Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaFabrazyme
ATK šifraA16AB04
Tvaragalsidase beta
ProizvođačGenzyme Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Fabrazyme 35 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Fabrazyme 35 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica lijeka Fabrazyme sadrži nominalnu vrijednost od 35 mg agalzidaze beta. Nakon rekonstitucije sa 7,2 ml vode za injekcije jedna bočica lijeka Fabrazyme sadrži 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzidaze beta. Rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti (vidjeti dio 6.6).

Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica lijeka Fabrazyme sadrži nominalnu vrijednost od 5 mg agalzidaze beta. Nakon rekonstitucije sa 1,1 ml vode za injekcije jedna bočica lijeka Fabrazyme sadrži 5 mg/ml agalzidaze beta. Rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti (vidjeti dio 6.6).

Agalzidaza beta je rekombinantni oblik ljudske α-galaktozidaze A, a proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK na staničnoj kulturi sisavaca, odnosno jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO). Niz aminokiselina rekombinantnog oblika, kao i niz nukleotida koji ga kodira, potpuno su jednaki prirodnom obliku α-galaktozidaze A.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli do bjelkasti liofilizirani kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Fabrazyme je indiciran kao dugoročna enzimska nadomjesna terapija u bolesnika s potvrđenom dijagnozom Fabryjeve bolesti (nedostatak α-galaktozidaze A).

Fabrazyme je indiciran u odraslih, djece i adolescenata u dobi od 8 i više godina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Fabrazyme mora nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Fabryjevom bolešću ili drugim nasljednim metaboličkim bolestima.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Fabrazyme je 1 mg/kg tjelesne težine primijenjeno jedanput svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije.

U kliničkim su ispitivanjima primijenjeni i niži režimi doziranja. U jednom od tih ispitivanja provedenom na odraslim muškim bolesnicima, nakon početne doze od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna tijekom 6 mjeseci,

dozom od 0,3 mg/kg svaka 2 tjedna može se u nekih bolesnika održati klirens GL-3 u određenim vrstama stanica; međutim, dugoročan klinički značaj tih nalaza nije utvrđen (vidjeti dio 5.1).

Početna brzina infuzije ne smije biti veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat) kako bi se mogućnost pojave reakcija povezanih s infuzijom svela na najmanju moguću mjeru. Nakon što se u bolesnika utvrdi podnošljivost, brzina infuzije može se u sljedećim infuzijama postupno povećavati.

U bolesnika koji dobro podnose infuzije može se razmotriti mogućnost primjene infuzije lijeka Fabrazyme kod kuće. Odluka da se bolesnika prebaci na primjenu infuzije kod kuće smije se donijeti tek nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika. Bolesnici u kojih se tijekom primanja infuzije pojave nuspojave moraju odmah prekinuti infuziju i potražiti pomoć zdravstvenog djelatnika. Daljnje infuzije će se možda morati primjenjivati u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primjenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog djelatnika.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa zatajivanjem bubrega.

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zatajivanjem jetre.

Starije osobe

U bolesnika starijih od 65 godina sigurnost i djelotvornost lijeka Fabrazyme nisu utvrđene pa trenutno za te bolesnike nije moguće preporučiti režim doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Fabrazyme u djece u dobi od 0 do 7 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 5.1 i 5.2, ali nije moguće preporučiti režim doziranja za djecu u dobi od 5 do 7 godina. Nema dostupnih podataka za djecu u dobi od 0 do 4 godine.

U djece u dobi od 8 do 16 godina nije potrebno prilagođavati dozu.

Način primjene

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Imunogenost

Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG protutijela u bolesnika u kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. U većine su se bolesnika razvila IgG protutijela na r-hαGAL, obično unutar 3 mjeseca nakon prve infuzije lijeka Fabrazyme. S vremenom se u većine seropozitivnih bolesnika u kliničkim ispitivanjima primijetio ili trend pada vrijednosti titara (na temelju smanjenja titra od vršnog do posljednjeg mjerenja za ≥ 4 puta) (40% bolesnika), navikavanje na lijek (u 2 uzastopna radioimunoprecipitacijska (RIP) testa nisu pronađena protutijela) (14% bolesnika) ili plato vrijednosti titra (35% bolesnika).

Reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika s protutijelima na r-hαGAL postoji veća vjerojatnost od pojave reakcija povezanih s infuzijom koje se definiraju kao bilo koja povezana nuspojava koja se pojavi na dan infuzije. U tih

bolesnika kod ponovne primjene agalzidaze beta liječenje treba provoditi uz oprez (vidjeti dio 4.8). Treba redovito provjeravati status protutijela.

U kliničkim je ispitivanjima šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika doživjelo barem jednu reakciju povezanu s infuzijom (vidjeti dio 4.8). Učestalost reakcija povezanih s infuzijom smanjila se s vremenom. Bolesnici koji su doživjeli blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom tijekom liječenja agalzidazom beta u sklopu kliničkih ispitivanja nastavili su liječenje nakon smanjenja brzine infuzije

(~0,15 mg/min; 10 mg/sat) i/ili prethodne primjene antihistaminika, paracetamola, ibuprofena i/ili kortikosteroida.

Preosjetljivost

Kao i kod svakog drugog intravenskog proteinskog lijeka, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti.

U malog broja bolesnika pojavile su se reakcije koje upućuju na akutnu preosjetljivost (tipa I). Ako se pojave alergijske ili anafilaktičke reakcije, treba razmotriti trenutni prekid primjene lijeka Fabrazyme i započeti odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati važećih medicinskih standarda za hitno liječenje. Uz oprez prilikom ponovnog uvođenja, Fabrazyme je ponovno primijenjen u svih 6 bolesnika koji su u kliničkom ispitivanju imali pozitivan nalaz na IgE protutijela i pozitivan rezultat kožnog testa na Fabrazyme. U tom je ispitivanju ponovna primjena najprije uslijedila u maloj dozi i uz nižu brzinu infuzije (1/2 terapijske doze uz 1/25 početne standardne preporučene brzine). Kad se utvrdi da bolesnik dobro podnosi infuziju, doza se može povećati do terapijske doze od 1 mg/kg, a brzina infuzije može se polako titrirati naviše u skladu s podnošljivošću.

Bolesnici s uznapredovalom bolešću bubrega

Učinak liječenja lijekom Fabrazyme na bubrege može biti ograničen u bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolešću.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija ni ispitivanja metabolizma in vitro. S obzirom na njezin metabolizam, nije vjerojatno da će agalzidaza beta sudjelovati u interakcijama s lijekovima posredovanima citokromom P450.

Fabrazyme se ne smije primjenjivati s klorokinom, amiodaronom, benokvinom ili gentamicinom zbog teoretskog rizika od inhibicije unutarstanične aktivnosti α-galaktozidaze A.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni agalzidaze beta u trudnica.

Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na razvoj zametka/ploda (vidjeti dio 5.3).

Fabrazyme se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako nije neophodno.

Dojenje

Agalzidaza beta može se izlučivati u mlijeko. Budući da nema podataka o učincima izlaganja novorođenčadi agalzidazi beta putem majčinog mlijeka, preporučuje se prekinuti dojenje tijekom primjene lijeka Fabrazyme.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenili mogući učinci lijeka Fabrazyme na smanjenje plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Fabrazyme može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima na dan primjene lijeka zbog moguće pojave omaglice, somnolencije, vrtoglavice i sinkope (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG protutijela u bolesnika u kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. U bolesnika s protutijelima na r-hαGAL veća je vjerojatnost pojave reakcija povezanih s infuzijom. U malog su broja bolesnika prijavljene reakcije koje upućuju na akutnu preosjetljivost (tipa I) (vidjeti dio 4.4).

Vrlo česte nuspojave uključivale su zimicu, pireksiju, osjećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i paresteziju. U šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika javila se barem jedna reakcija povezana s infuzijom. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su anafilaktičke reakcije.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo ukupno 168 bolesnika

(154 muškaraca i 14 žena) liječenih lijekom Fabrazyme u dozi od 1 mg/kg svaka 2 tjedna u rasponu od najmanje jedne infuzije do liječenja u trajanju od najviše 5 godina navedene su u tablici koja slijedi prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vrlo često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10 i manje često

≥ 1/1000 do < 1/100). Zbog relativno malog broja liječenih bolesnika pojava nuspojave u samo jednog bolesnika definirana je kao manje česta. Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet također su navedene u tablici pod kategorijom učestalosti "nepoznato" (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su uglavnom bile blagog do umjerenog intenziteta:

Incidencija nuspojava kod liječenja lijekom Fabrazyme

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Infekcije i

---

nazofaringitis

rinitis

 

infestacije

 

 

 

 

Poremećaji

---

---

---

anafilaktoidna

imunološkog

 

 

 

reakcija

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

omaglica, somnolencija,

hiperestezija, tremor

---

živčanog

parestezija

hipoestezija, osjećaj

 

 

sustava

 

žarenja, letargija, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

---

pojačano suzenje

pruritus oka,

---

 

 

 

hiperemija oka

 

Poremećaji uha

---

tinitus, vrtoglavica

oticanje ušne

---

i labirinta

 

 

školjke, bol u uhu

 

Srčani

---

tahikardija, palpitacije,

sinusna bradikardija

---

poremećaji

 

bradikardija

 

 

Krvožilni

---

crvenilo praćeno osjećajem

periferna hladnoća

---

poremećaji

 

užarenosti, hipertenzija,

 

 

 

 

bljedilo, hipotenzija,

 

 

 

 

navala vrućine

 

 

Poremećaji

---

dispneja, kongestija nosa,

bronhospazam,

hipoksija

dišnog sustava,

 

stezanje u grlu, piskanje pri

faringolaringealna

 

prsišta i

 

disanju, kašalj,

bol, rinoreja,

 

sredoprsja

 

egzacerbacija dispneje

tahipneja, kongestija

 

 

 

 

gornjeg dišnog

 

 

 

 

sustava

 

Poremećaji

mučnina,

bol u abdomenu, bol u

dispepsija, disfagija

---

probavnog

povraćanje

gornjem dijelu abdomena,

 

 

sustava

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

nelagoda u želucu, oralna

 

 

 

 

hipoestezija, proljev

 

 

Poremećaji kože

---

pruritus, urtikarija, osip,

retikularni livedo,

leukocistoklastični

i potkožnog

 

eritem, generalizirani

eritematozni osip,

vaskulitis

tkiva

 

pruritus, angioneurotski

pruritički osip,

 

 

 

edem, oticanje lica,

promjena boje kože,

 

 

 

makulopapularni osip

osjećaj nelagode na

 

 

 

 

koži

 

Poremećaji

---

bol u udovima, mialgija,

mišićno-koštana bol

---

mišićno-

 

bol u leđima, grčevi u

 

 

koštanog

 

mišićima, artralgija,

 

 

sustava i

 

stezanje u mišićima,

 

 

vezivnog tkiva

 

mišićno-koštana ukočenost

 

 

Opći poremećaji

zimica,

umor, nelagoda u prsištu,

osjećaj vrućine i

---

i reakcije na

pireksija,

osjećaj vrućine, periferni

hladnoće, bolest

 

mjestu primjene

osjećaj

edem, bol, astenija, bol u

nalik gripi, bol na

 

 

hladnoće

prsištu, oticanje lica,

mjestu primjene

 

 

 

hipertermija

infuzije, reakcija na

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

infuzije, tromboza

 

 

 

 

na mjestu injekcije,

 

 

 

 

malaksalost, edem

 

Pretrage

 

 

 

smanjena saturacija

 

 

 

 

kisikom

Za potrebe ove tablice, ≥ 1% se definira kao reakcije koje su se javile u 2 ili više bolesnika. Terminologija nuspojava temelji se na medicinskom rječniku za regulatorne poslove

(eng. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom najčešće su bile vrućica i zimica. Ostali simptomi uključivali su blagu do umjerenu dispneju, hipoksiju (smanjenu saturaciju kisikom), stezanje u grlu, nelagodu u prsištu, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, pruritus, urtikariju, edem lica, angioneurotski edem, rinitis, bronhospazam, tahipneju, piskanje pri disanju, hipertenziju, hipotenziju, tahikardiju, palpitacije, bol u abdomenu, mučninu, povraćanje, bol povezanu s infuzijom uključujući bol u udovima, mijalgiju i glavobolju.

Reakcije povezane s infuzijom ublažene su smanjenjem brzine infuzije u kombinaciji s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova, antihistaminika i/ili kortikosteroida. U šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika pojavila se najmanje jedna reakcija povezana s infuzijom. Učestalost tih reakcija s vremenom se smanjila. Većina navedenih reakcija može se pripisati stvaranju IgG protutijela i/ili aktiviranju komplemenata. U malog broja bolesnika utvrđeno je postojanje IgE protutijela (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Malobrojni podaci iz kliničkih ispitivanja upućuju da je sigurnosni profil liječenja lijekom Fabrazyme u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 7 godina liječenih dozom od 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna ili dozom od 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna sličan onom u bolesnika (starijih od 7 godina) liječenih dozom od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su doze do 3 mg/kg tjelesne težine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB04.

Fabryjeva bolest

Fabryjeva bolest je nasljedna heterogena i višesustavna progresivna bolest koja pogađa i muškarce i žene. Karakterizira je nedostatak α-galaktozidaze. Smanjena aktivnost α-galaktozidaze ili njezin potpuni izostanak dovodi do kumulacije GL-3 u lizosomima mnogih vrsta stanica, uključujući stanice endotela i parenhimske stanice, što u konačnici dovodi do po život opasnih kliničkih pogoršanja kao posljedice bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Mehanizam djelovanja

Cilj uvođenja enzimske nadomjesne terapije jest ponovna uspostava one razine enzimske aktivnosti koja je potrebna za čišćenje supstrata akumuliranog u tkivima organa. Time se sprječava, stabilizira ili popravlja progresivno smanjenje funkcije tih organa prije nastanka nepopravljivih oštećenja.

Nakon intravenske infuzije agalzidaza beta se brzo uklanja iz krvotoka jer je stanice krvožilnog endotela i parenhimske stanice prenose u svoje lizozome, vjerojatno putem manoza-6-fosfatnih, manoznih i azialoglikoproteinskih receptora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Fabrazyme procijenjena je u dva ispitivanja s djecom, jednom ispitivanju radi utvrđivanja doze, dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja te u jednom otvorenom produžetku ispitivanja s bolesnicima muškog i ženskog spola.

U ispitivanju za utvrđivanje doze procijenjeni su učinci doza od 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg primijenjenih jedanput svaka 2 tjedna te doza od 1,0 i 3,0 mg/kg primijenjenih jedanput svaka 2 dana. Pri svim je dozama primijećeno smanjenje vrijednosti GL-3 u bubrezima, srcu, koži i plazmi. Klirens GL-3 iz plazme ovisio je o dozi, ali je bio manje konzistentan kod doze od 0,3 mg/kg. Osim toga, o dozi su ovisile i reakcije povezane s infuzijom.

U prvom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju Fabrazyme je učinkovito pročistio GL-3 iz krvožilnog endotela bubrega nakon 20 tjedana liječenja. Takav je klirens postiglo 69% (20/29) bolesnika liječenih lijekom Fabrazyme, no niti jedan bolesnik koji je primao placebo (p < 0,001). Ovaj nalaz dodatno podupire statistički značajno smanjenje inkluzija GL-3 u bubrezima, srcu i koži zajedno te u pojedinačnim organima u bolesnika liječenih agalzidazom beta u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p < 0,001). Klirens GL-3 iz bubrežnog krvožilnog endotela održao se nakon uzimanja agalzidaze beta i u otvorenom produžetku ovog ispitivanja. To je postignuto u 47 od 49 bolesnika (96%) za koje su bili dostupni podaci u 6. mjesecu te u 8 od 8 bolesnika (100%) za koje su bili dostupni podaci na kraju ispitivanja (do ukupno 5 godina liječenja). Klirens GL-3 postignut je i u nekoliko drugih vrsta bubrežnih stanica. Razine GL-3 u plazmi brzo su se normalizirale s liječenjem i ostale na normalnoj razini tijekom 5 godina.

Bubrežna funkcija, mjerena brzinom glomeluralne filtracije i vrijednošću kreatinina u serumu te proteinurijom, ostala je stabilna u većine bolesnika. Međutim, učinak liječenja lijekom Fabrazyme na bubrežnu funkciju bio je ograničen u nekih bolesnika s uznapredovalom bolešću bubrega.

Iako nije provedeno posebno ispitivanje za procjenu učinka na neurološke znakove i simptome, rezultati također ukazuju na to da se enzimskom nadomjesnom terapijom može ublažiti bol i povećati kvaliteta života bolesnika.

Provedeno je još jedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s 82 bolesnika kako bi se utvrdilo može li Fabrazyme smanjiti stopu bubrežnih, srčanih ili cerebrovaskularnih bolesti odnosno smrti. Stopa kliničkih događaja bila je znatno niža u bolesnika liječenih lijekom Fabrazyme nego u bolesnika koji su primali placebo (smanjenje rizika = 53% u populaciji svih uključenih bolesnika (p=0,0577); smanjenje rizika = 61% u populaciji prema realiziranom protokolu (p=0,0341)). Navedeni je rezultat bio konzistentan za bubrežne, srčane i cerebrovaskularne događaje.

Rezultati tih ispitivanja ukazuju na to da liječenje lijekom Fabrazyme u dozi od 1 mg/kg svaki drugi tjedan poboljšava ključne pokazatelje kliničkog ishoda u bolesnika s ranom i uznapredovalom Fabryjevom bolešću. Budući da ova bolest sporo napreduje, rano otkrivanje i liječenje od ključne su važnosti za postizanje najboljeg ishoda.

U dodatno ispitivanje uključen je 21 bolesnik muškog spola, a pratio se klirens GL3 iz tkiva bubrega i kože kod primjene alternativnog režima doziranja. Nakon liječenja dozom od 1 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna uslijedio je režim doziranja od 0,3 mg/kg svaka 2 tjedna tijekom 18 mjeseci, kojim se u većine bolesnika uspio održati klirens staničnog GL-3 u kapilarnom endotelu bubrega, drugim tipovima bubrežnih stanica i koži (endotel površinskih kapilara kože). Međutim, kod niže doze u nekih bolesnika IgG protutijela mogu utjecati na klirens GL-3. Zbog ograničenja u nacrtu ispitivanja (mali broj bolesnika)

ne može se donijeti konačan zaključak o režimu doziranja u sklopu terapije održavanja. Ipak, nalazi pokazuju da nakon početne doze od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna doza od 0,3 mg/kg svaka 2 tjedna može u nekih bolesnika biti dovoljna za održavanje klirensa GL-3.

Nakon stavljanja lijeka u promet stečeno je iskustvo s bolesnicima koji su liječenje započeli dozom od 1 mg/kg svaka 2 tjedna, a nakon toga su dulje vrijeme primali smanjenu dozu. U nekih od tih bolesnika

spontano je prijavljeno povećanje nekih od sljedećih simptoma: boli, parestezije i proljeva te manifestacija na srcu, središnjem živčanom sustavu i bubrezima. Prijavljeni simptomi nalikuju prirodnom tijeku Fabryjeve bolesti.

Pedijatrijska populacija

U jednom otvorenom ispitivanju s pedijatrijskom populacijom, 16 bolesnika s Fabryjevom bolešću (u dobi od 8 do 16 godina; 14 dječaka, 2 djevojčice) lijek je primalo godinu dana u dozi od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna. Klirens GL-3 u endotelu površinskih kapilara kože postignut je u svih bolesnika u kojih je na početku liječenja postojala kumulacija GL-3. Dvije djevojčice su na početku liječenja, u endotelu površinskih krvnih žila kože, imale malo ili nimalo akumuliranog GL-3, što znači da se ovaj zaključak odnosi samo na bolesnike muškog spola.

U dodatnom petogodišnjem otvorenom ispitivanju s pedijatrijskom populacijom, 31 muški bolesnik u dobi od 5 do 18 godina bio je ranodmiziran prije nastupa kliničkih simptoma koji su obuhvaćali veće organe i liječen s dva niža režima doziranja agalzidaze beta, 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna ili 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna. Rezultati su bili slični u obje liječene skupine. Vrijednosti GL-3 u endotelu površinskih kapilara kože su bile snižene na nulu ili zadržane na nuli u svim vremenskim točkama nakon početka liječenja u 19 od 27 bolesnika, završavajući tako ispitivanje bez povišenja doze. Biopsije bubrega na početku i nakon 5 godina su pribavljene u podskupini od 6 bolesnika: u svih su vrijednosti GL-3 u endotelu kapilara bubrega bile smanjene na nulu, ali primjećeni su visoko varijabilni rezultati u GL-3 vrijednostima u podocitima, sa smanjenjem u 3 bolesnika. Destorica (10) bolesnika zadovoljila su kriterije za povišenje doze prema protokolu, a dvojici (2) bolesnika je doza povišena do preporučene doze od 1,0mg/kg svaka 2 tjedna.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene agalzidaze beta u odraslih bolesnika u dozama od 0,3 mg, 1 mg i 3 mg/kg tjelesne težine, vrijednosti AUC-a su se zbog smanjenja klirensa povećale više nego što je razmjerno dozi, što je ukazalo na zasićeni klirens. Poluvrijeme eliminacije nije ovisilo o dozi, a kretalo se u rasponu od 45 do 100 minuta.

Nakon intravenske primjene agalzidaze beta odraslim osobama uz trajanje infuzije od otprilike 300 minuta i pri dozi od 1 mg/kg tjelesne težine primijenjenoj svaka dva tjedna, srednji Cmax u plazmi kretao se u rasponu od 2000 do 3500 ng/ml, dok se vrijednost AUCinf kretala u rasponu od 370 do 780 µg min/ml. Vrijednost Vss iznosila je od 8,3 do 40,8 l, klirens iz plazme od 119 do 345 ml/min, a srednje poluvrijeme eliminacije od 80 do 120 minuta.

Agalzidaza beta je protein i očekuje se da će se metabolički razgraditi peptidnom hidrolizom. Stoga se ne očekuje da bi oštećena jetrena funkcija mogla imati klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku agalzidaze beta. Eliminacija agalzidaze beta bubrezima smatra se sporednim putem klirensa.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka Fabrazyme ocijenjena je i u dva ispitivanja s pedijatrijskom populacijom. U jednom od tih ispitivanja, 15 pedijatrijskih bolesnika s dostupnim farmakokinetičkim podacima u dobi od 8,5 do 16 godina i tjelesne težine od 27,1 do 64,9 kg bilo je liječeno dozom od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna. U toj populaciji tjelesna težina nije utjecala na klirens agalzidaze beta. Početna vrijednost klirensa (CL) bila je 77 ml/min, Vss 2,6 l, a poluvijek 55 minuta. Nakon serokonverzije IgG-a, CL se smanjio na

35 ml/min, Vss je porastao na 5,4 l, a poluvijek se povećao na 240 minuta. Prema vrijednostima AUC-a i

Cmax, neto učinak navedenih promjena nakon serokonverzije bilo je dvostruko do trostruko povećanje izloženosti. U bolesnika u kojih se nakon serokonverzije povećala izloženost lijeku nisu zabilježene neočekivane poteškoće povezane sa sigurnošću.

U drugom ispitivanju s 30 pedijatrijskih bolesnika s dostupnim farmakokinetičkim podacima u dobi od 5 do 18 godina liječenih s dva niža režima doziranja od 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna odnosno 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna, srednji CL je bio redom 4,6 odnosno 2,3 ml/min/kg, srednji Vss 0,27 odnosno 0,22 l/kg i srednje poluvrijeme eliminacije 88 odnosno 107 minuta. Nakon IgG serokonverzije nije bilo vidljive promjene CL-a (redom +24% odnosno +6%), dok je Vss bio 1,8 odnosno 2,2 puta viši s neto učinkom malog smanjenja Cmax vrijednosti (do -34% odnosno -11%) i bez promjene AUC vrijednosti (-19% odnosno - 6%).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratne doze, toksičnosti ponovljenih doza i toksičnosti za embrij/plod. Nisu provedena ispitivanja drugih stadija razvoja. Ne očekuje se genotoksičan ni kancerogen potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj infuziji.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Rekonstituirana otopina ne može se čuvati i mora se odmah razrijediti; samo se razrijeđena otopina može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Za uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Fabrazyme 35 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Fabrazyme 35 mg je dostupan u prozirnim staklenim bočicama od 20 ml (staklo tipa I). Zatvarač se sastoji od silikoniziranog butilnog čepa i aluminijskog zaštitnog zatvarača s plastičnom "flip-off" kapicom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 bočica u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Fabrazyme 5 mg je dostupan u prozirnim staklenim bočicama od 5 ml (staklo tipa I). Zatvarač se sastoji od silikoniziranog butilnog čepa i aluminijskog zaštitnog zatvarača s plastičnom "flip-off" kapicom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 bočica u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati s vodom za injekcije, razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida za intravensku primjenu i zatim primijeniti intravenskom infuzijom. Primijenite aseptički postupak

Na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika odredite broj bočica koje treba rekonstituirati i izvadite ih iz hladnjaka da se ugriju na sobnu temperaturu (otprilike 30 minuta). Jedna bočica lijeka Fabrazyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu.

Rekonstitucija

Fabrazyme 35 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jednu bočicu lijeka Fabrazyme od 35 mg rekonstituirajte sa 7,2 ml vode za injekcije. Izbjegavajte naglo izlijevanje vode za injekcije na prašak i izbjegavajte pjenjenje. To se postiže polaganim ulijevanjem vode za injekcije kap po kap niz unutarnju stijenku bočice, a ne izravno na liofilizirani kolačić. Svaku bočicu lagano njišite i nagnite. Bočicu nemojte preokretati, vrtjeti ni tresti.

Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jednu bočicu lijeka Fabrazyme od 5 mg rekonstituirajte s 1,1 ml vode za injekcije. Izbjegavajte naglo izlijevanje vode za injekcije na prašak i izbjegavajte pjenjenje. To se postiže polaganim ulijevanjem vode za injekcije kap po kap niz unutarnju stijenku bočice, a ne izravno na liofilizirani kolačić. Svaku bočicu lagano njišite i nagnite. Bočicu nemojte preokretati, vrtjeti ni tresti.

Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna otopina koja sadrži 5 mg agalzidaze beta po ml. pH vrijednost rekonstituirane otopine je otprilike 7,0. Prije daljnjeg razrjeđivanja vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu u svakoj bočici, sadrži li čestice i je li došlo do promjene boje. Ne smijete upotrijebiti otopinu u kojoj ima stranih čestica ili ako je promijenila boju.

Nakon rekonstitucije preporučuje se odmah razrijediti sadržaj bočica kako bi se stvaranje čestica proteina s vremenom svelo na najmanju moguću mjeru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Razrjeđivanje

Fabrazyme 35 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prije dodavanja rekonstituiranog volumena lijeka Fabrazyme potrebnog za dozu za bolesnika, preporučuje se iz infuzijske vrećice ukloniti jednaki volumen 0,9% otopine natrijevog klorida za intravensku primjenu.

Uklonite zrak iz infuzijske vrećice da bi kontakt između zraka i tekućine bio što manji.

Polako izvucite 7,0 ml (što odgovara 35 mg) rekonstituirane otopine iz svake bočice do ukupnog volumena potrebnog za dozu za bolesnika. Nemojte koristiti filtar igle i izbjegavajte pjenjenje.

Zatim polako ubrizgavajte rekonstituiranu otopinu izravno u 0,9% otopinu natrijevog klorida za intravensku primjenu (ne u prostor ispunjen zrakom) do konačne koncentracije između 0,05 mg/ml i

0,7 mg/ml. Odredite ukupni volumen 0,9% otopine natrijevog klorida za infuziju (između 50 i 500 ml) na temelju pojedinačne doze. Za doze manje od 35 mg uzmite najmanje 50 ml, za doze od 35 do 70 mg najmanje 100 ml, za doze od 70 do 100 mg najmanje 250 ml, a za doze iznad 100 mg uzmite isključivo 500 ml. Lagano preokrenite ili protrljajte infuzijsku vrećicu kako biste promiješali razrijeđenu otopinu. Nemojte tresti niti prekomjerno protresati infuzijsku vrećicu.

Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prije dodavanja rekonstituiranog volumena lijeka Fabrazyme potrebnog za dozu za bolesnika, preporučuje se iz infuzijske vrećice ukloniti jednaki volumen 0,9% otopine natrijevog klorida za intravensku primjenu.

Uklonite zrak iz infuzijske vrećice da bi kontakt između zraka i tekućine bio što manji.

Polako izvucite 1,0 ml (što odgovara 5 mg) rekonstituirane otopine iz svake bočice do ukupnog volumena potrebnog za dozu za bolesnika. Nemojte koristiti filtar igle i izbjegavajte pjenjenje.

Zatim polako ubrizgavajte rekonstituiranu otopinu izravno u 0,9% otopinu natrijevog klorida za intravensku primjenu (ne u prostor ispunjen zrakom) do konačne koncentracije između 0,05 mg/ml i

0,7 mg/ml. Odredite ukupni volumen 0,9% otopine natrijevog klorida za infuziju (između 50 i 500 ml) na temelju pojedinačne doze. Za doze manje od 35 mg uzmite najmanje 50 ml, za doze od 35 do 70 mg najmanje 100 ml, za doze od 70 do 100 mg najmanje 250 ml, a za doze iznad 100 mg uzmite isključivo 500 ml. Lagano preokrenite ili protrljajte infuzijsku vrećicu kako biste promiješali razrijeđenu otopinu. Nemojte tresti niti prekomjerno protresati infuzijsku vrećicu.

Primjena

Da bi se uklonile čestice proteina preporučuje se razrijeđenu otopinu primjenjivati kroz “in-line” filtar male sposobnosti vezanja proteina s porama veličine 0,2 µm. To neće prouzročiti smanjenje aktivnosti agalzidaze beta. Kako bi se pojava reakcija povezanih s infuzijom svela na najmanju moguću mjeru, početna brzina infuzije ne smije biti veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat). Nakon što se utvrdi da bolesnik dobro podnosi infuziju, njezina brzina može se u sljedećim infuzijama postupno povećavati.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411DD Naarden, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 3. kolovoza 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 3. kolovoza 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept