Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEylea
ATK šifraS01LA05
Tvaraflibercept
ProizvođačBayer AG

1.NAZIV LIJEKA

Eylea 40 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine za injekciju sadrži 40 mg aflibercepta*.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 90 mikrolitara, što odgovara 3,6 mg aflibercepta. To osigurava iskoristivu količinu za primjenu jedne doze od 50 mikrolitara koja sadrži 2 mg aflibercepta.

*Fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2 receptora ljudskog vaskularnog endotelnog čimbenika rasta VEGF (engl. Vascular Endothelial Growth Factor) spojenih na Fc dio ljudskog IgG1, a proizvodi se u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija)

Otopina je bistra, bezbojna do blijedožuta izoosmotska otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lijek Eylea je indiciran u odraslih osoba za liječenje

neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD) (vidjeti dio 5.1),

oštećenja funkcije vida zbog makularnog edema kao posljedice okluzije retinalne vene (okluzija ogranka retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO)) (vidjeti dio 5.1),

oštećenja vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME) (vidjeti dio 5.1).

oštećenja vida zbog neovaskularizacije žilnice kod kratkovidnosti (miopijski CNV) (vidjeti dio 5.1)

4.2Doziranje i način primjene

Lijek Eylea je namijenjen samo za intravitrealnu injekciju.

Lijek Eylea smiju primjenjivati samo osposobljeni liječnici s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažni AMD

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Liječenje lijekom Eylea počinje jednom injekcijom mjesečno u tri uzastopne doze, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka dva mjeseca. Nema potrebe za kontrolnim pregledima između doza.

Nakon prvih 12 mjeseci liječenja lijekom Eylea, i na temelju vizualnih i/ili anatomskih ishoda, interval liječenja može se produljiti, na primjer režimom doziranja „liječi i produži“ (engl. treat and extend) u kojem se postupno produljuju intervali liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Raspored kontrolnih pregleda treba stoga odrediti liječnik koji vodi liječenje i pregledi mogu biti češći od rasporeda injekcija.

Makularni edem kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzija ogranka retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Nakon prve injekcije, lijek se primjenjuje jedanput na mjesec. Interval između dvije doze ne smije biti kraći od jednog mjeseca.

Ako vizualni i anatomski ishodi ukazuju da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Liječenje se nastavlja u mjesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne 3 ili više uzastopne mjesečne injekcije.

Liječenje se tada može nastaviti režimom „ liječi i produži“, s postupnim produljenjem intervala liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Nadležni liječnik treba odrediti praćenje i režim liječenja na temelju pojedinačnog odgovora bolesnika.

Praćenje aktivnosti bolesti može uključivati klinički pregled, testiranje funkcionalnosti ili tehnike oslikavanja (npr. optičku koherentnu tomografiju ili fluorescentnu angiografiju).

Dijabetički makularni edem

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Liječenje lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno za pet uzastopnih doza, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka dva mjeseca. Nema potrebe za kontrolnim pregledima između doza.

Nakon prvih 12 mjeseci liječenja lijekom Eylea, i na temelju vizualnih i/ili anatomskih ishoda, interval liječenja može se produljiti, na primjer režimom „liječi i produži“ u kojem se postupno produljuju intervali liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Raspored kontrolnih pregleda treba stoga odrediti nadležni liječnik i pregledi mogu biti češći od rasporeda injekcija.

Ako vizualni i anatomski ishodi ukazuju da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Preporučena doza lijeka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Mogu se primijeniti dodatne doze ako vidni i/ili anatomski ishodi pokazuju da je bolest i dalje prisutna. Recidive treba liječiti kao novu manifestaciju bolesti.

Raspored kontrolnih pregleda treba odrediti nadležni liječnik.

Vremenski razmak između dvije doze ne smije biti kraći od jednog mjeseca.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eylea u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze lijeka Eylea u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Nisu potrebna posebna razmatranja. Iskustvo u bolesnika s DME-om starijih od 75 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Eylea u pedijatrijskoj populaciji u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO-a, BRVO-a, DME-a i miopijskog CNV-a.

Način primjene

Intravitrealne injekcije smije davati osposobljeni liječnik s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija, prema medicinskim standardima i važećim smjernicama. Općenito je potrebno osigurati odgovarajuću anesteziju i asepsu, uključujući topikalni mikrobicid širokog spektra (npr. povidon jodid primijenjen na kožu periokularno, vjeđe i površinu oka). Preporučuje se kirurška dezinfekcija ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač i sterilni okularni spekulum (ili ekvivalent).

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno u odnosu na limbus u šupljinu staklovine, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan i ciljati prema središtu očne jabučice. Potom se ubrizgava volumen injekcije od 0,05 ml; sljedeću injekciju treba primijeniti na drugo mjesto na bjeloočnici.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba nadzirati zbog povišenja intraokularnog tlaka. Odgovarajući nadzor može se sastojati od provjere perfuzije glave vidnog živca ili tonometrije. Sterilna oprema za paracentezu treba biti dostupna za slučaj potrebe.

Nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jedna napunjena štrcaljka smije se uporabiti za liječenje samo jednog oka.

Napunjena štrcaljka sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ne treba primijeniti cjelokupni volumen koji se može istisnuti iz štrcaljke (90 mikrolitara). Suvišan volumen treba istisnuti prije davanja injekcije.

Injiciranje cjelokupnog volumena napunjene štrcaljke može dovesti do predoziranja. Da biste istisnuli mjehuriće zraka zajedno sa suviškom lijeka, polako potisnite klip tako da se cilindrična baza kupole klipa poravna s crnom linijom na štrcaljki koja označava dozu (odgovara 50 mikrolitara, tj. 2 mg aflibercepta).

Nakon primjene injekcije, neprimijenjeni lijek mora se zbrinuti.

Za rukovanje lijekom prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar aflibercept ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna očna ili periokularna infekcija ili sumnja na takvu infekciju.

Aktivna teška intraokularna upala.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s intravitrealnim injekcijama

Intravitrealne injekcije, uključujući injekcije lijeka Eylea, povezane su s endoftalmitisom, intraokularnom upalom, regmatogenim odignućem mrežnice, razderotinom mrežnice i jatrogenom traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8). Kod primjenjivanja lijeka Eylea uvijek se moraju koristiti ispravne aseptičke tehnike davanja injekcije. Dodatno, bolesnike treba pratiti u tjednu nakon primanja injekcije kako bi se u slučaju infekcije omogućilo rano liječenje. Bolesnike treba uputiti da bez odgađanja prijave sve simptome koji bi mogli ukazivati na endoftalmitis ili na bilo koji od gore navedenih događaja.

Povećanje intraokularnog tlaka opaženo je unutar 60 minuta od primjene intravitrealne injekcije, uključujući injekcije lijeka Eylea (vidjeti dio 4.8). Potrebne su posebne mjere opreza u bolesnika sa slabo kontroliranim glaukomom (ne injicirajte lijek Eylea dok je intraokularni tlak ≥ 30 mm Hg). Stoga je u svim slučajevima potrebno pratiti i intraokularni tlak i perfuziju glave optičkog živca i primjereno ih liječiti.

Imunogenost

Budući da se radi o terapijskom proteinu, postoji mogućnost imunogenosti lijeka Eylea (vidjeti

dio 4.8). Bolesnicima treba dati uputu da prijave svaki znak ili simptom intraokularne upale, npr. bol, fotofobiju ili crvenilo, što mogu biti klinički znakovi koji se mogu pripisati preosjetljivosti.

Sistemski učinci

Nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a zabilježeni su sistemski štetni događaji uključujući krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, a teoretski postoji rizik da bi oni mogli biti povezani s inhibicijom VEGF-a. Postoje ograničeni podaci o sigurnosti liječenja bolesnika s CRVO-om, BRVO-om, DME-om ili miopijskim CNV-om koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku ili infarkt miokarda. Potreban je oprez kod liječenja takvih bolesnika.

Ostalo

Kao i za ostale anti-VEGF lijekove za intravitrealnu primjenu za AMD, CRVO, BRVO, DME i miopijski CNV vrijedi sljedeće:

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eylea istodobno u oba oka nije sustavno ispitana (vidjeti dio 5.1). Ako se lijek istodobno primjenjuje u oba oka, to može dovesti do povišenog sistemskog izlaganja, što može povisiti rizik od nastanka sistemskih štetnih događaja.

Istodobna primjena ostalih anti-VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) lijekova

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni lijeka Eylea s drugim anti-VEGF lijekovima (sistemskim ili okularnim).

Čimbenici rizika povezani s nastankom razderotine pigmentnog epitela mrežnice nakon anti-VEGF terapije zbog vlažnog AMD-a, uključuju veliko i/ili visoko odignuće pigmentnog epitela mrežnice. Kad se započinje terapija lijekom Eylea, potreban je oprez kod bolesnika s ovim čimbenicima rizika za nastanak razderotine pigmentnog epitela mrežnice.

Liječenje treba obustaviti u bolesnika s regmatogenim odignućem mrežnice ili makularnim rupama 3. ili 4. stupnja.

U slučaju pukotine mrežnice ne smije se primijeniti doza i ne smije se nastaviti s liječenjem sve dok se pukotina adekvatno ne zatvori.

Doza se ne smije primijeniti i ne smije se nastaviti s liječenjem prije sljedećeg planiranog

liječenja u slučaju:

slabljenja najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) za ≥ 30 slova u usporedbi sa zadnjim nalazom oštrine vida;

subretinalnog krvarenja koje zahvaća sredinu foveje ili, ako je veličina krvarenja ≥ 50%, od ukupne površine lezije.

Doza se ne smije dati unutar 28 dana prije ili nakon provedene ili planirane intraokularne operacije.

Eylea se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako moguća korist nadmašuje mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.6.).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.6).

Iskustva u bolesnika s ishemijskim CRVO-om i BRVO-om su ograničena. U bolesnika koji pokazuju kliničke znakove ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida liječenje se ne preporučuje.

Populacije s ograničenim podacima

Postoji samo ograničeno iskustvo s liječenjem osoba s DME-om zbog šećerne bolesti tipa I ili osoba sa šećernom bolešću i HbA1c iznad 12% ili proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Lijek Eylea nije ispitan u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama ili u bolesnika s istovremeno prisutnim očnim stanjima kao što su odignuće mrežnice ili makularna rupa. Ne postoji ni iskustvo s liječenjem lijekom Eylea bolesnika sa šećernom bolešću i nekontroliranom hipertenzijom. Liječnik treba uzeti u obzir ovaj nedostatak informacija kod liječenja takvih bolesnika.

Kod miopijskog CNV-a nema iskustva s lijekom Eylea u liječenju bolesnika koji nisu azijatskog podrijetla, bolesnika koji su već bili liječeni zbog miopijskog CNV-a i bolesnika s ekstrafovealnim lezijama.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Dodatna primjena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lijek Eylea nije ispitana pa stoga sigurnosni profil nije ustanovljen.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon primjene u oko vrlo niska, Eylea se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se aflibercept u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Ne preporučuje se koristiti lijek Eylea tijekom dojenja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Eylea, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama kod visoke sistemske izloženosti pokazuju da aflibercept može narušiti plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3). Takvi se učinci ne očekuju nakon primjene u oko, kod koje je sistemska izloženost vrlo niska.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Injekcija lijeka Eylea malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućeg privremenog poremećaja vida povezanog s injekcijom ili pregledom oka. Bolesnici ne bi smjeli upravljati vozilima i raditi sa strojevima dok im se dovoljno ne oporavi funkcija vida.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 3102 bolesnika činilo populaciju za ispitivanje sigurnosti u osam ispitivanja faze III. Od njih je 2501 bolesnik bio liječen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne očne nuspojave u ispitivanom oku povezane s postupkom davanja injekcije pojavile su seu manje od 1 na1900 intravitrealnih injekcija lijeka Eylea, a uključivale su sljepoću, endoftalmitis, odignuće mrežnice, traumatsku kataraktu, kataraktu, krvarenje u staklovinu,odignuće staklovine i povećanje intraokularnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Najčešće opažene nuspojave (u najmanje5% bolesnika liječenih lijekom Eylea) bile su krvarenje spojnice (25%), smanjena oštrina vida %),(11 bol u oku10%),( katarakta (8%), povećanje intraokularnog tlaka (8%), odignuće staklovine (7%) i zamućenja u vidnom polju (7%).

Tablični popis nuspojava

Niže opisani podaci o sigurnosti primjene uključuju sve nuspojave iz osam ispitivanja faze III u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO-a, BRVO-a, DME-a i miopijskog CNV-a s razumnom mogućnošću da su uzročno-posljedično povezane s postupkom davanja injekcije ili lijekom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i < 1/1000 bolesnika).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Sve nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja zabilježene u bolesnika u ispitivanjima faze III (objedinjeni podaci iz ispitivanja faze III u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO, BRVO, DME-a i miopijskog CNV-a) ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasa

 

 

 

 

organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost***

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

smanjena

razderotina pigmentnog epitela

endoftalmitis**,

sljepoća,

oka

oštrina vida,

mrežnice*,

odignuće

traumatska

 

krvarenje u

odignuće pigmentnog epitela

mrežnice,

katarakta,

 

spojnicu,

mrežnice,

razderotina

vitritis,

 

bol u oku

degeneracija mrežnice,

 

mrežnice,

hipopion.

 

 

krvarenje u staklovinu,

iritis,

 

 

 

katarakta,

uveitis,

 

 

 

kortikalna katarakta,

iridociklitis,

 

 

 

nuklearna katarakta,

opaciteti leće,

 

 

 

supkapsularna katarakta,

defekt epitela

 

 

 

erozija rožnice,

rožnice,

 

 

 

abrazija rožnice,

iritacija mjesta

 

 

 

povišen intraokularni tlak,

injekcije,

 

 

 

zamagljen vid,

poremećen osjet

 

 

 

zamućenja u vidnom polju,

u oku,

 

 

 

iritacija vjeđe,

 

 

 

odvajanje staklovine,

 

 

 

rasplamsavanje

 

 

 

bol na mjestu injekcije,

 

 

 

upale prednje

 

 

 

osjećaj stranog tijela u oku,

 

 

 

očne komore,

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

edem rožnice.

 

 

 

edem vjeđe,

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje na mjestu injekcije,

 

 

 

 

točkasti keratitis,

 

 

 

 

hiperemija spojnice,

 

 

 

 

hiperemija oka.

 

 

*Stanja za koja se zna da su povezana s vlažnim AMD-om. Opaženo samo u ispitivanjima vlažnog AMD-a.

**Endoftalmitis s pozitivnom i s negativnom kulturom

***Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, izvješća o preosjetljivosti uključivala su osip, pruritus, urtikariju te izolirane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanjima faze III kod vlažnog AMD, postojala je povećana incidencija krvarenja u spojnicu u bolesnika koji su primali antitrombotičke lijekove. Ova povećana incidencija bila je slična u bolesnika liječenih ranibizumabom i onih liječenih lijekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su štetni događaji koji mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teoretski rizik od arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, a nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora.

Opažena je niska stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima s lijekom Eylea u bolesnika s AMD-om, DME-om, RVO-om i miopijskim CNV-om. U svim indikacijama nije opažena značajna razlika između skupina liječenih afliberceptom i odgovarajućih skupina liječenih komparatorom.

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunogenosti lijeka Eylea.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su doze do 4 mg u mjesečnim intervalima i u izoliranim slučajevima došlo je do predoziranja s dozom od 8 mg.

Predoziranje većim volumenom injekcije može povećati intraokularni tlak. Stoga, u slučaju predoziranja treba pratiti intraokularni tlak te ako nadležni liječnik procijeni da je to potrebno, započeti odgovarajuće liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici / Lijekovi za liječenje neovaskularizacije ATK oznaka: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2 ljudskog VEGF receptora spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se stvara u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže VEGF-A i PlGF s većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti za endotelne stanice. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može sinergistički djelovati s VEGF-A u ovim procesima, a zna se i da potiče inflitraciju leukocitima i upalu krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Vlažni AMD

Značajka vlažnog AMD je patološka neovaskularizacija žilnice. Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti zadebljanje ili edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea (jedna injekcija mjesečno tijekom tri uzastopna mjeseca, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka 2 mjeseca), centralna debljina mrežnice [engl. central retinal

thickness, CRT] smanjila se ubrzo nakon početka liječenja, a srednja vrijednost veličine patološke neovaskularizacije žilnice bila je smanjena, što je u skladu s rezultatima opaženima uz primjenu ranibizumaba u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na optičkoj koherentnoj tomografiji (OCT) (-130 mikrona u 52. tjednu u ispitnoj skupini koja je primala lijek Eylea u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -129 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od

0,5 mg svakog mjeseca). Također, u 52. tjednu ispitivanja VIEW2 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u (-149 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala lijek Eylea u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -139 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličine patološke neovaskularizacije žilnice i smanjenje CRT-a općenito su bili održani u drugoj godini kliničkih ispitivanja.

Makularni edem kao posljedica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO, nastupa ishemija mrežnice što signalizira oslobađanje VEGF-a, koji onda destabilizira čvrste spojeve i potiče proliferaciju endotelnih stanica. Regulacija naviše VEGF-a povezana je s raspadom barijere između krvi i mrežnice,povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnice i komplikacijama neovaskularizacije.

U bolesnika liječenih sa šest uzastopnih mjesečnih injekcija lijeka Eylea 2 mg zabilježen je dosljedan, brz i robustan morfološki odgovor (mjeren kao poboljšanje srednjeg CRT-a). U 24. tjednu smanjenje CRT-a bilo je statistički superiorno u odnosu na kontrolne skupine u sva tri ispitivanja

(COPERNICUS u CRVO: -457 naspram -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449 naspram -169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 naspram -128 mikrona).

To smanjenje od početne vrijednosti CTR-a zadržano je do kraja svakog ispitivanja, 100. tjedna u ispitivanju COPERNICUS, 76. tjedna u ispitivanju GALILEO te 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem posljedica je dijabetičke retinopatije i obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea, od kojih je većina imala šećernu bolest tipa II, ubrzo je nakon početka liječenja opažen brz i robustan morfološki odgovor (vrijednosti CRT-a, DRSS-a).

U ispitivanjima VIVID-DME i VISTA-DME, opažena je statistički značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT-a u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika liječenih lijekom Eylea u odnosu na kontrolnu skupinu s laserom, -192,4 mikrona i -183,1 mikron u 52. tjednu u skupinama liječenima lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim skupinama. U 100. tjednu, smanjenje je bilo održano uz vrijednost od -195,8 mikrona odnosno -191,1 mikron u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih

8 tjedana i -85,7 mikrona odnosno -83,9 mikrona u kontrolnim skupinama u ispitivanjima VIVID-DME odnosno VISTA-DME.

U ispitivanjima VIVID-DME i VISTA-DME, procijenjeno je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u na unaprijed definirani način. Rezultat DRSS-a mogao se ocijeniti u 73,7% bolesnika u ispitivanju VIVID-DME i 98,3% bolesnika u ispitivanju VISTA-DME. U 52. tjednu, 27,7% odnosno 29,1% ispitanika u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 7,5% odnosno 14,3% ispitanika u kontrolnim skupinama imalo je poboljšanje od ≥2 koraka u DRSS-u. U 100. tjednu, odgovarajući postotci iznosili su 32,6% odnosno 37,1% u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 8,2% odnosno 15,6% u kontrolnim skupinama.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti (engl. myopic choroidal neovascularisation - myopic CNV) često je uzrok gubitka vida u odraslih s patološkom kratkovidnošću. Odvija se kao mehanizam cijeljenja ozljede nakon rupture Bruchove membrane i predstavlja događaj koji naviše ugrožava vid kod patološke kratkovidnosti.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea u ispitivanju MYRROR (jedna injekcija dana na početku terapije, a dodatne injekcije dane u slučaju trajanja ili recidiva bolesti), CRT se smanjio ubrzo nakon početka liječenja, u korist lijeka Eylea u 24. tjednu (-79 mikrona za skupinu liječenu lijekom Eylea 2 mg i

-4 mikrona za kontrolnu skupinu), što je zadržano kroz 48. tjedan. Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vlažni AMD

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s vlažnim AMD-om (VIEW1 i VIEW2) s ukupno 2412 liječenih bolesnika (1817 lijekom Eylea) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 49 do 99 godina, uz prosječnu dob od 76 godina. U ovim kliničkim ispitivanjima, približno 89% (1616/1817) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bili su u dobi od 65 ili više godina, a približno 63% (1139/1817) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U svakom od ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1:1 u skupine koje su primale 1 od 4 sljedeća režima doziranja:

1)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 3 početne mjesečne doze (Eylea 2Q8);

2)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (Eylea 2Q4);

3)Eylea primijenjena u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (Eylea 0,5Q4); i

4)ranibizumab primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja bolesnici su nastavili primati dozu koja im je bila nasumično dodijeljena na početku, ali prema prilagođenom rasporedu doziranja određenom prema vizualnim i anatomskim ishodima uz maksimalni interval doziranja od 12 tjedana definiran planom ispitivanja.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika liječenih prema protokolu u kojih se zadržao vid, tj. gubitak manje od 15 slova oštrine vida u 52. tjednu od početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. tjednu, 95,1% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Eylea u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini s ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju VIEW2, u 52. tjednu, 95,6% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Eylea u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini liječenoj ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U oba ispitivanja, pokazalo se da lijek Eylea nije inferioran i da je klinički ekvivalentan ranibizumabu u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna.

Detaljni rezultati kombinirane analize oba ispitivanja prikazani su u tablici 2 i slici 1 ispod.

Tablica 2: Ishodi djelotvornosti u 52. tjednu (primarna analiza) i 96. tjednu; kombinirani podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2B)

Ishod djelotvornosti

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg svakih 8 tjedana

(ranibizumab 0,5 mg svaka

 

nakon 3 početne mjesečne doze)

 

4 tjedna)

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

52. tjedan

96. tjedan

52. tjedan

96. tjedan

Prosječni broj injekcija od

7,6

11,2

12,3

16,5

početka

 

 

 

 

Prosječni broj injekcija od

 

4,2

 

4,7

52. do 96. tjedna

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s gubitkom

95,33%B)

 

94,42% B)

 

od < 15 slova od početne

92,42%

91,60%

vrijednosti (PPSA))

 

 

 

 

RazlikaC)

0,9%

0,8%

 

 

(95% CI)D)

(-1,7; 3,5)F)

(-2,3; 3,8)F)

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

promjene BCVA mjereno

 

 

 

 

pomoću ETDRSA) slovnog

8,40

7,62

8,74

7,89

rezultata u odnosu na

 

 

 

 

početnu vrijednost

 

 

 

 

Razlika u LS A)

 

 

 

 

srednja vrijednost promjene

-0,32

-0,25

 

 

(ETDRS slova)C)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

(95% CI)D)

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

povećanjem od ≥ 15 slova

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

od početne vrijednosti

 

 

 

 

RazlikaC)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% CI)D)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

A)BCVA: Najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS (= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LS (= Least Square): Najmanji kvadrat prosjeka dobiven iz ANCOVA-e

PPS: prema protokolu (engl. Per Protocol Set).

B)Potpuni skup podataka za analizu (FAS= Full Analysis Set), Zadnje mjerenje preneseno unaprijed (LOCF = Last Observation Carried Forward) za sve analize osim udjela bolesnika s održanom oštrinom vida u

52. tjednu, što je bio skup bolesnika liječenih prema protokolu

C)Razlika je vrijednost u skupini liječenoj lijekom Eylea minus vrijednost u skupini liječenoj ranibizumabom. Pozitivna razlika govori u prilog lijeku Eylea.

D)Interval pouzdanosti (CI) izračunat normalnom aproksimacijom.

E)Nakon početka liječenja uz tri mjesečne doze

F)Interval pouzdanosti koji je potpuno iznad -10% pokazuje da Eylea nije inferiorna ranibizumabu

Slika 1. Prosječna promjena oštrine vida

od početne vrijednosti do 96. tjedna za kombinirane podatke iz ispitivanja View1 i View2

U analizi kombiniranih podataka iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2, Eylea je pokazala klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu djelotvornosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost se općenito održavala kroz zadnju procjenu u 96. tjednu, i za 2-4% bolesnika bile su potrebne sve injekcije na mjesečnoj osnovi, dok je za trećinu bolesnika bila potrebna najmanje jedna injekcija s intervalom liječenja od samo jednog mjeseca.

Smanjenja srednje vrijednosti veličine područja patološke neovaskularizacije žilnice bila su očita u svim doznim skupinama u oba ispitivanja.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti u svim podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, vrsti lezije, veličini lezije) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji.

Makularni edem kao posljedica CRVO

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa, ispitivanja kontrolirana placebo postupkom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO), s ukupno 358 liječenih bolesnika (217 lijekom Eylea) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 22 do 89 godina, uz prosječnu dob od 64 godine. U CRVO ispitivanjima, približno 52% (112/217) bolesnika randomizirano u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 18% (38/217) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U oba su ispitivanja bolesnici randomizacijom bili podijeljeni u omjeru 3:2 u skupinu koja je primala 2 mg lijeka Eylea svaka 4 tjedna (2Q4) ili kontrolnu skupinu koja je primala placebo injekcije svaka 4 tjedna do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija, bolesnici su primili liječenje samo ako su zadovoljili unaprijed definirane kriterije za ponavljanje liječenja, osim bolesnika u kontrolnoj skupini u ispitivanju GALILEO koji su nastavili primati placebo (kontrola kontrole) do 52. tjedna. Nakon te vremenske točke, bolesnici su liječeni ako su bili zadovoljeni unaprijed definirani kriteriji.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Sekundarna varijabla djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist lijeka Eylea u oba ispitivanja. Maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca s kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT-a do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ta dva ispitivanja prikazani su u tablici 3 i slici 2 niže.

Tablica 3: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu, 52. tjednu i 76./100. tjednu (analiza svih podataka uz zadnje mjerenje preneseno dalje [LOCF]C)) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishodi djelotvornosti

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

52. tjedan

100. tjedan

24. tjedan

52. tjedan

76. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Kontrola

Eylea

KontrolaE)

Eylea F)

Kontrola

Eylea

Kontrola

Eylea

Kontrola

Eylea G)

Kontrola

 

2 mg

2 mg

2 mg

2 mg

 

 

 

 

E,F)

 

2 mg

 

2 mg

G)

 

svaka

 

(N = 114)

 

(N = 114)

(N = 73)

svaka

(N = 68)

 

(N = 68)

 

4 tjedna

(N = 73)

(N = 73)

4 tjedna

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

 

 

 

 

 

(N = 114)

 

 

 

 

 

(N = 103)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od ≥15 slova od početne

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponderirana razlikaA,B,E)

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28.0%

 

(95% CI)

 

 

 

 

(13,0;

 

 

(33,0; 56,6)

 

(11,8; 40,1)

 

(13,1; 40,3)

 

(24,4; 52,1)

 

 

(13,3; 42,6)

 

 

 

 

 

 

42,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

 

 

p < 0,0001

 

p = 0,0004

 

 

 

 

 

p=0,0003

 

 

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVAC) od početne

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

vrijednosti mjereno pomoću

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

ETDRSC) ljestvice za slova

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

vrijednostiA,C,D,E) (95% CI)

 

 

 

(10,8;

 

 

 

(17,4; 26,0)

 

(7,7; 17,7)

 

(6,7; 17,0)

 

 

(8,2; 18,2)

 

(2,1; 13,1)

 

 

 

 

 

18,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

 

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Razlika je Eylea 2 mg svaka 4 tjedna minus kontrola

B)Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LOCF: Zadnje mjerenje preneseno dalje

SD: Standardna devijacija

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

D)LS prosječne razlike i raspona pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima terapijske skupine, regijom (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E)U ispitivanju COPERNICUS, bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su primiti lijek Eylea prema potrebi učestalošću od čak svaka 4 tjedna u razdoblju od 24. do 52. tjedna; bolesnici su dolazili na kontrolne preglede svaka 4 tjedna.

F)U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni s lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg na temelju potrebe učestalošću od čak svaka 4 tjedna počevši od 52. do 96. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede jednom kvartalno, ali su u slučaju potrebe mogli imati češće kontrolne preglede čak svaka

4 tjedna.

G)U ispitivanju GALILEO, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni s Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg na temelju potrebe svakih 8 tjedana počevši od 52. do 68. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede svakih 8 tjedana.

Slika 2: Prosječna promjena od početne vrijednosti do 76/100 tjedna u oštrini vida po terapijskim skupinama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

 

 

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

 

 

fiksna

 

 

 

 

 

PRN uz praćenje

 

 

PRN uz praćenje u

mjesečna

 

svakih mjesec dana

 

 

 

duljim razmacima

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedni

 

 

 

 

PRN uz praćenje u

 

 

PRN uz praćenje

 

fiksna

 

 

 

 

duljim razmacima

 

svakih mjesec dana

 

mjesečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedni

Kontrolna skupina

Označava prelazak kontrolne skupine na liječenje PRN s EYLEA 2 mg

U ispitivanju GALILEO 86,4% ispitanika (n = 89) u skupini s lijekom Eylea i 79,4% ispitanika (n=54) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 91,8% (n=89) u skupini s lijekom Eylea i 85,5% (n=47) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 76. tjedna, s 84,3% (n=75) u skupini s lijekom Eylea i 84,0% (n=42) u skupini s placebo postupkom.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% ispitanika (n = 77) u skupini s lijekom Eylea i 68,5% ispitanika (n=50) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 87,4% (n=90) u skupini s lijekom Eylea i 58,6% (n=34) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 100. tjedna, s 76,8% (n=76) u skupini s lijekom Eylea i 78% (n=39) u skupini s placebo postupkom. Bolesnici u skupini s placebo postupkom bili su pogodni za primanje lijeka Eylea od 24. tjedna.

Koristan učinak lijeka Eylea na funkciju vida bio je sličan u početnim podskupinama bolesnika s i bez perfuzije. Učinci liječenja u svih procijenjenih podskupina (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, trajanju CRVO) u svakom su ispitivanju općenito bili sukladni rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombiniranoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, Eylea je pokazala klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu učinkovitosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl.

National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO-a

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom BRVO-a (VIBRANT), što je uključivalo hemi-retinalnu vensku okluziju. Liječen je ukupno 181 bolesnik u kojeg je procijenjena djelotvornost (91 bolesnik liječen lijekom Eylea). Bolesnici su bili u dobi između 42 do 94 godine, uz srednju dob od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58% (53/91) bolesnika randomizirano na liječenje lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, i približno 23% (21/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U tom ispitivanju bolesnici su nasumično u omjeru 1:1 primali ili lijek Eylea 2 mg svakih 8 tjedana nakon 6 početnih mjesečnih injekcija ili je na početku primijenjena laserska fotokoagulacija (kontrolna skupina s laserom). Bolesnici u kontrolnoj skupini s laserom mogli su primiti dodatnu lasersku fotokoagulaciju (zvanu „spasonosno lasersko liječenje“) s početkom u 12. tjednu, s najmanjim intervalom od 12 tjedana. Na temelju prethodno definiranih kriterija, bolesnici u skupini s laserom mogli su primiti spasonosno liječenje lijekom Eylea 2 mg od 24. tjedna, primijenjeno svaka 4 tjedna tijekom 3 mjeseca, a nakon toga svakih 8 tjedana.

U ispitivanju VIBRANT primarni je ishod djelotvornosti bio udio bolesnika koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, a skupina koja je primala lijek Eylea bila superiornija prema kontrolnoj skupini.

Sekundarni ishod djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću te je bila statistički značajna u korist lijeka Eylea u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, s vršnim poboljšanjem u 3. mjesecu i održavanjem tog učinka do 12. mjeseca.

U skupini s laserom 67 bolesnika primilo je spasonosno liječenje lijekom Eylea početkom 24.tjedna (aktivna kontrola/skupina s lijekom Eylea 2 mg, što je rezultiralo poboljšanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIBRANT prikazani su u Tablici 4 i slici 3 ispod.

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu i 52. tjednu (analiza svih podataka uz LOCF) u ispitivanju VIBRANT

Ishodi djelotvornosti

 

 

VIBRANT

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

 

 

52. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Aktivna

 

Eylea

 

 

 

 

 

 

 

2 mg svaka 4

kontrola

 

2 mg svakih

Aktivna kontrola

 

tjedna

(laser)

 

8 tjedana

(laser) / Eylea 2 mg E)

 

(N = 91)

(N = 90)

 

 

(N = 90)

 

 

 

(N = 91)D)

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem

 

 

 

 

 

od ≥15 slova od početne

52,7%

26,7%

 

57,1%

41,1%

vrijednosti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponderirana razlikaA,B)

26,6%

 

 

16,2%

 

(%)

 

 

 

(13,0; 40,1)

 

 

(2,0; 30,5)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p =0,0003

 

 

p = 0,0296

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene u

 

 

 

 

 

BCVA od početne vrijednosti

17,0

6,9

 

17,1

12,2

mjereno pomoću ETDRS

(11,9)

(12,9)

 

(13,1)

(11,9)

ljestvice za slova (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj

10,5

 

 

5,2

 

vrijednostiA,C)

 

 

 

(95% CI)

(7,1; 14,0)

 

 

(1,7; 8,7)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

 

p < 0,0035F)

 

 

 

 

A)Razlika je Eylea 2 mg svaka 4 tjedna minus laserska kontrola

B)Razlika i 95% interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođenoj za regiju (Sjeverna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)LS prosječne razlike i 95% interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima liječene skupine, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regijom (Sjeverna Amerika naspram Japana) kao fiksnim učincima te početnom BCVA kao kovarijatom.

D)Od 24. tjedna nadalje interval liječenja u skupini liječenoj lijekom Eylea produljen je za sve ispitanike s 4 tjedna na 8 tjedana do 48. tjedna

E)S početkom u 24. tjednu ispitanici u skupini liječenoj laserom mogli su primiti spasonosno liječenje lijekom Eylea, ako su ispunili bar jedan od prethodno određenih kriterija podobnosti. Ukupno je 67 ispitanika u ovoj skupini primilo spasonosno liječenje lijekom Eylea. Utvrđeni režim za primjenu Eylea spasonosnog liječenja bio je tri puta 2 mg lijeka Eylea svaka 4 tjedna nakon kojih su slijedile injekcije svakih 8 tjedana.

F)Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene u BCVA od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRS ljestvice za slova do 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

Tjedni

Kontrolna skupina s laserom

Na početku je udio bolesnika s perfuzijom u skupini liječenoj lijekom Eylea i skupini liječenoj laserom bio 60%, odnosno 68%. U 24. tjednu ti su udjeli bili 80%, odnosno 67%. U skupini liječenoj lijekom Eylea udio bolesnika s perfuzijom zadržan je do 52. tjedna. U skupini liječenoj laserom, u kojoj su bolesnici bili pogodni za spasonosno liječenje lijekom Eylea od 24. tjedna, udio bolesnika s perfuzijom porastao je do 78% do 52. tjedna.

Dijabetički makularni edem

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s DME (VIVIDDME i VISTADME). U ukupno 862 liječena bolesnika mogla se procijeniti djelotvornost, a njih 576 liječeno je lijekom Eylea. Bolesnici su bili u dobi od 23 do 87 godina, uz prosječnu dob od 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bili su u dobi od 65 godina ili više, a približno 9% (52/576) bilo je u dobi od 75 ili više godina. Većina bolesnika u oba ispitivanja imala je šećernu bolest tipa II.

U oba ispitivanja bolesnici su bili nasumično raspodijeljeni u omjeru 1:1:1 na 1 od 3 režima doziranja:

1)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno (Eylea 2Q8);

2)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (Eylea 2Q4); i

3)laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola).

Počevši od 24. tjedna, bolesnici koji su zadovoljili prethodno određeni prag za gubitak vida bili su pogodni za primanje dodatnog liječenja: bolesnici u skupinama koje su primale lijek Eylea mogli su dobiti lasersko liječenje, a bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su dobiti lijek Eylea.

U oba je ispitivanja primarni ishod djelotvornosti bio srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost mjereno u 52. tjednu i obje skupine, Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih

8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno i Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka

4 tjedna, pokazale su statističku značajnost i bile su superiorne u odnosu na kontrolnu skupinu. To se poboljšanje održalo sve do 100. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME prikazani su u tablici 5 i slici 4 ispod.

Tablica 5:

Ishodi djelotvornosti u 52. i 100. tjednu (analiza svih podataka s LOCF) u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

 

 

 

Ishodi djelotvornosti

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

 

 

100 tjedana

 

 

52 tjedna

 

 

100 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Aktivna

Eylea

Eylea

Aktivna

Eylea

Eylea

 

Aktivna

Eylea

Eylea

 

Aktivna

 

 

2 mg

2 mg svaka

kontrola

2 mg svakih

2 mg svaka

kontrola

2 mg

2 mg

 

kontrola

2 mg

2 mg svaka 4

 

kontrola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svakih 8

4 tjedna

(laser) (N =

8 tjedanaA

4 tjedna

(laser)

svakih 8

svaka 4

 

(laser) (N

svakih 8

tjedna

 

(laser)

 

 

tjedanaA

(N = 136)

132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

tjedana A

tjedna

 

= 154)

tjedana A

(N = 154)

 

(N = 154)

 

 

(N = 135)

 

(N =

(N =

 

 

(N = 151)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

151)

154)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjene (SD) BCVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mjereno pomoću

 

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

 

0,2

11,1

11,5

 

0,9

ETDRSE slovnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultata u odnosu na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

početnu vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS

 

9,1

 

 

 

 

 

10,45

12,19

 

 

10,1

 

 

 

srednjoj

 

9,3

 

8,2

10,7

 

 

 

10,6

 

 

 

 

 

(7,7;

(9,4;

 

 

 

 

vrijednostiB,C,E

 

(6,3; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

 

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

 

 

 

 

13,2)

15,04)

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanjem od

 

33%

32%

9%

31,1%

38,2%

12,1%

31%

42%

 

8%

33,1%

38,3%

 

13,0%

≥ 15 slova od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena

 

24%

23%

 

19,0%

 

 

23,%

34%

 

 

20,1%

25,8%

 

 

razlika D,C,E

 

 

26,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

(13,5;

(12,6;

 

 

(13,5;

(24,1;

 

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

(97,5% CI)

 

34,9)

33,9)

 

(8,0; 29,9)

(14,8;

 

33,1)

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

Nakon početka liječenja s 5 mjesečnih injekcija

B

LS srednja vrijednost i CI temelje se na modelu ANCOVA s početnim mjerenjem BCVA kao kovarijata i čimbenikom u terapijskoj skupini. Osim toga, regija (Europa/Australija

 

naspram Japana) je bila uključena kao čimbenik u VIVIDDME, a MI i/ili CVA u povijesti bolesti kao čimbenik u VISTADME.

C

Razlika je skupina liječena lijekom Eylea minus skupina s aktivnom kontrolom (laser)

D

Razlika s intervalom pouzdanosti (CI) i statistički test izračunata je pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođene prema regiji (Europa/Australija naspram Japana) u

 

VIVIDDME i prema MI ili CVA u povijesti bolesti u VISTADME

EBCVA: najbolje korigirana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

LS: Najmanji kvadrat (engl. Least square) prosjeka izveden iz ANCOVA CI: interval pouzdanosti (engl. Confidence interval)

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

Srednja promjena u oštrini vida (slova)

Tjedni

Srednja promjena u oštrini vida (slova)

EYLEA

Tjedni

 

 

EYLEA primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna

primijenjena u

Aktivna kontrola (laser)

dozi od 2 mg

 

svakih 8 tjedana

 

Učinci liječenja u podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr., dob, spol, rasa, početni HbA1c, početna oštrina vida, prethodna terapija anti-VEGF-om) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su općenito sukladni rezultatima za cjelokupnu populaciju.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, 36 (9%) odnosno 197 (43%) bolesnika prethodno je primalo anti-VEGF terapiju, uz razdoblje ispiranja lijeka iz organizma od 3 mjeseca ili dulje. Učinci liječenja u podskupinama bolesnika koji su prethodno bili liječeni inhibitorom VEGF-a bili su slični onima opaženima u bolesnika koji nikad nisu primali inhibitor VEGF-a.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su pogodni za primanje anti-VEGF terapije za drugo oko, ako je liječnik procijenio da je to potrebno. U ispitivanju VISTADME, 217 (70,7%) bolesnika liječenih lijekom Eylea bilateralno je primalo injekcije lijeka Eylea do 100. tjedna; u ispitivanju VIVIDDME, 97 (35,8%) bolesnika liječenih lijekom Eylea primalo je različito anti-VEGF liječenje za drugo oko.

U neovisnom usporednom ispitivanju (DRCRnet Protocol T) koristio se režim doziranja koji se temeljio na strogim OCT i vizualnim kriterijima za ponovno liječenje. U skupini koja je liječena afliberceptom (n=224) u 52. tjednu, ovaj režim liječenja rezultirao je u prosječnoj primjeni 9,2 injekcije u bolesnika, što je slično primijenjenom broju doza kada je lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, dok je ukupna djelotvornost u skupini liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila usporediva s lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME. U Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, s 42% bolesnika kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od početne vrijednosti. Okularni i sistemski profili sigurnosti (uključujući ATE) bili su slični onima iz VIVIDDME i VISTADME.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebo postupkom u liječenju bolesnika azijatskog podrijetla s miopijskim CNV-om koji prethodno nisu bili liječeni. Ukupno 121 bolesnik se liječio i bio pogodan za procjenu djelotvornosti (90 lijekom Eylea). Bolesnici su bili u dobi od 27 do 83 godine, uz prosječnu dob od 58 godina. U miopijskim CNV ispitivanju, približno 36% (33/91) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena s lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 10% (9/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 u skupinu koja je primila 2 mg lijeka Eylea intravitrealno ili skupinu s placebo postupkom koja je primila placebo injekcije jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije svakog mjeseca u slučaju trajanja ili recidiva bolesti do 24. tjedna, kada je procijenjen primarni ishod. U 24. tjednu, bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu s placebo postupkom bili su pogodni za davanje prve doze lijeka Eylea. Nakon toga su bolesnici u obje skupine bili pogodni za dodatne injekcije u slučaju trajanja ili recidiva bolesti.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist lijeka Eylea u primarnom ishodu (promjena BCVA-a) i konfirmatornom sekundarnom ishodu djelotvornosti (udio bolesnika u kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Razlika u oba ishoda održala se do 48. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanju MYRROR prikazani su u tablici 6 i slici 5 u nastavku.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu (primarna analiza) i 48. tjednu ispitivanja MYRROR (potpuni skup podataka za analizu s LOCFA))

Ishodi djelotvornosti

 

MYRROR

 

 

24 tjedna

48 tjedana

 

Eylea 2mg

Placebo

Eylea 2mg

Placebo

 

(N = 90)

postupak

(N = 90)

postupak/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2mg

 

 

 

 

(N = 31)

Srednja vrijednost promjene BCVAB

12,1

-2,0

13,5

3,9

mjereno pomoću ETDRS broja slova od

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

početne vrijednosti (SD) B)

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj vrijednosti C, D, E)

14,1

 

9,5

 

(95% CI)

(10,8, 17,4)

 

(5,4, 13,7)

 

Udio bolesnika s povećanjem od ≥ 15 slova

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

od početne vrijednosti

 

 

 

 

Ponderirana razlika D, F)

29,2%

 

21,0%

 

(95% CI)

(14,4, 44,0)

 

(1,9, 40,1)

 

A)LOCF (=Last Observation Carried Forward): zadnje mjerenje preneseno dalje

B)BCVA (= Best corrected visual acuity): najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: (= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije SD: standardna devijacija

C)LS (= Least Square) srednja vrijednost: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D)CI: Interval pouzdanosti

E)Razlika LS srednje vrijednosti i 95% CI na temelju ANCOVA modela u kojem su terapijska skupina i zemlja (oznake zemalja) bile fiksni učinci, a početni BCVA kovarijanca.

F)Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju (oznaku zemlje)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 48. tjedna po terapijskoj skupini u ispitivanju MYRROR (potpuni skup podataka za analizu, LOCF)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eylea u svim podskupinama pedijatrijske populacije za vlažni AMD, CRVO, BRVO, DME i populacijama s miopijskim CNV (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Eylea se primjenjuje izravno u staklovinu kako bi mogla djelovati lokalno u oku.

Apsorpcija / Distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo se “slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju u 6 bolesnika s neovaskularnim vlažnim AMD-om i čestim uzimanjem uzoraka, najveća koncentracija slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) u plazmi bila je niska i srednja vrijednost je iznosila oko 0,02 mikrograma/ml (raspon od 0 do 0,054) unutar 1 do 3 dana nakon intravitrealne injekcije 2 mg, a dva tjedna nakon primjene doze nije se mogla otkriti

gotovo niti u jednog bolesnika. Aflibercept se ne nakuplja u plazmi kad se primjenjuje intravitrealno svaka 4 tjedna.

Srednje vrijednosti najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi približno su 50 do 500 puta niže od koncentracije aflibercepta potrebne da inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF-a za 50% na životinjskim modelima, u kojih su bile opažene promjene krvnog tlaka nakon što su razine slobodnog aflibercepta u krvotoku postigle vrijednost od približno 10 mikrograma/ml i vratile se na početne vrijednosti nakon što su razine pale ispod približno 1 mikrogram/ml. Procjenjuje se da je nakon intravitrealne primjene 2 mg bolesnicima, srednja vrijednost najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi više nego 100 puta niža od koncentracije aflibercepta potrebne da upola

maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrograma/ml) u ispitivanju u zdravih dobrovoljaca. Stoga nije vjerojatno da će nastati sistemski farmakodinamički učinci poput promjena krvnog tlaka.

U farmakokinetičkim podispitivanjima u bolesnika s CRVO, BRVO, DME ili miopijskim CNV srednja vrijednost Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi su bile slične vrijednostima raspona od 0,03 do 0,05 mikrograma/ml i individualne vrijednosti nisu prelazile 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga, koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično unutar tjedan dana pale do vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije, koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su prije iduće primjene nakon 4 tjedna u svih bolesnika.

Eliminacija

Budući da je lijek Eylea proteinsko terapijsko sredstvo, nisu provedena ispitivanja njegovog metabolizma.

Slobodni aflibercept veže VEGF s kojim stvara stabilan, inertni kompleks. Kao i drugi veliki proteini, očekuje se da će i slobodni i vezani aflibercept biti eliminiran proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eylea u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetička analiza u bolesnika u ispitivanju VIEW2, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umjereno i 1% teško), pokazala je da nema razlika s obzirom na koncentracije djelatnog lijeka u plazmi nakon intravitrealne primjene svakih 4 ili 8 tjedana.

Slični su rezultati bili opaženi u bolesnika s CRVO u ispitivanju GALILEO, u bolesnika s DME u ispitivanju VIVIDDME i u bolesnika s miopijskim CNV u ispitivanju MYRROR.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze opaženi su učinci pri sistemskoj izloženosti koja se smatra znatno većom od najveće izloženosti ljudi nakon intravitrealne primjene u planiranoj kliničkoj dozi, čime se pokazalo da to nema važnosti u kliničkoj primjeni.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nosnih školjki opažene su u majmuna liječenih intravitrealno primijenjenim afliberceptom u kojih je sistemska izloženost bila veća od maksimalne izloženosti u ljudi. Sistemska izloženost na temelju Cmax slobodnog aflibercepta bila je približno 200 puta veća, a na temelju AUC 700 puta veća u usporedbi s vrijednostima tih parametara opaženih u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Pri najvećoj dozi od 0,5 mg/oko kod koje nisu opažene nuspojave (NOAEL) u majmuna, sistemska izloženost na temelju Cmax bila je 42 puta veća, a na temelju AUC 56 puta veća.

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenosti aflibercepta.

Učinak aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima utjecaja na embriofetalni razvoj u skotnih ženki kunića kod intravenske (3 do 60 mg/kg) kao i supkutane (0,1 do 1 mg/kg) primjene. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na temelju Cmax slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog AUC slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se usporedila s tim vrijednostima opaženima u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Učinci na plodnost u mužjaka i ženki procijenjeni su u sklopu šestomjesečnog ispitivanja na majmunima koji su dobivali intravenski primijenjen aflibercept u rasponu doza od 3 do 30 mg/kg. Izostanak ili nepravilni menstrualni ciklusi povezani s promjenama razina ženskih spolnih hormona i promjene u morfologiji i pokretljivosti spermija bili su opaženi pri svim razinama doza. Na temelju Cmax odnosno AUC slobodnog aflibercepta opaženih pri intravenskoj dozi od 3 mg/kg, sistemska izloženost bila je približno 4900 odnosno 1500 puta viša od izloženosti opažene u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve su promjene bile reverzibilne.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polisorbat 20

natrijev dihidrogenfosfat, hidrat (za podešavanje pH) natrijev hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH) natrijev klorid

saharoza

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u blisteru i vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene, neotvoreni blister lijeka Eylea može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25°C) do najviše 24 sata. Nakon otvaranja blistera, postupak treba nastaviti u aseptičkim uvjetima.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

90 mikrolitara otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) označenoj crnom doznom oznakom, s čepom klipa (elastomerna guma) i Luer lock nastavkom sa zatvaračem vrha (elastomerna guma). Veličina pakiranja je 1 napunjena štrcaljka.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko.

Ne otvarajte sterilni napunjeni blister izvan prostorije s uvjetima koji osiguravaju čistu primjenu.

Budući da napunjena štrcaljka sadrži veći volumen (90 mikrolitara) od preporučene doze (50 mikrolitara), prije primjene potrebno je istisnuti dio volumena iz štrcaljke.

Otopinu prije primjene treba vizualno pregledati da ne sadrži vidljive čestice i/ili da nije promijenila boju ili da nema promjene fizičkog izgleda. U slučaju da se opazi nešto od navedenog, zbrinite lijek.

Za intravitrealnu injekciju potrebno je uporabiti iglu za injekciju od 30 G x 12,7 mm.

Upute za uporabu napunjene štrcaljke:

1.Kad budete spremni primijeniti lijek Eylea, otvorite kutiju i izvadite sterilizirani blister. Pažljivo otvorite blister, pazeći na sterilnost sadržaja. Štrcaljku odložite na sterilnu pliticu dok ne budete spremni sastaviti je.

2.Koristeći se aseptičnom tehnikom, izvadite štrcaljku iz steriliziranog blistera.

3. Da biste ukloniti zatvarač sa štrcaljke, držite štrcaljku jednom rukom, a

palcem i kažiprstom druge rukeOdlomite! uhvatite zatvarač štrcaljke.

Napomena: Zatvarač štrcaljke trebate odlomiti (ne zakretati niti svijati).

4.Da biste izbjegli narušavanje sterilnosti lijeka, nemojte izvlačiti klip.

5.Koristeći se aseptičnom tehnikom,

čvrsto navijte iglu za injekciju na Luer-lock vrh štrcaljke.

6.Držeći štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, provjerite ima li mjehurića u štrcaljki. Ako su prisutni mjehurići, nježno prstom kucnite po štrcaljki tako da se mjehurići podignu prema vrhu.

7.Uklonite sve mjehuriće i istisnite suvišak lijeka polako potiskujući klip i poravnavajući cilindričnu bazu kupole klipa s crnom doznom oznakom na štrcaljki (označava 50 mikrolitara).

 

 

Kupola klipa

Otopina nakon istiskivanja

 

 

mjehurića

 

 

 

 

 

 

zraka i suviška lijeka

Mjehurić

 

Rub

 

 

kupole

Dozna

zraka

Dozna

klipa

oznaka

 

oznaka

Otopina

 

 

 

 

 

 

Rub

 

 

 

kupole

 

 

 

klipa

 

 

8.Napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/797/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. studeni 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Eylea 40 mg/ml otopina za injekciju u bočici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine za injekciju sadrži 40 mg aflibercepta*.

Jedna bočica sadrži 100 mikrolitara, što odgovara 4 mg aflibercepta. To osigurava iskoristivu količinu za primjenu jedne doze od 50 mikrolitara koja sadrži 2 mg aflibercepta.

*Fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2 receptora ljudskog vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF= Vascular Endothelial Growth Factor) spojenih na Fc dio ljudskog IgG1, a proizvodi se u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija)

Otopina je bistra, bezbojna do blijedožuta izoosmotska otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lijek Eylea je indiciran u odraslih osoba za liječenje

neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD) (vidjeti dio 5.1),

oštećenja funkcije vida zbog makularnog edema kao posljedice okluzije retinalne vene (okluzija ogranka retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO)) (vidjeti dio 5.1),

oštećenja vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME) (vidjeti dio 5.1),

oštećenja vida zbog neovaskularizacije žilnice kod kratkovidnosti (miopijski CNV) (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Lijek Eylea je namijenjen samo za intravitrealnu injekciju.

Lijek Eylea smiju primjenjivati samo osposobljeni liječnici s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažni AMD

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Liječenje lijekom Eylea počinje jednom injekcijom mjesečno u tri uzastopne doze, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka dva mjeseca. Nema potrebe za kontrolnim pregledima između doza.

Nakon prvih 12 mjeseci liječenja lijekom Eylea, i na temelju vizualnih i/ili anatomskih ishoda, interval liječenja može se produljiti, na primjer režimom doziranja „liječi i produži“ (engl. treat-and-extend) u kojem se postupno produljuju intervali liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Raspored kontrolnih pregleda treba stoga odrediti liječnik koji vodi liječenje i pregledi mogu biti češći od rasporeda injekcija.

Makularni edem kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzija ogranka retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Nakon prve injekcije, lijek se primjenjuje jedanput na mjesec. Interval između dvije doze ne smije biti kraći od jednog mjeseca.

Ako vizualni i anatomski ishodi ukazuju da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Liječenje se nastavlja u mjesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne 3 ili više uzastopne mjesečne injekcije.

Liječenje se tada može nastaviti režimom „ liječi i produži“, s postupnim produljenjem intervala liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Nadležni liječnik treba odrediti praćenje i režim liječenja na temelju pojedinačnog odgovora bolesnika.

Praćenje aktivnosti bolesti može uključivati klinički pregled, testiranje funkcionalnosti ili tehnike oslikavanja (npr. optičku koherentnu tomografiju ili fluorescentnu angiografiju).

Dijabetički makularni edem

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Liječenje lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno za pet uzastopnih doza, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka dva mjeseca. Nema potrebe za kontrolnim pregledima između doza.

Nakon prvih 12 mjeseci liječenja lijekom Eylea, i na temelju vizualnih i/ili anatomskih ishoda, interval liječenja može se produljiti, na primjer režimom „liječi i produži“ u kojem se postupno produljuju intervali liječenja kako bi se održali stabilni vizualni i/ili anatomski ishodi; međutim podaci na temelju kojih se može zaključiti o duljini tih intervala nisu dostatni. Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale liječenja treba skratiti sukladno tome.

Raspored kontrolnih pregleda treba stoga odrediti nadležni liječnik i pregledi mogu biti češći od rasporeda injekcija.

Ako vizualni i anatomski ishodi ukazuju da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Preporučena doza lijeka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara 50 mikrolitara.

Mogu se primijeniti dodatne doze ako vidni i/ili anatomski ishodi pokazuju da je bolest i dalje prisutna. Recidive treba liječiti kao novu manifestaciju bolesti.

Raspored kontrolnih pregleda treba odrediti nadležni liječnik.

Vremenski razmak između dvije doze ne smije biti kraći od jednog mjeseca.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eylea u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze lijeka Eylea u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Nisu potrebna posebna razmatranja. Iskustvo u bolesnika s DME-om starijih od 75 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Eylea u pedijatrijskoj populaciji u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO-a, BRVO-a, DME-a i miopijskog CNV-a.

Način primjene

Intravitrealne injekcije smije davati osposobljeni liječnik s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija, prema medicinskim standardima i važećim smjernicama. Općenito je potrebno osigurati odgovarajuću anesteziju i asepsu, uključujući topikalni mikrobicid širokog spektra (npr. povidon jodid primijenjen na kožu periokularno, vjeđe i površinu oka). Preporučuje se kirurška dezinfekcija ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač i sterilni okularni spekulum (ili ekvivalent).

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno u odnosu na limbus u šupljinu staklovine, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan i ciljati prema središtu očne jabučice. Potom se ubrizgava volumen injekcije od 0,05 ml; sljedeću injekciju treba primijeniti na drugo mjesto na bjeloočnici.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba nadzirati zbog povišenja intraokularnog tlaka. Odgovarajući nadzor može se sastojati od provjere perfuzije glave vidnog živca ili tonometrije. Sterilna oprema za paracentezu treba biti dostupna za slučaj potrebe.

Nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jedna bočica smije se uporabiti za liječenje samo jednog oka.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ne smije se primijeniti cjelokupni volumen koji se može izvući iz bočice (100 mikrolitara). Suvišan volumen treba istisnuti prije davanja injekcije.

Injiciranje cjelokupnog volumena bočice može dovesti do predoziranja. Da biste istisnuli mjehuriće zraka zajedno sa suviškom lijeka, polako potisnite klip tako da se cilindrična baza kupole klipa poravna s crnom linijom na štrcaljki koja označava dozu (odgovara 50 mikrolitara, tj. 2 mg aflibercepta).

Nakon primjene injekcije, neprimijenjeni lijek mora se zbrinuti.

Za rukovanje lijekom prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar aflibercept ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna očna ili periokularna infekcija ili sumnja na takvu infekciju.

Aktivna teška intraokularna upala.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s intravitrealnim injekcijama

Intravitrealne injekcije, uključujući injekcije lijeka Eylea, povezane su s endoftalmitisom, intraokularnom upalom, regmatogenim odignućem mrežnice, razderotinom mrežnice i jatrogenom traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8). Kod primjenjivanja lijeka Eylea uvijek se moraju koristiti ispravne aseptičke tehnike davanja injekcije. Dodatno, bolesnike treba pratiti u tjednu nakon primanja injekcije kako bi se u slučaju infekcije omogućilo rano liječenje. Bolesnike treba uputiti da bez odgađanja prijave sve simptome koji bi mogli ukazivati na endoftalmitis ili na bilo koji od gore navedenih događaja.

Povećanje intraokularnog tlaka opaženo je unutar 60 minuta od primjene intravitrealne injekcije, uključujući injekcije lijeka Eylea (vidjeti dio 4.8). Potrebne su posebne mjere opreza u bolesnika sa slabo kontroliranim glaukomom (ne injicirajte lijek Eylea dok je intraokularni tlak ≥ 30 mm Hg). Stoga je u svim slučajevima potrebno pratiti i intraokularni tlak i perfuziju glave optičkog živca i primjereno ih liječiti.

Imunogenost

Budući da se radi o terapijskom proteinu, postoji mogućnost imunogenosti lijeka Eylea (vidjeti

dio 4.8). Bolesnicima treba dati uputu da prijave svaki znak ili simptom intraokularne upale, npr. bol, fotofobiju ili crvenilo, što mogu biti klinički znakovi koji se mogu pripisati preosjetljivosti.

Sistemski učinci

Nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a zabilježeni su sistemski štetni događaji uključujući krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, a teoretski postoji rizik da bi oni mogli biti povezani s inhibicijom VEGF-a. Postoje ograničeni podaci o sigurnosti liječenja bolesnika s CRVO-om, BRVO-om, DME-om ili miopijskim CNV-om koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku ili infarkt miokarda. Potreban je oprez kod liječenja takvih bolesnika.

Ostalo

Kao i za ostale anti-VEGF lijekove za intravitrealnu primjenu za AMD, CRVO, BRVO, DME i miopijski CNV vrijedi sljedeće:

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eylea istodobno u oba oka nije sustavno ispitana (vidjeti dio 5.1). Ako se lijek istodobno primjenjuje u oba oka, to može dovesti do povišenog sistemskog izlaganja, što može povisiti rizik od nastanka sistemskih štetnih događaja.

Istodobna primjena ostalih anti-VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) lijekova

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni lijeka Eylea s drugim anti-VEGF lijekovima (sistemskim ili okularnim).

Čimbenici rizika povezani s nastankom razderotine pigmentnog epitela mrežnice nakon anti-VEGF terapije zbog vlažnog AMD-a, uključuju veliko i/ili visoko odignuće pigmentnog epitela mrežnice. Kad se započinje terapija lijekom Eylea, potreban je oprez kod bolesnika s ovim čimbenicima rizika za nastanak razderotine pigmentnog epitela mrežnice.

Liječenje treba obustaviti u bolesnika s regmatogenim odignućem mrežnice ili makularnim rupama 3. ili 4. stupnja.

U slučaju pukotine mrežnice ne smije se primijeniti doza i ne smije se nastaviti s liječenjem sve dok se pukotina adekvatno ne zatvori.

Doza se ne smije primijeniti i ne smije se nastaviti s liječenjem prije sljedećeg planiranog

liječenja u slučaju:

slabljenja najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) za ≥ 30 slova u usporedbi sa zadnjim nalazom oštrine vida;

subretinalnog krvarenja koje zahvaća sredinu foveje ili, ako je veličina krvarenja ≥ 50%, od ukupne površine lezije.

Doza se ne smije dati unutar 28 dana prije ili nakon provedene ili planirane intraokularne operacije.

Eylea se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako moguća korist nadmašuje mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.6.).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.6).

Iskustva u bolesnika s ishemijskim CRVO-om i BRVO-om su ograničena. U bolesnika koji pokazuju kliničke znakove ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida liječenje se ne preporučuje.

Populacije s ograničenim podacima

Postoji samo ograničeno iskustvo s liječenjem osoba s DME-om zbog šećerne bolesti tipa I ili osoba sa šećernom bolešću i HbA1c iznad 12% ili proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Lijek Eylea nije ispitan u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama ili u bolesnika s istovremeno prisutnim očnim stanjima kao što su odignuće mrežnice ili makularna rupa. Ne postoji ni iskustvo s liječenjem lijekom Eylea bolesnika sa šećernom bolešću i nekontroliranom hipertenzijom. Liječnik treba uzeti u obzir ovaj nedostatak informacija kod liječenja takvih bolesnika.

Kod miopijskog CNV-a nema iskustva s lijekom Eylea u liječenju bolesnika koji nisu azijatskog podrijetla, bolesnika koji su već bili liječeni zbog miopijskog CNV-a i bolesnika s ekstrafovealnim lezijama.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Dodatna primjena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lijek Eylea nije ispitana pa stoga sigurnosni profil nije ustanovljen.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon primjene u oko vrlo niska, Eylea se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se aflibercept u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Ne preporučuje se koristiti lijek Eylea tijekom dojenja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Eylea, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama kod visoke sistemske izloženosti pokazuju da aflibercept može narušiti plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3). Takvi se učinci ne očekuju nakon primjene u oko, kod koje je sistemska izloženost vrlo niska.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Injekcija lijeka Eylea malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućeg privremenog poremećaja vida povezanog s injekcijom ili pregledom oka. Bolesnici ne bi smjeli upravljati vozilima i raditi sa strojevima dok im se dovoljno ne oporavi funkcija vida.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 3102 bolesnika činilo populaciju za ispitivanje sigurnosti u osam ispitivanja faze III. Od njih je 2501 bolesnik bio liječen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne očne nuspojave u ispitivanom oku povezane s postupkom davanja injekcije pojavile su se u manje od 1 na 1900 intravitrealnih injekcija lijeka Eylea, a uključivale su sljepoću, endoftalmitis, odignuće mrežnice, traumatsku kataraktu, kataraktu, krvarenje u staklovinu, odignuće staklovine i povećanje intraokularnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Najčešće opažene nuspojave (u najmanje 5% bolesnika liječenih lijekom Eylea) bile su krvarenje spojnice (25%), smanjena oštrina vida (11%), bol u oku (10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog tlaka (8%), odignuće staklovine (7%) i zamućenja u vidnom polju (7%).

Tablični popis nuspojava

Niže opisani podaci o sigurnosti primjene uključuju sve nuspojave iz osam ispitivanja faze III u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO-a, BRVO-a, DME-a i miopijskog CNV-a s razumnom mogućnošću da su uzročno-posljedično povezane s postupkom davanja injekcije ili lijekom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i < 1/1000 bolesnika).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Sve nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja zabilježene u bolesnika u ispitivanjima faze III (objedinjeni podaci iz ispitivanja faze III u indikacijama vlažnog AMD-a, CRVO, BRVO, DME-a i miopijskog CNV-a) ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasa

 

 

 

 

organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost***

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

smanjena

razderotina pigmentnog epitela

endoftalmitis**,

sljepoća,

oka

oštrina vida,

mrežnice*,

odignuće

traumatska

 

krvarenje u

odignuće pigmentnog epitela

mrežnice,

katarakta,

 

spojnicu,

mrežnice,

razderotina

vitritis,

 

bol u oku

degeneracija mrežnice,

 

mrežnice,

hipopion.

 

 

krvarenje u staklovinu,

iritis,

 

 

 

katarakta,

uveitis,

 

 

 

kortikalna katarakta,

iridociklitis,

 

 

 

nuklearna katarakta,

opaciteti leće,

 

 

 

supkapsularna katarakta,

defekt epitela

 

 

 

erozija rožnice,

rožnice,

 

 

 

abrazija rožnice,

iritacija mjesta

 

 

 

povišen intraokularni tlak,

injekcije,

 

 

 

zamagljen vid,

poremećen osjet

 

 

 

zamućenja u vidnom polju,

u oku,

 

 

 

iritacija vjeđe,

 

 

 

odvajanje staklovine,

 

 

 

rasplamsavanje

 

 

 

bol na mjestu injekcije,

 

 

 

upale prednje

 

 

 

osjećaj stranog tijela u oku,

 

 

 

očne komore,

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

edem rožnice.

 

 

 

edem vjeđe,

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje na mjestu injekcije,

 

 

 

 

točkasti keratitis,

 

 

 

 

hiperemija spojnice,

 

 

 

 

hiperemija oka.

 

 

*Stanja za koja se zna da su povezana s vlažnim AMD-om. Opaženo samo u ispitivanjima vlažnog AMD-a.

**Endoftalmitis s pozitivnom i s negativnom kulturom

***Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, izvješća o preosjetljivosti uključivala su osip, pruritus, urtikariju te izolirane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanjima faze III kod vlažnog AMD, postojala je povećana incidencija krvarenja u spojnicu u bolesnika koji su primali antitrombotičke lijekove. Ova povećana incidencija bila je slična u bolesnika liječenih ranibizumabom i onih liječenih lijekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su štetni događaji koji mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teoretski rizik od arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, a nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora.

Opažena je niska stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima s lijekom Eylea u bolesnika s AMD-om, DME-om, RVO-om i miopijskim CNV-om. U svim indikacijama nije opažena značajna razlika između skupina liječenih afliberceptom i odgovarajućih skupina liječenih komparatorom.

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunogenosti lijeka Eylea.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su doze do 4 mg u mjesečnim intervalima, a u izoliranim slučajevima došlo je do predoziranja s dozom od 8 mg.

Predoziranje većim volumenom injekcije može povećati intraokularni tlak. Stoga, u slučaju predoziranja treba pratiti intraokularni tlak te ako nadležni liječnik procijeni da je to potrebno, započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici / Lijekovi za liječenje neovaskularizacije ATK oznaka: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2 ljudskog VEGF receptora spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se stvara u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže VEGF-A i PlGF s većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti za endotelne stanice. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može sinergistički djelovati s VEGF-A u ovim procesima, a zna se i da potiče inflitraciju leukocitima i upalu krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Vlažni AMD

Značajka vlažnog AMD je patološka neovaskularizacija žilnice. Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti zadebljanje ili edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea (jedna injekcija mjesečno tijekom tri uzastopna mjeseca, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka 2 mjeseca), centralna debljina mrežnice [engl. central retinal thickness, CRT] smanjila se ubrzo nakon početka liječenja, a srednja vrijednost veličine patološke

neovaskularizacije žilnice bila je smanjena, što je u skladu s rezultatima opaženima uz primjenu ranibizumaba u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na optičkoj koherentnoj tomografiji (OCT) (-130 mikrona u 52. tjednu u ispitnoj skupini koja je primala lijek Eylea u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -129 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od

0,5 mg svakog mjeseca). Također, u 52. tjednu ispitivanja VIEW2 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u (-149 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala lijek Eylea u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -139 mikrona u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličine patološke neovaskularizacije žilnice i smanjenje CRT-a općenito su bili održani u drugoj godini kliničkih ispitivanja.

Makularni edem kao posljedica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO, nastupa ishemija mrežnice što signalizira oslobađanje VEGF-a, koji onda destabilizira čvrste spojeve i potiče proliferaciju endotelnih stanica. Regulacija naviše VEGF-a povezana je s raspadom barijere između krvi i mrežnice,povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnice i komplikacijama neovaskularizacije.

U bolesnika liječenih sa šest uzastopnih mjesečnih injekcija lijeka Eylea 2 mg zabilježen je dosljedan, brz i robustan morfološki odgovor (mjeren kao poboljšanje srednjeg CRT-a). U 24. tjednu smanjenje CRT-a bilo je statistički superiorno u odnosu na kontrolne skupine u sva tri ispitivanja

(COPERNICUS u CRVO: -457 naspram -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449 naspram - 169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 naspram -128 mikrona).

To smanjenje od početne vrijednosti CTR-a zadržano je do kraja svakog ispitivanja, 100. tjedna u ispitivanju COPERNICUS, 76. tjedna u ispitivanju GALILEO te 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem posljedica je dijabetičke retinopatije i obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea, od kojih je većina imala šećernu bolest tipa II, ubrzo je nakon početka liječenja opažen brz i robustan morfološki odgovor (vrijednosti CRT-a, DRSS-a).

U ispitivanjima VIVID-DME i VISTA-DME, opažena je statistički značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT-a u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika liječenih lijekom Eylea u odnosu na kontrolnu skupinu s laserom, -192,4 mikrona i 183,1 mikron u 52. tjednu u skupinama liječenima lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim skupinama. U 100. tjednu, smanjenje je bilo održano uz vrijednost od -195,8 mikrona odnosno -191,1 mikron u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih

8 tjedana i -85,7 mikrona odnosno -83,9 mikrona u kontrolnim skupinama u ispitivanjima VIVID-DME odnosno VISTA-DME.

U ispitivanjima VIVID-DME i VISTA-DME, procijenjeno je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u na unaprijed definirani način. Rezultat DRSS-a mogao se ocijeniti u 73,7% bolesnika u ispitivanju VIVID-DME i 98,3% bolesnika u ispitivanju VISTA-DME. U 52. tjednu, 27,7% odnosno 29,1% ispitanika u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 7,5% odnosno 14,3% ispitanika u kontrolnim skupinama imalo je poboljšanje od ≥2 koraka u DRSS-u. U 100. tjednu, odgovarajući postotci iznosili su 32,6% odnosno 37,1% u skupinama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 8,2% odnosno 15,6% u kontrolnim skupinama.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti (engl. myopic choroidal neovascularisation - myopic CNV) često je uzrok gubitka vida u odraslih s patološkom kratkovidnošću. Odvija se kao mehanizam

cijeljenja ozljede nakon rupture Bruchove membrane i predstavlja događaj koji naviše ugrožava vid kod patološke kratkovidnosti.

U bolesnika liječenih lijekom Eylea u ispitivanju MYRROR (jedna injekcija dana na početku terapije, a dodatne injekcije dane u slučaju trajanja ili recidiva bolesti), CRT se smanjio ubrzo nakon početka liječenja, u korist lijeka Eylea u 24. tjednu (-79 mikrona za skupinu liječenu lijekom Eylea 2 mg i –4 mikrona za kontrolnu skupinu), što je zadržano kroz 48. tjedan. ,Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vlažni AMD

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s vlažnim AMD-om (VIEW1 i VIEW2) s ukupno 2412 liječenih bolesnika (1817 lijekom Eylea) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 49 do 99 godina, uz prosječnu dob od 76 godina. U ovim kliničkim ispitivanjima, približno 89% (1616/1817) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bili su u dobi od 65 ili više godina, a približno 63% (1139/1817) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U svakom od ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1:1 u skupine koje su primale 1 od 4 sljedeća režima doziranja:

1)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 3 početne mjesečne doze (Eylea 2Q8);

2)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (Eylea 2Q4);

3)Eylea primijenjena u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (Eylea 0,5Q4); i

4)ranibizumab primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja bolesnici su nastavili primati dozu koja im je bila nasumično dodijeljena na početku, ali prema prilagođenom rasporedu doziranja određenom prema vizualnim i anatomskim ishodima uz maksimalni interval doziranja od 12 tjedana definiran planom ispitivanja.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika liječenih prema protokolu u kojih se zadržao vid, tj. gubitak manje od 15 slova oštrine vida u 52. tjednu od početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. tjednu, 95,1% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Eylea u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini s ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju VIEW2, u 52. tjednu, 95,6% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Eylea u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini liječenoj ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U oba ispitivanja, pokazalo se da lijek Eylea nije inferioran i da je klinički ekvivalentan ranibizumabu u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna.

Detaljni rezultati kombinirane analize oba ispitivanja prikazani su u tablici 2 i slici 1 ispod.

Tablica 2: Ishodi djelotvornosti u 52. tjednu (primarna analiza) i 96. tjednu; kombinirani podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2B)

Ishod djelotvornosti

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg svakih 8 tjedana

(ranibizumab 0,5 mg svaka

 

nakon 3 početne mjesečne doze)

 

4 tjedna)

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

52. tjedan

96. tjedan

52. tjedan

96. tjedan

Prosječni broj injekcija od

7,6

11,2

12,3

16,5

početka

 

 

 

 

Prosječni broj injekcija od

 

4,2

 

4,7

52. do 96. tjedna

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s gubitkom

95,33%B)

 

94,42% B)

 

od < 15 slova od početne

92,42%

91,60%

vrijednosti (PPSA))

 

 

 

 

RazlikaC)

0,9%

0,8%

 

 

(95% CI)D)

(-1,7; 3,5)F)

(-2,3; 3,8)F)

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

promjene BCVA mjereno

 

 

 

 

pomoću ETDRSA) slovnog

8,40

7,62

8,74

7,89

rezultata u odnosu na

 

 

 

 

početnu vrijednost

 

 

 

 

Razlika u LS A)

 

 

 

 

srednja vrijednost promjene

-0,32

-0,25

 

 

(ETDRS slova)C)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

(95% CI)D)

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

povećanjem od ≥15 slova

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

od početne vrijednosti

 

 

 

 

RazlikaC)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% CI)D)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

A)BCVA: Najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS (= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LS (= Least Square): Najmanji kvadrat prosjeka dobiven iz ANCOVA-e

PPS: prema protokolu (engl. Per Protocol Set).

B)Potpuni skup podataka za analizu (FAS= Full Analysis Set), Zadnje mjerenje preneseno unaprijed (LOCF = Last Observation Carried Forward) za sve analize osim udjela bolesnika s održanom oštrinom vida u

52. tjednu, što je bio skup bolesnika liječenih prema protokolu

C)Razlika je vrijednost u skupini liječenoj lijekom Eylea minus vrijednost u skupini liječenoj ranibizumabom. Pozitivna razlika govori u prilog lijeku Eylea.

D)Interval pouzdanosti (CI) izračunat normalnom aproksimacijom.

E)Nakon početka liječenja uz tri mjesečne doze

F)Interval pouzdanosti koji je potpuno iznad -10% pokazuje da Eylea nije inferiorna ranibizumabu

Slika 1. Prosječna promjena oštrine vida

od početne vrijednosti do 96. tjedna za kombinirane podatke iz ispitivanja View1 i View2

U analizi kombiniranih podataka iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2, Eylea je pokazala klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu djelotvornosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost se općenito održavala kroz zadnju procjenu u 96. tjednu, i za 2-4% bolesnika bile su potrebne sve injekcije na mjesečnoj osnovi, dok je za trećinu bolesnika bila potrebna najmanje jedna injekcija s intervalom liječenja od samo jednog mjeseca.

Smanjenja srednje vrijednosti veličine područja patološke neovaskularizacije žilnice bila su očita u svim doznim skupinama u oba ispitivanja.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti u svim podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, vrsti lezije, veličini lezije) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji.

Makularni edem kao posljedica CRVO

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebo postupkom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO), s ukupno 358 liječenih bolesnika (217 lijekom Eylea) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 22 do 89 godina, uz prosječnu dob od 64 godine. U CRVO ispitivanjima, približno 52% (112/217) bolesnika randomizirano u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 18% (38/217) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U oba su ispitivanja bolesnici randomizacijom bili podijeljeni u omjeru 3:2 u skupinu koja je primala 2 mg lijeka Eylea svaka 4 tjedna (2Q4) ili kontrolnu skupinu koja je primala placebo injekcije svaka 4 tjedna do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija, bolesnici su primili liječenje samo ako su zadovoljili unaprijed definirane kriterije za ponavljanje liječenja, osim bolesnika u kontrolnoj skupini u ispitivanju GALILEO koji su nastavili primati placebo (kontrola kontrole) do 52. tjedna. Nakon te vremenske točke, bolesnici su liječeni ako su bili zadovoljeni unaprijed definirani kriteriji.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Sekundarna varijabla djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist lijeka Eylea u oba ispitivanja. Maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca s kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT-a do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ta dva ispitivanja prikazani su u tablici 3 i slici 2 niže.

Tablica 3: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu, 52. tjednu i 76./100. tjednu (analiza svih podataka uz zadnje mjerenje preneseno dalje [LOCF]C)) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishodi djelotvornosti

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

52. tjedan

100. tjedan

24. tjedan

52. tjedan

76. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Kontrola

Eylea

KontrolaE)

Eylea F)

Kontrola

Eylea

Kontrola

Eylea

Kontrola

Eylea G)

Kontrola

 

2 mg

2 mg

2 mg

2 mg

 

 

 

 

E,F)

 

2 mg

 

2 mg

G)

 

svaka

 

(N = 114)

 

(N = 114)

(N = 73)

svaka

(N = 68)

 

(N = 68)

 

4 tjedna

(N = 73)

(N = 73)

4 tjedna

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

 

 

 

 

 

(N = 114)

 

 

 

 

 

(N = 103)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od ≥15 slova od početne

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponderirana razlikaA,B,E)

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28.0%

 

(95% CI)

 

 

 

 

(13,0;

 

 

(33,0; 56,6)

 

(11,8; 40,1)

 

(13,1; 40,3)

 

(24,4; 52,1)

 

 

(13,3; 42,6)

 

 

 

 

 

 

42,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

 

 

p < 0,0001

 

p = 0,0004

 

 

 

 

 

p=0,0003

 

 

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVAC) od početne

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

vrijednosti mjereno pomoću

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

ETDRSC) ljestvice za slova

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

vrijednostiA,C,D,E) (95% CI)

 

 

 

(10,8;

 

 

 

(17,4; 26,0)

 

(7,7; 17,7)

 

(6,7; 17,0)

 

 

(8,2; 18,2)

 

(2,1; 13,1)

 

 

 

 

 

18,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

 

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Razlika je Eylea 2 mg svaka 4 tjedna minus kontrola

B)Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LOCF: Zadnje mjerenje preneseno dalje

SD: Standardna devijacija

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

D)LS prosječne razlike i raspona pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima terapijske skupine, regijom (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E)U ispitivanju COPERNICUS, bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su primiti lijek Eylea prema potrebi učestalošću od čak svaka 4 tjedna u razdoblju od 24. do 52. tjedna; bolesnici su dolazili na kontrolne preglede svaka 4 tjedna.

F)U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni s lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg na temelju potrebe učestalošću od čak svaka 4 tjedna počevši od 52. do 96. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede jednom kvartalno, ali su u slučaju potrebe mogli imati češće kontrolne preglede čak svaka

4 tjedna.

G)U ispitivanju GALILEO, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni s Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg na temelju potrebe svakih 8 tjedana počevši od 52. do 68. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede svakih 8 tjedana.

Slika 2: Prosječna promjena od početne vrijednosti do 76/100 tjedna u oštrini vida po terapijskim skupinama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

 

 

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

 

 

fiksna

 

 

 

 

 

PRN uz praćenje

 

 

PRN uz praćenje u

mjesečna

 

svakih mjesec dana

 

 

 

duljim razmacima

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedni

 

 

 

 

PRN uz praćenje u

 

 

PRN uz praćenje

 

fiksna

 

 

 

 

duljim razmacima

 

svakih mjesec dana

 

mjesečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedni

Kontrolna skupina

Označava prelazak kontrolne skupine na liječenje PRN s EYLEA 2 mg

U ispitivanju GALILEO 86,4% ispitanika (n = 89) u skupini s lijekom Eylea i 79,4% ispitanika (n=54) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 91,8% (n=89) u skupini s lijekom Eylea i 85,5% (n=47) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 76. tjedna, s 84,3% (n=75) u skupini s lijekom Eylea i 84,0% (n=42) u skupini s placebo postupkom).

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% ispitanika (n = 77) u skupini s lijekom Eylea i 68,5% ispitanika (n=50) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 87,4% (n=90) u skupini s lijekom Eylea i 58,6% (n=34) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 100. tjedna, s 76,8% (n=76) u skupini s lijekom Eylea i 78% (n=39) u skupini s placebo postupkom. Bolesnici u skupini s placebo postupkom bili su pogodni za primanje lijeka Eylea od 24. tjedna.

Koristan učinak lijeka Eylea na funkciju vida bio je sličan u početnim podskupinama bolesnika s i bez perfuzije. Učinci liječenja u svih procijenjenih podskupina (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, trajanju CRVO) u svakom su ispitivanju općenito bili sukladni rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombiniranoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, Eylea je pokazala klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu učinkovitosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl.

National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO-a

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom BRVO-a (VIBRANT), što je uključivalo hemi-retinalnu vensku okluziju. Liječen je ukupno 181 bolesnik u kojeg je procijenjena djelotvornost (91 bolesnik liječen lijekom Eylea). Bolesnici su bili u dobi između 42 do 94 godine, uz srednju dob od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58% (53/91) bolesnika randomizirano na liječenje lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, i približno 23% (21/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U tom ispitivanju bolesnici su nasumično u omjeru 1:1 primali ili lijek Eylea 2 mg svakih 8 tjedana nakon 6 početnih mjesečnih injekcija ili je na početku primijenjena laserska fotokoagulacija (kontrolna skupina s laserom). Bolesnici u kontrolnoj skupini s laserom mogli su primiti dodatnu lasersku fotokoagulaciju (zvanu „spasonosno lasersko liječenje“) s početkom u 12. tjednu, s najmanjim intervalom od 12 tjedana. Na temelju prethodno definiranih kriterija, bolesnici u skupini s laserom mogli su primiti spasonosno liječenje lijekom Eylea 2 mg od 24. tjedna, primijenjeno svaka 4 tjedna tijekom 3 mjeseca, a nakon toga svakih 8 tjedana.

U ispitivanju VIBRANT primarni je ishod djelotvornosti bio udio bolesnika koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, a skupina koja je primala lijek Eylea bila superiornija prema kontrolnoj skupini.

Sekundarni ishod djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću te je bila statistički značajna u korist lijeka Eylea u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, s vršnim poboljšanjem u 3. mjesecu i održavanjem tog učinka do 12. mjeseca.

U skupini s laserom 67 bolesnika primilo je spasonosno liječenje lijekom Eylea početkom 24.tjedna (aktivna kontrola/skupina s lijekom Eylea 2 mg, što je rezultiralo poboljšanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIBRANT prikazani su u Tablici 4 i slici 3 ispod.

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu i 52. tjednu (analiza svih podataka uz LOCF) u ispitivanju VIBRANT

Ishodi djelotvornosti

 

 

VIBRANT

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

 

 

52. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Aktivna

 

Eylea

 

 

 

 

 

 

 

2 mg svaka 4

kontrola

 

2 mg svakih

Aktivna kontrola

 

tjedna

(laser)

 

8 tjedana

(laser) / Eylea 2 mg E)

 

(N = 91)

(N = 90)

 

 

(N = 90)

 

 

 

(N = 91)D)

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem

 

 

 

 

 

od ≥15 slova od početne

52,7%

26,7%

 

57,1%

41,1%

vrijednosti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponderirana razlikaA,B)

26,6%

 

 

16,2%

 

(%)

 

 

 

(13,0; 40,1)

 

 

(2,0; 30,5)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p =0,0003

 

 

p = 0,0296

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene u

 

 

 

 

 

BCVA od početne vrijednosti

17,0

6,9

 

17,1

12,2

mjereno pomoću ETDRS

(11,9)

(12,9)

 

(13,1)

(11,9)

ljestvice za slova (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj

10,5

 

 

5,2

 

vrijednostiA,C)

 

 

 

(95% CI)

(7,1; 14,0)

 

 

(1,7; 8,7)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,0001

 

 

p < 0,0035F)

 

 

 

 

A)Razlika je Eylea 2 mg svaka 4 tjedna minus laserska kontrola

B)Razlika i 95% interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođenoj za regiju (Sjeverna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)LS prosječne razlike i 95% interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima liječene skupine, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regijom (Sjeverna Amerika naspram Japana) kao fiksnim učincima te početnom BCVA kao kovarijatom.

D)Od 24. tjedna nadalje interval liječenja u skupini liječenoj lijekom Eylea produljen je za sve ispitanike s 4 tjedna na 8 tjedana do 48. tjedna

E)S početkom u 24. tjednu ispitanici u skupini liječenoj laserom mogli su primiti spasonosno liječenje lijekom Eylea, ako su ispunili bar jedan od prethodno određenih kriterija podobnosti. Ukupno je 67 ispitanika u ovoj skupini primilo spasonosno liječenje lijekom Eylea. Utvrđeni režim za primjenu Eylea spasonosnog liječenja bio je tri puta 2 mg lijeka Eylea svaka 4 tjedna nakon kojih su slijedile injekcije svakih 8 tjedana.

F)Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene u BCVA od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRS ljestvice za slova do 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

promjena oštrine vida

(slova)

Prosječna

 

Tjedni

Kontrolna skupina s laserom

Na početku je udio bolesnika s perfuzijom u skupini liječenoj lijekom Eylea i skupini liječenoj laserom bio 60%, odnosno 68%. U 24. tjednu ti su udjeli bili 80%, odnosno 67%. U skupini liječenoj lijekom Eylea udio bolesnika s perfuzijom zadržan je do 52. tjedna. U skupini liječenoj laserom, u kojoj su bolesnici bili pogodni za spasonosno liječenje lijekom Eylea od 24. tjedna, udio bolesnika s perfuzijom porastao je do 78% do 52. tjedna.

Dijabetički makularni edem

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s DME (VIVIDDME i VISTADME). U ukupno 862 liječena bolesnika mogla se procijeniti djelotvornost, a njih 576 liječeno je lijekom Eylea. Bolesnici su bili u dobi od 23 do 87 godina, uz prosječnu dob od 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena lijekom Eylea bili su u dobi od 65 godina ili više, a približno 9% (52/576) bilo je u dobi od 75 ili više godina. Većina bolesnika u oba ispitivanja imala je šećernu bolest tipa II.

U oba ispitivanja bolesnici su bili nasumično raspodijeljeni u omjeru 1:1:1 na 1 od 3 režima doziranja:

1)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno (Eylea 2Q8);

2)Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (Eylea 2Q4); i

3)laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola).

Počevši od 24. tjedna, bolesnici koji su zadovoljili prethodno određeni prag za gubitak vida bili su pogodni za primanje dodatnog liječenja: bolesnici u skupinama koje su primale lijek Eylea mogli su dobiti lasersko liječenje, a bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su dobiti lijek Eylea.

U oba je ispitivanja primarni ishod djelotvornosti bio srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost mjereno u 52. tjednu i obje skupine, Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svakih

8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno i Eylea primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna, pokazale su statističku značajnost i bile su superiorne u odnosu na kontrolnu skupinu. To se poboljšanje održalo sve do 100. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME prikazani su u tablici 5 i slici 4 ispod.

Tablica 5:

Ishodi djelotvornosti u 52. i 100. tjednu (analiza svih podataka s LOCF) u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

 

 

 

Ishodi djelotvornosti

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

 

 

100 tjedana

 

 

52 tjedna

 

 

100 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Aktivna

Eylea

Eylea

Aktivna

Eylea

Eylea

 

Aktivna

Eylea

Eylea

 

Aktivna

 

 

2 mg

2 mg svaka

kontrola

2 mg svakih

2 mg svaka

kontrola

2 mg

2 mg

 

kontrola

2 mg

2 mg svaka 4

 

kontrola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svakih 8

4 tjedna

(laser) (N =

8 tjedanaA

4 tjedna

(laser)

svakih 8

svaka 4

 

(laser) (N

svakih 8

tjedna

 

(laser)

 

 

tjedanaA

(N = 136)

132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

tjedana A

tjedna

 

= 154)

tjedana A

(N = 154)

 

(N = 154)

 

 

(N = 135)

 

(N =

(N =

 

 

(N = 151)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

151)

154)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjene (SD) BCVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mjereno pomoću

 

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

 

0,2

11,1

11,5

 

0,9

ETDRSE slovnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultata u odnosu na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

početnu vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u LS

 

9,1

 

 

 

 

 

10,45

12,19

 

 

10,1

 

 

 

srednjoj

 

9,3

 

8,2

10,7

 

 

 

10,6

 

 

 

 

 

(7,7;

(9,4;

 

 

 

 

vrijednostiB,C,E

 

(6,3; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

 

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

 

 

 

 

13,2)

15,04)

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanjem od

 

33%

32%

9%

31,1%

38,2%

12,1%

31%

42%

 

8%

33,1%

38,3%

 

13,0%

≥15 slova od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena

 

24%

23%

 

19,0%

 

 

23,%

34%

 

 

20,1%

25,8%

 

 

razlika D,C,E

 

 

26,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

(13,5;

(12,6;

 

 

(13,5;

(24,1;

 

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

(97,5% CI)

 

34,9)

33,9)

 

(8,0; 29,9)

(14,8;

 

33,1)

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

Nakon početka liječenja s 5 mjesečnih injekcija

B

LS srednja vrijednost i CI temelje se na modelu ANCOVA s početnim mjerenjem BCVA kao kovarijata i čimbenikom u terapijskoj skupini. Osim toga, regija (Europa/Australija

 

naspram Japana) je bila uključena kao čimbenik u VIVIDDME, a MI i/ili CVA u povijesti bolesti kao čimbenik u VISTADME.

C

Razlika je skupina liječena lijekom Eylea minus skupina s aktivnom kontrolom (laser)

D

Razlika s intervalom pouzdanosti (CI) i statistički test izračunata je pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođene prema regiji (Europa/Australija naspram Japana) u

 

VIVIDDME i prema MI ili CVA u povijesti bolesti u VISTADME

EBCVA: najbolje korigirana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

LS: Najmanji kvadrat (engl. Least square) prosjeka izveden iz ANCOVA CI: interval pouzdanosti (engl. Confidence interval)

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

Srednja promjena u oštrini vida (slova)

Srednja promjena u oštrini vida (slova)

Tjedni

EYLEA Tjedni primijenjena u

dozi od 2 mg svakih 8 tjedana

EYLEA primijenjena u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna aktivna kontrola (laser)

Učinci liječenja u podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr., dob, spol, rasa, početni HbA1c, početna oštrina vida, prethodna terapija anti-VEGF-om) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su općenito sukladni rezultatima za cjelokupnu populaciju.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, 36 (9%) odnosno 197 (43%) bolesnika prethodno je primalo anti-VEGF terapiju, uz razdoblje ispiranja lijeka iz organizma od 3 mjeseca ili dulje. Učinci liječenja u podskupinama bolesnika koji su prethodno bili liječeni inhibitorom VEGF-a bili su slični onima opaženima u bolesnika koji nikad nisu primali inhibitor VEGF-a.

Bolesnici s bilateralnom bolešću koji su bili pogodni za primanje anti-VEGF terapije za drugo oko, ako je liječnik procijenio da je to potrebno. U ispitivanju VISTADME, 217 (70,7%) bolesnika liječenih lijekom Eylea bilateralno je primalo injekcije lijeka Eylea do 100. tjedna; u ispitivanju VIVIDDME, 97 (35,8%) bolesnika liječenih lijekom Eylea primalo je različito anti-VEGF liječenje za drugo oko.

U neovisnom usporednom ispitivanju (DRCRnet Protocol T) koristio se režim doziranja koji se temeljio na strogim OCT i vizualnim kriterijima za ponovno liječenje. U skupini koja je liječena afliberceptom (n=224) u 52. tjednu, ovaj režim liječenja rezultirao je u prosječnoj primjeni 9,2 injekcije u bolesnika, što je slično primijenjenom broju doza kada je lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, dok je ukupna djelotvornost u skupini liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila usporediva s lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME. U Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, s 42% bolesnika kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od početne vrijednosti. Okularni i sistemski profili sigurnosti (uključujući ATE) bili su slični onima iz VIVIDDME i VISTADME.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea bile su procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebo postupkom u liječenju bolesnika azijatskog podrijetla s miopijskim CNV-om koji prethodno nisu bili liječeni. Ukupno 121 bolesnik se liječio i bio pogodan za procjenu djelotvornosti (90 lijekom Eylea). Bolesnici su bili u dobi od 27 do 83 godine, uz prosječnu dob od 58 godina. U miopijskim CNV ispitivanju, približno 36% (33/91) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena s lijekom Eylea bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 10% (9/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 u skupinu koja je primila 2 mg lijeka Eylea intravitrealno ili skupinu s placebo postupkom koja je primila placebo injekcije jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije svakog mjeseca u slučaju trajanja ili recidiva bolesti do 24. tjedna, kada je procijenjen primarni ishod. U 24. tjednu, bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu s placebo postupkom bili su pogodni za davanje prve doze lijeka Eylea. Nakon toga su se bolesnici u obje skupine bili pogodni za dodatne injekcije u slučaju trajanja ili recidiva bolesti.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist lijeka Eylea u primarnom ishodu (promjena BCVA-a) i konfirmatornom sekundarnom ishodu djelotvornosti (udio bolesnika u kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Razlika u oba ishoda održala se do 48. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanju MYRROR prikazani su u tablici 6 i slici 5 u nastavku.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu (primarna analiza) i 48. tjednu ispitivanja MYRROR (potpuni skup podataka za analizu s LOCFA))

Ishodi djelotvornosti

 

MYRROR

 

 

24 tjedna

48 tjedana

 

Eylea 2mg

Placebo

Eylea 2mg

Placebo

 

(N = 90)

postupak

(N = 90)

postupak/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2mg

 

 

 

 

(N = 31)

Srednja vrijednost promjene BCVAB

12,1

-2,0

13,5

3,9

mjereno pomoću ETDRS broja slova od

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

početne vrijednosti (SD) B)

 

 

 

 

Razlika u LS srednjoj vrijednosti C, D, E)

14,1

 

9,5

 

(95% CI)

(10,8, 17,4)

 

(5,4, 13,7)

 

Udio bolesnika s povećanjem od ≥ 15 slova

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

od početne vrijednosti

 

 

 

 

Ponderirana razlika D, F)

29,2%

 

21,0%

 

(95% CI)

(14,4, 44,0)

 

(1,9, 40,1)

 

A)LOCF (=Last Observation Carried Forward): zadnje mjerenje preneseno dalje

B)BCVA (= Best corrected visual acuity): najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: (= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije SD: standardna devijacija

C)LS (= Least Square) srednja vrijednost: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D)CI: Interval pouzdanosti

E)Razlika LS srednje vrijednosti i 95% CI na temelju ANCOVA modela u kojem su terapijska skupina i zemlja (oznake zemalja) bile fiksni učinci, a početni BCVA kovarijanca.

F)Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju (oznaku zemlje)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 48. tjedna po terapijskoj skupini u ispitivanju MYRROR (potpuni skup podataka za analizu, LOCF)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eylea u svim podskupinama pedijatrijske populacije za vlažni AMD, CRVO, BRVO, DME i populacijama s miopijskim CNV (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Eylea se primjenjuje izravno u staklovinu kako bi mogla djelovati lokalno u oku.

Apsorpcija / Distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo se “slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju u 6 bolesnika s neovaskularnim vlažnim AMD-om i čestim uzimanjem uzoraka, najveća koncentracija slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) u plazmi bila je niska i srednja vrijednost je iznosila oko 0,02 mikrograma/ml (raspon od 0 do 0,054) unutar 1 do 3 dana nakon intravitrealne injekcije 2 mg, a dva tjedna nakon primjene doze nije se mogla otkriti

gotovo niti u jednog bolesnika. Aflibercept se ne nakuplja u plazmi kad se primjenjuje intravitrealno svaka 4 tjedna.

Srednje vrijednosti najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi približno su 50 do 500 puta niže od koncentracije aflibercepta potrebne da inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF-a za 50% na životinjskim modelima, u kojih su bile opažene promjene krvnog tlaka nakon što su razine slobodnog aflibercepta u krvotoku postigle vrijednost od približno 10 mikrograma/ml i vratile se na početne vrijednosti nakon što su razine pale ispod približno 1 mikrogram/ml. Procjenjuje se da je nakon intravitrealne primjene 2 mg bolesnicima, srednja vrijednost najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi više nego 100 puta niža od koncentracije aflibercepta potrebne da upola

maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrograma/ml) u ispitivanju u zdravih dobrovoljaca. Stoga nije vjerojatno da će nastati sistemski farmakodinamički učinci poput promjena krvnog tlaka.

U farmakokinetičkim podispitivanjima u bolesnika s CRVO, BRVO, DME ili miopijskim CNV (srednja vrijednost Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi su bile slične vrijednostima raspona od 0,03 do 0,05 mikrograma/ml i individualne vrijednosti nisu prelazile 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga, koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično unutar tjedan dana pale do vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije, koncentracije koju nije moguće odrediti dostignute su prije iduće primjene nakon 4 tjedna u svih bolesnika.

Eliminacija

Budući da je lijek Eylea proteinsko terapijsko sredstvo, nisu provedena ispitivanja njegovog metabolizma.

Slobodni aflibercept veže VEGF s kojim stvara stabilan, inertni kompleks. Kao i drugi veliki proteini, očekuje se da će i slobodni i vezani aflibercept biti eliminiran proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eylea u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetička analiza u bolesnika u ispitivanju VIEW2, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umjereno i 1% teško), pokazala je da nema razlika s obzirom na koncentracije djelatnog lijeka u plazmi nakon intravitrealne primjene svakih 4 ili 8 tjedana.

Slični su rezultati bili opaženi u bolesnika s CRVO u ispitivanju GALILEO, u bolesnika s DME u ispitivanju VIVIDDME i u bolesnika s miopijskim CNV u ispitivanju MYRROR.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze opaženi su učinci pri sistemskoj izloženosti koja se smatra znatno većom od najveće izloženosti ljudi nakon intravitrealne primjene u planiranoj kliničkoj dozi, čime se pokazalo da to nema važnosti u kliničkoj primjeni.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nosnih školjki opažene su u majmuna liječenih intravitrealno primijenjenim afliberceptom u kojih je sistemska izloženost bila veća od maksimalne izloženosti u ljudi. Sistemska izloženost na temelju Cmax slobodnog aflibercepta bila je približno 200 puta veća, a na temelju AUC 700 puta veća u usporedbi s vrijednostima tih parametara opaženih u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Pri najvećoj dozi od 0,5 mg/oko kod koje nisu opažene nuspojave (NOAEL) u majmuna, sistemska izloženost na temelju Cmax bila je 42 puta veća, a na temelju AUC 56 puta veća.

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenosti aflibercepta.

Učinak aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima utjecaja na embriofetalni razvoj u skotnih ženki kunića kod intravenske (3 do 60 mg/kg) kao i supkutane (0,1 do 1 mg/kg) primjene. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bi utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na temelju Cmax slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog AUC slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se usporedila s tim vrijednostima opaženima u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Učinci na plodnost u mužjaka i ženki procijenjeni su u sklopu šestomjesečnog ispitivanja na majmunima koji su dobivali intravenski primijenjen aflibercept u rasponu doza od 3 do 30 mg/kg. Izostanak ili nepravilni menstrualni ciklusi povezani s promjenama razina ženskih spolnih hormona i promjene u morfologiji i pokretljivosti spermija bili su opaženi pri svim razinama doza. Na temelju Cmax odnosno AUC slobodnog aflibercepta opaženih pri intravenskoj dozi od 3 mg/kg, sistemska

izloženost bila je približno 4900 odnosno 1500 puta viša od izloženosti opažene u ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve su promjene bile reverzibilne.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

polisorbat 20

natrijev dihidrogenfosfat, hidrat (za podešavanje pH) natrijev hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH) natrijev klorid

saharoza

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene, neotvorena bočica lijeka Eylea može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25°C) do najviše 24 sata. Nakon otvaranja bočice, postupak treba nastaviti u aseptičkim uvjetima.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

100 mikrolitara otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna guma) i jedna filtar-igla od 18 G. Veličina pakiranja je 1 bočica.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko.

Budući da bočica sadrži veći volumen (100 mikrolitara) od preporučene doze (50 mikrolitara), prije primjene potrebno je istisnuti dio volumena iz bočice.

Otopinu prije primjene treba vizualno pregledati da ne sadrži strane čestice i/ili da nije promijenila boju ili da nema promjene fizičkog izgleda. U slučaju da se opazi nešto od navedenog, zbrinite lijek.

Za intravitrealnu injekciju potrebno je uporabiti iglu za injekciju od 30 G x 12,7 mm.

Upute za uporabu bočice:

1.Uklonite plastični zatvarač i dezinficirajte vanjski dio gumenog čepa bočice.

2. Spojite 5-mikronsku filtar-iglu od 18 G priloženu u kutiji na Luer-lock sterilnu štrcaljku od 1 ml.

3.Potisnite filtar-iglu kroz središte čepa bočice sve dok cijela ne bude u bočici, tako da joj vrh dodiruje dno ili rub dna bočice.

4.Koristeći se aseptičkom tehnikom, izvucite sav sadržaj lijeka Eylea iz bočice u štrcaljku, držeći bočicu u uspravnom položaju i blago nagnutu, da se olakša izvlačenje cijelog sadržaja. Kako biste spriječili uvlačenje zraka, pazite da kosi vrh filtar-igle bude uronjen u tekućinu. Nastavite naginjati bočicu tijekom izvlačenja tekućine, držeći kosi vršak filtar-igle uronjen u tekućinu.

 

 

Kosi vršak

 

 

igle

 

 

usmjeren

 

Otopina

prema dolje

 

 

 

 

 

5. Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako biste potpuno ispraznili filtar- iglu.

6.Izvucite filtar-iglu i zbrinite je na ispravan način. Napomena: Filtar-igla se ne koristi za intravitrealnu injekciju.

7.Koristeći se aseptičkom tehnikom, čvrsto navijte iglu za injekciju od 30 G x 12,7 mm na Luer-lock vrh štrcaljke.

8. Držeći štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, provjerite ima li u štrcaljki mjehurića zraka. Ako su prisutni mjehurići, nježno prstom kucnite po štrcaljki tako da se mjehurići podignu prema vrhu.

9. Istisnite sve mjehuriće i suvišnu količinu lijeka polako potiskujući klip, tako da se rub klipa poravna s crtom na štrcaljki koja označava 0,05 ml.

10. Bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/797/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. studeni 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept