

 

Mjerilo odgovora

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: poboljšanje od

 

21***

25***

 

najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

 

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

 

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od

6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

CGIC

 

Placebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

2,881

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

3,541

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; s namjerom liječenja); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podatci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost kod ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

želatina magnezijev stearat hipromeloza

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

šelak

6.2 Inkopatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

-Blister od prozirne PVC podloge i plave pokrovne folije s 14 kapsula. Svaka kutija sadržava 28, 56 ili 112 kapsula.

-HDPE boce s plastičnim zatvaračem sa zaštitnom folijom. Svaka boca sadrži 250 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 6,0 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 6,0 mg rivastigmina u obliku rivastigminhidrogentartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule

Bjelkasti do blago žuti prašak u kapsuli s crvenom kapicom i narančastim tijelom, s crvenom oznakom „EXELON 6 mg“ na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Exelon kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontradikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena Exelona (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Exelon se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i pospanosti, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih Exelonom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nepoznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nepoznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Pospanost

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca ili dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nepoznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom

 

jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Pojačano znojenje

Rijetko

Osip

Nepoznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Kod primjene Exelon transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih Exelon kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nepoznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Pospanost

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigiditet s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žući

 

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nepoznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni Exelon transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog Exelonom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane štetni događaji koji mogu

Exelon

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom

 

 

 

 

bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenom štetnim

(27,3)

(15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Poremećaj kretanja

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

 

Mišićna rigidnost

(0,3)

 

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

 

Tresavica

(0,3)

 

Motorička disfunkcija

(0,3)

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili su liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSATVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

 

 

liječenje (ITT)

dalje (LOCF)

 

Mjerilo odgovora

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: poboljšanje od

 

21***

25***

 

najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

 

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

 

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od

6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of

Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

CGIC

 

Placebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

2,881

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

3,541

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; s namjerom liječenja); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podatci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost kod ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

želatina magnezijev stearat hipromeloza

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

šelak

6.2 Inkopatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

-Blister od prozirne PVC podloge i plave pokrovne folije s 14 kapsula. Svaka kutija sadržava 28, 56 ili 112 kapsula.

-HDPE boce s plastičnim zatvaračem sa zaštitnom folijom. Svaka boca sadrži 250 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 2 mg/ml oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml sadrži 2 mg rivastigmina u obliku rivastigminhidrogentartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bistra, žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin oralnu otopinu treba primjenjivati dvaput na dan, uz doručak i večeru. Propisanu količinu otopine treba uzeti iz spremnika pomoću priložene dozirne štrcaljke za peroralnu primjenu. Rivastigmin oralna otopina može se uštrcati izravno u usta i progutati. Rivastigmin oralna otopina može se uzimati naizmjenično s jednakim dozama rivastigmin kapsula.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Exelon oralna otopina može se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontradikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena Exelona (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Jedna od pomoćnih tvari u Exelon oralnoj otopini je i natrijev benzoat. Benzojeva kiselina je blagi iritans kože, očiju i sluznica.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Exelon se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i pospanosti, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih Exelonom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nepoznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nepoznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Pospanost

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca ili dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nepoznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom

 

jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Pojačano znojenje

Rijetko

Osip

Nepoznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Kod primjene Exelon transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih Exelon kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nepoznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Pospanost

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigiditet s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nepoznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žući

 

Nepoznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nepoznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni Exelon transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog Exelonom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane štetni događaji koji mogu

Exelon

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom

 

 

 

 

bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenom štetnim

(27,3)

(15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Poremećaj kretanja

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

 

Mišićna rigidnost

(0,3)

 

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

 

Tresavica

(0,3)

 

Motorička disfunkcija

(0,3)

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili su liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSATVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

 

 

liječenje (ITT)

dalje (LOCF)

 

Mjerilo odgovora

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: poboljšanje od

 

21***

25***

 

najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

 

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

 

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od

6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of

Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

CGIC

 

Placebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

2,881

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Srednja promjena nakon

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

3,541

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena nakon

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u

 

 

 

 

 

 

liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na

 

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; s namjerom liječenja); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena oralne otopine s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 74 minuta te snižava Cmax za 43% i povećava AUC za otprilike 9%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podatci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost kod ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev benzoat citratna kiselina natrijev citrat

boja kinolin žuta WS (E104) pročišćena voda

6.2 Inkopatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Exelon oralna otopina treba se primijeniti unutar mjesec dana od prvog otvaranja bočice.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Čuvati u uspravnom položaju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Smeđa staklena boca tipa III sa sigurnosnim zatvaračem za djecu i umetnutom cjevčicom s čepom utisnutim u grlo boce. Boca volumena 50 ml ili 120 ml. Oralna otopina pakirana je sa dozirnom

štrcaljkom za usta u plastičnom cjevastom spremniku.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Propisana količina otopine mora se iz boce uzeti priloženom dozirnom štrcaljkom za usta.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 4,6 mg/24 h transdermalni flaster

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki transdermalni flaster oslobađa 4,6 mg rivastigmina u 24 sata. Svaki transdermalni flaster površine

5 cm2 sadrži 9 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster

Svaki transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Vanjski dio potpornog sloja je bež boje s oznakama „Exelon“, „4.6 mg/24 h“ i „AMCX“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u bolesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito pratiti uzimanje lijeka.

Doziranje

Transdermalni

In vivo stope oslobađanja

flasteri

rivastigmina u 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Početna doza

Liječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti

(na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici liječeni Exelon kapsulama ili oralnom otopinom mogu prijeći na Exelon transdermalne flastere na sljedeći način:

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 12 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

Prvi transdermalni flaster preporučuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

Bolesnici tjelesne težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom težinom ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

Oštećenje jetre: Zbog veće izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja jetre koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 and 5.2).

Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine.

Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg vremena.

Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekomjernoj sunčevoj svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

Flaster se ne smije rezati na komadiće.

4.3Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju s Exelon transdermalnim flasterom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidjeti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Exelon transdermalnog flastera

(vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Exelon transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Bradikardija

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes; primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT- intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Exelon transdermalnih flastera:

u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8);

u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8);

bolesnicima koji imaju predispozicije za urinamu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti;

u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kožne reakcije na mjestu primjene

Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjanja flastera ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenje rivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na rivastigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojave alergijskog dermatitisa (diseminiranog) u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala upozorenja i mjere opreza

Rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja Exelon transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

Posebne populacije

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve nuspojave.

Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava. Moraju se strogo slijediti preporuke za titriranje u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu bili ispitivani. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Exelon transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, blokatori kalcijevih kanala, inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s demencijom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom Exelon transdermalnih flastera. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 1670 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s

Exelon transdermalnim flasterom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Često

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Anoreksija, smanjeni apetit

Manje često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Anksioznost, depresija, delirij, agitacija

Manje često

Agresivnost

Nepoznato

Halucinacije, nemir, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, sinkopa, omaglica

Manje često

Psihomotorička hiperaktivnost

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi

Nepoznato

Pogoršanje Parkinsonove bolesti, napadaji, tremor, pospanost

Srčani poremećaji

 

Manje često

Bradikardija

Nepoznato

Atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija, tahikardija, sindrom bolesnog

 

sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Nepoznato

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu

Manje često

Ulkus želuca

Nepoznato

Pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

Nepoznato

Hepatitis, povišeni rezultati testova funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip

Nepoznato

Svrbež, eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (diseminirani)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Urinarna inkontinencija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Kožne reakcije na mjestu primjene (npr. eritem na mjestu primjene*,

 

pruritus na mjestu primjene*, edem na mjestu primjene*, dermatitis na

 

mjestu primjene, nadražaj na mjestu primjene), astenična stanja (e.g.

 

umor i astenija), pireksija, gubitak tjelesne težine

Rijetko

Pad

*U 24-tjednom kontroliranom ispitivanju u japanskih bolesnika, eritem na mjestu primjene, edem na mjestu primjene i pruritus na mjestu primjene bili su zabilježeni kao „vrlo česti“.

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s Exelon transdermalnim flasterima od

13,3 mg/24 h nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s Exelon kapsulama i oralnom otopinom, a ne u kliničkim ispitivanjima s Exelon transdermalnim flasterima: malaksalost, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je ≤2,3% u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji, s 4,9% u kineskoj i 8,4% u japanskoj populaciji.

U dva 24-tjedna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja, kožne reakcije mjerile su se na svakom posjetu pomoću ljestvice za ocjenjivanje nadražaja kože. Kada je bio uočen u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima, nadražaj kože bio je uglavnom neznatan ili blag po težini. Bio je ocijenjen kao težak u ≤2,2% bolesnika u tim ispitivanjima te u ≤3,7% bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima u jednom japanskom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja zbunjenosti, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti. Predoziranje Exelon transdermalnim flasterom koje je posljedica neodgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet te rijetko u kliničkim ispitivanjima.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Exelon transdermalni flaster moraju se odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini oralnim rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminombila je slična inhibiciji aktivnosti AChE -a.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost Exelon transdermalnih flastera u bolesnika s Alzheimerovom demencijom dokazana je u 24-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom osnovnom ispitivanju i u njegovom otvorenom produžetku te u 48-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju s komparatorom.

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Bolesnici uključeni u placebom kontrolirano ispitivanje imali su rezultat na MMSE-u (eng. Mini- Mental State Examination – Skraćeni pregled mentalnog stanja) od 10-20. Djelotvornost je ustanovljena primjenom neovisnih skala za ocjenu određenih područja koje su se primjenjivale u redovnim razmacima tijekom 24 tjedna liječenja. Uključivale su skale ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena bolesnika od strane liječnika koja uključuje podatke dobivene od njegovatelja), te ADCS-ADL (njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije). Rezultati nakon 24 tjedna za tri ocjenske skale sažeti su u Tablici 2.

Tablica 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populacija

N=251

N=256

N=282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Srednji rezultat SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 u odnosu na placebo

ITT: eng. Intent-To-Treat – s namjerom liječenja; LOCF: eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja

1Na temelju ANCOVA-e s liječenjem i zemljom kao čimbenicima te početnom vrijednošću kao kovarijatama. Negativne promjene na ADAS-Cog-u upućuju na poboljšanje. Pozitivne promjene na

ADCS-ADL-u upućuju na poboljšanje.

2Na temelju CMH testa (van Elterenovog testa) blokiranjem za zemlju. Rezultati na ADCS-CGIC-u od <4 upućuju na poboljšanje.

Rezultati za osobe s klinički značajnim odgovorima iz 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja navedeni su u Tablici 3. Klinički značajno poboljšanje definirano je unaprijed kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog-u, izostanak pogoršanja na ADCS-CGIC-u, te izostanak pogoršanja na ADCS-ADL-u.

Tablica 3

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

ITT-LOCF populacija

9,5 mg/24 h

N=256

N=282

 

N=251

 

 

Poboljšanje od najmanje

17,4

19,0

10,5

4 boda na ADAS-Cog-u bez

 

 

 

pogoršanja na ADCS-CGIC-

 

 

 

u i ADCS-ADL-u

 

 

 

p-vrijednost u odnosu na

0,037*

0,004*

 

placebo

 

 

 

*p<0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

Kao što ukazuje model odjeljaka, transdermalni flasteri u dozi od 9,5 mg/24 h pokazali su izloženost sličnu onoj koja se postiže oralnom dozom od 12 mg/dan.

48-tjedno aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom

Bolesnici uključeni u aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom imali su početni rezultat na MMSE-u od 10-24. Ispitivanje je bilo osmišljeno da bi se usporedila djelotvornost transdermalnog flastera u dozi od 13,3 mg/24 h s onim u dozi od 9,5 mg/24 h tijekom 48-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u kojih je potvrđeno funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne faze otvorenog liječenja u trajanju od 24-48 tjedna, za vrijeme primjene doze održavanja u obliku 9,5 mg/24 h transdermalnog flastera. Funkcionalno pogoršanje ocijenio je ispitivač, a kognitivno pogoršanje definirano je kao smanjenje rezultata MMSE-a od

≥2 boda u donosu na prethodni posjet, ili smanjenje od ≥3 boda u odnosu na početnu vrijednost.

Djelotvornost je bila ustanovljena primjenom ADAS-Cog-a (procjena kognitivnih funkcija na temelju radnih sposobnosti) i ADCS-IADL-a (procjena instrumentalnih aktivnosti svakodnevnog života) kojima su se ocjenjivale instrumentalne aktivnosti koje su uključivale vođenje financija, pripremu obroka, kupnju, sposobnost orijentacije u okolini, sposobnost provođenja vremena bez nadzora. Rezultati iz 48 tjedana za dvije ocjenske skale sažeti su u Tablici 4.

Tablica 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populacija/Posjet

 

N=265

 

N=271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Srednja

N

Srednja

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

vrijednost

 

vrijednost

 

 

vrijednost

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

34,4

34,9

 

 

 

DB-

početne

38,5

39,7

 

 

 

tjedan 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

27,5

25,8

 

 

 

Tjedan 48

početne

23,1

19,6

 

 

 

 

vrijednosti

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – eng. Confidence Interval - interval pouzdanosti.

DLSM – eng. difference in least square means – razlika u srednjim vrijednostima dobivenima metodom najmanjih kvadrata.

LOCF – eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja.

Rezultati ADAS-cog-a: Negativna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

Rezultati ADCS-IADL-a: Pozitivna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

N je broj bolesnika s procjenom na početku (posljednja procjena u početnoj otvorenoj fazi) i s najmanje 1 procjenom nakon određivanja početnih vrijednosti (za LOCF).

DLSM, 95% CI i p-vrijednost temelje se na modelu ANCOVA (analiza kovacijance) prilagođenom za zemlju i početni rezultat ADAS-cog-a.

* p<0,05

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Absorpcija rivastigmina iz Exelon transdermalnih flastera je spora. Nakon prve doze, zamjetne koncentracije u plazmi opažaju se nakon 0,5-1 sata. Cmax se postiže nakon 10-16 sati. Nakon postizanja vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi polako se smanjuju tijekom preostala 24 sata primjene. Uz višestruko doziranje (kao što je u stanju dinamičke ravnoteže), nakon što se prethodni transdermalni flaster zamijeni novim, koncentracije u plazmi u početku se polako smanjuju tijekom prosječno otprilike 40 minuta, dok apsorpcija iz novoprimijenjenog transdermalnog flastera ne postane brža od eliminacije te razine u plazmi počnu rasti dok ne dostignu novu vršnu vrijednost za otprilike 8 sati. U ravnotežnom stanju najniže razine iznose otprilike 50% vršnih razina, za razliku od oralne primjene kod koje koncentracije između doza padaju gotovo na nulu. Iako je manje izraženo nego kod oralne formulacije, izloženost rivastigminu (Cmax i AUC) povećala se neproporcionalno za faktor od 2,6 i 4,9 kada se doza povećava s 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h odnosno 13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između vršne i najniže koncentracije ((Cmax-Cmin)/Cavg), bio je 0,58 za Exelon 4,6 mg/24 h transdermalne flastere, 0,77 za Exelon 9,5 mg/24 h transdermalne flastere i 0,72 za Exelon 13,3 mg/24 h transdermalne flastere, čime se potvrđuje puno manja fluktuacija između najniže i vršne koncentracije nego kod oralne formulacije (FI = 3,96 (6 mg/dan) i 4,15 (12 mg/dan)).

Doza rivastigmina koja se oslobađa iz transdermalnog flastera tijekom 24 sata (mg/24 h) ne može se izravno povezati s količinom (mg) rivastigmina sadržanom u kapsuli kada je riječ o koncentraciji u plazmi koja se postiže tijekom 24 sata.

Varijabilnosti između pojedinih ispitanika s obzirom na farmakokinetičke parametre rivastigmina nakon jednokratne doze (prilagođeno prema dozi/kg tjelesne težine) bila je 43% (Cmax) i 49% (AUC0- 24h) nakon transdermalne primjene u usporedbi s 74% i 103% nakon oralne primjene. Varijabilnost između bolesnika s Alzheimerovom demencijom u stanju dinamičke ravnoteže bila je najviše 45%

(Cmax) i 43% (AUC0-24h) nakon primjene transdermalnog flastera te 71% i 73% nakon primjene oralne formulacije.

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom uočena je povezanost između izloženosti djelatnoj tvari u stanju dinamičke ravnoteže (rivastigmin i metabolit NAP226-90) i tjelesne težine. U usporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 65 kg, koncentracije rivastigmina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s tjelesnom težinom od 35 kg bile bi otprilike dvostruko veće, dok bi za bolesnika tjelesne težine od 100 kg koncentracije bile otprilike dvostruko manje. Učinak tjelesne težine na izloženost djelatnoj tvari upućuje na potrebu posvećivanja posebne pozornosti bolesnicima s vrlo niskom tjelesnom težinom tijekom titracije na višu dozu (vidjeti dio 4.4).

Izloženost (AUC) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) bila je najveća kada je transdermalni flaster bio postavljen na gornji dio leđa, prsa ili nadlakticu te otprilike 20-30% niža kad je bio postavljen na abdomen ili natkoljenicu.

U plazmi bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije bilo značajnog nakupljanja rivastigmina ili metabolita NAP226-90, osim što su razine plazme bile više drugog dana liječenja transdermalnim flasterom nego prvog.

Distribucija

Rivastigmin se slabo veže na proteine plazme (otprilike 40%). Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri uz prividni poluživot eliminacije u plazmi od otprilike 3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je bila ograničena brzinom apsorpcije (flip-flop kinetika), što objašnjava duži t½ nakon transdermalnog flastera (3,4 h) u usporedbi s oralnom ili intravenskom primjenom (1,4 do 1,7 h). Metabolizam se odvija u prvom redu hidrolizom posredovanom kolinesterazom do metabolita NAP226-90. In vitro ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja u životinja, glavni izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme bio je otprilike 130 litara/h nakon intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na

70 litara/h nakon intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu s nelinearnom, neproporcionalnom farmakokinetikom rivastigmina zbog zasićenja njegovom eliminacijom.

Omjer AUCmetabolita u odnosu na osnovni lijek bio je oko 0,7 nakon primjene transdermalnog flastera u usporedbi s 3,5 nakon oralne primjene, što upućuje na znatno smanjeni metabolizam nakon kožnog u usporedbi s oralnim liječenjem. Nakon primjene transdermalnog flastera stvara se manje

NAP226-90, vjerojatno zbog nedostatka presistemskog metabolizma (prvi prolaz kroz jetru), za razliku od oralne primjene.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nalazi se u tragovima u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega nakon primjene transdermalnog flastera. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dob nije imala utjecaja na izloženost rivastigminu u bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih

Exelon transdermalnim flasterima.

Oštećenje jetre

Nije provedeno nikakvo ispitivnaje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem jetre. Nakon oralne primjene, Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Nakon jednokratne peroralne doze od 3 mg ili 6 mg, srednji oralni klirens rivastigmina bio je otprilike 46-63% niži u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (n=10, rezultat 5-12 na Child-Pughovoj skali, dokazano biopsijom) nego u zdravih ispitanika (n=10).

Oštećenje bubrega

Nije provedeno nikakvo ispitivanje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem bubrega. Na temelju populacijske analize klirens kreatinina nije pokazao nikakav jasan učinak na koncentracije rivastigmina ili njegovih metabolita u stanju dinamičke ravnoteže. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih oralnih i topičkih doza u miševa, štakora, zečeva, pasa i patuljastih svinja otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Oralno i topičko doziranje u ispitivanjima na životinjama bilo je ograničeno zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od predviđene kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

Nije utvrđen dokaz kancerogenosti kod oralne i topičke primjene u ispitivanjima na miševima te kod oralne primjene u štakora pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile. Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka izloženosti u ljudi pri najvišim dozama rivastigmin kapsula i transdermalnih flastera.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Specifična ispitivanja kožne primjene u gravidnih životinja nisu provedena.

Rivastigmin transdermalni flasteri nisu fototoksični i smatra se da nisu senzibilizatori. U drugim ispitivanjima kožne toksičnosti opažen je blago nadražujući učinak na kožu laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne životinje. To može upućivati na mogućnost da Exelon transdermalni flasteri uzrokuju blagi eritem u bolesnika.

Blagi potencijal rivastigmina za nadražaj oka/sluznice uočen je u ispitivanju provedenom na zečevima. Stoga bolesnik/njegovatelj treba izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja flasterom (vidjeti dio 4.4).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj:

-polietilentereftalatni film, lakirani. Matriks s lijekom:

-alfa-tokoferol,

-poli(butilmetakrilat, metillmetakrilat),

-akrilni kopolimer.

Adhezivni matriks:

-alfa-tokoferol,

-silikonsko ulje,

-dimetikon.

Zaštitni sloj:

-poliesterski film, obložen fluoropolimerom.

6.2Inkompatibilnosti

Radi sprečavanja ometanja ljepljivih svojstava transdermalnog flastera, na površinu kože na koju će se primijeniti lijek ne smije se nanositi krema, losion ili puder.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati transdermalni flaster u vrećici sve do primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka vrećica sa sigurnosnom zaštitom za djecu izrađena je od multilaminatnog materijala papir/poliester/aluminij/poliakrilonitril. Jedna vrećica sadrži jedan transdermalni flaster.

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 7, 30 ili 42 vrećice te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 60, 84 ili 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Iskorišteni transdermalni flaster treba presaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta prema unutra, te staviti u originalnu vrećicu i sigurno ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve iskorištene ili neiskorištene transdermalne flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 9,5 mg/24 h transdermalni flaster

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki transdermalni flaster oslobađa 9,5 mg rivastigmina u 24 sata. Svaki transdermalni flaster površine

10 cm2 sadrži 18 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster

Svaki transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Vanjski dio potpornog sloja je bež boje s oznakama „Exelon“, „9.5 mg/24 h“ i „BHDI“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u bolesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito pratiti uzimanje lijeka.

Doziranje

Transdermalni

In vivo stope oslobađanja

flasteri

rivastigmina u 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Početna doza

Liječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti (na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici liječeni Exelon kapsulama ili oralnom otopinom mogu prijeći na Exelon transdermalne flastere na sljedeći način:

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 12 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

Prvi transdermalni flaster preporučuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

Bolesnici tjelesne težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom težinom ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

Oštećenje jetre: Zbog veće izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja jetre koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 and 5.2).

Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine.

Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg vremena.

Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekomjernoj sunčevoj svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

Flaster se ne smije rezati na komadiće.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju s Exelon transdermalnim flasterom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidjeti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Exelon transdermalnog flastera

(vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Exelon transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Bradikardija

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes; primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT- intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Exelon transdermalnih flastera:

u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8);

u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8);

bolesnicima koji imaju predispozicije za urinamu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti;

u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kožne reakcije na mjestu primjene

Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjanja flastera ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenje rivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na rivastigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojave alergijskog dermatitisa (diseminiranog) u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala upozorenja i mjere opreza

Rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja Exelon transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

Posebne populacije

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve nuspojave.

Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava. Moraju se strogo slijediti preporuke za titriranje u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu bili ispitivani. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Exelon transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, blokatori kalcijevih kanala, inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s demencijom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom Exelon transdermalnih flastera. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 1670 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s Exelon transdermalnim flasterom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Često

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Anoreksija, smanjeni apetit

Manje često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Anksioznost, depresija, delirij, agitacija

Manje često

Agresivnost

Nepoznato

Halucinacije, nemir, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, sinkopa, omaglica

Manje često

Psihomotorička hiperaktivnost

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi

Nepoznato

Pogoršanje Parkinsonove bolesti, napadaji, tremor, pospanost

Srčani poremećaji

 

Manje često

Bradikardija

Nepoznato

Atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija, tahikardija, sindrom bolesnog

 

sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Nepoznato

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu

Manje često

Ulkus želuca

Nepoznato

Pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

Nepoznato

Hepatitis, povišeni rezultati testova funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip

Nepoznato

Svrbež, eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (diseminirani)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Urinarna inkontinencija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Kožne reakcije na mjestu primjene (npr. eritem na mjestu primjene*,

 

pruritus na mjestu primjene*, edem na mjestu primjene*, dermatitis na

 

mjestu primjene, nadražaj na mjestu primjene), astenična stanja (e.g.

 

umor i astenija), pireksija, gubitak tjelesne težine

Rijetko

Pad

*U 24-tjednom kontroliranom ispitivanju u japanskih bolesnika, eritem na mjestu primjene, edem na mjestu primjene i pruritus na mjestu primjene bili su zabilježeni kao „vrlo česti“.

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s Exelon transdermalnim flasterima od

13,3 mg/24 h nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s Exelon kapsulama i oralnom otopinom, a ne u kliničkim ispitivanjima s Exelon transdermalnim flasterima: malaksalost, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je ≤2,3% u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji, s 4,9% u kineskoj i 8,4% u japanskoj populaciji.

U dva 24-tjedna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja, kožne reakcije mjerile su se na svakom posjetu pomoću ljestvice za ocjenjivanje nadražaja kože. Kada je bio uočen u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima, nadražaj kože bio je uglavnom neznatan ili blag po težini. Bio je ocijenjen kao težak u ≤2,2% bolesnika u tim ispitivanjima te u ≤3,7% bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima u jednom japanskom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja zbunjenosti, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti. Predoziranje Exelon transdermalnim flasterom koje je posljedica neodgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet te rijetko u kliničkim ispitivanjima.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Exelon transdermalni flaster moraju se odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini oralnim rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminombila je slična inhibiciji aktivnosti AChE -a.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost Exelon transdermalnih flastera u bolesnika s Alzheimerovom demencijom dokazana je u 24-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom osnovnom ispitivanju i u njegovom otvorenom produžetku te u 48-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju s komparatorom.

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Bolesnici uključeni u placebom kontrolirano ispitivanje imali su rezultat na MMSE-u (eng. Mini- Mental State Examination – Skraćeni pregled mentalnog stanja) od 10-20. Djelotvornost je ustanovljena primjenom neovisnih skala za ocjenu određenih područja koje su se primjenjivale u redovnim razmacima tijekom 24 tjedna liječenja. Uključivale su skale ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena bolesnika od strane liječnika koja uključuje podatke dobivene od njegovatelja), te ADCS-ADL (njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije). Rezultati nakon 24 tjedna za tri ocjenske skale sažeti su u Tablici 2.

Tablica 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populacija

N=251

N=256

N=282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Srednji rezultat SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 u odnosu na placebo

ITT: eng. Intent-To-Treat – s namjerom liječenja; LOCF: eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja

1Na temelju ANCOVA-e s liječenjem i zemljom kao čimbenicima te početnom vrijednošću kao kovarijatama. Negativne promjene na ADAS-Cog-u upućuju na poboljšanje. Pozitivne promjene na

ADCS-ADL-u upućuju na poboljšanje.

2Na temelju CMH testa (van Elterenovog testa) blokiranjem za zemlju. Rezultati na ADCS-CGIC-u od <4 upućuju na poboljšanje.

Rezultati za osobe s klinički značajnim odgovorima iz 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja navedeni su u Tablici 3. Klinički značajno poboljšanje definirano je unaprijed kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog-u, izostanak pogoršanja na ADCS-CGIC-u, te izostanak pogoršanja na ADCS-ADL-u.

Tablica 3

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

ITT-LOCF populacija

9,5 mg/24 h

N=256

N=282

 

N=251

 

 

Poboljšanje od najmanje

17,4

19,0

10,5

4 boda na ADAS-Cog-u bez

 

 

 

pogoršanja na ADCS-CGIC-

 

 

 

u i ADCS-ADL-u

 

 

 

p-vrijednost u odnosu na

0,037*

0,004*

 

placebo

 

 

 

*p<0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

Kao što ukazuje model odjeljaka, transdermalni flasteri u dozi od 9,5 mg/24 h pokazali su izloženost sličnu onoj koja se postiže oralnom dozom od 12 mg/dan.

48-tjedno aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom

Bolesnici uključeni u aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom imali su početni rezultat na MMSE-u od 10-24. Ispitivanje je bilo osmišljeno da bi se usporedila djelotvornost transdermalnog flastera u dozi od 13,3 mg/24 h s onim u dozi od 9,5 mg/24 h tijekom 48-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u kojih je potvrđeno funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne faze otvorenog liječenja u trajanju od 24-48 tjedna, za vrijeme primjene doze održavanja u obliku 9,5 mg/24 h transdermalnog flastera. Funkcionalno pogoršanje ocijenio je ispitivač, a kognitivno pogoršanje definirano je kao smanjenje rezultata MMSE-a od

≥2 boda u donosu na prethodni posjet, ili smanjenje od ≥3 boda u odnosu na početnu vrijednost.

Djelotvornost je bila ustanovljena primjenom ADAS-Cog-a (procjena kognitivnih funkcija na temelju radnih sposobnosti) i ADCS-IADL-a (procjena instrumentalnih aktivnosti svakodnevnog života) kojima su se ocjenjivale instrumentalne aktivnosti koje su uključivale vođenje financija, pripremu obroka, kupnju, sposobnost orijentacije u okolini, sposobnost provođenja vremena bez nadzora. Rezultati iz 48 tjedana za dvije ocjenske skale sažeti su u Tablici 4.

Tablica 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populacija/Posjet

 

N=265

 

N=271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Srednja

n

Srednja

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

vrijednost

 

vrijednost

 

 

vrijednost

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

34,4

34,9

 

 

 

DB-

početne

38,5

39,7

 

 

 

tjedan 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

27,5

25,8

 

 

 

Tjedan 48

početne

23,1

19,6

 

 

 

 

vrijednosti

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – eng. Confidence Interval - interval pouzdanosti.

DLSM – eng. difference in least square means – razlika u srednjim vrijednostima dobivenima metodom najmanjih kvadrata.

LOCF – eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja.

Rezultati ADAS-cog-a: Negativna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

Rezultati ADCS-IADL-a: Pozitivna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

N je broj bolesnika s procjenom na početku (posljednja procjena u početnoj otvorenoj fazi) i s najmanje 1 procjenom nakon određivanja početnih vrijednosti (za LOCF).

DLSM, 95% CI i p-vrijednost temelje se na modelu ANCOVA (analiza kovacijance) prilagođenom za zemlju i početni rezultat ADAS-cog-a.

* p<0,05

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Absorpcija rivastigmina iz Exelon transdermalnih flastera je spora. Nakon prve doze, zamjetne koncentracije u plazmi opažaju se nakon 0,5-1 sata. Cmax se postiže nakon 10-16 sati. Nakon postizanja vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi polako se smanjuju tijekom preostala 24 sata primjene. Uz višestruko doziranje (kao što je u stanju dinamičke ravnoteže), nakon što se prethodni transdermalni flaster zamijeni novim, koncentracije u plazmi u početku se polako smanjuju tijekom prosječno otprilike 40 minuta, dok apsorpcija iz novoprimijenjenog transdermalnog flastera ne postane brža od eliminacije te razine u plazmi počnu rasti dok ne dostignu novu vršnu vrijednost za otprilike 8 sati. U ravnotežnom stanju najniže razine iznose otprilike 50% vršnih razina, za razliku od oralne primjene kod koje koncentracije između doza padaju gotovo na nulu. Iako je manje izraženo nego kod oralne formulacije, izloženost rivastigminu (Cmax i AUC) povećala se neproporcionalno za faktor od 2,6 i 4,9 kada se doza povećava s 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h odnosno 13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između vršne i najniže koncentracije ((Cmax-Cmin)/Cavg), bio je 0,58 za Exelon 4,6 mg/24 h transdermalne flastere, 0,77 za Exelon 9,5 mg/24 h transdermalne flastere i 0,72 za Exelon 13,3 mg/24 h transdermalne flastere, čime se potvrđuje puno manja fluktuacija između najniže i vršne koncentracije nego kod oralne formulacije (FI = 3,96 (6 mg/dan) i 4,15 (12 mg/dan)).

Doza rivastigmina koja se oslobađa iz transdermalnog flastera tijekom 24 sata (mg/24 h) ne može se izravno povezati s količinom (mg) rivastigmina sadržanom u kapsuli kada je riječ o koncentraciji u plazmi koja se postiže tijekom 24 sata.

Varijabilnosti između pojedinih ispitanika s obzirom na farmakokinetičke parametre rivastigmina nakon jednokratne doze (prilagođeno prema dozi/kg tjelesne težine) bila je 43% (Cmax) i 49% (AUC0- 24h) nakon transdermalne primjene u usporedbi s 74% i 103% nakon oralne primjene. Varijabilnost između bolesnika s Alzheimerovom demencijom u stanju dinamičke ravnoteže bila je najviše 45%

(Cmax) i 43% (AUC0-24h) nakon primjene transdermalnog flastera te 71% i 73% nakon primjene oralne formulacije.

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom uočena je povezanost između izloženosti djelatnoj tvari u stanju dinamičke ravnoteže (rivastigmin i metabolit NAP226-90) i tjelesne težine. U usporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 65 kg, koncentracije rivastigmina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s tjelesnom težinom od 35 kg bile bi otprilike dvostruko veće, dok bi za bolesnika tjelesne težine od 100 kg koncentracije bile otprilike dvostruko manje. Učinak tjelesne težine na izloženost djelatnoj tvari upućuje na potrebu posvećivanja posebne pozornosti bolesnicima s vrlo niskom tjelesnom težinom tijekom titracije na višu dozu (vidjeti dio 4.4).

Izloženost (AUC) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) bila je najveća kada je transdermalni flaster bio postavljen na gornji dio leđa, prsa ili nadlakticu te otprilike 20-30% niža kad je bio postavljen na abdomen ili natkoljenicu.

U plazmi bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije bilo značajnog nakupljanja rivastigmina ili metabolita NAP226-90, osim što su razine plazme bile više drugog dana liječenja transdermalnim flasterom nego prvog.

Distribucija

Rivastigmin se slabo veže na proteine plazme (otprilike 40%). Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri uz prividni poluživot eliminacije u plazmi od otprilike 3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je bila ograničena brzinom apsorpcije (flip-flop kinetika), što objašnjava duži t½ nakon transdermalnog flastera (3,4 h) u usporedbi s oralnom ili intravenskom primjenom (1,4 do 1,7 h). Metabolizam se odvija u prvom redu hidrolizom posredovanom kolinesterazom do metabolita NAP226-90. In vitro ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja u životinja, glavni izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme bio je otprilike 130 litara/h nakon intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na

70 litara/h nakon intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu s nelinearnom, neproporcionalnom farmakokinetikom rivastigmina zbog zasićenja njegovom eliminacijom.

Omjer AUCmetabolita u odnosu na osnovni lijek bio je oko 0,7 nakon primjene transdermalnog flastera u usporedbi s 3,5 nakon oralne primjene, što upućuje na znatno smanjeni metabolizam nakon kožnog u usporedbi s oralnim liječenjem. Nakon primjene transdermalnog flastera stvara se manje

NAP226-90, vjerojatno zbog nedostatka presistemskog metabolizma (prvi prolaz kroz jetru), za razliku od oralne primjene.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nalazi se u tragovima u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega nakon primjene transdermalnog flastera. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dob nije imala utjecaja na izloženost rivastigminu u bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih

Exelon transdermalnim flasterima.

Oštećenje jetre

Nije provedeno nikakvo ispitivnaje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem jetre. Nakon oralne primjene, Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Nakon jednokratne peroralne doze od 3 mg ili 6 mg, srednji oralni klirens rivastigmina bio je otprilike 46-63% niži u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (n=10, rezultat 5-12 na Child-Pughovoj skali, dokazano biopsijom) nego u zdravih ispitanika (n=10).

Oštećenje bubrega

Nije provedeno nikakvo ispitivanje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem bubrega. Na temelju populacijske analize klirens kreatinina nije pokazao nikakav jasan učinak na koncentracije rivastigmina ili njegovih metabolita u stanju dinamičke ravnoteže. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih oralnih i topičkih doza u miševa, štakora, zečeva, pasa i patuljastih svinja otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Oralno i topičko doziranje u ispitivanjima na životinjama bilo je ograničeno zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od predviđene kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

Nije utvrđen dokaz kancerogenosti kod oralne i topičke primjene u ispitivanjima na miševima te kod oralne primjene u štakora pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile. Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka izloženosti u ljudi pri najvišim dozama rivastigmin kapsula i transdermalnih flastera.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Specifična ispitivanja kožne primjene u gravidnih životinja nisu provedena.

Rivastigmin transdermalni flasteri nisu fototoksični i smatra se da nisu senzibilizatori. U drugim ispitivanjima kožne toksičnosti opažen je blago nadražujući učinak na kožu laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne životinje. To može upućivati na mogućnost da Exelon transdermalni flasteri uzrokuju blagi eritem u bolesnika.

Blagi potencijal rivastigmina za nadražaj oka/sluznice uočen je u ispitivanju provedenom na zečevima. Stoga bolesnik/njegovatelj treba izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja flasterom (vidjeti dio 4.4).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj:

-polietilentereftalatni film, lakirani. Matriks s lijekom:

-alfa-tokoferol,

-poli(butilmetakrilat, metillmetakrilat),

-akrilni kopolimer.

Adhezivni matriks:

-alfa-tokoferol,

-silikonsko ulje,

-dimetikon.

Zaštitni sloj:

-poliesterski film, obložen fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Radi sprečavanja ometanja ljepljivih svojstava transdermalnog flastera, na površinu kože na koju će se primijeniti lijek ne smije se nanositi krema, losion ili puder.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati transdermalni flaster u vrećici sve do primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka vrećica sa sigurnosnom zaštitom za djecu izrađena je od multilaminatnog materijala papir/poliester/aluminij/poliakrilonitril. Jedna vrećica sadrži jedan transdermalni flaster.

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 7, 30 ili 42 vrećice te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 60, 84 ili 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Iskorišteni transdermalni flaster treba presaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta prema unutra, te staviti u originalnu vrećicu i sigurno ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve iskorištene ili neiskorištene transdermalne flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Exelon 13,3 mg/24 h transdermalni flaster

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki transdermalni flaster oslobađa 13,3 mg rivastigmina u 24 sata. Svaki transdermalni flaster površine

15 cm2 sadrži 27 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster

Svaki transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja.

Vanjski dio potpornog sloja je bež boje s oznakama „Exelon“, „13.3 mg/24 h“ i „CNFU“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u bolesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito pratiti uzimanje lijeka.

Doziranje

Transdermalni

In vivo stope oslobađanja

flasteri

rivastigmina u 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Početna doza

Liječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti (na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici liječeni Exelon kapsulama ili oralnom otopinom mogu prijeći na Exelon transdermalne flastere na sljedeći način:

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 12 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

Prvi transdermalni flaster preporučuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene Exelona u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

Bolesnici tjelesne težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom težinom ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

Oštećenje jetre: Zbog veće izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja jetre koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 and 5.2).

Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine.

Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidjeti dio 4.9).

Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg vremena.

Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekomjernoj sunčevoj svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

Flaster se ne smije rezati na komadiće.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju s Exelon transdermalnim flasterom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidjeti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Exelon transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Exelon transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Bradikardija

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes; primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT- intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Exelon transdermalnih flastera:

u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8);

u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8);

bolesnicima koji imaju predispozicije za urinamu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti;

u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kožne reakcije na mjestu primjene

Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjanja flastera ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenje rivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na rivastigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojave alergijskog dermatitisa (diseminiranog) u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala upozorenja i mjere opreza

Rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja Exelon transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

Posebne populacije

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve nuspojave.

Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava. Moraju se strogo slijediti preporuke za titriranje u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu bili ispitivani. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Exelon transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini

(klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, blokatori kalcijevih kanala, inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3).

Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s demencijom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom Exelon transdermalnih flastera. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 1670 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s

Exelon transdermalnim flasterom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Često

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Anoreksija, smanjeni apetit

Manje često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Anksioznost, depresija, delirij, agitacija

Manje često

Agresivnost

Nepoznato

Halucinacije, nemir, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, sinkopa, omaglica

Manje često

Psihomotorička hiperaktivnost

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi

Nepoznato

Pogoršanje Parkinsonove bolesti, napadaji, tremor, pospanost

Srčani poremećaji

 

Manje često

Bradikardija

Nepoznato

Atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija, tahikardija, sindrom bolesnog

 

sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Nepoznato

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu

Manje često

Ulkus želuca

Nepoznato

Pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

Nepoznato

Hepatitis, povišeni rezultati testova funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip

Nepoznato

Svrbež, eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (diseminirani)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Urinarna inkontinencija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Kožne reakcije na mjestu primjene (npr. eritem na mjestu primjene*,

 

pruritus na mjestu primjene*, edem na mjestu primjene*, dermatitis na

 

mjestu primjene, nadražaj na mjestu primjene), astenična stanja (e.g.

 

umor i astenija), pireksija, gubitak tjelesne težine

Rijetko

Pad

*U 24-tjednom kontroliranom ispitivanju u japanskih bolesnika, eritem na mjestu primjene, edem na mjestu primjene i pruritus na mjestu primjene bili su zabilježeni kao „vrlo česti“.

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s Exelon transdermalnim flasterima od

13,3 mg/24 h nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s Exelon kapsulama i oralnom otopinom, a ne u kliničkim ispitivanjima s Exelon transdermalnim flasterima: malaksalost, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je ≤2,3% u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji, s 4,9% u kineskoj i 8,4% u japanskoj populaciji.

U dva 24-tjedna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja, kožne reakcije mjerile su se na svakom posjetu pomoću ljestvice za ocjenjivanje nadražaja kože. Kada je bio uočen u bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima, nadražaj kože bio je uglavnom neznatan ili blag po težini. Bio je ocijenjen kao težak u ≤2,2% bolesnika u tim ispitivanjima te u ≤3,7% bolesnika liječenih Exelon transdermalnim flasterima u jednom japanskom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja zbunjenosti, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti. Predoziranje Exelon transdermalnim flasterom koje je posljedica neodgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet te rijetko u kliničkim ispitivanjima

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Exelon transdermalni flaster moraju se odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini oralnim rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminombila je slična inhibiciji aktivnosti AChE -a.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost Exelon transdermalnih flastera u bolesnika s Alzheimerovom demencijom dokazana je u 24-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom osnovnom ispitivanju i u njegovom otvorenom produžetku te u 48-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju s komparatorom.

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Bolesnici uključeni u placebom kontrolirano ispitivanje imali su rezultat na MMSE-u (eng. Mini- Mental State Examination – Skraćeni pregled mentalnog stanja) od 10-20. Djelotvornost je ustanovljena primjenom neovisnih skala za ocjenu određenih područja koje su se primjenjivale u redovnim razmacima tijekom 24 tjedna liječenja. Uključivale su skale ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena bolesnika od strane liječnika koja uključuje podatke dobivene od njegovatelja), te ADCS-ADL (njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije). Rezultati nakon 24 tjedna za tri ocjenske skale sažeti su u Tablici 2.

Tablica 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populacija

N=251

N=256

N=282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Srednji rezultat SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Srednja početna vrijednost SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 u odnosu na placebo

ITT: eng. Intent-To-Treat – s namjerom liječenja; LOCF: eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja

1Na temelju ANCOVA-e s liječenjem i zemljom kao čimbenicima te početnom vrijednošću kao kovarijatama. Negativne promjene na ADAS-Cog-u upućuju na poboljšanje. Pozitivne promjene na

ADCS-ADL-u upućuju na poboljšanje.

2Na temelju CMH testa (van Elterenovog testa) blokiranjem za zemlju. Rezultati na ADCS-CGIC-u od <4 upućuju na poboljšanje.

Rezultati za osobe s klinički značajnim odgovorima iz 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja navedeni su u Tablici 3. Klinički značajno poboljšanje definirano je unaprijed kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog-u, izostanak pogoršanja na ADCS-CGIC-u, te izostanak pogoršanja na ADCS-ADL-u.

Tablica 3

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Transdermalni

kapsule

 

 

flasteri

12 mg/dan

 

ITT-LOCF populacija

9,5 mg/24 h

N=256

N=282

 

N=251

 

 

Poboljšanje od najmanje

17,4

19,0

10,5

4 boda na ADAS-Cog-u bez

 

 

 

pogoršanja na ADCS-CGIC-

 

 

 

u i ADCS-ADL-u

 

 

 

p-vrijednost u odnosu na

0,037*

0,004*

 

placebo

 

 

 

*p<0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

Kao što ukazuje model odjeljaka, transdermalni flasteri u dozi od 9,5 mg/24 h pokazali su izloženost sličnu onoj koja se postiže oralnom dozom od 12 mg/dan.

48-tjedno aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom

Bolesnici uključeni u aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom imali su početni rezultat na

MMSE-u od 10-24. Ispitivanje je bilo osmišljeno da bi se usporedila djelotvornost transdermalnog flastera u dozi od 13,3 mg/24 h s onim u dozi od 9,5 mg/24 h tijekom 48-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u kojih je potvrđeno funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne faze otvorenog liječenja u trajanju od 24-48 tjedna, za vrijeme primjene doze održavanja u obliku 9,5 mg/24 h transdermalnog flastera. Funkcionalno pogoršanje ocijenio je ispitivač, a kognitivno pogoršanje definirano je kao smanjenje rezultata MMSE-a od

≥2 boda u donosu na prethodni posjet, ili smanjenje od ≥3 boda u odnosu na početnu vrijednost.

Djelotvornost je bila ustanovljena primjenom ADAS-Cog-a (procjena kognitivnih funkcija na temelju radnih sposobnosti) i ADCS-IADL-a (procjena instrumentalnih aktivnosti svakodnevnog života) kojima su se ocjenjivale instrumentalne aktivnosti koje su uključivale vođenje financija, pripremu obroka, kupnju, sposobnost orijentacije u okolini, sposobnost provođenja vremena bez nadzora. Rezultati iz 48 tjedana za dvije ocjenske skale sažeti su u Tablici 4.

Tablica 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populacija/Posjet

 

N=265

 

N=271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Srednja

n

Srednja

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

vrijednost

 

vrijednost

 

 

vrijednost

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

34,4

34,9

 

 

 

DB-

početne

38,5

39,7

 

 

 

tjedan 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

27,5

25,8

 

 

 

Tjedan 48

početne

23,1

19,6

 

 

 

 

vrijednosti

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – eng. Confidence Interval - interval pouzdanosti.

DLSM – eng. difference in least square means – razlika u srednjim vrijednostima dobivenima metodom najmanjih kvadrata.

LOCF – eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjeg provedenog opažanja.

Rezultati ADAS-cog-a: Negativna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

Rezultati ADCS-IADL-a: Pozitivna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Exelona 15 cm2 u usporedbi s Exelonom 10 cm2.

N je broj bolesnika s procjenom na početku (posljednja procjena u početnoj otvorenoj fazi) i s najmanje 1 procjenom nakon određivanja početnih vrijednosti (za LOCF).

DLSM, 95% CI i p-vrijednost temelje se na modelu ANCOVA (analiza kovacijance) prilagođenom za zemlju i početni rezultat ADAS-cog-a.

* p<0,05

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Exelon u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Absorpcija rivastigmina iz Exelon transdermalnih flastera je spora. Nakon prve doze, zamjetne koncentracije u plazmi opažaju se nakon 0,5-1 sata. Cmax se postiže nakon 10-16 sati. Nakon postizanja vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi polako se smanjuju tijekom preostala 24 sata primjene. Uz višestruko doziranje (kao što je u stanju dinamičke ravnoteže), nakon što se prethodni transdermalni flaster zamijeni novim, koncentracije u plazmi u početku se polako smanjuju tijekom prosječno otprilike 40 minuta, dok apsorpcija iz novoprimijenjenog transdermalnog flastera ne postane brža od eliminacije te razine u plazmi počnu rasti dok ne dostignu novu vršnu vrijednost za otprilike 8 sati. U ravnotežnom stanju najniže razine iznose otprilike 50% vršnih razina, za razliku od oralne primjene kod koje koncentracije između doza padaju gotovo na nulu. Iako je manje izraženo nego kod oralne formulacije, izloženost rivastigminu (Cmax i AUC) povećala se neproporcionalno za faktor od 2,6 i 4,9 kada se doza povećava s 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h odnosno 13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između vršne i najniže koncentracije ((Cmax-Cmin)/Cavg), bio je 0,58 za Exelon 4,6 mg/24 h transdermalne flastere, 0,77 za Exelon 9,5 mg/24 h transdermalne flastere i 0,72 za Exelon 13,3 mg/24 h transdermalne flastere, čime se potvrđuje puno manja fluktuacija između najniže i vršne koncentracije nego kod oralne formulacije (FI = 3,96 (6 mg/dan) i 4,15 (12 mg/dan)).

Doza rivastigmina koja se oslobađa iz transdermalnog flastera tijekom 24 sata (mg/24 h) ne može se izravno povezati s količinom (mg) rivastigmina sadržanom u kapsuli kada je riječ o koncentraciji u plazmi koja se postiže tijekom 24 sata.

Varijabilnosti između pojedinih ispitanika s obzirom na farmakokinetičke parametre rivastigmina nakon jednokratne doze (prilagođeno prema dozi/kg tjelesne težine) bila je 43% (Cmax) i 49% (AUC0- 24h) nakon transdermalne primjene u usporedbi s 74% i 103% nakon oralne primjene. Varijabilnost između bolesnika s Alzheimerovom demencijom u stanju dinamičke ravnoteže bila je najviše 45%

(Cmax) i 43% (AUC0-24h) nakon primjene transdermalnog flastera te 71% i 73% nakon primjene oralne formulacije.

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom uočena je povezanost između izloženosti djelatnoj tvari u stanju dinamičke ravnoteže (rivastigmin i metabolit NAP226-90) i tjelesne težine. U usporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 65 kg, koncentracije rivastigmina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s tjelesnom težinom od 35 kg bile bi otprilike dvostruko veće, dok bi za bolesnika tjelesne težine od 100 kg koncentracije bile otprilike dvostruko manje. Učinak tjelesne težine na izloženost djelatnoj tvari upućuje na potrebu posvećivanja posebne pozornosti bolesnicima s vrlo niskom tjelesnom težinom tijekom titracije na višu dozu (vidjeti dio 4.4).

Izloženost (AUC) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) bila je najveća kada je transdermalni flaster bio postavljen na gornji dio leđa, prsa ili nadlakticu te otprilike 20-30% niža kad je bio postavljen na abdomen ili natkoljenicu.

U plazmi bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije bilo značajnog nakupljanja rivastigmina ili metabolita NAP226-90, osim što su razine plazme bile više drugog dana liječenja transdermalnim flasterom nego prvog.

Distribucija

Rivastigmin se slabo veže na proteine plazme (otprilike 40%). Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri uz prividni poluživot eliminacije u plazmi od otprilike 3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je bila ograničena brzinom apsorpcije (flip-flop kinetika), što objašnjava duži t½ nakon transdermalnog flastera (3,4 h) u usporedbi s oralnom ili intravenskom primjenom (1,4 do 1,7 h). Metabolizam se odvija u prvom redu hidrolizom posredovanom kolinesterazom do metabolita NAP226-90. In vitro ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja u životinja, glavni izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme bio je otprilike 130 litara/h nakon intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na

70 litara/h nakon intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu s nelinearnom, neproporcionalnom farmakokinetikom rivastigmina zbog zasićenja njegovom eliminacijom.

Omjer AUCmetabolita u odnosu na osnovni lijek bio je oko 0,7 nakon primjene transdermalnog flastera u usporedbi s 3,5 nakon oralne primjene, što upućuje na znatno smanjeni metabolizam nakon kožnog u usporedbi s oralnim liječenjem. Nakon primjene transdermalnog flastera stvara se manje

NAP226-90, vjerojatno zbog nedostatka presistemskog metabolizma (prvi prolaz kroz jetru), za razliku od oralne primjene.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nalazi se u tragovima u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega nakon primjene transdermalnog flastera. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dob nije imala utjecaja na izloženost rivastigminu u bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih

Exelon transdermalnim flasterima.

Oštećenje jetre

Nije provedeno nikakvo ispitivnaje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem jetre.

Nakon oralne primjene, Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Nakon jednokratne peroralne doze od 3 mg ili 6 mg, srednji oralni klirens rivastigmina bio je otprilike 46-63% niži u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (n=10, rezultat 5-12 na Child-Pughovoj skali, dokazano biopsijom) nego u zdravih ispitanika (n=10).

Oštećenje bubrega

Nije provedeno nikakvo ispitivanje s Exelon transdermalnim flasterima u ispitanika s oštećenjem bubrega. Na temelju populacijske analize klirens kreatinina nije pokazao nikakav jasan učinak na koncentracije rivastigmina ili njegovih metabolita u stanju dinamičke ravnoteže. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih oralnih i topičkih doza u miševa, štakora, zečeva, pasa i patuljastih svinja otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Oralno i topičko doziranje u ispitivanjima na životinjama bilo je ograničeno zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od predviđene kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

Nije utvrđen dokaz kancerogenosti kod oralne i topičke primjene u ispitivanjima na miševima te kod oralne primjene u štakora pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile. Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka izloženosti u ljudi pri najvišim dozama rivastigmin kapsula i transdermalnih flastera.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Specifična ispitivanja kožne primjene u gravidnih životinja nisu provedena.

Rivastigmin transdermalni flasteri nisu fototoksični i smatra se da nisu senzibilizatori. U drugim ispitivanjima kožne toksičnosti opažen je blago nadražujući učinak na kožu laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne životinje. To može upućivati na mogućnost da Exelon transdermalni flasteri uzrokuju blagi eritem u bolesnika.

Blagi potencijal rivastigmina za nadražaj oka/sluznice uočen je u ispitivanju provedenom na zečevima. Stoga bolesnik/njegovatelj treba izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja flasterom (vidjeti dio 4.4).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj:

-polietilentereftalatni film, lakirani. Matriks s lijekom:

-alfa-tokoferol,

-poli(butilmetakrilat, metillmetakrilat),

-akrilni kopolimer.

Adhezivni matriks:

-alfa-tokoferol,

-silikonsko ulje,

-dimetikon.

Zaštitni sloj:

-poliesterski film, obložen fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Radi sprečavanja ometanja ljepljivih svojstava transdermalnog flastera, na površinu kože na koju će se primijeniti lijek ne smije se nanositi krema, losion ili puder.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati transdermalni flaster u vrećici sve do primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka vrećica sa sigurnosnom zaštitom za djecu izrađena je od multilaminatnog materijala papir/poliester/aluminij/poliakrilonitril. Jedna vrećica sadrži jedan transdermalni flaster.

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 7 ili 30 vrećica te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 60 ili 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Iskorišteni transdermalni flaster treba presaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta prema unutra, te staviti u originalnu vrećicu i sigurno ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve iskorištene ili neiskorištene transdermalne flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/066/027-030

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 12. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept