Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaExjade
ATK šifraV03AC03
Tvardeferasirox
ProizvođačNovartis Europharm Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

EXJADE 125 mg tablete za oralnu suspenziju

EXJADE 250 mg tablete za oralnu suspenziju

EXJADE 500 mg tablete za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

EXJADE 125 mg tablete za oralnu suspenziju

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 125 mg deferasiroksa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 136 mg laktoze.

EXJADE 250 mg tablete za oralnu suspenziju

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 250 mg deferasiroksa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 272 mg laktoze.

EXJADE 500 mg tablete za oralnu suspenziju

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 500 mg deferasiroksa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži 544 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za oralnu suspenziju

EXJADE 125 mg tablete za oralnu suspenziju

Bjelkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenih rubova s otisnutim oznakama (NVR na jednoj strani i J 125 na drugoj strani). Približne dimenzije tablete 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg tablete za oralnu suspenziju

Bjelkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenih rubova s otisnutim oznakama (NVR na jednoj strani i

J 250 na drugoj strani). Približne dimenzije tablete 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg tablete za oralnu suspenziju

Bjelkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenih rubova s otisnutim oznakama (NVR na jednoj strani i

J 500 na drugoj strani). Približne dimenzije tablete 20 mm x 5,6 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

EXJADE je indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog čestih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u bolesnika s beta-talasemijom major u dobi od 6 godina i starijih.

EXJADE je također indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća u sljedećim skupinama bolesnika:

-pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog učestalih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 do 5 godina,

-odrasli i pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog neučestalih transfuzija krvi (<7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 godine i stariji,

-odrasli i pedijatrijski bolesnici s drugim vrstama anemija u dobi od 2 godine i stariji.

EXJADE je također indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom koje zahtijeva terapiju kelatorima željeza kad je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća za bolesnike u dobi od 10 godina i starije sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom EXJADE mora započeti i dalje pratiti liječnik iskusan u liječenju kroničnog preopterećenja željezom.

Doziranje

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

Preporučuje se započeti liječenje nakon transfuzije od približno 20 jedinica (oko 100 ml/kg) koncentrata eritrocita (KE) ili kada na temelju kliničkog praćenja postoji dokaz kroničnog preopterećenja željezom (npr. serumski feritin >1000 µg/l). Doze (u mg/kg) se moraju izračunati i zaokružiti do najbliže doze cijele tablete.

Cilj terapije, koja se sastoji od keliranja željeza, je ukloniti količinu željeza primljenu transfuzijom i, po potrebi, smanjiti postojeće opterećenje željezom.

U slučaju prelaska s filmom obloženih tableta na tablete za oralnu suspenziju, doza tableta za oralnu suspenziju treba biti 40% viša od doze filmom obloženih tableta, zaokruženo na najbližu cijelu tabletu.

Odgovarajuće doze za obje formulacije lijeka prikazane su u tablici u nastavku.

Tablica 1 Preporučene doze za preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

 

Filmom obložene

Tablete za oralnu

Transfuzije

 

Serumski

 

tablete

suspenziju

 

 

feritin

Početna doza

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

Nakon

ili

>1000 µg/l

 

 

 

20 jedinica (oko

 

 

 

 

 

100 ml/kg) KE-a

 

 

Druge

21 mg/kg/dan

30 mg/kg/dan

>14 ml/kg/mjesec

 

 

moguće

 

 

KE-a (otprilike

 

 

početne doze

 

 

>4 jedinice/mjesec

 

 

 

 

 

za odraslu osobu)

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

<7 ml/kg/mjesec

 

 

 

 

 

KE-a (otprilike

 

 

 

 

 

<2 jedinice/mjesec

 

 

 

 

 

za odraslu osobu)

 

 

Za bolesnike

Jedna trećina doze

Polovica doze

 

 

 

dobro

deferoksamina

deferoksamina

 

 

 

održavane na

 

 

 

 

 

deferoksaminu

 

 

 

 

 

Praćenje

 

 

 

 

Mjesečno

Ciljni raspon

 

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

 

Koraci u

Povećanje

 

 

>2500 µg/l

prilagodbi

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

 

doze

Do 28 mg/kg/dan

Do 40 mg/kg/dan

 

 

 

(svakih

Smanjenje

 

 

 

3-6 mjeseci)

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

<2500 µg/l

 

U bolesnika

U bolesnika

 

 

 

 

liječenih dozama

liječenih dozama

 

 

 

 

>21 mg/kg/dan

>30 mg/kg/dan

 

 

 

 

- Kada se postigne cilj

 

 

500-1000 µg/l

Maksimalna

28 mg/kg/dan

40 mg/kg/dan

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

Razmatranje

 

 

 

 

<500 µg/l

prekida

 

 

 

 

 

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza EXJADE tableta za oralnu suspenziju je 20 mg/kg tjelesne težine.

Početna dnevna doza od 30 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih treba sniziti povišene razine željeza u tijelu, a koji također primaju više od 14 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno

>4 jedinice/mjesec za odraslog).

Početna dnevna doza od 10 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih ne treba snižavati razine željeza u tijelu, a koji također primaju manje od 7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno

<2 jedinice/mjesec za odraslog). Mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povišenje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika u kojih je dobra regulacija već postignuta liječenjem deferoksaminom početna doza EXJADE tableta za oralnu suspenziju može iznositi polovicu brojčane vrijednosti doze deferoksamina

(npr. bolesnik koji prima 40 mg/kg/dan deferoksamina tijekom 5 dana na tjedan (ili ekvivalentno), može se prebaciti na početnu dnevnu dozu EXJADE tableta za oralnu suspenziju od 20 mg/kg/dan). Kada to rezultira dnevnom dozom manjom od 20 mg/kg tjelesne težine, mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povećanje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec i, ukoliko je potrebno, dozu lijeka

EXJADE prilagođavati svakih 3 do 6 mjeseci, ovisno o trendovima kretanja serumskog feritina. Prilagodbe doze, ako je potrebno, se mogu provoditi u koracima po 5 do 10 mg/kg vodeći računa o individualnom odgovoru bolesnika i terapijskim ciljevima (održavanje ili smanjenje opterećenja željezom). U bolesnika neodgovarajuće kontroliranih dozama od 30 mg/kg (tj. razine feritina u serumu su stalno iznad 2500 µg/l i ne pokazuju trend opadanja tijekom vremena) može se razmotriti primjena doza do 40 mg/kg. Trenutačno se raspolaže tek ograničenim podacima o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti EXJADE tableta za oralnu suspenziju pri dozama iznad 30 mg/kg

(264 bolesnika koji su bili praćeni prosječno 1 godinu nakon povećavanja doze). Ako je pri dozama do 30 mg/kg postignuta vrlo slaba kontrola hemosideroze, moguće je da se zadovoljavajuća kontrola neće postići ni daljnjim povećanjem doze (na najviše 40 mg/kg) pa je u tom slučaju potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako se pri dozama iznad 30 mg/kg ne postiže zadovoljavajuća kontrola, liječenje takvim dozama se ne treba nastaviti i potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja kad god je to moguće. Ne preporučuje se primjena doza iznad 40 mg/kg zbog ograničenog iskustva s dozama iznad te razine.

U bolesnika liječenih dozama većim od 30 mg/kg treba razmotriti snižavanje doze u koracima od 5 do 10 mg/kg u slučaju kada je postignuta kontrola (npr. razine feritina u serumu su stalno ispod 2500 µg/l i pokazuju trend opadanja tijekom vremena). U bolesnika u kojih je razina feritina u serumu dostigla cilj (obično između 500 i 1000 µg/l) treba se razmotriti snižavanje doze u koracima od 5 do 10 mg/kg kako bi se održale razine feritina u serumu unutar ciljnog raspona. Ako feritin u serumu pada dosljedno ispod 500 µg/l treba se razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji

Kelacijska se terapija započinje kad postoji dokaz preopterećenja željezom (koncentracija željeza u jetri [LIC, engl. liver iron concentration] ≥5 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumskog feritina dosljedno >800 µg/l). LIC je preferirana metoda određivanja preopterećenja željezom koju treba primjenjivati kad god je to moguće. Nužan je oprez u svih bolesnika tijekom terapije kelatorima željeza kako bi se rizik prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru u svih bolesnika.

U slučaju prelaska s filmom obloženih tableta na tablete za oralnu suspenziju, doza tableta za oralnu suspenziju treba biti 40% viša od doze filmom obloženih tableta, zaokruženo na najbližu cijelu tabletu.

Odgovarajuće doze za obje formulacije lijeka prikazane su u tablici u nastavku.

Tablica 2 Preporučene doze za sindrome talasemije neovisne o transfuziji

 

Filmom obložene

Tablete za

Koncentracija

 

Serumski

 

tablete

oralnu

željeza u jetri

 

feritin

 

 

suspenziju

(LIC)*

 

 

Početna doza

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

≥5 mg Fe/g težine

ili

>800 µg/l

 

 

 

suhog tkiva jetre

 

 

Praćenje

 

 

 

 

Mjesečno

Koraci u

Povećanje

≥7 mg Fe/g težine

ili

>2000 µg/l

prilagodbi

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

suhog tkiva jetre

 

 

doze

Smanjenje

<7 mg Fe/g težine

ili

2000 µg/l

(svakih

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

suhog tkiva jetre

 

 

3-6 mjeseci)

 

 

 

 

 

Maksimalna

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

 

 

 

 

Za odrasle osobe

Nije procijenjeno

i

2000 µg/l

 

Za pedijatrijske bolesnike

 

 

 

Prekid

 

 

<3 mg Fe/g

ili

<300 µg/l

 

 

 

težine suhog

 

 

 

 

 

tkiva jetre

 

 

Ponovno

 

 

Nije preporučljivo

liječenje

 

 

 

 

 

*LIC je preferirana metoda određivanja preopterećenja željezom.

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza EXJADE tableta za oralnu suspenziju u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji je 10 mg/kg tjelesne težine.

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec. Nakon svakih 3 do 6 mjeseci liječenja potrebno je razmotriti mogućnost povećanja doze za 5 do 10 mg/kg ako je u bolesnika LIC

≥7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre, odnosno ako je serumski feritin dosljedno >2000 µg/l bez naznaka silaznog trenda, a bolesnik dobro podnosi lijek. Doze iznad 20 mg/kg ne preporučuju se zbog toga što nema iskustva s dozama iznad te razine u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

U bolesnika u kojih LIC nije utvrđen i serumski feritin je ≤2000 µg/l, doziranje ne smije prelaziti10 mg/kg.

U bolesnika u kojih je doza povećana na >10 mg/kg, preporučuje se smanjenje doze na 10 mg/kg ili manje kad je LIC <7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili je serumski feritin ≤2000 µg/l.

Prekid liječenja

Nakon što se postigne zadovoljavajuća razina željeza u tijelu (LIC <3 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumski feritin <300 µg/l) liječenje je potrebno prekinuti. Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju bolesnika u kojih, nakon što je postignuta zadovoljavajuća razina željeza u organizmu, dođe do ponovne akumulacije željeza te se stoga ponovno liječenje ne može preporučiti.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Preporučeno doziranje za starije bolesnike je isto kao i gore opisano. U kliničkim ispitivanjima je u starijih bolesnika zabilježena viša učestalost nuspojava nego u mlađih bolesnika (osobito proljev) te ih se stoga mora pomno pratiti s obzirom na nuspojave, jer će možda biti potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama:

Preporučeno doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 17 godina s transfuzijskim preopterećenjem željezom je isto kao i za odrasle bolesnike. Pri izračunavanju doze mora se uzeti u obzir promjena tjelesne težine pedijatrijskih bolesnika tijekom vremena.

Izloženost lijeku u djece s transfuzijskim preopterećenjem željezom od 2 do 5 godina starosti niža je nego u odraslih (vidjeti dio 5.2). U toj se dobnoj skupini, stoga, može pokazati potrebnim primjenjivati više doze nego u odraslih. Početna doza, međutim, mora biti ista onoj za odrasle, a kasnije se može individualno titrirati.

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji:

U pedijatrijskih bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji doza ne smije prelaziti 10 mg/kg. U tih je bolesnika ključno pozorno praćenje LIC-a i serumskog feritina kako bi se izbjegla prekomjerna kelacija. Osim mjesečnog određivanja serumskog feritina, LIC je potrebno pratiti svaka 3 mjeseca kad je serumski feritin ≤800 µg/l.

Djeca od rođenja do 23 mjeseca:

Sigurnost i djelotvornost lijeka EXJADE u djece od rođenja do 23 mjeseca starosti nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

EXJADE nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega te je kontraindiciran u bolesnika s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

EXJADE se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij B) dozu treba značajno sniziti nakon čega slijedi progresivno povećavanje doze do granice od 50% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). EXJADE se mora primjenjivati s oprezom u tih bolesnika. U svih bolesnika mora se pratiti funkcija jetre prije liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a nakon toga svaki mjesec (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

EXJADE tablete za oralnu suspenziju se moraju uzimati jednom dnevno na prazan želudac, najmanje 30 minuta prije obroka, po mogućnosti uvijek u isto vrijeme svakog dana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Tablete za oralnu suspenziju se suspendiraju miješanjem u čaši vode ili narančinog ili jabučnog soka

(100 do 200 ml) do dobivanja fine suspenzije. Ako nakon gutanja suspenzije u čaši zaostane talog mora ga se ponovno suspendirati u malom volumenu vode ili soka i progutati. Tablete se ne smiju

žvakati niti gutati cijele (također vidjeti dio 6.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija s drugim terapijama kelacije željeza jer sigurnost tih kombinacija nije ustanovljena

(vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Funkcija bubrega

Deferasiroks je ispitivan samo u bolesnika čije su vrijednosti kreatinina u serumu na početku liječenja bile unutar granica normalnog raspona odgovarajućeg za dob.

Tijekom kliničkih ispitivanja u otprilike 36% bolesnika dogodila su se povišenja serumskog kreatinina za >33% kod ≥2 uzastopne provjere, katkada i iznad gornje granice normalnog raspona.

Vrijednosti su bile ovisne o dozi. U oko dvije trećine bolesnika s povišenim serumskim kreatininom, one su se bez prilagodbe doze vratile ispod razine od 33%. U preostale trećine bolesnika povišene vrijednosti serumskog kreatinina nisu uvijek reagirale na smanjenje doze ni prekid doziranja. U nekim je slučajevima bila zapažena samo stabilizacija vrijednosti serumskog kreatinina nakon smanjenja doze. Nakon stavljanja deferasiroksa u promet prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet pogoršanje funkcije bubrega je dovelo do zatajenja bubrega koje je zahtijevalo privremenu ili trajnu dijalizu.

Uzroci porasta serumskog kreatinina nisu razjašnjeni. Stoga treba obratiti posebnu pozornost na praćenje serumskog kreatinina u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji smanjuju bubrežnu funkciju te u bolesnika koji primaju visoke doze deferasiroksa i/ili manju količinu transfuzija

(<7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita ili <2 jedinice/mjesec u odraslih). Premda u kliničkim ispitivanjima nije bilo opaženo povećanje bubrežnih štetnih događaja nakon postupnog povećavanja doza EXJADE tableta za oralnu suspenziju iznad 30 mg/kg, ne može se isključiti povećani rizik bubrežnih štetnih događaja uz EXJADE tablete za oralnu suspenziju primijenjene u dozama iznad

30 mg/kg.

Prije početka terapije preporučuje se određivanje serumskog kreatinina u duplikatu. Serumski kreatinin, klirens kreatinina (u odraslih procijenjen Cockcroft-Gaultovom ili MDRD formulom, a u djece Schwartzovom formulom) i/ili razine cistatina C u plazmi trebaju se pratiti prije terapije, svaki tjedan tijekom prvog mjeseca nakon početka ili modifikacije terapije lijekom EXJADE (uključujući promjenu formulacije lijeka), a zatim jednom mjesečno. Bolesnici s već postojećim bubrežnim poremećajima i bolesnici koji primaju lijekove koji smanjuju funkciju bubrega mogu imati veći rizik od komplikacija. Nužan je oprez kako bi se održala odgovarajuća hidracija u bolesnika koji razviju proljev ili povraćanje.

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze koja se javljala tijekom liječenja deferasiroksom. Većina tih bolesnika imala je oštećenje bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fanconijev sindrom) ili proljev, ili stanja kod kojih je acido-bazna neravnoteža poznata komplikacija. U toj populaciji se acido-bazna ravnoteža mora pratiti kako je klinički indicirano. U bolesnika koji razviju metaboličku acidozu mora se razmotriti prekid terapije lijekom EXJADE.

Tablica 3 Prilagođavanje doze i prekid liječenja u slučaju praćenja funkcije bubrega

 

 

Serumski kreatinin

 

Klirens kreatinina

Prije terapije

dvaput (2x)

i

jednom (1x)

Kontraindicirano

 

 

<60 ml/min

Praćenje

 

 

 

-

Prvi mjesec nakon

tjedno

i

tjedno

 

uvođenja terapije

 

 

 

 

ili izmjene doze

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

promjenu

 

 

 

 

formulacije lijeka)

 

 

 

-

Poslije toga

mjesečno

i

mjesečno

Smanjenje dnevne doze za 10 mg/kg/dan (formulacija tablete za oralnu suspenziju),

ako su sljedeći bubrežni parametri uočeni tijekom dva uzastopna posjeta te se ne mogu pripisati drugim uzrocima

Odrasli bolesnici

> 33% iznad prosjeka

i

smanjen <DGN-a*

 

prije liječenja

 

(<90 ml/min)

Pedijatrijski bolesnici

> GGN-a prikladnog za

i/ili

smanjen <DGN-a*

 

godine**

 

(<90 ml/min)

Nakon smanjenja doze, prekida liječenja, ako

 

 

Odrasli i pedijatrijski

ostaje > 33% iznad

i/ili

smanjen <DGN-a*

bolesnici

prosjeka prije liječenja

 

(<90 ml/min)

*DGN: donja granica normalnog raspona **GGN: gornja granica normalnog raspona

Liječenje se može ponovno uvesti ovisno o individualnim kliničkim okolnostima.

Smanjenje doze ili prekid liječenja može se također razmatrati ako se pojave abnormalnosti u razinama markera bubrežne tubularne funkcije i/ili prema kliničkoj indikaciji:

proteinurija (pretraga se treba provesti prije terapije i mjesečno poslije toga)

glikozurija u osoba koje nemaju šećernu bolest, niske razine natrija, fosfata, magnezija ili urata u serumu, fosfaturija, aminoacidurija (pratiti po potrebi).

Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana u djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih

EXJADE-om.

Bolesnike treba uputiti nefrologu te razmotriti dodatne specijalističke preglede (poput biopsije bubrega) ukoliko, unatoč smanjenje doze ili prekidu liječenja, dođe do sljedećeg:

serumski kreatinin ostaje značajno povišen i

trajna abnormalnost drugog markera bubrežne funkcije (npr. proteinurija, Fanconijev sindrom).

Funkcija jetre

U bolesnika liječenih deferasiroksom opažena su povišenja vrijednosti testova jetrene funkcije. Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, ponekad fatalni, u bolesnika liječenih deferasiroksom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina izvještaja o zatajenju jetre je uključivala bolesnike koji su imali ozbiljnije bolesti, uključujući već postojeću cirozu jetre. Međutim, uloga deferasiroksa kao faktora koji doprinosi ili pogoršava stanje ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se provjeriti serumske transaminaze, bilirubin i alkalnu fosfatazu prije početka liječenja, svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca te nakon toga jednom mjesečno. Uoči li se ustrajno i progresivno povećanje razina serumskih transaminaza koje se ne može pripisati drugim uzrocima, primjena lijeka EXJADE mora se prekinuti. Nakon što se otkrije uzrok abnormalnosti testova jetrene funkcije, ili nakon povrata na normalne razine, može se razmotriti ponovno oprezno uvođenje liječenja nižom dozom, koja se postupno može povećavati.

EXJADE se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio

5.2).

Tablica 4 Sažetak sigurnosnih preporuka za praćenje

Pretrage

Učestalost

Serumski kreatinin

Dva puta prije terapije.

 

Tjedno tijekom prvog mjeseca terapije ili

 

nakon izmjene doze (uključujući promjenu

 

formulacije lijeka).

 

Poslije toga mjesečno.

Klirens kreatinina i/ili cistatin C u

Prije terapije.

plazmi

Tjedno tijekom prvog mjeseca terapije ili

 

nakon izmjene doze (uključujući promjenu

 

formulacije lijeka).

 

Poslije toga mjesečno.

Proteinurija

Prije terapije.

 

Poslije toga mjesečno

Ostali markeri tubularne funkcije

Po potrebi.

bubrega (poput glikozurije u bolesnika

 

koji nisu dijabetičari i niske razine

 

serumskog kalija, fosfata, magnezija ili

 

urata, fosfaturije, aminoacidurije)

 

Serumske transaminaze, bilirubin,

Prije terapije.

alkalna fosfataza

Svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca

 

terapije.

 

Poslije toga mjesečno.

Ispitivanje sluha i vida

Prije terapije.

 

Poslije toga godišnje.

Tjelesna težina, visina i spolni razvoj

Prije terapije.

 

Godišnje u pedijatrijskih bolesnika.

U bolesnika s kratkim očekivanim trajanjem života (npr. mijelodisplastični sindromi visokog rizika), osobito ako druge istodobne bolesti mogu povećati rizik od štetnih događaja, korist primjene lijeka EXJADE može biti ograničena i može biti manja od rizika. Kao posljedica toga, u tih se bolesnika ne preporučuje liječenje lijekom EXJADE.

Oprez je nužan pri primjeni u starijih bolesnika zbog viših učestalosti nuspojava (osobito proljeva).

Podaci o primjeni u djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji vrlo su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je terapiju lijekom EXJADE u pedijatrijskoj populaciji potrebno pažljivo pratiti kako bi se otkrile nuspojave i pratilo opterećenje željezom. Osim toga, prije primjene lijeka EXJADE u liječenju djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji u kojih je došlo do teškog preopterećenja željezom, liječnik mora biti svjestan da posljedice dugotrajne izloženosti u tih bolesnika trenutačno nisu poznate.

Poremećaji probavnog sustava

U bolesnika koji primaju deferasiroks, uključujući djecu i adolescente, prijavljene su ulceracije i krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. U nekih bolesnika opažene su višestruki ulkusi (vidjeti dio 4.8). Postoje izvještaji o ulkusima zakompliciranim s perforacijama probavnog sustava. Također, bila su prijavljena gastrointestinalna krvarenja sa smrtnim ishodom, osobito u starijih bolesnika sa zloćudnim hematološkim bolestima i/ili niskim brojem trombocita. Liječnici i bolesnici moraju stalno paziti na znakove i simptome koji upućuju na gastrointestinalne ulceracije i krvarenja tijekom terapije lijekom EXJADE te odmah započeti dodatne pretrage i liječenje u slučaju sumnje na ozbiljnu gastrointestinalnu nuspojavu. Nužan je oprez u bolesnika koji uzimaju EXJADE u kombinaciji s lijekovima koje imaju dokazani ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata, u bolesnika koji primaju antikoagulanse, kao i u bolesnika s brojem trombocita ispod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji kože

Tijekom liječenja lijekom EXJADE moguća je pojava kožnih osipa. Osipi u većini slučajeva prolaze spontano. Ako se pokaže potrebnim prekinuti liječenje, ono se može ponovo nastaviti, nakon što osip prođe, nižom dozom koja se postupno povećava. U teškim slučajevima ponovno uvođenje lijeka može biti provedeno u kombinaciji s peroralnim steroidima tijekom kraćega perioda primjene. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN). Rizik od drugih težih kožnih reakcija uključujući DRESS (reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sustavnim simptomima) ne može se isključiti. Ako se sumnja na SJS ili bilo koju drugu tešku kožnu reakciju, primjenu lijeka EXJADE treba odmah prekinuti i ne smije se ponovno započeti.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji primaju deferasiroks prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti (poput anafilaksije i angioedema), pri čemu se nastup reakcija u većini slučajeva događa unutar prvog mjeseca liječenja (vidjeti dio 4.8). Ako nastupe takve reakcije, primjena lijeka EXJADE se treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće medicinske intervencije. Deferasiroks se ne smije ponovno uvesti u bolesnika koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti zbog rizika od anafilaktičkog šoka (vidjeti dio 4.3).

Vid i sluh

Prijavljeni su poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) (vidjeti dio 4.8). Testiranje sluha i vida (uključujući fundoskopiju) preporučuje se prije početka liječenja i zatim u redovitim vremenskim razmacima (svakih 12 mjeseci). Ako se tijekom liječenja uoče poremećaji može se razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Poremećaji krvi

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi leukopenije, trombocitopenije ili pancitopenije (ili pogoršanja tih citopenija) i pogoršanja anemije u bolesnika liječenih deferasiroksom. Većina tih bolesnika je imala prethodne hematološke poremećaje koji su često povezani sa zatajenjem koštane srži. Međutim, ne može se isključiti uloga u doprinosu ili pogoršanju ovih stanja. U bolesnika koji su razvili neobjašnjivu citopeniju treba razmotriti prekid liječenja.

Druga razmatranja

Preporučuje se praćenje serumskog feritina jednom mjesečno zbog procjene bolesnikova odgovora na terapiju (vidjeti dio 4.2). Ako serumski feritin stalno pada ispod 500 µg/l (kod transfuzijskog preopterećenja željezom) ili ispod 300 µg/l (kod sindroma talasemije neovisne o transfuziji), treba se razmotriti prekid liječenja.

Rezultate testova serumskog kreatinina, serumskog feritina i serumskih transaminaza potrebno je bilježiti i redovito procjenjivati trendove kretanja tih vrijednosti.

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.8). Međutim, kao opću mjeru predostrožnosti, pri liječenju pedijatrijskih bolesnika s preopterećenjem željezom zbog transfuzije potrebno je pratiti tjelesnu težinu, visinu i spolni razvoj prije terapije i u redovitim vremenskim razmacima (svakih

12 mjeseci).

Disfunkcija srca poznata je komplikacija teškog preopterećenja željezom. U bolesnika s teškim preopterećenjem željezom potrebno je, pri dugotrajnom liječenju lijekom EXJADE,pratiti funkciju srca.

Sadržaj laktoze

Svaka tableta za oralnu suspenziju sadrži laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze - galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost deferasiroksa u kombinaciji s drugim kelatorima željeza nije utvrđena. Stoga se lijek ne smije kombinirati s drugim terapijama kelacije željeza (vidjeti dio 4.3).

Interakcija s hranom

Bioraspoloživost deferasiroksa bila je povećana u različitom opsegu kada se lijek uzimao s hranom.

Stoga se EXJADE tablete za oralnu suspenziju moraju uzimati na prazan želudac, najmanje 30 minuta prije jela, po mogućnosti svakoga dana u isto vrijeme (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lijekovi koji mogu smanjiti sistemsku izloženost lijeku EXJADE

Metabolizam deferasiroksa ovisi o UGT-enzimima. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa (jednokratna doza od 30 mg/kg, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i potentnog UGT induktora, rifampicina (ponovljena doza od 600 mg/dan) dovela je do smanjene izloženosti deferasiroksa za 44% (90% CI: 37% - 51%). Zbog toga, istodobna primjena lijeka EXJADE s potentnim UGT-induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) može imati za posljedicu smanjenje djelotvornosti lijeka EXJADE. Tijekom i nakon primjene kombinacije potrebno je pratiti serumski feritin u bolesnika te prilagoditi dozu lijeka EXJADE ako je potrebno.

Kolestiramin je značajno smanjio izloženost deferasiroksa u mehanicističkom ispitivanju provedenom kako bi se odredio stupanj enterohepatičkoga kruženja (vidjeti dio 5.2).

Interakcija s midazolamom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju i midazolama (test supstrat za CYP3A4) rezultirala je smanjenjem izloženosti midazolamu za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkom okruženju, ovaj učinak može biti jače izražen. Stoga je zbog mogućeg smanjenja djelotvornosti nužan oprez kada se deferasiroks kombinira s lijekovima koji se metaboliziraju preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivni lijekovi, bepridil, ergotamin).

Interakcija s repaglinidom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C8

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao umjerenog inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg dnevno, formulacija tablete za oralnu suspenziju) s repaglinidom, supstratom CYP2C8, u jednokratnoj dozi od 0,5 mg, povećala je AUC repaglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03 2,63]) i Cmax repaglinida za 1,6 puta (90% CI [1,42 1,84]). Budući da interakcija nije bila ustanovljena s dozama višim od 0,5 mg repaglinida, treba izbjegavati istodobnu primjenu deferasiroksa s repaglinidom. Ako se čini da je ta kombinacija neophodna, treba oprezno pratiti kliničke znakove i glukozu u krvi (vidjeti dio 4.4). Ne može se isključiti interakcija između deferasiroksa i drugih supstrata CYP2C8 kao što je paklitaksel.

Interakcija s teofilinom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP1A2

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao inhibitora CYP1A2 (ponovljene doze od 30 mg/kg/dan, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i supstrata CYP1A2 teofilina (jednokratna doza od 120 mg) rezultirala je povećanjem AUC teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax se nije mijenjao nakon jednokratne doze, ali s kroničnim doziranjem očekuje se povećanje Cmax teofilina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena deferasiroksa s teofilinom. Ako se deferasiroks i teofilin primjenjuju istodobno treba razmotriti praćenje koncentracije teofilina i smanjenje doze teofilina. Ne mogu se isključiti interakcije između deferasiroksa i drugih supstrata CYP1A2. Za lijekove koje se metaboliziraju uglavnom putem CYP1A2 te imaju uzak terapijski indeks (npr. klozapin, tizanidin) vrijede iste preporuke kao i za teofilin.

Druge informacije

Istodobna primjena deferasiroksa i antacida koji sadrže aluminij nije formalno ispitana. Premda je afinitet deferasiroksa za aluminij niži nego za željezo, ne preporučuje se uzimati deferasiroks tablete istodobno s antacidima koji sadrže aluminij.

Istodobna primjena deferasiroksa s lijekovima koji imaju dokazan ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u visokoj dozi), kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena deferasiroksa s antikoagulansima također može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Kada se deferasiroks kombinira s tim lijekovima nužno je pažljivo kliničko praćenje.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje klinički podaci o izloženosti deferasiroksu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su određenu reproduktivnu toksičnost pri dozama toksičnima za gravidne ženke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjenjivati EXJADE tijekom trudnoće, osim ako to nije posve neophodno.

EXJADE može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Ženama u reproduktivnoj dobi se preporučuje korištenje dodatne ili zamjenske nehormonske metode kontracepcije tijekom primjene lijeka EXJADE.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se deferasiroks brzo i opsežno izlučuje u mlijeko ženki. Nije uočen učinak na potomstvo. Nije poznato izlučuje li se deferasiroks u majčino mlijeko u ljudi. Tijekom primjene lijeka EXJADE ne preporučuje se dojenje.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci o utjecaju na plodnost u ljudi. U životinja nisu uočene nuspojave na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EXJADE malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici u kojih se javlja omaglica kao manje česta nuspojava moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene reakcije tijekom kroničnog liječenja deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika uključuju gastrointestinalne tegobe (uglavnom mučnina, povraćanje, proljev ili bol u trbuhu) i kožni osip. Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina i u starijih bolesnika. Te reakcije su ovisne o dozi, uglavnom su blage do umjerene, općenito prolazne i većinom nestaju i uz nastavak liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, uočena su povišenja serumskog kreatinina ovisna o dozi u oko 36% bolesnika, iako je većina ostala unutar normalnog raspona. Smanjenja u srednjoj vrijednosti klirensa kreatinina zapažena su i u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika s beta-talasemijom i preopterećenjem željezom tijekom prve godine liječenja, no postoji dokaz da se on ne smanjuje dalje u narednim godinama liječenja. Prijavljena su povišenja jetrenih transaminaza. Preporučuje se napraviti rasporede sigurnosnog praćenja za bubrežne i jetrene parametre. Poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) su manje česti te se također preporučuju godišnji kontrolni pregledi (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su podijeljene prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato:

pancitopenija1, trombocitopenija1, pogoršanje anemije1, neutropenija1

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato:

reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičke reakcije i

 

angioedem)1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato:

metabolička acidoza1

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

anksioznost, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

Često:

glavobolja

Manje često:

omaglica

Poremećaji oka

 

Manje često:

katarakta, makulopatija

Rijetko:

optički neuritis

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

gluhoća

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

laringealna bol

Poremećaji probavnog sustava

Često:

proljev, konstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, distenzija

 

abdomena, dispepsija

Manje često:

gastrointestinalno krvarenje, želučani ulkus (uključujući višestruke

 

ulkuse), duodenalni ulkus, gastritis

Rijetko:

ezofagitis

Nepoznato:

gastrointestinalna perforacija1, akutni pankreatitis1

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene transaminaze

Manje često:

hepatitis, kolelitijaza

Nepoznato:

zatajenje jetre1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, svrbež

Manje često:

poremećaj pigmentacije

Nepoznato:

Stevens-Johnsonov sindrom1, hipersenzitivni vaskulitis1, urtikarija1,

 

multiformni eritem1, alopecija1, toksična epidermalna nekroliza (TEN)1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

povišen kreatinin u krvi

Često:

proteinurija

Manje često:

poremećaj bubrežnih tubula (stečeni Fanconijev sindrom), glikozurija

Nepoznato:

akutno zatajenje bubrega1, tubulointersticijski nefritis1, nefrolitijaza1,

 

bubrežna tubularna nekroza1

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: pireksija, edem, umor

1Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. One su dobivene iz izvještaja nastalih spontanim prijavljivanjem za koje nije uvijek moguće pouzdano ustanoviti učestalost ili uzročnu povezanost s izloženošću lijeku.

Opis odabranih nuspojava

Žučni kamenci i srodni poremećaji žuči prijavljeni su u oko 2% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza prijavljena su kao nuspojave u 2% bolesnika. Povišenja transaminaza veća za 10 puta od gornje granice normalnog raspona, koja upućuju na hepatitis, bila su manje česta (0,3%). Nakon stavljanja deferasiroksa u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u promet prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno u bolesnika s već postojećom cirozom jetre

(vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze. Većina tih bolesnika imala je oštećenje bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fanconijev sindrom) ili proljev, ili stanja kod kojih je acido-bazna neravnoteža poznata komplikacija (vidjeti dio 4.4). Zabilježeni su slučajevi ozbiljnog akutnog pankreatitisa bez dokumentiranih podležećih stanja žuči. Kao i kada je riječ o liječenju ostalim kelatorima željeza, gubitak sluha u području visokih frekvencija i zamućenja leće (rani stadij katarakte) su manje često opaženi u bolesnika liječenih deferasiroksom (vidjeti dio 4.4).

Klirens kreatinina pri preopterećenju željezom izazvanom transfuzijama

U retrospektivnoj meta-analizi 2102 odrasla i pedijatrijska bolesnika s beta-talasemijom s preopterećenjem željezom izazvanim transfuzijama koji su liječeni deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u dva randomizirana i četiri otvorena ispitivanja u trajanju do pet godina, zapažena je srednja vrijednost smanjenja klirensa kreatinina od 13,2% u odraslih bolesnika (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u pedijatrijskih bolesnika tijekom prve godine liječenja. U 250 bolesnika koji su praćeni do pet godina nije primijećeno daljnje smanjenje u srednjim razinama klirensa kreatinina.

Kliničko ispitivanje u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji

U jednogodišnjem ispitivanju u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji i s preopterećenjem željezom (tablete za oralnu suspenziju u dozi od 10 mg/kg/dan), najčešći štetni događaji povezani s ispitivanim lijekom bili su proljev (9,1%), osip (9,1%) i mučnina (7,3%).

Abnormalne vrijednosti serumskog kreatinina bile su prijavljene u 5,5%, a klirensa kreatinina u 1,8% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza za više od 2 puta od početnih vrijednosti odnosno za više od 5 puta od gornje granice normale prijavljena su u 1,8% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.4).

Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina, nego u starijih bolesnika.

Bubrežna tubulopatija prijavljena je uglavnom u djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih deferasiroksom. U izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet pojavio se visok udio slučajeva metaboličke acidoze u djece u kontekstu Fanconijevog sindroma.

Prijavljen je akutni pankreatitis, naročito u djece i adolescenata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja (2-3 puta više od propisane doze, tijekom nekoliko tjedana). U jednom slučaju, to je rezultiralo subkliničkim hepatitisom koji se povukao nakon prekida primjene lijeka. Jednokratne doze od 80 mg/kg deferasiroksa u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u bolesnika s talasemijom i preopterećenjem željezom uzrokovale su blagu mučninu i proljev.

Akutni znaci predoziranja mogu uključivati mučninu, povraćanje, glavobolju i proljev. Predoziranje se može liječiti izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca i simptomatskim liječenjem.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: kelatori željeza, ATK oznaka: V03AC03

Mehanizam djelovanja

Deferasiroks je visoko selektivan kelator za željezo (III), djelotvoran pri peroralnoj primjeni. To je trovalentni ligand koji veže željezo visokim afinitetom u omjeru 2:1. Deferasiroks pospješuje izlučivanje željeza, prvenstveno stolicom. Afinitet deferasiroksa za cink i bakar je slab te ne uzrokuje stalno niske razine tih metala u serumu.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju metaboličke ravnoteže željeza u odraslih bolesnika s talasemijom i preopterećenjem željezom srednja vrijednost neto izlučenog željeza pri dnevnim dozama deferasiroksa od 10, 20, odnosno 40 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) iznosila je 0,119, 0,329, odnosno 0,445 mg Fe/kg tjelesne težine/dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kliničke djelotvornosti provedena su s deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju.

Deferasiroks je ispitivan u 411 odraslih (dob ≥16 godina) i 292 pedijatrijska (u dobi od 2 do

<16 godina) bolesnika s kroničnim preopterećenjem željezom zbog transfuzija krvi. 52 pedijatrijska bolesnika bila su u dobi od 2 do 5 godina. Podležeća stanja, zbog kojih je bila nužna transfuzija, uključivala su beta-talasemiju, bolest srpastih stanica i druge nasljedne i stečene anemije (mijelodisplastični sindromi, Diamond-Blackfanov sindrom, aplastična anemija i ostale vrlo rijetke anemije).

Dnevno liječenje deferasiroksom u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u dozama od 20 i

30 mg/kg tijekom jedne godine u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s beta-talasemijom koji su često primali transfuzije dovelo je do smanjenja pokazatelja ukupnog željeza u tijelu; koncentracija željeza u jetri smanjila se prosječno za -0,4, odnosno za -8,9 mg Fe/g jetre (suha težina (st) biopsijskog materijala), a serumski feritin smanjio se u prosjeku za -36, odnosno za -926 µg/l. Pri istim dozama omjeri izlučenog željeza: unesenog željeza bili su 1,02 (ukazuje na neto ravnotežu željeza) i 1,67 (ukazuje na neto uklanjanje željeza). Deferasiroks je slične odgovore izazvao i u bolesnika s preopterećenjem željezom i ostalim anemijama. Dnevnim dozama od 10 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom jedne godine mogle su se održavati razine željeza u jetri i serumskog feritina te inducirati neto ravnotežu željeza u bolesnika koji su primali rijetke transfuzije ili eksangvinotransfuzije. Serumski feritin određivan jednom mjesečno odražavao je promjene u koncentraciji željeza u jetri, što upućuje na zaključak da se trendovi promjena serumskog feritina mogu koristiti za praćenje odgovora na terapiju. Ograničeni klinički podaci (29 bolesnika s normalnom funkcijom srca prije početka liječenja) dobiveni pomoću magnetske rezonancije (MRI) upućuju na zaključak da liječenje deferasiroksom u dozama od 10-30 mg/kg/dan (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom 1 godine može također smanjiti razine željeza u srcu (prosječno povećanje MRI T2* s 18,3 na 23,0 milisekunde).

Glavna analiza rezultata ključnog komparativnog kliničkog ispitivanja na 586 bolesnika s beta- talasemijom i transfuzijskim preopterećenjem željezom nije dokazala neinferiornost deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u odnosu na deferoksamin kada je u analizu bila uključena cijela populacija bolesnika. Post hoc analiza ovog ispitivanja je pokazala da su mjerila neinferiornosti, čini se, bila zadovoljena u podskupini bolesnika s koncentracijom željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (20 i 30 mg/kg) ili deferoksaminom (35 do

≥50 mg/kg). Međutim, u bolesnika s koncentracijom željeza u jetri <7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (5 i 10 mg/kg) ili deferoksaminom (20 do 35 mg/kg) neinferiornost nije potvrđena zbog neravnoteže u doziranju dvaju kelatora. Ta neravnoteža se dogodila jer su bolesnici liječeni deferoksaminom mogli nastaviti uzimati dozu koju su primali i prije kliničkog ispitivanja, čak i ako je ta doza bila viša od one definirane protokolom. U tom ključnom kliničkom ispitivanju sudjelovalo je 56 bolesnika mlađih od 6 godina, od kojih je njih 28 primalo deferasiroks tablete za oralnu suspenziju.

Pretklinička i klinička ispitivanja pokazala su, čini se, da bi deferasiroks tablete za oralnu suspenziju mogle biti jednako aktivne kao i deferoksamin ako bi se primjenjivale u omjeru doza 2:1 (tj. doza deferasiroks tableta za oralnu suspenziju trebala bi iznositi polovicu brojčane vrijednosti doze deferoksamina). Međutim, ta preporuka o doziranju nije provjerena prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Osim toga, u bolesnika s različitim rijetkim anemijama ili s bolešću srpastih stanica koji su imali koncentraciju željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine, primjenom deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u dozama do 20 i 30 mg/kg postignuto je sniženje koncentracije željeza u jetri i serumskog feritina usporedivo s onim postignutim u bolesnika s beta-talasemijom.

U 5-godišnjem opservacijskom ispitivanju u kojem je 267 djece u dobi od 2 do <6 godina (pri uključivanju u ispitivanje) s transfuzijskom hemosiderozom primalo deferasiroks, nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti lijeka Exjade u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <6 godina u usporedbi s općom populacijom odraslih i starijih pedijatrijskih bolesnika, uključujući poraste u serumskom kreatininu od >33% i iznad gornje granice normale prilikom

≥2 uzastopne kontrole (3,1%), i porast alanin aminotransferaze (ALT) iznad 5-erostruke vrijednosti gornje granice normale (4,3%). Pojedinačni slučajevi porasta ALT-a i aspartat aminotransferaze prijavljeni su u 20,0% odnosno 8,3% od 145 bolesnika koji su završili ispitivanje.

U ispitivanju za procjenu sigurnosti deferasiroks filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju, 173 odrasla i pedijatrijska bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji ili mijelodisplastičnim sindromom liječeni su tijekom 24 tjedana. Uočen je usporediv sigurnosni profil za filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju.

U bolesnika sa sindromima talasemije neovisnih o transfuziji i s preopterećenjem željezom liječenje deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju ocjenjivano je u jednogodišnjem, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanjem je uspoređivana djelotvornost dva različita režima doziranja deferasiroks tableta za oralnu suspenziju (početne doze 5 i

10 mg/kg/dan, 55 bolesnika u svakom kraku) i odgovarajućim placebom (56 bolesnika). U ispitivanje je bilo uključeno 145 odraslih bolesnika i 21 pedijatrijski bolesnik. Primarni parametar djelotvornosti bila je promjena koncentracije željeza u jetri (LIC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 mjeseci liječenja. Jedan od sekundarnih parametara djelotvornosti bio je promjena serumskog feritina od početne vrijednosti do četvrtog tromjesečja. Pri početnoj dozi od 10 mg/kg/dan primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju dovela je do sniženja pokazatelja ukupne koncentracije željeza u tijelu. Koncentracija željeza u jetri snizila se u prosjeku za 3,80 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan), dok se u bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) povisila za 0,38 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre. Serumski feritin u prosjeku se snizio za 222,0 µg/l u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan) dok se u bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) povisio za

115 µg/l.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EXJADE u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kroničnog preopterećenja željezom koje zahtijeva terapiju kelacije željeza (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Deferasiroks (formulacija tablete za oralnu suspenziju) se nakon peroralne primjene apsorbira s medijanom vremena do najviše koncentracije (tmax) u plazmi od oko 1,5 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost (AUC) deferasiroksa (formulacija tablete za oralnu suspenziju) je oko 70% u usporedbi s intravenskom dozom. Ukupna izloženost (AUC) otprilike se udvostručila nakon uzimanja lijeka uz punomasni doručak (sadržaj masti >50% kalorija), a nakon uzimanja lijeka uz standardni doručak povećala se za oko 50%. Bioraspoloživost (AUC) deferasiroksa umjereno se povećala (približno 13-25%) kada se uzimao 30 minuta prije obroka, bilo s normalnim ili visokim sadržajem masti.

Distribucija

Deferasiroks se u visokom stupnju (99%) veže na proteine plazme, gotovo isključivo na serumski albumin te u odraslih ima mali volumen distribucije od približno 14 litara.

Biotransformacija

Glavni metabolički put deferasiroksa je glukuronidacija s posljedičnim izlučivanjem putem žuči. Vjerojatno se može dogoditi dekonjugacija glukoronidata u crijevu i posljedična reapsorpcija (enterohepatičko kruženje): u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena kolestiramina nakon jednokratne doze deferasiroksa je dovela do pada od 45% izloženosti deferasiroksu (AUC).

Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se zbiva posredstvom UGT1A1, a u manjoj mjeri i UGT1A3. Izgleda da je u ljudi metabolizam deferasiroksa (oksidativni) kataliziran s CYP450 vrlo slabo zastupljen (oko 8%). In vitro nije opaženo da bi hidroksiureja inhibirala metabolizam deferasiroksa.

Eliminacija

Deferasiroks i njegovi metaboliti prvenstveno se izlučuju stolicom (84% doze). Izlučivanje deferasiroksa i njegovih metabolita bubrezima je minimalno (8% doze). Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije (t1/2) kretala se u rasponu od 8 do 16 sati. U izlučivanju deferasiroksa putem žuči sudjeluju prijenosnici MRP2 i MXR (BCRP).

Linearnost/nelinearnost

Cmax i AUC0-24h deferasiroksa povećavaju se otprilike linearno s porastom doze u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže. Primjenom višestrukih doza izloženost se povećavala s faktorom akumulacije od 1,3 do 2,3.

Obilježja u bolesnika

Pedijatrijski bolesnici

Ukupna izloženost deferasiroksu adolescenata (12 do ≤17 godina) i djece (2 do <12 godina) nakon jednokratne i višestrukih doza bila je niža od one u odraslih bolesnika. U djece mlađe od 6 godina izloženost je bila oko 50% niža od one u odraslih. Budući da se doziranje individualno prilagođava u skladu s odgovorom bolesnika, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Spol

U žena je prividni klirens deferasiroksa umjereno niži (za 17,5%) nego u muškaraca. Budući da se doziranje individualno prilagođava u skladu s odgovorom, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Stariji bolesnici

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina ili starijih).

Oštećenje bubrega ili jetre

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Razine jetrenih transaminaza do 5 puta veće od gornje granice normalnog raspona nisu utjecale na farmakokinetiku deferasiroksa.

U kliničkom ispitivanju u kojem su primijenjene jednokratne doze od 20 mg/kg deferasiroks tableta za oralnu suspenziju, prosječna izloženost je povećana za 16% u ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) i za 76% u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Prosječni Cmax deferasiroksa u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre je povećan za 22%. U jednog ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C), izloženost je bila povećana za 2,8 puta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Najvažniji nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje leće (katarakte). Slični su nalazi opaženi i u neonatalnih i mladih životinja. Smatra se da je bubrežna toksičnost najvećim dijelom posljedica gubitka željeza u životinja koje prethodno nisu bile preopterećene željezom.

Testovi genotoksičnosti in vitro bili su negativni (Amesov test, test kromosomskih aberacija), a deferasiroks je in vivo pri letalnim dozama uzrokovao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srži, ali ne i u jetri štakora koji nisu bili preopterećeni željezom. Takvi učinci nisu opaženi u štakora s prethodno izazvanim preopterećenjem željezom. Deferasiroks nije bio karcinogen u štakora u 2-godišnjem ispitivanju ni u transgeničnih p53+/- heterozigotnih miševa u 6-mjesečnom ispitivanju.

Potencijalna reproduktivna toksičnost deferasiroksa ispitivana je u štakora i kunića. Deferasiroks nije bio teratogen, no uzrokovao je povećanu učestalost skeletnih varijacija i mrtvorođene mladunčadi štakora pri visokim dozama koje su bile jako toksične za ženke koje nisu bile preopterećene željezom. Deferasiroks nije uzrokovao druge učinke na plodnost ili reprodukciju.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat krospovidon tip A celuloza, mikrokristalična povidon

natrijev laurilsulfat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Zbog stvaranja pjene i sporog suspendiranja, ne preporučuje se priprema suspenzije u gaziranim napicima ni u mlijeku.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PVDC/ aluminij blisteri.

EXJADE 125 mg tablete za oralnu suspenziju

Pakiranje sadrži 28, 84 ili 252 tablete za oralnu suspenziju.

EXJADE 250 mg tablete za oralnu suspenziju

Pakiranje sadrži 28, 84 ili 252 tablete za oralnu suspenziju.

EXJADE 500 mg tablete za oralnu suspenziju

Jedinično pakiranje sadrži 28, 84 ili 252 tablete za oralnu suspenziju, a višestruko pakiranje sadrži

294 (3 pakiranja od 98) tablete za oralnu suspenziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EXJADE 125 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2006.

Datum posljednje obnove: 18. travnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

EXJADE 90 mg filmom obložene tablete

EXJADE 180 mg filmom obložene tablete

EXJADE 360 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

EXJADE 90 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 90 mg deferasiroksa. Približne dimenzije tablete 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 180 mg deferasiroksa. Približne dimenzije tablete 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 360 mg deferasiroksa. Približne dimenzije tablete 17 mm x 6,7 mm.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

EXJADE 90 mg filmom obložene tablete

Svijetlo plava, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta ukošenih rubova s otisnutim oznakama (NVR na jednoj strani i 90 na drugoj strani).

EXJADE 180 mg filmom obložene tablete

Srednje plava, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta ukošenih rubova s otisnutim oznakama

(NVR na jednoj strani i 180 na drugoj strani).

EXJADE 360 mg filmom obložene tablete

Tamno plava, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta ukošenih rubova s otisnutim oznakama

(NVR na jednoj strani i 360 na drugoj strani).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

EXJADE je indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog čestih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u bolesnika s beta-talasemijom major u dobi od 6 godina i starijih.

EXJADE je također indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća u sljedećim skupinama bolesnika:

-pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog učestalih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 do 5 godina,

-odrasli i pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog neučestalih transfuzija krvi (<7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 godine i stariji,

-odrasli i pedijatrijski bolesnici s drugim vrstama anemija u dobi od 2 godine i stariji.

EXJADE je također indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom koje zahtijeva terapiju kelatorima željeza kad je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća za bolesnike u dobi od 10 godina i starije sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom EXJADE mora započeti i dalje pratiti liječnik iskusan u liječenju kroničnog preopterećenja željezom.

Doziranje

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

Preporučuje se započeti liječenje nakon transfuzije od približno 20 jedinica (oko 100 ml/kg) koncentrata eritrocita (KE) ili kada na temelju kliničkog praćenja postoji dokaz kroničnog preopterećenja željezom (npr. serumski feritin >1000 µg/l). Doze (u mg/kg) se moraju izračunati i zaokružiti do najbliže doze cijele tablete.

Cilj terapije, koja se sastoji od keliranja željeza, je ukloniti količinu željeza primljenu transfuzijom i, po potrebi, smanjiti postojeće opterećenje željezom.

EXJADE filmom obložene tablete pokazuju višu bioraspoloživost u usporedbi s formulacijom lijeka EXJADE u obliku tableta za oralnu suspenziju (vidjeti dio 5.2). U slučaju prelaska s tableta za oralnu suspenziju na filmom obložene tablete, doza filmom obloženih tableta treba biti 30% manja od doze tableta za oralnu suspenziju, zaokruženo na najbližu cijelu tabletu.

Odgovarajuće doze za obje formulacije lijeka prikazane su u tablici u nastavku.

Tablica 1 Preporučene doze za preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

 

Filmom obložene

Tablete za oralnu

Transfuzije

 

Serumski

 

tablete

suspenziju

 

 

feritin

Početna doza

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

Nakon

ili

>1000 µg/l

 

 

 

20 jedinica (oko

 

 

 

 

 

100 ml/kg) KE-a

 

 

Druge

21 mg/kg/dan

30 mg/kg/dan

>14 ml/kg/mjesec

 

 

moguće

 

 

KE-a (otprilike

 

 

početne doze

 

 

>4 jedinice/mjesec

 

 

 

 

 

za odraslu osobu)

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

<7 ml/kg/mjesec

 

 

 

 

 

KE-a (otprilike

 

 

 

 

 

<2 jedinice/mjesec

 

 

 

 

 

za odraslu osobu)

 

 

Za bolesnike

Jedna trećina doze

Polovica doze

 

 

 

dobro

deferoksamina

deferoksamina

 

 

 

održavane na

 

 

 

 

 

deferoksaminu

 

 

 

 

 

Praćenje

 

 

 

 

Mjesečno

Ciljni raspon

 

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

 

Koraci u

Povećanje

 

 

>2500 µg/l

prilagodbi

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

 

doze

Do 28 mg/kg/dan

Do 40 mg/kg/dan

 

 

 

(svakih

Smanjenje

 

 

 

3-6 mjeseci)

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

<2500 µg/l

 

U bolesnika

U bolesnika

 

 

 

 

liječenih dozama

liječenih dozama

 

 

 

 

>21 mg/kg/dan

>30 mg/kg/dan

 

 

 

 

- Kada se postigne cilj

 

 

500-1000 µg/l

Maksimalna

28 mg/kg/dan

40 mg/kg/dan

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

Razmatranje

 

 

 

 

<500 µg/l

prekida

 

 

 

 

 

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza EXJADE filmom obloženih tableta je 14 mg/kg tjelesne težine.

Početna dnevna doza od 21 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih treba sniziti povišene razine željeza u tijelu, a koji također primaju više od 14 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno

>4 jedinice/mjesec za odraslog).

Početna dnevna doza od 7 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih ne treba snižavati razine željeza u tijelu, a koji također primaju manje od 7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno

<2 jedinice/mjesec za odraslog). Mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povišenje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika u kojih je dobra regulacija već postignuta liječenjem deferoksaminom početna doza EXJADE filmom obloženih tableta može iznositi trećinu brojčane vrijednosti doze deferoksamina

(npr. bolesnik koji prima 40 mg/kg/dan deferoksamina tijekom 5 dana na tjedan (ili ekvivalentno), može se prebaciti na početnu dnevnu dozu EXJADE filmom obloženih tableta od 14 mg/kg/dan). Kada to rezultira dnevnom dozom manjom od 14 mg/kg tjelesne težine, mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povećanje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec i, ukoliko je potrebno, dozu lijeka EXJADE prilagođavati svakih 3 do 6 mjeseci, ovisno o trendovima kretanja serumskog feritina. Prilagodbe doze, ako je potrebno, se mogu provoditi u koracima po 3,5 do 7 mg/kg vodeći računa o individualnom odgovoru bolesnika i terapijskim ciljevima (održavanje ili smanjenje opterećenja željezom). U bolesnika neodgovarajuće kontroliranih dozama od 21 mg/kg (tj. razine feritina u serumu su stalno iznad 2500 µg/l i ne pokazuju trend opadanja tijekom vremena) može se razmotriti primjena doza do 28 mg/kg. Trenutačno se raspolaže tek ograničenim podacima o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti EXJADE tableta za oralnu suspenziju pri dozama iznad 30 mg/kg

(264 bolesnika koji su bili praćeni prosječno 1 godinu nakon povećavanja doze). Ako je pri dozama do 21 mg/kg postignuta vrlo slaba kontrola hemosideroze, moguće je da se zadovoljavajuća kontrola neće postići ni daljnjim povećanjem doze (na najviše 28 mg/kg) pa je u tom slučaju potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako se pri dozama iznad 21 mg/kg ne postiže zadovoljavajuća kontrola, liječenje takvim dozama se ne treba nastaviti i potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja kad god je to moguće. Ne preporučuje se primjena doza iznad 28 mg/kg zbog ograničenog iskustva s dozama iznad te razine.

U bolesnika liječenih dozama većim od 21 mg/kg treba razmotriti snižavanje doze u koracima od 3,5 do 7 mg/kg u slučaju kada je postignuta kontrola (npr. razine feritina u serumu su stalno ispod

2500 µg/l i pokazuju trend opadanja tijekom vremena). U bolesnika u kojih je razina feritina u serumu dostigla cilj (obično između 500 i 1000 µg/l) treba se razmotriti snižavanje doze u koracima od 3,5 do 7 mg/kg kako bi se održale razine feritina u serumu unutar ciljnog raspona. Ako feritin u serumu pada dosljedno ispod 500 µg/l treba se razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji

Kelacijska se terapija započinje kad postoji dokaz preopterećenja željezom (koncentracija željeza u jetri [LIC, engl. liver iron concentration] ≥5 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumskog feritina dosljedno >800 µg/l). LIC je preferirana metoda određivanja preopterećenja željezom koju treba primjenjivati kad god je to moguće. Nužan je oprez u svih bolesnika tijekom terapije kelatorima željeza kako bi se rizik prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru u svih bolesnika.

EXJADE filmom obložene tablete pokazuju višu bioraspoloživost u usporedbi s formulacijom lijeka EXJADE u obliku tableta za oralnu suspenziju (vidjeti dio 5.2). U slučaju prelaska s tableta za oralnu suspenziju na filmom obložene tablete, doza filmom obloženih tableta treba biti 30% manja od doze tableta za oralnu suspenziju, zaokruženo na najbližu cijelu tabletu.

Odgovarajuće doze za obje formulacije lijeka prikazane su u tablici u nastavku.

Tablica 2 Preporučene doze za sindrome talasemije neovisne o transfuziji

 

Filmom obložene

Tablete za

Koncentracija

 

Serumski

 

tablete

oralnu

željeza u jetri

 

feritin

 

 

suspenziju

(LIC)*

 

 

Početna doza

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

≥5 mg Fe/g težine

ili

>800 µg/l

 

 

 

suhog tkiva jetre

 

 

Praćenje

 

 

 

 

Mjesečno

Koraci u

Povećanje

≥7 mg Fe/g težine

ili

>2000 µg/l

prilagodbi

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

suhog tkiva jetre

 

 

doze

Smanjenje

<7 mg Fe/g težine

ili

2000 µg/l

(svakih

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

suhog tkiva jetre

 

 

3-6 mjeseci)

 

 

 

 

 

Maksimalna

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

 

 

 

 

Za odrasle osobe

Nije procijenjeno

i

2000 µg/l

 

Za pedijatrijske bolesnike

 

 

 

Prekid

 

 

<3 mg Fe/g

ili

<300 µg/l

 

 

 

težine suhog

 

 

 

 

 

tkiva jetre

 

 

Ponovno

 

 

Nije preporučljivo

liječenje

 

 

 

 

 

*LIC je preferirana metoda određivanja preopterećenja željezom.

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza EXJADE filmom obloženih tableta u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji je 7 mg/kg tjelesne težine.

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec. Nakon svakih 3 do 6 mjeseci liječenja potrebno je razmotriti mogućnost povećanja doze za 3,5 do 7 mg/kg ako je u bolesnika LIC ≥7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre, odnosno ako je serumski feritin dosljedno >2000 µg/l bez naznaka silaznog trenda, a bolesnik dobro podnosi lijek. Doze iznad 14 mg/kg ne preporučuju se zbog toga što nema iskustva s dozama iznad te razine u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

U bolesnika u kojih LIC nije utvrđen i serumski feritin je ≤2000 µg/l, doziranje ne smije prelaziti 7 mg/kg.

U bolesnika u kojih je doza povećana na >7 mg/kg, preporučuje se smanjenje doze na 7 mg/kg ili manje kad je LIC <7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili je serumski feritin ≤2000 µg/l.

Prekid liječenja

Nakon što se postigne zadovoljavajuća razina željeza u tijelu (LIC <3 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumski feritin <300 µg/l) liječenje je potrebno prekinuti. Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju bolesnika u kojih, nakon što je postignuta zadovoljavajuća razina željeza u organizmu, dođe do ponovne akumulacije željeza te se stoga ponovno liječenje ne može preporučiti.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Preporučeno doziranje za starije bolesnike je isto kao i gore opisano. U kliničkim ispitivanjima je u starijih bolesnika zabilježena viša učestalost nuspojava nego u mlađih bolesnika (osobito proljev) te ih se stoga mora pomno pratiti s obzirom na nuspojave, jer će možda biti potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama:

Preporučeno doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 17 godina s transfuzijskim preopterećenjem željezom je isto kao i za odrasle bolesnike. Pri izračunavanju doze mora se uzeti u obzir promjena tjelesne težine pedijatrijskih bolesnika tijekom vremena.

Izloženost lijeku u djece s transfuzijskim preopterećenjem željezom od 2 do 5 godina starosti niža je nego u odraslih (vidjeti dio 5.2). U toj se dobnoj skupini, stoga, može pokazati potrebnim primjenjivati više doze nego u odraslih. Početna doza, međutim, mora biti ista onoj za odrasle, a kasnije se može individualno titrirati.

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji:

U pedijatrijskih bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji doza ne smije prelaziti 7 mg/kg. U tih je bolesnika ključno pozorno praćenje LIC-a i serumskog feritina kako bi se izbjegla prekomjerna kelacija. Osim mjesečnog određivanja serumskog feritina, LIC je potrebno pratiti svaka 3 mjeseca kad je serumski feritin ≤800 µg/l.

Djeca od rođenja do 23 mjeseca:

Sigurnost i djelotvornost lijeka EXJADE u djece od rođenja do 23 mjeseca starosti nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

EXJADE nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega te je kontraindiciran u bolesnika s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

EXJADE se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij B) dozu treba značajno sniziti nakon čega slijedi progresivno povećavanje doze do granice od 50% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). EXJADE se mora primjenjivati s oprezom u tih bolesnika. U svih bolesnika mora se pratiti funkcija jetre prije liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a nakon toga svaki mjesec (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Filmom obložene tablete treba progutati cijele uz malo vode. Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, filmom obložene tablete mogu se zdrobiti i primijeniti posipanjem cijele doze na meku hranu, npr. jogurt ili jabučnu kašu (pire od jabuke). Cijela doza se mora odmah uzeti i ne smije se pohraniti za buduću primjenu.

Filmom obložene tablete moraju se uzimati jedanput na dan, po mogućnosti u isto vrijeme svakog dana i mogu se uzeti na prazan želudac ili uz lagani obrok (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija s drugim terapijama kelacije željeza jer sigurnost tih kombinacija nije ustanovljena

(vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Funkcija bubrega

Deferasiroks je ispitivan samo u bolesnika čije su vrijednosti kreatinina u serumu na početku liječenja bile unutar granica normalnog raspona odgovarajućeg za dob.

Tijekom kliničkih ispitivanja u otprilike 36% bolesnika dogodila su se povišenja serumskog kreatinina za >33% kod ≥2 uzastopne provjere, katkada i iznad gornje granice normalnog raspona.

Vrijednosti su bile ovisne o dozi. U oko dvije trećine bolesnika s povišenim serumskim kreatininom, one su se bez prilagodbe doze vratile ispod razine od 33%. U preostale trećine bolesnika povišene vrijednosti serumskog kreatinina nisu uvijek reagirale na smanjenje doze ni prekid doziranja. U nekim je slučajevima bila zapažena samo stabilizacija vrijednosti serumskog kreatinina nakon smanjenja doze. Nakon stavljanja deferasiroksa u promet prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet pogoršanje funkcije bubrega je dovelo do zatajenja bubrega koje je zahtijevalo privremenu ili trajnu dijalizu.

Uzroci porasta serumskog kreatinina nisu razjašnjeni. Stoga treba obratiti posebnu pozornost na praćenje serumskog kreatinina u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji smanjuju bubrežnu funkciju te u bolesnika koji primaju visoke doze deferasiroksa i/ili manju količinu transfuzija

(<7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita ili <2 jedinice/mjesec u odraslih). Premda u kliničkim ispitivanjima nije bilo opaženo povećanje bubrežnih štetnih događaja nakon postupnog povećavanja doza EXJADE tableta za oralnu suspenziju iznad 30 mg/kg, ne može se isključiti povećani rizik bubrežnih štetnih događaja uz filmom obložene tablete primijenjene u dozama iznad 21 mg/kg.

Prije početka terapije preporučuje se određivanje serumskog kreatinina u duplikatu. Serumski kreatinin, klirens kreatinina (u odraslih procijenjen Cockcroft-Gaultovom ili MDRD formulom, a u djece Schwartzovom formulom) i/ili razine cistatina C u plazmi trebaju se pratiti prije terapije, svaki tjedan tijekom prvog mjeseca nakon početka ili modifikacije terapije lijekom EXJADE (uključujući promjenu formulacije lijeka), a zatim jednom mjesečno. Bolesnici s već postojećim bubrežnim poremećajima i bolesnici koji primaju lijekove koji smanjuju funkciju bubrega mogu imati veći rizik od komplikacija. Nužan je oprez kako bi se održala odgovarajuća hidracija u bolesnika koji razviju proljev ili povraćanje.

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze koja se javljala tijekom liječenja deferasiroksom. Većina tih bolesnika imala je oštećenje bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fanconijev sindrom) ili proljev, ili stanja kod kojih je acido-bazna neravnoteža poznata komplikacija. U toj populaciji se acido-bazna ravnoteža mora pratiti kako je klinički indicirano. U bolesnika koji razviju metaboličku acidozu mora se razmotriti prekid terapije lijekom EXJADE.

Tablica 3 Prilagođavanje doze i prekid liječenja u slučaju praćenja funkcije bubrega

 

 

Serumski kreatinin

 

Klirens kreatinina

Prije terapije

dvaput (2x)

i

jednom (1x)

Kontraindicirano

 

 

<60 ml/min

Praćenje

 

 

 

-

Prvi mjesec nakon

tjedno

i

tjedno

 

uvođenja terapije

 

 

 

 

ili izmjene doze

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

promjenu

 

 

 

 

formulacije lijeka)

 

 

 

-

Poslije toga

mjesečno

i

mjesečno

Smanjenje dnevne doze za 7 mg/kg/dan (formulacija filmom obloženih tableta),

ako su sljedeći bubrežni parametri uočeni tijekom dva uzastopna posjeta te se ne mogu pripisati drugim uzrocima

Odrasli bolesnici

>33% iznad prosjeka

i

smanjen <DGN-a*

 

prije liječenja

 

(<90 ml/min)

Pedijatrijski bolesnici

> GGN-a prikladnog za

i/ili

smanjen <DGN-a*

 

godine**

 

(<90 ml/min)

Nakon smanjenja doze, prekida liječenja, ako

 

 

Odrasli i pedijatrijski

ostaje >33% iznad

i/ili

smanjen <DGN-a*

bolesnici

prosjeka prije liječenja

 

(<90 ml/min)

*DGN: donja granica normalnog raspona **GGN: gornja granica normalnog raspona

Liječenje se može ponovno uvesti ovisno o individualnim kliničkim okolnostima.

Smanjenje doze ili prekid liječenja može se također razmatrati ako se pojave abnormalnosti u razinama markera bubrežne tubularne funkcije i/ili prema kliničkoj indikaciji:

proteinurija (pretraga se treba provesti prije terapije i mjesečno poslije toga)

glikozurija u osoba koje nemaju šećernu bolest, niske razine natrija, fosfata, magnezija ili urata u serumu, fosfaturija, aminoacidurija (pratiti po potrebi).

Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana u djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih

EXJADE-om.

Bolesnike treba uputiti nefrologu te razmotriti dodatne specijalističke preglede (poput biopsije bubrega) ukoliko, unatoč smanjenje doze ili prekidu liječenja, dođe do sljedećeg:

serumski kreatinin ostaje značajno povišen i

trajna abnormalnost drugog markera bubrežne funkcije (npr. proteinurija, Fanconijev sindrom).

Funkcija jetre

U bolesnika liječenih deferasiroksom opažena su povišenja vrijednosti testova jetrene funkcije. Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, ponekad fatalni, u bolesnika liječenih deferasiroksom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina izvještaja o zatajenju jetre je uključivala bolesnike koji su imali ozbiljnije bolesti, uključujući već postojeću cirozu jetre. Međutim, uloga deferasiroksa kao faktora koji doprinosi ili pogoršava stanje ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se provjeriti serumske transaminaze, bilirubin i alkalnu fosfatazu prije početka liječenja, svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca te nakon toga jednom mjesečno. Uoči li se ustrajno i progresivno povećanje razina serumskih transaminaza koje se ne može pripisati drugim uzrocima, primjena lijeka EXJADE mora se prekinuti. Nakon što se otkrije uzrok abnormalnosti testova jetrene funkcije, ili nakon povrata na normalne razine, može se razmotriti ponovno oprezno uvođenje liječenja nižom dozom, koja se postupno može povećavati.

EXJADE se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio

5.2).

Tablica 4 Sažetak sigurnosnih preporuka za praćenje

Pretrage

Učestalost

Serumski kreatinin

Dva puta prije terapije.

 

Tjedno tijekom prvog mjeseca terapije ili

 

nakon izmjene doze (uključujući promjenu

 

formulacije lijeka).

 

Poslije toga mjesečno.

Klirens kreatinina i/ili cistatin C u

Prije terapije.

plazmi

Tjedno tijekom prvog mjeseca terapije ili

 

nakon izmjene doze (uključujući promjenu

 

formulacije lijeka).

 

Poslije toga mjesečno.

Proteinurija

Prije terapije.

 

Poslije toga mjesečno

Ostali markeri tubularne funkcije

Po potrebi.

bubrega (poput glikozurije u bolesnika

 

koji nisu dijabetičari i niske razine

 

serumskog kalija, fosfata, magnezija ili

 

urata, fosfaturije, aminoacidurije)

 

Serumske transaminaze, bilirubin,

Prije terapije.

alkalna fosfataza

Svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca

 

terapije.

 

Poslije toga mjesečno.

Ispitivanje sluha i vida

Prije terapije.

 

Poslije toga godišnje.

Tjelesna težina, visina i spolni razvoj

Prije terapije.

 

Godišnje u pedijatrijskih bolesnika.

U bolesnika s kratkim očekivanim trajanjem života (npr. mijelodisplastični sindromi visokog rizika), osobito ako druge istodobne bolesti mogu povećati rizik od štetnih događaja, korist primjene lijeka EXJADE može biti ograničena i može biti manja od rizika. Kao posljedica toga, u tih se bolesnika ne preporučuje liječenje lijekom EXJADE.

Oprez je nužan pri primjeni u starijih bolesnika zbog viših učestalosti nuspojava (osobito proljeva).

Podaci o primjeni u djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji vrlo su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je terapiju lijekom EXJADE u pedijatrijskoj populaciji potrebno pažljivo pratiti kako bi se otkrile nuspojave i pratilo opterećenje željezom. Osim toga, prije primjene lijeka EXJADE u liječenju djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji u kojih je došlo do teškog preopterećenja željezom, liječnik mora biti svjestan da posljedice dugotrajne izloženosti u tih bolesnika trenutačno nisu poznate.

Poremećaji probavnog sustava

U bolesnika koji primaju deferasiroks, uključujući djecu i adolescente, prijavljene su ulceracije i krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. U nekih bolesnika opažene su višestruki ulkusi (vidjeti dio 4.8). Postoje izvještaji o ulkusima zakompliciranim s perforacijama probavnog sustava.

Također, bila su prijavljena gastrointestinalna krvarenja sa smrtnim ishodom, osobito u starijih

bolesnika sa zloćudnim hematološkim bolestima i/ili niskim brojem trombocita. Liječnici i bolesnici moraju stalno paziti na znakove i simptome koji upućuju na gastrointestinalne ulceracije i krvarenja tijekom terapije lijekom EXJADE te odmah započeti dodatne pretrage i liječenje u slučaju sumnje na ozbiljnu gastrointestinalnu nuspojavu. Nužan je oprez u bolesnika koji uzimaju EXJADE u kombinaciji s lijekovima koje imaju dokazani ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata, u bolesnika koji primaju antikoagulanse, kao i u bolesnika s brojem trombocita ispod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji kože

Tijekom liječenja lijekom EXJADE moguća je pojava kožnih osipa. Osipi u većini slučajeva prolaze spontano. Ako se pokaže potrebnim prekinuti liječenje, ono se može ponovo nastaviti, nakon što osip prođe, nižom dozom koja se postupno povećava. U teškim slučajevima ponovno uvođenje lijeka može biti provedeno u kombinaciji s peroralnim steroidima tijekom kraćega perioda primjene. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN). Rizik od drugih težih kožnih reakcija uključujući DRESS (reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sustavnim simptomima) ne može se isključiti. Ako se sumnja na SJS ili bilo koju drugu tešku kožnu reakciju, primjenu lijeka EXJADE treba odmah prekinuti i ne smije se ponovno započeti.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji primaju deferasiroks prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti (poput anafilaksije i angioedema), pri čemu se nastup reakcija u većini slučajeva događa unutar prvog mjeseca liječenja (vidjeti dio 4.8). Ako nastupe takve reakcije, primjena lijeka EXJADE se treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće medicinske intervencije. Deferasiroks se ne smije ponovno uvesti u bolesnika koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti zbog rizika od anafilaktičkog šoka (vidjeti dio 4.3).

Vid i sluh

Prijavljeni su poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) (vidjeti dio 4.8). Testiranje sluha i vida (uključujući fundoskopiju) preporučuje se prije početka liječenja i zatim u redovitim vremenskim razmacima (svakih 12 mjeseci). Ako se tijekom liječenja uoče poremećaji može se razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Poremećaji krvi

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi leukopenije, trombocitopenije ili pancitopenije (ili pogoršanja tih citopenija) i pogoršanja anemije u bolesnika liječenih deferasiroksom. Većina tih bolesnika je imala prethodne hematološke poremećaje koji su često povezani sa zatajenjem koštane srži. Međutim, ne može se isključiti uloga u doprinosu ili pogoršanju ovih stanja. U bolesnika koji su razvili neobjašnjivu citopeniju treba razmotriti prekid liječenja.

Druga razmatranja

Preporučuje se praćenje serumskog feritina jednom mjesečno zbog procjene bolesnikova odgovora na terapiju (vidjeti dio 4.2). Ako serumski feritin stalno pada ispod 500 µg/l (kod transfuzijskog preopterećenja željezom) ili ispod 300 µg/l (kod sindroma talasemije neovisne o transfuziji), treba se razmotriti prekid liječenja.

Rezultate testova serumskog kreatinina, serumskog feritina i serumskih transaminaza potrebno je bilježiti i redovito procjenjivati trendove kretanja tih vrijednosti.

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.8). Međutim, kao opću mjeru predostrožnosti, pri liječenju pedijatrijskih bolesnika s preopterećenjem željezom zbog transfuzije potrebno je pratiti tjelesnu težinu, visinu i spolni razvoj prije terapije i u redovitim vremenskim razmacima (svakih

12 mjeseci).

Disfunkcija srca poznata je komplikacija teškog preopterećenja željezom. U bolesnika s teškim preopterećenjem željezom potrebno je, pri dugotrajnom liječenju lijekom EXJADE,pratiti funkciju srca.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost deferasiroksa u kombinaciji s drugim kelatorima željeza nije utvrđena. Stoga se lijek ne smije kombinirati s drugim terapijama kelacije željeza (vidjeti dio 4.3).

Interakcija s hranom

Cmax deferasiroks filmom obloženih tableta bila je povećana (za 29%) kada se lijek uzimao s obrokom s visokim sadržajem masnoća. EXJADE filmom obložene tablete mogu se uzimati ili na prazan

želudac ili uz lagani obrok, po mogućnosti svakoga dana u isto vrijeme (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lijekovi koji mogu smanjiti sistemsku izloženost lijeku EXJADE

Metabolizam deferasiroksa ovisi o UGT-enzimima. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa (jednokratna doza od 30 mg/kg, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i potentnog UGT induktora, rifampicina (ponovljena doza od 600 mg/dan) dovela je do smanjene izloženosti deferasiroksa za 44% (90% CI: 37% - 51%). Zbog toga, istodobna primjena lijeka EXJADE s potentnim UGT-induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) može imati za posljedicu smanjenje djelotvornosti lijeka EXJADE. Tijekom i nakon primjene kombinacije potrebno je pratiti serumski feritin u bolesnika te prilagoditi dozu lijeka EXJADE ako je potrebno.

Kolestiramin je značajno smanjio izloženost deferasiroksa u mehanicističkom ispitivanju provedenom kako bi se odredio stupanj enterohepatičkoga kruženja (vidjeti dio 5.2).

Interakcija s midazolamom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju i midazolama (test supstrat za CYP3A4) rezultirala je smanjenjem izloženosti midazolamu za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkom okruženju, ovaj učinak može biti jače izražen. Stoga je zbog mogućeg smanjenja djelotvornosti nužan oprez kada se deferasiroks kombinira s lijekovima koji se metaboliziraju preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivni lijekovi, bepridil, ergotamin).

Interakcija s repaglinidom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C8

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao umjerenog inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg dnevno, formulacija tablete za oralnu suspenziju) s repaglinidom, supstratom CYP2C8, u jednokratnoj dozi od 0,5 mg, povećala je AUC repaglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03 2,63]) i Cmax repaglinida za 1,6 puta (90% CI [1,42 1,84]). Budući da interakcija nije bila ustanovljena s dozama višim od 0,5 mg repaglinida, treba izbjegavati istodobnu primjenu deferasiroksa s repaglinidom. Ako se čini da je ta kombinacija neophodna, treba oprezno pratiti kliničke znakove i glukozu u krvi (vidjeti dio 4.4). Ne može se isključiti interakcija između deferasiroksa i drugih supstrata CYP2C8 kao što je paklitaksel.

Interakcija s teofilinom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP1A2

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao inhibitora CYP1A2 (ponovljene doze od 30 mg/kg/dan, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i supstrata CYP1A2 teofilina (jednokratna doza od 120 mg) rezultirala je povećanjem AUC teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax se nije mijenjao nakon jednokratne doze, ali s kroničnim doziranjem očekuje se povećanje Cmax teofilina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena deferasiroksa s teofilinom. Ako se deferasiroks i teofilin primjenjuju istodobno treba razmotriti praćenje koncentracije teofilina i smanjenje doze teofilina. Ne mogu se isključiti interakcije između deferasiroksa i drugih supstrata CYP1A2. Za lijekove koje se metaboliziraju uglavnom putem CYP1A2 te imaju uzak terapijski indeks (npr. klozapin, tizanidin) vrijede iste preporuke kao i za teofilin.

Druge informacije

Istodobna primjena deferasiroksa i antacida koji sadrže aluminij nije formalno ispitana. Premda je afinitet deferasiroksa za aluminij niži nego za željezo, ne preporučuje se uzimati deferasiroks tablete istodobno s antacidima koji sadrže aluminij.

Istodobna primjena deferasiroksa s lijekovima koji imaju dokazan ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u visokoj dozi), kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena deferasiroksa s antikoagulansima također može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Kada se deferasiroks kombinira s tim lijekovima nužno je pažljivo kliničko praćenje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje klinički podaci o izloženosti deferasiroksu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su određenu reproduktivnu toksičnost pri dozama toksičnima za gravidne ženke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjenjivati EXJADE tijekom trudnoće, osim ako to nije posve neophodno.

EXJADE može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Ženama u reproduktivnoj dobi se preporučuje korištenje dodatne ili zamjenske nehormonske metode kontracepcije tijekom primjene lijeka EXJADE.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se deferasiroks brzo i opsežno izlučuje u mlijeko ženki. Nije uočen učinak na potomstvo. Nije poznato izlučuje li se deferasiroks u majčino mlijeko u ljudi.

Tijekom primjene lijeka EXJADE ne preporučuje se dojenje.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci o utjecaju na plodnost u ljudi. U životinja nisu uočene nuspojave na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EXJADE malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici u kojih se javlja omaglica kao manje česta nuspojava moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene reakcije tijekom kroničnog liječenja deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika uključuju gastrointestinalne tegobe (uglavnom mučnina, povraćanje, proljev ili bol u trbuhu) i kožni osip. Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina i u starijih bolesnika. Te reakcije su ovisne o dozi, uglavnom su blage do umjerene, općenito prolazne i većinom nestaju i uz nastavak liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, uočena su povišenja serumskog kreatinina ovisna o dozi u oko 36% bolesnika, iako je većina ostala unutar normalnog raspona. Smanjenja u srednjoj vrijednosti klirensa kreatinina zapažena su i u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika s beta-talasemijom i preopterećenjem željezom tijekom prve godine liječenja, no postoji dokaz da se on ne smanjuje dalje u narednim godinama liječenja. Prijavljena su povišenja jetrenih transaminaza. Preporučuje se napraviti rasporede sigurnosnog praćenja za bubrežne i jetrene parametre. Poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) su manje česti te se također preporučuju godišnji kontrolni pregledi (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su podijeljene prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato:

pancitopenija1, trombocitopenija1, pogoršanje anemije1, neutropenija1

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem)1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato:

metabolička acidoza1

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

anksioznost, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

Često:

glavobolja

Manje često:

omaglica

Poremećaji oka

 

Manje često:

katarakta, makulopatija

Rijetko:

optički neuritis

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

gluhoća

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

laringealna bol

Poremećaji probavnog sustava

Često:

proljev, konstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, distenzija

 

abdomena, dispepsija

Manje često:

gastrointestinalno krvarenje, želučani ulkus (uključujući višestruke

 

ulkuse), duodenalni ulkus, gastritis

Rijetko:

ezofagitis

Nepoznato:

gastrointestinalna perforacija1, akutni pankreatitis1

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene transaminaze

Manje često:

hepatitis, kolelitijaza

Nepoznato:

zatajenje jetre1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, svrbež

Manje često:

poremećaj pigmentacije

Nepoznato:

Stevens-Johnsonov sindrom1, hipersenzitivni vaskulitis1, urtikarija1,

 

multiformni eritem1, alopecija1, toksična epidermalna nekroliza (TEN)1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

povišen kreatinin u krvi

Često:

proteinurija

Manje često:

poremećaj bubrežnih tubula (stečeni Fanconijev sindrom), glikozurija

Nepoznato:

akutno zatajenje bubrega1, tubulointersticijski nefritis1, nefrolitijaza1,

 

bubrežna tubularna nekroza1

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: pireksija, edem, umor

1Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. One su dobivene iz izvještaja nastalih spontanim prijavljivanjem za koje nije uvijek moguće pouzdano ustanoviti učestalost ili uzročnu povezanost s izloženošću lijeku.

Opis odabranih nuspojava

Žučni kamenci i srodni poremećaji žuči prijavljeni su u oko 2% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza prijavljena su kao nuspojave u 2% bolesnika. Povišenja transaminaza veća za 10 puta od gornje granice normalnog raspona, koja upućuju na hepatitis, bila su manje česta (0,3%). Nakon stavljanja deferasiroksa u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u promet prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno u bolesnika s već postojećom cirozom jetre (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze. Većina tih bolesnika imala je oštećenje bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fanconijev sindrom) ili proljev, ili stanja kod kojih je acido-bazna neravnoteža poznata komplikacija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi ozbiljnog akutnog pankreatitisa bez dokumentiranih podležećih stanja žuči. Kao i kada je riječ o liječenju ostalim kelatorima željeza, gubitak sluha u području visokih frekvencija i zamućenja leće (rani stadij katarakte) su manje često opaženi u bolesnika liječenih deferasiroksom (vidjeti dio 4.4).

Klirens kreatinina pri preopterećenju željezom izazvanom transfuzijama

U retrospektivnoj meta-analizi 2102 odrasla i pedijatrijska bolesnika s beta-talasemijom s preopterećenjem željezom izazvanim transfuzijama koji su liječeni deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u dva randomizirana i četiri otvorena ispitivanja u trajanju do pet godina, zapažena je srednja vrijednost smanjenja klirensa kreatinina od 13,2% u odraslih bolesnika (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u pedijatrijskih bolesnika tijekom prve godine liječenja. U 250 bolesnika koji su praćeni do pet godina nije primijećeno daljnje smanjenje u srednjim razinama klirensa kreatinina.

Kliničko ispitivanje u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji

U jednogodišnjem ispitivanju u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji i s preopterećenjem željezom (tablete za oralnu suspenziju u dozi od 10 mg/kg/dan), najčešći štetni događaji povezani s ispitivanim lijekom bili su proljev (9,1%), osip (9,1%) i mučnina (7,3%).

Abnormalne vrijednosti serumskog kreatinina bile su prijavljene u 5,5%, a klirensa kreatinina u 1,8% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza za više od 2 puta od početnih vrijednosti odnosno za više od 5 puta od gornje granice normale prijavljena su u 1,8% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.4).

Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina, nego u starijih bolesnika.

Bubrežna tubulopatija prijavljena je uglavnom u djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih deferasiroksom. U izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet pojavio se visok udio slučajeva metaboličke acidoze u djece u kontekstu Fanconijevog sindroma.

Prijavljen je akutni pankreatitis, naročito u djece i adolescenata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja (2-3 puta više od propisane doze, tijekom nekoliko tjedana). U jednom slučaju, to je rezultiralo subkliničkim hepatitisom koji se povukao nakon prekida primjene lijeka. Jednokratne doze od 80 mg/kg deferasiroksa u formulaciji tablete za oralnu suspenziju (što odgovara dozi od 56 mg/kg filmom obloženih tableta) u bolesnika s talasemijom i preopterećenjem željezom uzrokovale su blagu mučninu i proljev.

Akutni znaci predoziranja mogu uključivati mučninu, povraćanje, glavobolju i proljev. Predoziranje se može liječiti izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca i simptomatskim liječenjem.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: kelatori željeza, ATK oznaka: V03AC03

Mehanizam djelovanja

Deferasiroks je visoko selektivan kelator za željezo (III), djelotvoran pri peroralnoj primjeni. To je trovalentni ligand koji veže željezo visokim afinitetom u omjeru 2:1. Deferasiroks pospješuje izlučivanje željeza, prvenstveno stolicom. Afinitet deferasiroksa za cink i bakar je slab te ne uzrokuje stalno niske razine tih metala u serumu.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju metaboličke ravnoteže željeza u odraslih bolesnika s talasemijom i preopterećenjem željezom srednja vrijednost neto izlučenog željeza pri dnevnim dozama deferasiroksa od 10, 20, odnosno 40 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) iznosila je 0,119, 0,329, odnosno 0,445 mg Fe/kg tjelesne težine/dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kliničke djelotvornosti provedena su s deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju.

Deferasiroks je ispitivan u 411 odraslih (dob ≥16 godina) i 292 pedijatrijska (u dobi od 2 do

<16 godina) bolesnika s kroničnim preopterećenjem željezom zbog transfuzija krvi. 52 pedijatrijska bolesnika bila su u dobi od 2 do 5 godina. Podležeća stanja, zbog kojih je bila nužna transfuzija, uključivala su beta-talasemiju, bolest srpastih stanica i druge nasljedne i stečene anemije (mijelodisplastični sindromi, Diamond-Blackfanov sindrom, aplastična anemija i ostale vrlo rijetke anemije).

Dnevno liječenje deferasiroksom u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u dozama od 20 i

30 mg/kg tijekom jedne godine u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s beta-talasemijom koji su često primali transfuzije dovelo je do smanjenja pokazatelja ukupnog željeza u tijelu; koncentracija željeza u jetri smanjila se prosječno za -0,4, odnosno za -8,9 mg Fe/g jetre (suha težina (st) biopsijskog materijala), a serumski feritin smanjio se u prosjeku za -36, odnosno za -926 µg/l. Pri istim dozama omjeri izlučenog željeza: unesenog željeza bili su 1,02 (ukazuje na neto ravnotežu željeza) i 1,67 (ukazuje na neto uklanjanje željeza). Deferasiroks je slične odgovore izazvao i u bolesnika s preopterećenjem željezom i ostalim anemijama. Dnevnim dozama od 10 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom jedne godine mogle su se održavati razine željeza u jetri i serumskog feritina te inducirati neto ravnotežu željeza u bolesnika koji su primali rijetke transfuzije ili

eksangvinotransfuzije. Serumski feritin određivan jednom mjesečno odražavao je promjene u koncentraciji željeza u jetri, što upućuje na zaključak da se trendovi promjena serumskog feritina mogu koristiti za praćenje odgovora na terapiju. Ograničeni klinički podaci (29 bolesnika s normalnom funkcijom srca prije početka liječenja) dobiveni pomoću magnetske rezonancije (MRI) upućuju na zaključak da liječenje deferasiroksom u dozama od 10-30 mg/kg/dan (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom 1 godine može također smanjiti razine željeza u srcu (prosječno povećanje MRI T2* s 18,3 na 23,0 milisekunde).

Glavna analiza rezultata ključnog komparativnog kliničkog ispitivanja na 586 bolesnika s beta- talasemijom i transfuzijskim preopterećenjem željezom nije dokazala neinferiornost deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u odnosu na deferoksamin kada je u analizu bila uključena cijela populacija bolesnika. Post hoc analiza ovog ispitivanja je pokazala da su mjerila neinferiornosti, čini se, bila zadovoljena u podskupini bolesnika s koncentracijom željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (20 i 30 mg/kg) ili deferoksaminom (35 do

≥50 mg/kg). Međutim, u bolesnika s koncentracijom željeza u jetri <7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (5 i 10 mg/kg) ili deferoksaminom (20 do 35 mg/kg) neinferiornost nije potvrđena zbog neravnoteže u doziranju dvaju kelatora. Ta neravnoteža se dogodila jer su bolesnici liječeni deferoksaminom mogli nastaviti uzimati dozu koju su primali i prije kliničkog ispitivanja, čak i ako je ta doza bila viša od one definirane protokolom. U tom ključnom kliničkom ispitivanju sudjelovalo je 56 bolesnika mlađih od 6 godina, od kojih je njih 28 primalo deferasiroks tablete za oralnu suspenziju.

Pretklinička i klinička ispitivanja pokazala su, čini se, da bi deferasiroks tablete za oralnu suspenziju mogle biti jednako aktivne kao i deferoksamin ako bi se primjenjivale u omjeru doza 2:1 (tj. doza deferasiroks tableta za oralnu suspenziju trebala bi iznositi polovicu brojčane vrijednosti doze deferoksamina). Za deferasiroks filmom obložene tablete može se razmotriti omjer doza 3:1 (tj. doza deferasiroks filmom obloženih tableta koja iznosi trećinu brojčane vrijednosti doze deferoksamina). Međutim, ta preporuka o doziranju nije provjerena prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Osim toga, u bolesnika s različitim rijetkim anemijama ili s bolešću srpastih stanica koji su imali koncentraciju željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine, primjenom deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u dozama do 20 i 30 mg/kg postignuto je sniženje koncentracije željeza u jetri i serumskog feritina usporedivo s onim postignutim u bolesnika s beta-talasemijom.

U 5-godišnjem opservacijskom ispitivanju u kojem je 267 djece u dobi od 2 do <6 godina (pri uključivanju u ispitivanje) s transfuzijskom hemosiderozom primalo deferasiroks, nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti lijeka Exjade u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <6 godina u usporedbi s općom populacijom odraslih i starijih pedijatrijskih bolesnika, uključujući poraste u serumskom kreatininu od >33% i iznad gornje granice normale prilikom

≥2 uzastopne kontrole (3,1%), i porast alanin aminotransferaze (ALT) iznad 5-erostruke vrijednosti gornje granice normale (4,3%). Pojedinačni slučajevi porasta ALT-a i aspartat aminotransferaze prijavljeni su u 20,0% odnosno 8,3% od 145 bolesnika koji su završili ispitivanje.

U ispitivanju za procjenu sigurnosti deferasiroks filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju, 173 odrasla i pedijatrijska bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji ili mijelodisplastičnim sindromom liječeni su tijekom 24 tjedana. Uočen je usporediv sigurnosni profil za filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju.

U bolesnika sa sindromima talasemije neovisnih o transfuziji i s preopterećenjem željezom liječenje deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju ocjenjivano je u jednogodišnjem, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanjem je uspoređivana djelotvornost dva različita režima doziranja deferasiroks tableta za oralnu suspenziju (početne doze 5 i

10 mg/kg/dan, 55 bolesnika u svakom kraku) i odgovarajućim placebom (56 bolesnika). U ispitivanje je bilo uključeno 145 odraslih bolesnika i 21 pedijatrijski bolesnik. Primarni parametar djelotvornosti bila je promjena koncentracije željeza u jetri (LIC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 mjeseci liječenja. Jedan od sekundarnih parametara djelotvornosti bio je promjena serumskog feritina od

početne vrijednosti do četvrtog tromjesečja. Pri početnoj dozi od 10 mg/kg/dan primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju dovela je do sniženja pokazatelja ukupne koncentracije željeza u tijelu. Koncentracija željeza u jetri snizila se u prosjeku za 3,80 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan), dok se u bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) povisila za 0,38 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre. Serumski feritin u prosjeku se snizio za 222,0 µg/l u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan) dok se u bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) povisio za

115 µg/l.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EXJADE u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kroničnog preopterećenja željezom koje zahtijeva terapiju kelacije željeza (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

EXJADE filmom obložene tablete pokazuju višu bioraspoloživost u usporedbi s formulacijom lijeka EXJADE u obliku tableta za oralnu suspenziju. Nakon prilagodbe jačine, formulacija filmom obloženih tableta (jačina 360 mg) bila je ekvivalentna EXJADE formulaciji tablete za oralnu suspenziju (jačina 500 mg) s obzirom na srednju površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi i vremena (AUC) kada se uzima natašte. Cmax je bio povišen za 30% (90% CI: 20,3% - 40,0%); međutim analiza kliničke izloženosti/odgovora nije otkrila nikakve dokaze klinički relevantnih učinaka takvog povišenja.

Apsorpcija

Deferasiroks (formulacija tablete za oralnu suspenziju) se nakon peroralne primjene apsorbira s medijanom vremena do najviše koncentracije (tmax) u plazmi od oko 1,5 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost (AUC) deferasiroksa (formulacija tablete za oralnu suspenziju) je oko 70% u usporedbi s intravenskom dozom. Apsolutna bioraspoloživost formulacije filmom obloženih tableta nije ustanovljena. Bioraspoloživost deferasiroks filmom obloženih tableta bila je 36% veća od bioraspoloživosti tableta za oralnu suspenziju.

Ispitivanje učinka hrane koje je uključivalo primjenu filmom obloženih tableta u zdravih dobrovoljaca natašte te uz nemasni (sadržaj masti <10% kalorija) ili punomasni (sadržaj masti >50% kalorija) obrok ukazalo je na to da su AUC i Cmax bili blago povišeni nakon nemasnog obroka (za 11% odnosno

16%). Nakon punomasnog obroka, AUC i Cmax bili su povišeni (za 18% odnosno 29%). Povećanja

Cmax uzrokovana promjenom formulacije lijeka i učinkom punomasnog obroka mogla bi biti aditivna pa se stoga preporučuje da se filmom obložene tablete uzimaju ili na prazan želudac ili uz lagani obrok.

Distribucija

Deferasiroks se u visokom stupnju (99%) veže na proteine plazme, gotovo isključivo na serumski albumin te u odraslih ima mali volumen distribucije od približno 14 litara.

Biotransformacija

Glavni metabolički put deferasiroksa je glukuronidacija s posljedičnim izlučivanjem putem žuči. Vjerojatno se može dogoditi dekonjugacija glukoronidata u crijevu i posljedična reapsorpcija (enterohepatičko kruženje): u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena kolestiramina nakon jednokratne doze deferasiroksa je dovela do pada od 45% izloženosti deferasiroksu (AUC).

Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se zbiva posredstvom UGT1A1, a u manjoj mjeri i UGT1A3. Izgleda da je u ljudi metabolizam deferasiroksa (oksidativni) kataliziran s CYP450 vrlo slabo zastupljen (oko 8%). In vitro nije opaženo da bi hidroksiureja inhibirala metabolizam deferasiroksa.

Eliminacija

Deferasiroks i njegovi metaboliti prvenstveno se izlučuju stolicom (84% doze). Izlučivanje deferasiroksa i njegovih metabolita bubrezima je minimalno (8% doze). Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije (t1/2) kretala se u rasponu od 8 do 16 sati. U izlučivanju deferasiroksa putem žuči sudjeluju prijenosnici MRP2 i MXR (BCRP).

Linearnost/nelinearnost

Cmax i AUC0-24h deferasiroksa povećavaju se otprilike linearno s porastom doze u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže. Primjenom višestrukih doza izloženost se povećavala s faktorom akumulacije od 1,3 do 2,3.

Obilježja u bolesnika

Pedijatrijski bolesnici

Ukupna izloženost deferasiroksu adolescenata (12 do ≤17 godina) i djece (2 do <12 godina) nakon jednokratne i višestrukih doza bila je niža od one u odraslih bolesnika. U djece mlađe od 6 godina izloženost je bila oko 50% niža od one u odraslih. Budući da se doziranje individualno prilagođava u skladu s odgovorom bolesnika, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Spol

U žena je prividni klirens deferasiroksa umjereno niži (za 17,5%) nego u muškaraca. Budući da se doziranje individualno prilagođava u skladu s odgovorom, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Stariji bolesnici

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina ili starijih).

Oštećenje bubrega ili jetre

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Razine jetrenih transaminaza do 5 puta veće od gornje granice normalnog raspona nisu utjecale na farmakokinetiku deferasiroksa.

U kliničkom ispitivanju u kojem su primijenjene jednokratne doze od 20 mg/kg deferasiroks tableta za oralnu suspenziju, prosječna izloženost je povećana za 16% u ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) i za 76% u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Prosječni Cmax deferasiroksa u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre je povećan za 22%. U jednog ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C), izloženost je bila povećana za 2,8 puta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Najvažniji nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje leće (katarakte). Slični su nalazi opaženi i u neonatalnih i mladih životinja. Smatra se da je bubrežna toksičnost najvećim dijelom posljedica gubitka željeza u životinja koje prethodno nisu bile preopterećene željezom.

Testovi genotoksičnosti in vitro bili su negativni (Amesov test, test kromosomskih aberacija), a deferasiroks je in vivo pri letalnim dozama uzrokovao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srži, ali ne i u jetri štakora koji nisu bili preopterećeni željezom. Takvi učinci nisu opaženi u štakora s prethodno izazvanim preopterećenjem željezom. Deferasiroks nije bio karcinogen u štakora u 2-godišnjem ispitivanju ni u transgeničnih p53+/- heterozigotnih miševa u 6-mjesečnom ispitivanju.

Potencijalna reproduktivna toksičnost deferasiroksa ispitivana je u štakora i kunića. Deferasiroks nije bio teratogen, no uzrokovao je povećanu učestalost skeletnih varijacija i mrtvorođene mladunčadi štakora pri visokim dozama koje su bile jako toksične za ženke koje nisu bile preopterećene željezom. Deferasiroks nije uzrokovao druge učinke na plodnost ili reprodukciju.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon (K30) magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni poloksamer 188

Ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol (4000)

talk

indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/aluminij blisteri.

Jedinično pakiranje sadrži 30 ili 90 filmom obloženih tableta ili višestruko pakiranje koje sadrži 300 (10 pakiranja po 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EXJADE 90 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2006.

Datum posljednje obnove: 18. travnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept