Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Extavia (interferon beta-1b) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB08

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaExtavia
ATK šifraL03AB08
Tvarinterferon beta-1b
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Extavia 250 mikrograma/ml prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Extavia sadrži 300 mikrograma (9,6 milijuna IU) rekombinantnog interferona beta-1b po bočici*.

Nakon rekonstitucije, svaki ml sadrži 250 mikrograma (8,0 milijuna IU) rekombinantnog interferona beta-1b.

* proizveden genetičkim inženjerstvom iz soja bakterije Escherichia coli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak - bijele do bjelkaste boje.

Otapalo - bistra/bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Extavia je indicirana za liječenje:

Bolesnika s pojedinačnim procesom demijelinizacije i aktivnim upalnim procesom ako je on dovoljno težak da opravda liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako su alternativne dijagnoze isključene te ako je utvrđeno da bolesnik ima veliki rizik od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

Bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom koji su doživjeli dva ili više relapsa unutar posljednje dvije godine.

Bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom s aktivnom bolešću što se dokazuje relapsima.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje s Extavijom treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju bolesti.

Doziranje

Odrasle osobe i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina

Preporučena doza Extavije je 250 mikrograma (8,0 milijuna IU), sadržanih u 1 ml pripremljene otopine (vidjeti dio 6.6), koja se supkutano injicira svaki drugi dan.

Na početku liječenja se općenito preporučuje titriranje doze.

Bolesnici trebaju početi s dozom od 62,5 mikrograma (0,25 ml) supkutano svaki drugi dan, te polako povećavati dozu do 250 mikrograma (1,0 ml) svaki drugi dan (vidjeti Tablicu A). Razdoblje titracije može se prilagoditi ako dođe do bilo kakve značajne nuspojave. Za postizanje primjerene djelotvornosti treba doći do doze od 250 mikrograma (1,0 ml) svaki drugi dan.

Tablica A: Raspored titriranja doze*

Dan liječenja

Doza

Volumen

 

 

 

 

 

1, 3, 5

62,5

mikrograma

0,25

ml

7, 9, 11

mikrograma

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrograma

0,75

ml

≥19

mikrograma

1,0

ml

* Razdoblje titracije može se prilagoditi ako dođe do bilo kakve značajne nuspojave.

Nije još poznato koja je optimalna doza.

Trenutačno nije poznato koliko bi se dugo bolesnici trebali liječiti. Postoje podaci dobiveni praćenjem bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom u kontroliranim kliničkim uvjetima u razdoblju do 5 godina te bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom do 3 godine. Za relapsno-remitirajuću multiplu sklerozu dokazana je djelotvornost liječenja u prve dvije godine. Dostupni podaci za dodatne tri godine u skladu su s održanom djelotvornošću liječenja Extavijom tijekom cijelog vremenskog razdoblja.

U bolesnika s jednokratnim kliničkim događajem koji upućuje na multiplu sklerozu dokazana je djelotvornost tijekom razdoblja od tri godine.

Liječenje se ne preporučuje u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, koji su doživjeli manje od 2 relapsa u prethodne 2 godine, ili u bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom, koji nisu imali aktivnu bolest u prethodne 2 godine.

Ako u bolesnika nema odgovora, primjerice ako dođe do ravnomjerne progresije na Proširenoj ljestvici onesposobljenosti (eng. Expanded Disability Status Scale, EDSS) tijekom 6 mjeseci ili je potrebno liječenje s najmanje 3 ciklusa adrenokortikotropnog hormona (ACTH) ili kortikosteroida tijekom jednogodišnjeg razdoblja, usprkos terapiji Extavijom, liječenje Extavijom treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena formalna klinička ispitivanja ili ispitivanja farmakokinetike u djece ili adolescenata. Međutim, ograničeni objavljeni podaci upućuju na to da je sigurnosni profil u adolescenata u dobi od

12 do 17 godina koji primaju Extaviju 8,0 milijuna IU supkutano svaki drugi dan sličan onome u odraslih. Nema podataka o primjeni Extavije u djece mlađe od 12 godina te se stoga Extavia u toj populaciji ne smije primjenjivati.

Način primjene

Rekonstituiranu otopinu treba injicirati supkutano svaki drugi dan.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, ljudski albumin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili mislima o samoubojstvu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji imunološkog sustava

Primjena citokina u bolesnika s postojećom monoklonalnom gamapatijom povezuje se s razvojem sindroma povećane propustljivosti sistemskih kapilara uz simptome nalik šoku i sa smrtnim ishodom.

Poremećaji probavnog sustava

Uz primjenu Extavije zabilježeni su slučajevi pankreatitisa, često povezanog s hipertrigliceridemijom.

Poremećaji živčanog sustava

Extaviju treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s prethodnim ili trenutnim depresivnim poremećajima, posebice u onih s prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i suicidalne ideje javljaju s povećanom učestalošću u populaciji s multiplom sklerozom te su povezane s uporabom interferona. Bolesnike koji se liječe Extavijom treba savjetovati da odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidalne ideje svom liječniku. Bolesnike koji pokazuju znakove depresije treba pomno nadzirati tijekom terapije Extavijom te liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti prekid terapije Extavijom (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

Extaviju je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika s epileptičkim napadajima u anamnezi, u bolesnika koji se liječe antiepilepticima, te osobito u bolesnika s epilepsijom čije stanje nije primjereno kontrolirano antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ovaj lijek sadrži ljudski albumin te stoga nosi mogući rizik od prijenosa virusnih bolesti. Rizik od prijenosa Creutzfeld-Jacobove bolesti (CJD) ne može se isključiti.

Laboratorijske pretrage

Redoviti testovi funkcije štitnjače preporučuju se u bolesnika s disfunkcijom štitnjače u anamnezi ili kako je klinički indicirano.

Uz laboratorijske pretrage koje su uobičajeno potrebne za praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje se izrada kompletne krvne slike i diferencijalne krvne slike, određivanje broja trombocita i biokemijskih parametara u krvi, što uključuje testove jetrene funkcije (npr. aspartat aminotransferaze, serumske glutamat-oksaloacetat transaminaze (SGOT), alanin aminotransferaze serumske glutamat piruvat transaminaze (SGPT) i gama glutamiltransferaze), prije započinjanja te u redovnim intervalima nakon uvođenja terapije Extavijom, a nakon toga periodički ako nema kliničkih simptoma.

Bolesnici s anemijom, trombocitopenijom ili leukopenijom (pojedinačno ili u kombinaciji) mogu zahtjevati intenzivnije praćenje kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita. Bolesnike koji su razvili neutropeniju treba pomno nadzirati zbog razvoja vrućice ili infekcije. Zabilježena su izvješća o trombocitopeniji s izraženim smanjenjem broja trombocita.

Poremećaji jetre i žuči

Asimptomatska povišenja serumskih transaminaza, u većini slučajeva blaga i prolazna, vrlo često su se javljala u bolesnika liječenih Extavijom tijekom kliničkih ispitivanja. Kao i kod drugih beta interferona, zabilježeni su slučajevi teške ozljede jetre, uključujući i zatajenja jetre, u bolesnika liječenih Extavijom. Najozbiljniji događaji često su se javljali u bolesnika izloženih drugim lijekovima ili tvarima za koje se zna da su povezane s hepatotoksičnošću ili u slučaju istodobnog postojanja drugih bolesti (npr. metastazirajuće zloćudne bolesti, teške infekcije i sepse, alkoholizma).

Bolesnike treba motriti radi uočavanja znakova oštećenja jetre. Pojava povišenja serumskih transaminaza zahtijeva pomno praćenje i pretrage. Ukidanje terapije Extavijom treba razmotriti ako se razine znatno povise ili ako su povezane s kliničkim simptomima poput žutice. U nedostatku kliničkog dokaza oštećenja jetre te nakon normalizacije jetrenih enzima, ponovno uvođenje lijeka u terapiju može se razmotriti uz odgovarajući nadzor jetrenih funkcija.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku

laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu.

Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje

Extavijom.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Potreban je oprez i pomno praćenje prilikom primjene interferona beta u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Nefrotski sindrom

Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajuću fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN) zabilježeni su za vrijeme terapije lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su bili zabilježeni u različitim vremenskim točkama liječenja, a mogu se pojaviti i nekoliko godina nakon liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, pogotovo u bolesnika s visokim rizikom od razvoja bolesti bubrega. Potrebno je odmah započeti s liječenjem nefrotskog sindroma i razmotriti prekid liječenja

Extavijom.

Srčani poremećaji

Extaviju također treba upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji već imaju srčane poremećaje. Bolesnike s već postojećim značajnim srčanim poremećajima kao što su kongestivno zatajenje srca, bolest srčanih arterija ili aritmija treba nadzirati radi pogoršanja stanja njihova srca, posebice tijekom početka terapije Extavijom.

Iako Extavia nema nikakvu poznatu izravno djelujuću srčanu toksičnost, simptomi sindroma nalik gripi povezanog s beta interferonima mogli bi biti stresni za bolesnike s već postojećom značajnom srčanom bolešću. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi privremenog pogoršanja stanja srca na početku liječenja Extavijom u bolesnika s već postojećom značajnom bolešću srca.

Zabilježeni su slučajevi kardiomiopatije. Ako se to dogodi i posumnja se na povezanost s Extavijom, liječenje je potrebno prekinuti.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Mogu se javiti teške reakcije preosjetljivosti (teške akutne reakcije poput bronhospazma, anafilakse i urtikarije). Ako su reakcije teške, treba prekinuti uzimanje Extavije i medicinski interventirati na odgovarajući način.

U bolesnika koji koriste Extaviju zabilježena je nekroza na mjestu primjene injekcije (vidjeti dio 4.8). Ona može biti opsežna i uključivati fasciju mišića kao i masno tkivo te stoga rezultirati nastajanjem ožiljka. Povremeno je potreban debridman i, manje često, presađivanje kože, a zacjeljivanje može potrajati do 6 mjeseci.

Ako kod bolesnika dođe do pucanja kože koje može biti povezano s oticanjem ili drenažom tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba obavijestiti da se posavjetuje s njegovim/njezinim liječnikom prije nastavka uzimanja injekcija Extavije.

Ako bolesnik ima višestruke lezije potrebno je prekinuti terapiju Extavijom dok lezije na zacijele.

Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti terapiju Extavijom pod uvjetom da nekroza nije preopsežna jer kod nekih bolesnika dolazi do zacijeljenja nekroze na mjestu injiciranja dok uzimaju Extaviju.

Za smanjenje rizika od nekroze na mjestu injiciranja bolesnike treba savjetovati da:

koriste aseptične načine injiciranja,

mijenjaju mjesto injiciranja sa svakom dozom.

Incidencija reakcija na mjestu injiciranja može se smanjiti uporabom autoinjektora. U pivotalnom ispitivanju bolesnika s pojedinačnim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu autoinjektor je korišten u većine bolesnika. Reakcije na mjestu primjene i nekroze bile su uočene s manjom učestalošću u ovom ispitivanju nego u drugim ključnim ispitivanjima.

Postupak samoprimjene lijeka od strane bolesnika treba redovito provjeravati, posebno ako su se javile reakcije na mjestu injiciranja.

Imunogenost

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost pojave imunogenosti. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima prikupljani su uzorci seruma svaka 3 mjeseca radi praćenja razvoja protutijela na Extaviju.

U različitim kontroliranim kliničkim ispitivanjima između 23% i 41% bolesnika razvilo je neutralizirajuću aktivnost u serumu na interferon beta-1b potvrđenu pomoću najmanje dva uzastopna pozitivna titra. Između 43% i 55% tih bolesnika prešlo je u stabilan negativan status protutijela (na temelju dva uzastopna negativna titra) tijekom narednog razdoblja promatranja u dotičnom ispitivanju.

Razvoj neutralizirajuće aktivnosti povezan je sa smanjenjem kliničke djelotvornosti samo kad je riječ o relapsnoj aktivnosti. Neke analize upućuju na to da bi taj učinak mogao biti izraženiji u bolesnika s višim razinama titara neutralizirajuće aktivnosti.

U ispitivanju na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji je upućivao na multiplu sklerozu, neutralizirajuća aktivnost mjerena svakih 6 mjeseci bila je uočena barem jedanput u 32% (89) bolesnika koji su odmah bili liječeni Extavijom. 60% (53) tih bolesnika vratilo se na negativan status na temelju posljednje dostupne pretrage u razdoblju od 5 godina. U tom razdoblju razvoj neutralizirajuće aktivnosti bio je povezan sa značajnim povećanjem broja novih aktivnih lezija i volumena T2 lezija na snimkama dobivenim magnetskom rezonancijom. Međutim, čini se da to nije bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti (s obzirom na vrijeme do klinički defintivne multiple skleroze (KDMS), vrijeme do potvrđene progresije na EDSS-u i stopu relapsa).

Novi štetni događaji nisu povezani s razvojem neutralizirajuće aktivnosti.

U in vitro uvjetima dokazano je da Extavia križno reagira s prirodnim interferonom beta. Međutim, to nije ispitano u in vivo uvjetima te klinička važnost takve interakcije nije sigurna.

Postoje oskudni i neuvjerljivi podaci za bolesnike koji su razvili neutralizirajuću aktivnost te su dovršili terapiju Extavijom.

Odluka o nastavku ili prekidu liječenja treba se temeljiti na kliničkoj aktivnosti bolesti, a ne na statusu neutralizirajuće aktivnosti.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Pojedinci osjetljivi na lateks

Zatvarač vrha Extavia napunjene štrcaljke koji se može skinuti sadrži derivat prirodne lateks gume. Iako u zatvaraču nije pronađena prirodna lateks guma, sigurna primjena Extavia napunjene štrcaljke u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Učinak primjene 250 mikrograma (8,0 milijuna IU) Extavije svakog drugog dana na metabolizam lijeka u bolesnika s multiplom sklerozom nije poznat. Bolesnici koji primaju Extaviju dobro podnose liječenje relapsa kortikosteroidima ili s ACTH za razdoblja do 28 dana.

Zbog pomanjkanja kliničkog iskustva u bolesnika s multiplom sklerozom uporaba Extavije zajedno s imunomodulatorima, osim kortikosteroida ili ACTH,se ne preporučuje.

Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Treba biti oprezan prilikom primjene Extavije u kombinaciji s lijekovima koji imaju uski terapijski indeks te su uvelike ovisni o sustavu jetrenog citokroma P450 zbog klirensa, primjerice antiepileptici. Dodatan oprez potreban je prilikom istovremene primjene lijekova koji imaju učinak na krvotvorni sustav.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivnog potencijala

Žene reproduktivnog potencijala moraju poduzeti odgovarajuće mjere kontracepcije.

Trudnoća

Postoje ograničene informacije o primjeni Extavije u trudnoći. Raspoloživi podaci upućuju na to da bi mogao postojati povećani rizik od spontanog pobačaja. Započinjanje liječenja je kontraindicirano tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnica zatrudni ili planira zatrudnjeti dok koristi Extaviju, treba je obavijestiti o mogućim opasnostima i razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). U bolesnika s visokom stopom relapsa prije početka liječenja treba odvagnuti rizik od teškog relapsa nakon prekida primjene Extavije u slučaju trudnoće u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se interferon beta-1b u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti nastupa ozbiljnih nuspojava u djece koja doje, treba odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje Extavijom.

Plodnost

Nisu provedena nikakva istraživanja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Štetni događaji koji se odnose na središnji živčani sustav, a povezani su s primjenom Extavije, mogli bi utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima u podložnih bolesnika.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na početku liječenja nuspojave su česte, ali se općenito smiruju s daljnjim liječenjem. Najčešće zabilježene nuspojave su kompleks simptoma nalik gripi (vrućica, zimica, artralgija, malaksalost, znojenje, glavobolja ili mialgija), koji su uglavnom uzrokovani farmakološkim učincima lijeka i reakcijama na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja često se događaju nakon primjene Extavije. Crvenilo, oticanje, promjena boje, upala, bol, preosjetljivost, nekroza i nespecifične reakcije značajno su povezane s liječenjem Extavijom 250 mikrograma (8,0 milijuna IU).

Općenito se preporučuje titracija doze na početku liječenja kako bi se povećala podnošljivost Extavije

(vidjeti dio 4.2). Simptomi nalik gripi mogu se smanjiti i primjenom nesteroidnih protuupalnih

lijekova. Incidencija reakcija na mjestu primjene može se smanjiti korištenjem autoinjektora.

Tablični prikaz nuspojava

U tablicama u nastavku koristi se najprimjereniji MedDRA-in naziv za opisivanje određene reakcije i njegovi sinonimi i povezana stanja.

Sljedeći se popisi štetnih događaja temelje na izvješćima iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1, štetni događaji i laboratorijske abnormalnosti) te na praćenju primjene lijeka Extavia nakon stavljanja u promet (Tablica 2, učestalosti - ako su poznate - na temelju objedinjenih kliničkih ispitivanja (vrlo često 1/10, često 1/100 i <1/10, manje često 1/1000 i <1/100, rijetko 1/10 000 i <1/1000, vrlo rijetko <1/10 000)). Iskustvo s Extavijom je ograničeno u bolesnika s multiplom sklerozom (MS), pa sukladno tome oni štetni događaji koji se javljaju vrlo rijetko možda još nisu bili uočeni.

Tablica 1 Štetni događaji i laboratorijske abnormalnosti sa stopama incidencije ≥10% i pripadajući postotci za placebo; u značajnoj mjeri povezane nuspojave <10% na temelju izvješća iz kliničkih ispitivanja

Klasifikacije organskih

Pojedinačni

Sekundarno

Sekundarno

Relapsno

sustava

poremećaj koji

progresivna

progresivna

remitirajuća

 

ukazuje na

multipla

multipla

multipla

Štetni događaji

multiplu

skleroza

skleroza

skleroza

i

sklerozu

(Europsko

(Sjeverno-

 

 

laboratorijske

(BENEFIT)

ispitivanje)

američko

 

 

abnormalnosti

 

 

 

 

 

ispitivanje)

 

 

 

Extavia

Extavia

Extavia

Extavia

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrograma

250 mikrogram

 

a (Placebo)

a (Placebo)

(Placebo)

a (Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija

6%

(3%)

 

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Apsces

0%

(1%)

 

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjeni broj limfocita

79%

(45%)

 

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

(<1500/mm³) °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjeni apsolutni broj

11% (2%)

 

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neutrofila (<1500/mm³)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjeni broj leukocita

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16% (4) %

(<3000/mm³) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopatija

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Snižena razina glukoze u

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

krvi (< 55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Anksioznost

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Glavobolja

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Omaglica

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Nesanica

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrena

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestezija

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivitis

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Abnormalan vid

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Poremećaji uha i labirinta

Bol u uhu

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitacije *

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vazodilatacija

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertenzija °

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Infekcija gornjeg dijela

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Pojačani kašalj

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dispneja *

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Konstipacija

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Mučnina

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Povraćanje

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Bol u trbuhu °

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišena alanin

18% (5%)

 

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

aminotransferaza (SGPT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>5 puta početna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišena aspartat

6%

(1%)

 

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferaza (SGOT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>5 puta početna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

1%

(0%)

 

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Osip °

11% (3%)

 

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Hipertonija°

2%

(1%)

 

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mijalgija * °

8%

(8%)

 

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Mijastenija

2%

(2%)

 

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Bol u leđima

10% (7%)

 

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Bol u ekstremitetima

6%

(3%)

 

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Retencija mokraće

1%

(1%)

 

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Mokraća pozitivna na

25%

(26%)

 

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

proteine (>1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Učestalo mokrenje

1%

(1%)

 

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Inkontinencija mokraće

1%

(1%)

 

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Pojačana potreba za

1%

(1%)

 

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

mokrenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dismenoreja

2%

(0%)

 

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Poremećaji menstruacije *

1%

(2%)

 

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Metroragija

2%

(0%)

 

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotencija

1%

(0%)

 

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

primjene (različite vrste)

 

 

 

 

 

 

 

 

* ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekroza na mjestu

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injiciranja * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptomi nalik gripi &

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrućica * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Bol

 

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Bol u prsima °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Periferni edem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astenija *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Zimica * º

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Znojenje *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Malaksalost *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Koristi se najprimjereniji MedDRA-in naziv za opisivanje određene reakcije i njegovi sinonimi i

povezana stanja.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laboratorijska abnormalnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Značajna povezanost s liječenjem Extavijom za bolesnike s prvim događajem koji ukazuje na

 

 

MS, p <0,05

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Značajna povezanost s liječenjem Extavijom za RR-MS, p <0,05

 

 

 

°

Značajna povezanost s liječenjem Extavijom za SP-MS, p <0,05

 

 

 

§

Reakcija na mjestu injiciranja (različite vrste) obuhvaća sve nuspojave koje se javljaju na mjestu

 

injiciranja, tj. sljedeće termine: krvarenje na mjestu injiciranja, preosjetljivost na mjestu

 

 

injiciranja, upala na mjestu injiciranja, izraslina na mjestu injiciranja, nekroza na mjestu

 

 

injiciranja, bol na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, edem na mjestu injiciranja i

 

atrofija na mjestu injiciranja

 

 

 

 

 

 

 

&

„Kompleks simptoma nalik gripi“ označava sindrom gripe i/ili kombinaciju najmanje dva štetna

 

događaja od vrućice, zimice, bolova u mišićima, malaksalosti, znojenja.

 

 

Tablica 2 Nuspojave na lijek identificirane tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (učestalosti – ako su poznate – izračunate na temelju objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja N = 1093)

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

 

( 1/10)

( 1/100 i

( 1/1000 i

( 1/10 000 i <1/1000)

nepoznata

 

 

<1/10)

<1/100)

 

 

Poremećaji krvi i

 

Anemija

Trombocitopenija

Trombotička

 

limfnog sustava

 

 

 

mikroangiopatija

 

 

 

 

 

uključujući trombotičku

 

 

 

 

 

trombocitopeničku

 

 

 

 

 

purpuru/hemolitički

 

 

 

 

 

uremički sindrom#

 

Poremećaji

 

 

 

Anafilaktičke reakcije

Sindrom

imunološkog

 

 

 

 

sistemske

sustava

 

 

 

 

povećane

 

 

 

 

 

propusnosti

 

 

 

 

 

kapilara kod

 

 

 

 

 

već postojeće

 

 

 

 

 

monoklonalne

 

 

 

 

 

gamapatije*

Endokrini

 

Hipotiroidizam

 

Hipertiroidizam,

 

poremećaji

 

 

 

poremećaji štitnjače

 

Poremećaji

 

Povećanje

Povišenje

Anoreksija*

 

metabolizma i

 

težine,

triglicerida u krvi

 

 

prehrane

 

smanjenje težine

 

 

 

Psihijatrijski

 

Stanje

Pokušaj

 

 

poremećaji

 

smetenosti

samoubojstva

 

 

 

 

 

(vidjeti također dio

 

 

 

 

 

4.4),

 

 

 

 

 

Emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

Poremećaji

 

 

Konvulzije

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Tahikardija

 

Kardiomiopatija*

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

 

Bronhospazam*

Plućna

sustava, prsišta i

 

 

 

 

arterijska

sredoprsja

 

 

 

 

hipertenzija**

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Pankreatitis

 

probavnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

Povišenje

Povišenje gama-

Ozljeda jetre

 

žuči

 

bilirubina u krvi

glutamil-

(uključujući hepatitis),

 

 

 

 

transferaze,

Zatajenje jetre*

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

Poremećaji kože i

 

Urtikarija,

Diskoloracija kože

 

 

potkožnog tkiva

 

Pruritus,

 

 

 

 

 

Alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Artralgija

 

 

 

Lupus

mišićno-koštanog

 

 

 

 

eritematosus

sustava i vezivnog

 

 

 

 

uzrokovan

tkiva

 

 

 

 

lijekom

Poremećaji

 

 

Nefrotski sindrom,

 

 

bubrega i

 

 

glomeruloskleroza

 

 

mokraćnog sustava

 

 

(vidjeti dio 4.4)* , #

 

 

Poremećaji

 

Menoragija

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

*Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet.

#Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

** Značajka skupine lijekova koji sadrže interfereon, vidjeti niže „Plućna arterijska hipertenzija“.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Interferon beta-1b primjenjivao se u odraslih bolesnika oboljelih od raka u individualnim dozama do 5500 mikrograma (176 milijuna IU) u venu tri puta tjedno bez teških štetnih događaja koji bi ugrozili vitalne funkcije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulansi, interferoni, ATK oznaka: L03AB08

Interferoni pripadaju obitelji citokina, proteina koji se javljaju u prirodi. Interferoni imaju molekularnu težinu u rasponu od 15 000 do 21 000 daltona. Identificirane su tri glavne klase interferona: alfa, beta i gama. Interferon alfa, interferon beta i interferon gama posjeduju preklapajuće, ali i zasebne biološke aktivnosti. Djelovanja interferona beta-1b ovisna su o vrstama te stoga najvažnije farmakološke informacije o interferonu beta-1b potječu iz ispitivanja na kulturama ljudskih stanica ili ljudskim stanicama u in vivo ispitivanjima.

Mehanizam djelovanja

Dokazano je da interferon beta-1b posjeduje i antivirusna i imunoregulatorna djelovanja. Mehanizmi djelovanja interferona beta-1b u multiploj sklerozi nisu potpuno razjašnjeni. Ipak, poznato je da su biološka svojstva interferona beta-1b koja modificiraju reakciju rezultat njegovih interakcija sa specifičnim staničnim receptorima koji se nalaze na površini ljudskih stanica. Vezanje interferona beta-1b na te receptore potiče ekspresiju brojnih produkata gena za koje se smatra da su posrednici u biološkim djelovanjima interferona beta-1b. Neki od tih produkata izmjereni su u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji se liječe interferonom beta-1b. Interferon beta-1b smanjuje afinitet vezanja te povećava internalizaciju i razgradnju gama receptora za interferon. Interferon beta-1b također povećava supresorsku aktivnost mononuklearnih stanica iz periferne krvi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Nisu provedena zasebna ispitivanja utjecaja Extavije na srčanožilni sustav, dišni sustav te funkciju endokrinih organa.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza (RR-MS)

Jedno je kontrolirano kliničko ispitivanje bilo provedeno s Extavijom u bolesnika s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom koji su mogli hodati bez pomoći (početni EDSS 0 do 5,5). u bolesnika koji su primali Extaviju došlo je do smanjenja u učestalosti (30%) i težini kliničkih relapsa te u broju hospitalizacija zbog bolesti. Nadalje, došlo je do produljenja intervala bez relapsa. Nema dokaza za učinak Extavije na trajanje relapsa ili na simptome između relapsa, te nije uočen značajan učinak na progresiju bolesti kod relapsno-remitirajuće multiple skleroze.

Sekundarno progresivna multipla skleroza (SP-MS)

Dva kontrolirana klinička ispitivanja provedena su s Extavijom, a uključivala su ukupno 1657 bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (početni EDSS 3 do 6,5, tj.

bolesnici su mogli hodati). Bolesnici s blagom bolešću i oni koji ne mogu hodati nisu bili ispitivani. Ta dva ispitivanja pokazala su nedosljedne rezultate za primarnu mjeru ishoda vremena do potvrđene progresije, koja predstavlja odgodu napretka invalidnosti.

Jedno od dva ispitivanja pokazalo je statistički značajnu odgodu u vremenu do napretka invalidnosti

(omjer hazarda = 0,69, interval pouzdanosti 95 % (0,55; 0,86), p = 0,0010 odgovara smanjenju rizika od 31 % zbog primjene Extavije) te vremena koje je potrebno da bolesnik postane vezan za invalidska kolica (omjer hazarda = 0,61; interval pouzdanosti 95 % (0,44; 0,85), p = 0,0036, odgovara smanjenju rizika od 39 % zbog primjene Extavije) u bolesnika koji su liječeni Extaviju. Taj se učinak nastavlja tijekom razdoblja promatranja do 33 mjeseca. Učinak liječenja javio se u bolesnika na svim razinama ispitivane invalidnosti i neovisno o aktivnosti relapsa.

U drugom ispitivanju Extavije u sekundarno progresivnoj multiploj sklerozi nije zabilježena odgoda u vremenu do napretka invalidnosti. Postoje dokazi da su bolesnici koji su uključeni u to ispitivanje ukupno gledano imali manje aktivnu bolest nego u drugom ispitivanju sekundarno progresivne multiple skleroze.

U retrospektivnim meta-analizama koje su uključivale podatke iz oba ispitianja otkriven je statistički

značajan ukupan terapijski učinak (p=0,0076; 8,0 milijuna IU Extavije naspram svih bolesnika koji su primali placebo).

Retrospektivne analize u podskupinama pokazale su da je učinak liječenja na napredak invalidnosti najvjerojatniji u bolesnika s aktivnom bolešću prije početka liječenja (omjer hazarda 0,72, interval pouzdanosti 95% (0,59; 0,88), p=0,0011, odgovara 28%-tnoj redukciji rizika zbog Extavije u bolesnika s relapsima ili izraženom progresijom na EDSS ljestvici, 8,0 milijuna IU Extavije naspram svih bolesnika koji su primali placebo). Iz ovih retrospektivnih analiza podskupina vidljiv je dokaz koji ukazuje da relapsi, baš kao i izražena progresija na EDSS ljestvici (EDSS >1 boda ili >0,5 za EDSS >=6 u prethodne dvije godine) mogu pomoći u identifikaciji bolesnika s aktivnom bolešću.

U oba ispitivanja došlo je do smanjenja (30%) učestalosti kliničkih relapsa u bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom koji su primali Extaviju. Nema dokaza da Extavia ima učinak na trajanje relapsa.

Jednokratan klinički događaj koji upućuje na multiplu sklerozu

Jedno je kontrolirano kliničko ispitivanje s Extavijom provedeno u bolesnika s jednim kliničkim događajem i karakteristikama na snimci napravljenoj magnetskom rezonancijom (MR) koje upućuju na multiplu sklerozu (najmanje dvije klinički tihe lezije na T2 mjerenoj snimci MR-om). Bili su uključeni bolesnici s monofokalnim ili multifokalnim počecima bolesti (tj. bolesnici s kliničkim dokazom jedne, odnosno najmanje dvije lezije središnjeg živčanog sustava). Bilo koja bolest osim multiple skleroze, koja bi bolje mogla objasniti znakove i simptome bolesnika, trebala je biti isključena. Ovo se ispitivanje sastojalo od dvije faze, placebom kontrolirane faze nakon koje je uslijedila unaprijed planirana faza naknadnog praćenja. Placebom kontrolirana faza je trajala 2 godine ili dok se u bolesnika nije razvila klinički definitivna multipla skleroza (KDMS), što god da je nastupilo ranije. Nakon placebom kontrolirane faze, bolesnici su ušli u unaprijed planiranu fazu naknadnog praćenja s Extavijom, kako bi se ocijenili učinci neposrednog u odnosu na odgođeni početak liječenja Extavijom, uspoređujući bolesnike koji su prvobitno bili randomizirani na primanje Extavije („skupina s neposredno započetim liječenjem“) ili na placebo („skupina s odgođenim početkom liječenja“). Bolesnici i ispitivači nisu bili upoznati s terapijom koja je bolesnicima u početku bila dodijeljena.

U placebom kontroliranoj fazi, Extavija je odgodila progresiju od prvog kliničkog događaja do klinički definitivne multiple skleroze (KDMS) na statistički i klinički značajan način, što odgovara smanjenju rizika za 47% (omjer hazarda = 0,53, interval pouzdanosti 95% (0,39, 0,73), p<0,0001). U dvogodišnjem razdoblju ispitivanja, KDMS se javio u 45% placebo skupine u usporedbi s 28% skupine koja je primala Extaviju (Kaplan-Meierove procjene). Extavia je produljila vrijeme do KDMS-a za 363 dana, od 255 dana u placebo skupini do 618 dana u skupini koja je primala Extaviju (na temelju 25. percentila). Taj terapijski učinak bio je još uvijek vidljiv nakon dodatne godine naknadnog praćenja u kojoj fazi je smanjenje rizika iznosilo 41% (omjer hazarda = 0,59, interval pouzdanosti 95% (0,42, 0,83), p=0,0011). U trogodišnjem razdoblju ispitivanja KDMS se javio u 51% skupine s odgođenim početkom liječenja, u usporedbi s 37% skupine s neposredno započetim liječenjem (Kaplan-Meierove procjene). Ustrajnost terapijskog učinka bila je uočena, iako je većina bolesnika iz placebo skupine bila liječena Extavijom u trećoj godini ispitivanja.

Jačina terapijskog učinka dokazana je i odgodom progresije u multiplu sklerozu prema

McDonaldovim kriterijima. U dvije godine rizik je bio 85% u placebo skupini i 69% u skupini koja je primala Extaviju (omjer hazarda = 0,57, interval pouzdanosti 95% (0,46, 0,71), p<0,00001).

Nakon 3 godine unaprijed planirana privremena analiza pokazala je da se progresija na EDSS-u

(potvrđeno povećanje EDSS-a veće ili jednako 1,0 u usporedbi s početnom vrijednošću) javila u 24% bolesnika u skupini s odgođenim početkom liječenja, u odnosu na 16% u skupini s neposredno započetim liječenjem [omjer hazarda = 0,6, interval pouzdanosti 95% (0,39, 0,92), p=0,022]. Nema dokaza o koristi s obzirom na potvrđeni napredak invalidnosti u većine bolesnika koji su „neposredno“ primili terapiju. Naknadno praćenje bolesnika se nastavlja kako bi se dobili dodatni podaci. Nije uočena nikakva korist koja bi se mogla pripisati Extaviji za kvalitetu života (mjerenu prema Funkcionalnoj procjenu multiple skleroze: Indeks ishoda liječenja).

Analize podskupina prema početnim čimbenicima dokazale su djelotvornost u svim ocjenjivanim podskupinama. Značajni su učinci dobiveni i u bolesnika s manje diseminiranom i manje aktivnom bolešću u vrijeme prvog događaja. Rizik od progresije u KDMS unutar 2 godine u bolesnika s monofokalnim početkom bio je 47% za placebo i 24% za Extaviju, bez pojačanja signala gadolinijem

(Gd-) 41% odnosno 20%, s manje od 9 T2 lezija 39% odnosno 18%. Daljnje analize podskupina ukazale su na visoki rizik od progresije u KDMS unutar 2 godine u monofokalnih bolesnika s najmanje 9 T2-lezija (55% rizik za placebo, 26% za Extaviju) ili pojačanjem signala gadolinijem (63% u odnosu na 33%). U multifokalnih bolesnika rizik od KDMS-a nije ovisio od nalazima na snimci MR-om napravljenoj na početku, što upućuje na visoki rizik od KDMS-a zbog diseminacije bolesti na temelju kliničkih nalaza. Međutim, dugoročan učinak ranog liječenja Extavijom nije poznat čak ni u tim visoko rizičnim podskupinama, budući da je ovo ispitivanje uglavnom bilo osmišljeno kako bi se procijenilo vrijeme do KDMS-a, a ne dugoročni razvoj bolesti. Nadalje, za sada ne postoji dobro utvrđena definicija bolesnika s visokim rizikom, iako je konzervativniji pristup prihvatiti najmanje devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnoj snimci te najmanje jednu novu T2 leziju ili jednu novu leziju s pojačanim signalom nakon primjene gadolinija na kontrolnoj snimci napravljenoj najmanje

1 mjesec nakon početne snimke. U svakom slučaju, liječenje treba uzeti u obzir samo u bolesnika za koje se smatra da su visokorizični.

Liječenje Extavijom bilo je dobro prihvaćeno u ispitivanju s bolesnicima s jednokratnim kliničkim događajem, na što je upućivao visoki postotak bolesnika koji su dovršili ispitivanje (92,8% u skupini koja je primala Extaviju). Kako bi se povećala podnošljivost Extavije u ispitivanju bolesnika s prvim kliničkim događajem, provedeno je titriranje doze te su primijenjeni nesteroidni protuupalni lijekovi na početku terapije. Nadalje, većina je bolesnika tijekom cijelog ispitivanja koristila autoinjektor.

RR-MS, SP-MS i jednokratan klinički događaj koji upućuje na MS

U svim ispitivanjima multiple skleroze, Extavia je bila djelotvorna u smanjivanju aktivnosti bolesti (akutne upale u središnjem živčanom sustavu i trajne promjene tkiva), mjerene snimanjem magnetskom rezonancijom (MR). Odnos između aktivnosti multiple skleroze mjerene MR-om i kliničkog ishoda trenutačno nije potpuno jasan.

5.2Farmakokinetička svojstva

Razine Extavije u serumu bile su praćene u bolesnika i dobrovoljaca pomoću biotesta koji nije bio potpuno specifičan. Maksimalne razine u serumu od oko 40 IU/ml pronađene su 1-8 sati nakon supkutane injekcije 500 mikrograma (16,0 milijuna IU) interferona beta-1b. Iz raznih ispitivanja srednja vrijednost brzine klirensa i poluvijeka faze raspoloživosti u serumu bile su procijenjene na najviše 30 ml·min-1·kg-1 odnosno 5 sati.

Primjena Extavije injekcijama svaki drugi dan ne dovodi do povećanja razine u serumu, pa se čini da se farmakokinetika ne mijenja tijekom terapije.

Apsolutna bioraspoloživost supkutano primijenjenog interferona beta-1b bila je otprilike 50%.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena ispitivanja akutne toksičnosti. S obzirom da glodavci ne reagiraju na ljudski interferon beta, ispitivanja ponovljenih doza provedena su na rezus-majmunima. Primjećena je prolazna hipertermija, kao i značajan porast u broju limfocita i značajno smanjenje broja trombocita i segmentiranih neutrofila.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja. Ispitivanja reprodukcije s rezus-majmunima otkrila su maternalnu toksičnost te povećani stupanj abortusa koji rezultira prenatalnom smrti. Na preživjelim životinjama nisu primjećene malformacije.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti. Nije primjećen utjecaj na spolni ciklus u rezus-majmuna. Iskustva s drugim interferonima ukazuju na moguće oštećenje plodnosti kod muškaraca i žena.

Tijekom jednokratnog ispitivanja genotoksičnosti (Ames test) nisu primjećeni mutageni učinci. Nisu provedene studije karcinogenosti. Test stanične transformacije in vitro ne ukazuje na tumorogeni potencijal lijeka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

ljudski albumin manitol (E421)

Otapalo natrijev klorid

voda za injekciju

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s priloženim otapalom navedenim u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Preporučuje se primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, stabilnost u primjeni dokazana je za razdoblje od 3 sata na temperaturi 2°C - 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak

Bočica od 3 ml (prozirno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom (tip I) i aluminijskom zaštitnom kapicom, koja sadrži 300 mikrograma (9,6 milijuna IU) praška (rekombinantnog interferona beta-1b).

Otapalo

Graduirana (s odmjernim oznakama za: 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml) napunjena štrcaljka od 2,25 ml (staklo tipa I) s 1,2 ml otapala.

Veličine pakiranja

-Pakiranje koje sadrži 5 bočica s praškom i 5 napunjenih štrcaljki s otapalom

-Pakiranje koje sadrži 14 bočica s praškom i 14 napunjenih štrcaljki s otapalom

-Pakiranje koje sadrži 15 bočica s praškom i 15 napunjenih štrcaljki s otapalom

-Pakiranje koje sadrži 14 bočica s praškom i 15 napunjenih štrcaljki s otapalom

-3-mjesečno višestruko pakiranje koje sadrži 42 (3x14) bočice s praškom i 42 (3x14) napunjene štrcaljke s otapalom

-3-mjesečno višestruko pakiranje koje sadrži 45 (3x15) bočica s praškom i 45 (3x15) napunjenih štrcaljki s otapalom

-3-mjesečno višestruko pakiranje koje sadrži 42 (3x14) bočice s praškom i 45 (3x15) napunjenih štrcaljki s otapalom

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zatvarač vrha napunjene štrcaljke sadrži derivat prirodne lateks gume. Stoga, zatvarač vrha može sadržavati prirodnu lateks gumu, te njime ne bi smjele rukovati osobe osjetljive na ovu tvar.

Rekonstitucija

Za rekonstituciju praška treba koristiti napunjenu štrcaljku s otapalom s iglom ili nastavkom za bočicu kako bi se ubrizgalo 1,2 ml otapala (otopina natrijevog klorida 5,4 mg/ml (0,54%) za injekciju) u bočicu Extavije. Prašak bi se trebao u potpunosti otopiti bez protresanja. Za primjenu 250 mikrograma Extavije, potrebno je nakon rekonstitucije iz bočice povući 1,0 ml otopine u štrcaljku.

Provjera prije primjene

Rekonstituirani lijek treba vizualno provjeriti prije primjene. Rekonstituirani lijek je bezbojan do svijetlo žut te blago opalescentan do opalescentan.

Lijek treba zbrinuti prije primjene ako sadrži čestice ili je promijenio boju.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/454/008-014

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. svibnja 2008.

Datum posljednje obnove: 20. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept