Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaFarydak
ATK šifraL01XX42
Tvarpanobinostat lactate anhydrous
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Farydak 10 mg tvrde kapsule

Farydak 15 mg tvrde kapsule

Farydak 20 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Farydak 10 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži bezvodni panobinostatlaktat što odgovara 10 mg panobinostata.

Farydak 15 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži bezvodni panobinostatlaktat što odgovara 15 mg panobinostata.

Farydak 20 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži bezvodni panobinostatlaktat što odgovara 20 mg panobinostata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Farydak 10 mg tvrde kapsule

Svijetlo zelena neprozirna tvrda želatinska kapsula (15,6-16,2 mm) koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak, s radijalnom oznakom „LBH 10 mg“ otisnutom crnom tintom na kapici i dvije radijalne pruge otisnute crnom tintom na tijelu.

Farydak 15 mg tvrde kapsule

Narančasta neprozirna tvrda želatinska kapsula (19,1-19,7 mm) koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak, s radijalnom oznakom „LBH 15 mg“ otisnutom crnom tintom na kapici i dvije radijalne pruge otisnute crnom tintom na tijelu.

Farydak 20 mg tvrde kapsule

Crvena neprozirna tvrda želatinska kapsula (19,1-19,7 mm) koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak, s radijalnom oznakom „LBH 20 mg“ otisnutom crnom tintom na kapici i dvije radijalne pruge otisnute crnom tintom na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Farydak, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Farydakom treba započeti liječnik koji ima iskustva u primjeni terapija protiv raka.

Doziranje

Preporučena početna doza panobinostata je 20 mg, koja se uzima peroralno jedanput na dan, i to 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dana 21-dnevnog ciklusa. Bolesnici se u početku trebaju liječiti kroz osam ciklusa.

Preporučuje se da bolesnici u kojih postoji klinička korist nastave liječenje kroz još osam dodatnih ciklusa. Ukupno trajanje liječenja je do 16 ciklusa (48 tjedana).

Panobinostat se primjenjuje u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, kako je prikazano u Tablicama 1 i 2. Potrebno je pročitati informacije o propisivanju za bortezomib i deksametazon prije početka kombiniranog liječenja kako bi se procijenilo je li potrebno smanjenje doze.

Preporučena doza bortezomiba je 1,3 mg/m2 u obliku injekcije. Preporučena doza deksametazona je 20 mg uzeta peroralno na pun želudac.

Tablica 1 Preporučeni raspored doziranja panobinostata u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (1.-8. ciklus)

1.-8. ciklus

 

 

1. tjedan

 

 

2. tjedan

3. tjedan

(3-tjedni ciklusi)

 

 

 

Dani

 

 

 

 

 

 

Dani

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Deksametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Tablica 2 Preporučeni raspored doziranja panobinostata u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (9.-16. ciklus)

9.-16. ciklus

 

 

1. tjedan

 

 

 

 

2. tjedan

 

 

3. tjedan

(3-tjedni ciklusi)

 

 

 

Dani

 

 

 

 

 

Dani

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Deksametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanka

Preporuke za praćenje

Krvna slika

Mora se napraviti kompletna krvna slika prije početka liječenja panobinostatom. Početna razina trombocita treba biti ≥100 x 109/l, a početni apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥1,0 x 109/l. Kompletnu krvnu sliku treba učestalo pratiti tijekom liječenja (osobito prije svake injekcije bortezomiba, tj. 1., 4., 8. i 11. dana 1. do 8. ciklusa te 1. i 8. dana od 9. do 16. ciklusa), osobito radi otkrivanja trombocitopenije (vidjeti dio 4.4). Prije početka bilo kojeg ciklusa terapije panobinostatom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom broj trombocita mora biti najmanje ≥100 x 109/l (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti dodatne krvne slike tijekom „razdoblja stanke“ – npr. 15. i/ili 18. dana, osobito u bolesnika ≥65 godina i bolesnika s početnom razinom trombocita ispod

150 x 109/l.

EKG

Panobinostat bi mogao produljiti QTc interval (vidjeti dio 4.4). Stoga treba napraviti EKG prije početka terapije te ponoviti periodički prije svakog ciklusa terapije. QTcF treba biti <480 msec prije početka liječenja panobinostatom (vidjeti u nastavku dio o prilagođavanjima doze i dio 4.4).

Elektroliti u krvi

Elektrolite u krvi, osobito kalij, magnezij i fosfor, potrebno je izmjeriti na početku te periodički pratiti prema kliničkim indikacijama, osobito u bolesnika s proljevom. Poremećene vrijednosti moraju se ispraviti prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4).

Testovi jetrene funkcije

Jetrenu funkciju potrebno je pratiti prije liječenja te redovito tijekom liječenja prema kliničkim indikacijama, osobito u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije štitnjače

Blagi hipotireoidizam bio je zabilježen u bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom u Ispitivanju D2308; neki bolesnici su trebali liječenje (vidjeti dio 4.4). Funkciju štitnjače i hipofize treba pratiti mjerenjem razina hormona (npr. slobodnog T4 i TSH-a) prema kliničkim indikacijama.

Prilagođavanja doze

Modifikacija terapijske doze i/ili rasporeda mogla bi biti potrebna na temelju individualne podnošljivosti. Potrebno je upotrijebiti kliničku prosudbu o načinu nastavka liječenja kada u bolesnika dođe do nuspojave na lijek.

Ako je potrebno smanjenje doze, dozu panobinostata treba smanjivati za po 5 mg (tj. s 20 mg na 15 mg ili s 15 mg na 10 mg). Doza se ne smije smanjiti ispod 10 mg i treba se pridržavati istog rasporeda liječenja (3-tjedni ciklus liječenja).

Trombocitopenija

Broj trombocita potrebno je pratiti prije svake doze bortezomiba (tj. 1., 4., 8. i 11. dana 1.-8. ciklusa, vidjeti Tablicu 1, te 1. i 8. dana 9.-16. ciklusa, vidjeti Tablicu 2). Ako se u bolesnika pojavi trombocitopenija, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu panobinostata te smanjiti narednu dozu (vidjeti Tablicu 3). U bolesnika s brojem trombocita <50 x 109/l (zakomplicirano krvarenjem) ili <25 x 109/l, terapiju Farydakom treba privremeno prekinuti te nastaviti smanjenom dozom nakon oporavka do broja trombocita ≥50 x 109/l. Broj trombocita treba pratiti najmanje dvaput tjedno dok ne dođe do ≥50 x 109/l. Mogle bi biti potrebne transfuzije trombocita, ako je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.4). Može se razmotriti prekid liječenja ako se trombocitopenija ne ublaži usprkos niže opisanim modifikacijama liječenja i/ili ako su bolesniku potrebne opetovane transfuzije trombocita. Uz to, može se razmotriti prilagođavanje doze bortezomiba (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 3).

Tablica 3 Preporučene modifikacije doze kod trombocitopenije

Stupanj

Modifikacija

Doza

Modifikacija

Doza bortezomiba

trombocitopenije

početne doze

panobinostata

početne doze

nakon oporavka do

na dan liječenja

panobinostata

nakon oporavka

bortezomiba

trombocitopenije

 

 

do

 

2. stupnja (≥50 x 109/l)

 

 

trombocitopenije

 

1 doza

Više od

 

 

2. stupnja

 

propušte

1 doze

 

 

(≥50 x 109/l)

 

na

propušteno

3. stupanj

Propustiti dozu

Nastaviti u

Propustiti

Nastaviti

Nastaviti u

Trombociti

 

smanjenoj dozi

dozu

u istoj

smanjenoj

<50 x 109/l s

 

 

 

dozi

dozi

krvarenjem

 

 

 

 

 

4. stupanj

Propustiti dozu

Nastaviti u

Propustiti

Nastaviti

Nastaviti u

Trombociti

 

smanjenoj dozi

dozu

u istoj

smanjenoj

<25 x 109/l

 

 

 

dozi

dozi

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost vrlo je česta u bolesnika liječenih panobinostatom. Bolesnicima u kojih se pojavi proljev i mučnina ili povraćanje mogao bi biti potreban privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze kako je navedeno u Tablici 4.

Tablica 4 Preporučena prilagođavanja doze kod gastrointestinalne toksičnosti

Nuspojava

Stupanj na dan

Modifikacija

Doza

Modifikacija

Doza

 

liječenja

početne doze

panobinostata

početne doze

bortezomiba

 

 

panobinostata

nakon

bortezomiba

nakon

 

 

 

oporavka do

 

oporavka do

 

 

 

≤1. stupnja

 

≤1. stupnja

Proljev

2. stupanj

Propustiti dozu

Nastaviti u

Propustiti

Nastaviti u

 

usprkos

 

istoj dozi

dozu

smanjenoj

 

antidijaroiku

 

 

 

dozi ili

 

 

 

 

 

promijeniti

 

 

 

 

 

na jedanput

 

 

 

 

 

tjedno

 

3. stupanj

Propustiti dozu

Nastaviti u

Propustiti

Nastaviti u

 

usprkos

 

istoj dozi

dozu

smanjenoj

 

antidijaroiku

 

 

 

dozi ili u

 

 

 

 

 

istoj dozi, ali

 

 

 

 

 

po rasporedu

 

 

 

 

 

jedanput na

 

 

 

 

 

tjedan

 

4. stupanj

Trajno prekinuti

 

Trajno

 

 

usprkos

 

 

prekinuti

 

 

antidijaroiku

 

 

 

 

Kod prvog znaka grčeva u abdomenu, meke stolice ili nastupa proljeva, preporučuje se liječiti bolesnika antidijaroikom (npr. loperamidom).

U slučaju mučnine 3. stupnja ili povraćanja 3. ili 4. stupnja usprkos primjeni antiemetika, potrebno je privremeno prekinuti primjenu panobinostata te nastaviti u smanjenoj dozi nakon oporavka do

1. stupnja.

Profilaktičke antiemetike treba primjenjivati prema odluci liječnika te u skladu s lokalnom medicinskom praksom (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija

Neutropenija bi mogla zahtijevati privremeno ili trajno smanjenje doze. Upute za prekide u doziranju i smanjenja doze za panobinostat navedene su u Tablici 5.

Tablica 5 Preporučene modifikacije doze kod neutropenije

Stupanj

Modifikacija

Doza panobinostata

Modifikacija

Doza

neutropenije na dan

početne doze

nakon oporavka do

početne doze

bortezomiba

liječenja

panobinostata

neutropenije

bortezomiba

nakon

 

 

2. stupnja

 

oporavka do

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

 

neutropenije

 

 

 

 

2. stupnja

 

 

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

Neutropenija

Propustiti dozu

Nastaviti u istoj dozi

Propustiti

Nastaviti u istoj

3. stupnja

 

 

dozu

dozi

(<1,0-0,5 x 109/l)

 

 

 

 

Neutropenija

Propustiti dozu

Nastaviti u smanjenoj

Propustiti

Nastaviti u istoj

4. stupnja

 

dozi

dozu

dozi

(<0,5 x 109/l) ili

 

 

 

 

febrilna neutropenija

 

 

 

 

(<1,0 x 109/l i

 

 

 

 

vrućica ≥38,5°C)

 

 

 

 

U slučaju neutropenije 3. ili 4. stupnja, liječnici trebaju razmotriti primjenu čimbenika rasta (npr. G-CSF) u skladu s lokalnim smjernicama. Prekid liječenja može se razmotriti ako se neutropenija ne popravi usprkos modifikacijama doze i/ili usprkos dodavanju terapije čimbenikom stimulacije kolonije granulocita u skladu s lokalnom medicinskom praksom i smjernicama za liječenje, i/ili u slučaju teških sekundarnih infekcija.

Produljenje QTc-a

U slučaju dugog QT intervala prije početka liječenja panobinostatom (početni QTcF ≥480 msec), početak liječenja treba odgoditi dok se prosječni QTcF od prije doziranja ne vrati na <480 msec. Uz to, sve poremećene vrijednosti kalija, magnezija ili fosfora u serumu treba ispraviti prije početka terapije Farydakom (vidjeti dio 4.4). U slučaju produljenja QT-a tijekom liječenja:

Dozu treba propustiti ako je QTcF ≥480 msec ili iznad 60 msec u odnosu na početnu vrijednost.

Ako se produljenje QT-a riješi unutar 7 dana, nastaviti liječenje u prijašnjoj dozi u slučaju prve pojave ili u smanjenoj dozi ako se produljenje QT-a ponavlja.

Ako se produljenje QT-a ne riješi unutar 7 dana, liječenje treba prekinuti.

Ako je bilo koja vrijednost QTcF-a iznad 500 msec, terapiju Farydakom treba trajno prekinuti.

Ostale nuspojave na lijek

Za bolesnike u kojih dođe do teških nuspojava osim trombocitopenije, gastrointestinalne toksičnosti, neutropenije ili produljenja QTc-a, preporuka je sljedeća:

Ponovna pojava toksičnosti 2. stupnja prema CTC-u ili pojava toksičnosti 3. ili 4. stupnja prema CTC-u – propustiti dozu do oporavka do ≤1. stupnja prema CTC-u te nastaviti liječenje u smanjenoj dozi.

Ponovna pojava toksičnosti 3. ili 4. stupnja prema CTC-u – može se razmotriti daljnje smanjenje doze nakon što se štetni događaj riješi do <1. stupnja prema CTC-u.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost panobinostata u plazmi ne mijenja se u bolesnika oboljelih od raka s blagim do teškim oštećenjem bubrega. Stoga nisu potrebna prilagođavanja početne doze. Panobinostat nije bio ispitivan u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti (eng. end-stage renal disease, ESRD) ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Kliničko ispitivanje u bolesnika oboljelih od raka s oštećenom jetrenom funkcijom pokazalo je da se izloženost panobinostata u plazmi povećala za 43% (1,4 puta) odnosno 105% (2 puta) u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem jetre. U bolesnika s blagim oštećenjem jetre treba započeti primjenu panobinostata u smanjenoj dozi od 15 mg tijekom prvog ciklusa liječenja. Može se razmotriti povećanje doze s 15 mg na 20 mg na temelju bolesnikove podnošljivosti. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre treba početi s primjenom panobinostata u smanjenoj dozi od 10 mg tijekom prvog ciklusa liječenja. Eskalacija doze s 10 mg na 15 mg može se razmotriti na temelju bolesnikove podnošljivosti. Učestalost praćenja tih bolesnika treba povećati tijekom liječenja panobinostatom, osobito tijekom faze povećanja doze. Panobinostat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u ovoj populaciji. Potrebno je također razmotriti prilagođavanje doze bortezomiba (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 6).

Tablica 6 Preporučena modifikacija početne doze za bolesnike s oštećenjem jetre

Stupanj

Razina

Razine

Modifikacija početne

Modifikacija početne

oštećenja

bilirubina

SGOT-a

doze panobinostata

doze bortezomiba

jetre*

 

(AST-a)

 

 

Blago

≤1,0 x GGN

>GGN

Smanjiti dozu

Nikakva

 

>1,0 x GGN i

Bilo koja

panobinostata na 15 mg u

 

 

≤1,5 x GGN

 

prvom ciklusu liječenja.

 

 

 

 

Razmotriti povećanje

 

 

 

 

doze do 20 mg u

 

 

 

 

naknadnim ciklusima na

 

 

 

 

temelju bolesnikove

 

 

 

 

podnošljivosti.

 

Umjereno

>1,5 x GGN i

Bilo koja

Smanjiti dozu

Smanjiti dozu

 

≤3,0 x GGN

 

panobinostata na 10 mg u

bortezomiba na

 

 

 

prvom ciklusu liječenja.

0,7 mg/m2 u prvom

 

 

 

Razmotriti povećanje

ciklusu liječenja.

 

 

 

doze do 15 mg u

Razmotriti povećanje

 

 

 

naknadnim ciklusima na

doze do 1,0 mg/m2 ili

 

 

 

temelju bolesnikove

daljnje smanjenje doze do

 

 

 

podnošljivosti.

0,5 mg/m2 u naknadnim

 

 

 

 

ciklusima na temelju

 

 

 

 

bolesnikove

 

 

 

 

podnošljivosti.

SGOT = serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza;

 

AST = aspartat aminotransferaza

 

 

 

GGN = gornja granica normalnog raspona

 

 

* Na temelju klasifikacije NCI-CTEP-a

 

 

Starija populacija

Bolesnici stariji od 65 godina imali su veću učestalost odabranih štetnih događaja i prekida liječenja zbog štetnih događaja. Preporučuje se motriti bolesnike starije od 65 godina učestalije, osobito radi otkrivanja trombocitopenije i gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Za bolesnike u dobi >75 godina, ovisno o bolesnikovom općem stanju i istodobno prisutnim bolestima, može se razmotriti prilagođavanje početnih doza ili rasporeda komponenti kombiniranog režima. Primjena panobinostata može se započeti u dozi od 15 mg, a ako se podnosi u prvom ciklusu može se povećati do 20 mg u drugom ciklusu. Bortezomib se može započeti u dozi od 1,3 mg/m2 jedanput na tjedan i to 1. i 8. dana, a deksametazon u dozi od 20 mg 1. i 8. dana.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena panobinostata u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina za indikaciju multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.2).

Snažni CYP3A4 inhibitori

U bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji su snažni CYP3A i/ili Pgp inhibitori, uključujući, između ostalih, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu panobinostata treba smanjiti na 10 mg (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebno kontinuirano liječenje snažnim CYP3A4 inhibitorom, može se razmotriti povećanje doze panobinostata s 10 mg na 15 mg ovisno o bolesnikovoj podnošljivosti.

U bolesnika s oštećenjem jetre koji istodobno primaju lijekove koji su snažni CYP3A4 inhibitori, liječenje panobinostatom treba izbjegavati zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u toj bolesničkoj populaciji.

Snažni CYP3A inhibitori ne smiju se početi primjenjivati u bolesnika koji već primaju smanjenu dozu panobinostata zbog štetnih događaja. Ako je to neizbježno, bolesnike treba pažljivo pratiti te razmotriti dodatno smanjenje doze ili prekid terapije ako je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Farydak treba primjenjivati peroralno jedanput na dan samo u dane određene rasporedom, svaki put u isto vrijeme. Kapsule treba progutati cijele s vodom, uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2), a ne smiju se otvarati, drobiti ili žvakati. Ako se propusti doza, može se uzeti unutar 12 sati od vremena određenog za uzimanje doze. Ako dođe do povraćanja, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već uzeti sljedeću uobičajenu propisanu dozu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Panobinostat se koristi u kombiniranoj terapiji, stoga je potrebno proučiti informacije o propisivanju bortezomiba i deksametazona prije početka liječenja panobinostatom.

Smanjenje razina krvnih stanica

Hematološke nuspojave, uključujući tešku trombocitopeniju, neutropeniju i anemiju (3. do 4. stupnja prema CTC-u) prijavljene su u bolesnika liječenih panobinostatom. Stoga se mora napraviti kompletna krvna slika prije početka terapije panobinostatom, uz učestalo praćenje tijekom liječenja (osobito prije svake injekcije bortezomiba u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za bortezomib).

Broj trombocita treba biti ≥100 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila ≥1,0 x 109/l prije početka liječenja.

Broj trombocita treba biti ≥100 x 109/l prije početka bilo kojeg ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju faze III trombocitopenija se obično oporavila na početnu vrijednost do početka sljedećeg

21-dnevnog ciklusa (vidjeti Sliku 1). Medijan vremena do nastupa trombocitopenije 3. i 4. stupnja bio je mjesec dana, a medijan vremena do oporavka bio je 12 dana.

Slika 1 Medijan broja trombocita tijekom vremena (Ispitivanje D2308, Sigurnosna skupina, 1.-8. ciklus)

Trombociti 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Ciklus:Dan

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Dex = deksametazon

U bolesnika s trombocitopenijom 3. stupnja prema CTC-u (broj trombocita <50 x 109/l uz krvarenje) primjenu panobinostata će možda trebati privremeno prekinuti i/ili smanjiti narednu dozu. Transfuzije trombocita mogle bi biti potrebne prema kliničkim indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje

Krvarenje je bilo prijavljeno u bolesnika tijekom liječenja panobinostatom. Krvarenje 3. ili 4. stupnja prema CTC-u prijavljeno je u 4,2% bolesnika, uključujući slučajeve gastrointestinalnog i plućnog krvarenja sa smrtnim ishodima. Stoga liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od trombocitopenije i mogućnosti krvarenja, osobito u bolesnika s poremećajima koagulacije ili u onih koji primaju kroničnu antikoagulacijsku terapiju.

Infekcija

Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza ili kandidijaza, te virusne infekcije uključujući hepatitis B virus i herpes simplex, prijavljene su u bolesnika koji su uzimali panobinostat. Neke od tih infekcija

(npr. pneumonija) bile su teške (npr. dovele do sepse, ili respiratornog ili multiorganskog zatajenja) te su imale smrtne ishode (vidjeti dio 4.8). Valja napomenuti da dok je neutropenija 3. odnosno

4. stupnja bila uočena u 28% odnosno 7% bolesnika, febrilna neutropenija bila je uočena u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.8). Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od infekcije uz panobinostat.

Liječenje Farydakom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama. Već postojeće infekcije moraju se liječiti prije početka terapije. U bolesnika treba pratiti postoje li znakovi i simptomi infekcija tijekom liječenja panobinostatom; ako se utvrdi dijagnoza infekcije, potrebno je odmah započeti odgovarajuće antiinfekcijsko liječenje te razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Farydakom.

Ako se utvrdi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, treba prekinuti primjenu panobinostata te uvesti odgovarajuću terapiju antimikoticima.

Gastrointestinalni poremećaji

Teška mučnina, proljev, konstipacija i povraćanje, koji ponekad zahtijevaju primjenu antiemetika i antidijaroika, prijavljeni su u bolesnika liječenih Farydakom (vidjeti dio 4.8). Tijekom terapije potrebno je periodički pratiti razine tekućine i elektrolita u krvi, osobito kalija, magnezija i fosfata, te korigirati prema kliničkim indikacijama da bi se spriječila potencijalna dehidracija i poremećaji elektrolita (vidjeti dio 4.2).

Profilaktički antiemetici (npr. proklorperazin) mogu se razmotriti prema odluci liječnika te u skladu s medicinskom praksom. Antiemetici s poznatim rizikom od produljenja QT-a, kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron, moraju se oprezno koristiti (vidjeti dio 4.5).

Na prvi znak grčeva u abdomenu, mekih stolica ili nastupa proljeva preporučuje se liječiti bolesnika antidijaroikom (npr. loperamidom) ili bilo kojom dodatnom terapijom u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje. Nadomjesne intravenske tekućine i elektroliti mogu se koristiti prema potrebi. Lijekovi s laksativnim svojstvima moraju se koristiti oprezno zbog mogućnosti egzacerbacije proljeva. Bolesnike treba uputiti da se obrate svom liječniku i razgovaraju o primjeni laksativa.

Elektrokardiografske promjene

Panobinostat bi mogao produljiti repolarizaciju srčanog ventrikula (QT interval).

Nisu bile prijavljene epizode produljenja QTcF-a >500 msec uz dozu od 20 mg Farydaka u kliničkom ispitivanju faze III, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Objedinjeni klinički podaci dobiveni od više od 500 bolesnika liječenih samo panobinostatom za više indikacija i u različitim dozama pokazali su da je incidencija produljenja QTc-a 3. stupnja prema CTC-u (QTcF >500 msec) bila otprilike 1% ukupno te 5% ili više pri dozi od 60 mg ili većoj; nisu bile uočene epizode torsades de pointes.

Dodatna analiza upućuje na to da se rizik od produljenja QTc-a ne povećava tijekom vremena (vidjeti dio 4.2).

QTcF treba biti <480 msec prije početka liječenja Farydakom.

Potrebno je provesti odgovarajuće praćenje elektrolita (npr. kalija, magnezija i fosfora) te EKG-a na početku te periodički tijekom liječenja, osobito u bolesnika s teškom gastrointestinalnom nuspojavom na lijek (vidjeti dio 4.2).

Farydak se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji već imaju produljenje QTc-a ili su izloženi značajnom riziku od razvoja produljenja QTc-a. To uključuje bolesnike:

sa sindromom dugog QT-a.

s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolesti, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da uzrokuju produljenje QTc-a mora se provoditi oprezno (vidjeti dio 4.5).

U slučaju istodobne primjene tvari koje mogu povećati koncentracije panobinostata u plazmi, kao što su snažni CYP3A4 inhibitori, potrebno je prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.2).

Hepatotoksičnost

Disfunkcija jetre, prvenstveno blaga prolazna povišenja aminotransferaza i ukupnog bilirubina, prijavljena je u bolesnika tijekom liječenja panobinostatom.

Funkciju jetre treba pratiti prije liječenja te redovito tijekom liječenja. Ako rezultati testova jetrene funkcije pokazuju abnormalnosti prema NCI-CTEP klasifikaciji, preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s blagim i umjerenim oštećenjem jetre i bolesnike treba pratiti dok se vrijednosti ne vrate u normalu ili na razine od prije liječenja. Panobinostat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u ovoj populaciji. Prilagođavanje doze bortezomiba također treba razmotriti (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 6).

Starija populacija

Preporučuje se učestalije pratiti bolesnike starije od 65 godina, osobito radi trombocitopenije i gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i dio 4.2).

Za bolesnike u dobi >75 godina, ovisno o bolesnikovom općem stanju i istodobno prisutnim bolestima, može se razmotriti prilagođavanje početnih doza ili rasporeda komponenti kombiniranog režima (vidjeti dio 4.2).

Snažni CYP3A4 induktori

Snažni induktori mogu smanjiti djelotvornost panobinostata, stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih CYP3A4 induktora uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi koje uzimaju panobinostat u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom moraju koristiti vrlo učinkovitu kontracepciju tri mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i deksametazon). Žene koje koriste hormonsku kontracepciju trebaju uz to koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Hipotireoidizam

U ispitivanju D2308 prijavljeni su događaji hipotireoidizma u 8 od 381 bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom, od kojih su dvoje trebali liječenje. Funkciju

štitnjače i hipofize treba pratiti mjerenjem razina hormona (npr. slobodnog T4 i TSH-a) prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metabolizam Farydaka odvija se putevima kojima posreduje CYP i onima kojima CYP ne posreduje. Otprilike 40% panobinostata metabolizira se putem CYP3A4. Metabolizam putem CYP2D6 i 2C19 bio je malog razmjera. Stoga lijekovi koji mogu utjecati na aktivnosti enzima CYP3A4 mogu promijeniti farmakokinetiku panobinostata. Panobinostat je supstrat P-gp-a.

Tvari koje mogu povećati koncentracije panobinostata u plazmi

Istodobna primjena jednokratne doze panobinostata od 20 mg s ketokonazolom, snažnim CYP3A inhibitorom, povećala je Cmax i AUC panobinostata za 1,6 odnosno 1,8 puta, u usporedbi s panobinostatom samim.

U bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove koji su snažni inhibitori CYP3A i/ili P-gp-a, uključujući, između ostaloga, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu panobinostata treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba uputiti da izbjegavaju karambolu (zvjezdano voće), grejp, sok od grejpa, šipak (nar) i sok od nara, budući da je za njih poznato da inhibiraju enzime citokroma P450 3A i mogu povećati bioraspoloživost panobinostata.

Tvari za koje se predviđa da smanjuju koncentracije panobinostata

Frakcija panobinostata koja se metabolizira kroz CYP3A4 otprilike je 40%. U kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma izloženost panobinostata smanjila se za otprilike 20% istodobnom primjenom deksametazona, koji je blagi/umjereni CYP3A4 induktor ovisan o dozi. Očekuje se da snažni induktori imaju veće učinke te mogu smanjiti djelotvornost panobinostata, stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu snažnih CYP3A4 induktora uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum).

Tvari čije koncentracije u plazmi panobinostat može povećati

Panobinostat je povećao Cmax i AUC dekstrometorfana (supstrata CYP2D6) 1,8 odnosno 1,6 puta, a ne može se isključiti mogućnost da bi učinak mogao biti veći na osjetljiviji CYP2D6 supstrat. Treba izbjegavati primjenu panobinostata u bolesnika koji uzimaju CYP2D6 supstrate s uskim terapijskim indeksom (uključujući, između ostalih, pimozid). Kada se Farydak istodobno primjenjuje s osjetljivim supstratima CYP2D6 (npr. atomoksetinom, dekstrometorfanom, metoprololom, nebivololom, perfenazinom i pimozidom) treba titrirati dozu pojedinačnih CYP2D6 supstrata na temelju podnošljivosti te bolesnike učestalo pratiti radi eventualnih nuspojava.

Tvari čiju izloženost u plazmi panobinostat može smanjiti

Hormonski kontraceptivi

Trenutačno nije poznato može li panobinostat smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Uz to, kada se panobinostat primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji se zna da je slab do umjeren induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, rizik od smanjenja djelotvornosti kontraceptiva treba uzeti u obzir. Žene koje koriste hormonske kontraceptive uz to trebaju koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Nema dostupnih podataka koji se mogu upotrijebiti za isključivanje rizika da bi panobinostat mogao biti slab induktor enzima CYP3A4 u gastrointestinalnom sustavu. To bi potencijalno moglo dovesti do blago povišene izloženosti osjetljivim CYP3A4 supstratima.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Produljenje QT intervala

Na temelju pretkliničkih i kliničkih podataka, panobinostat ima potencijal produljivanja QT intervala. Istodobna primjena antiaritmika (uključujući, između ostalih, amiodaron, disopiramid, prokainamid, kvinidin i sotalol) i drugih tvari za koje se zna da produljuju QT interval (uključujući, između ostalih, klorokin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moksifloksacin, bepridil i pimozid) nije preporučena. Antiemetici s poznatim rizikom od produljenja QT-a kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron moraju se koristiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Na temelju nalaza u životinja, predviđa se da je velika vjerojatnost da će panobinostat povećati rizik od fetalne smrti i razvojnih skeletalnih poremećaja kada se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije početka liječenja Farydakom i moraju koristiti vrlo učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja te tri mjeseca nakon zadnje doze Farydaka. Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju uz to koristiti kontracepcijsku metodu barijere.

Zbog svog citostatičnog/citotoksičnog načina djelovanja, panobinostat može utjecati na kvalitetu sperme koja nastaje za vrijeme liječenja. Seksualno aktivni muškarci koji uzimaju Farydak i njihove partnerice trebaju koristiti vrlo učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja muškarca te šest mjeseci nakon njegove zadnje doze Farydaka.

Kada se panobinostat primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umjereni induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, mora se uzeti u obzir rizik od smanjene djelotvornosti hormonskih kontraceptiva. Uz to, trenutačno nije poznato može li panobinostat smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa stoga žene koje koriste hormonske kontraceptive moraju uz to koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Trudnoća

Nema kliničkih ispitivanja primjene Farydaka u trudnih bolesnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu i embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). S obzirom na citostatični/citotoksični način djelovanja panobinostata, potencijalni rizik za fetus je visok. Farydak se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivane koristi premašuju potencijalne rizike za fetus. Ako se koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok ga koristi, bolesnica mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se panobinostat u majčino mlijeko. Zbog njegovog citostatičnog/citotoksičnog načina djelovanja, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja Farydakom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Na temelju nekliničkih nalaza, liječenje Farydakom moglo bi smanjiti mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Farydak može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može se pojaviti omaglica nakon primjene Farydaka (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni podaci o panobinostatu procijenjeni su na ukupno 451 bolesniku s multiplim mijelomom liječenom panobinostatom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom te na ukupno

278 bolesnika liječenih samim panobinostatom.

Sigurnosni podaci navedeni u nastavku temelje se na kliničkom ispitivanju faze III (Panorama 1) na 381 bolesniku s multiplim mijelomom liječenom s 20 mg panobinostata jedanput na dan tri puta tjedno, prema režimu doziranja 2 tjedna primanja terapije, 1 tjedan bez terapije, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

Medijan trajanja izloženosti u ispitivanju bio je 5,0 mjeseci. 15,7% bolesnika bilo je izloženo ispitivanoj terapiji ≥48 tjedana.

Najčešće ne-hematološke nuspojave bile su proljev, umor, mučnina i povraćanje.

Hematološke toksičnosti koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su trombocitopeniju, anemiju, neutropeniju i limfopeniju.

QTcF >480 i <500 msec bio je zabilježen u 1,3% bolesnika, a promjena u odnosu na početnu vrijednost >60 msec bila je uočena u 0,8% bolesnika. Nijedan bolesnik nije imao apsolutni QTcF >500 msec.

Srčani događaji (najučestaliji fibrilacija atrija, tahikardija, palpitacija i sinusna tahikardija) bili su prijavljeni u 17,6% bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom naspram 9,8% bolesnika liječenih placebom + bortezomibom + deksametazonom, a događaji sinkope bili su zabilježeni u 6,0% naspram 2,4%.

Prekid primjene zbog štetnih događaja, bez obzira na uzročnu vezu, bio je uočen u 36,2% bolesnika. Najčešći štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su proljev (4,5%), astenija i umor (2,9% svaki) te pneumonija (1,3%).

Smrt tijekom liječenja koja nije bila uzrokovana ispitivanom indikacijom (multiplim mijelomom) bila je prijavljena u 6,8% bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom u usporedbi s 3,2% bolesnika liječenih placebom + bortezomibom + deksametazonom.

Tablični popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja

Nuspojave na lijek iz ispitivanja faze III (Panorama 1) prikazane su u Tablici 7. Nuspojave na lijek su navedene prema klasifikaciji organskih sustava u MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave na lijek su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7 uključuje nuspojave koje su se javile zbog uvođenja panobinostata kombinaciji bortezomiba i deksametazona. Kategorija učestalosti prikazuje kombinaciju svih lijekova, odnosno panobinostat + bortezomib + deksametazon. Za nuspojave koje su povezane s liječenjem bortezomibom ili deksametazonom, molimo pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Tablica 7 Nuspojave na panobinostat uočene u bolesnika s multiplim mijelomom u ispitivanju faze III

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Infekcija gornjeg dijela dišnog sustava,

 

 

pneumonija

 

Često

Septički šok, infekcija mokraćnog sustava, virusna

 

 

infekcija, oralni herpes, Clostridium difficile

 

 

kolitis, upala srednjeg uha, celulitis, sepsa,

 

 

gastroenteritis, infekcija donjeg dijela dišnog

 

 

sustava, kandidijaza

 

Manje često

Gljivična pneumonija, hepatitis B, aspergiloza

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Pancitopenija, trombocitopenija, anemija,

sustava a

 

leukopenija, neutropenija, limfopenija

Endokrini poremećaji

Često

Hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Smanjeni apetit, hipofosfatemija a,

prehrane

 

hiponatrijemija a, hipokalijemija a

 

Često

Hiperglikemija, dehidracija, hipoalbuminemija,

 

 

zadržavanje tekućine, hiperurikemija,

 

 

hipokalcijemija, hipomagnezijemija

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

Nesanica

Poremećaji živčanog

Vrlo često

Omaglica, glavobolja

sustava

Često

Intrakranijalno krvarenje, sinkopa, tremor,

 

 

poremećaj osjeta okusa

Poremećaji oka

Često

Krvarenje u konjunktivi

Srčani poremećaji

Često

Bradikardija, fibrilacija atrija, sinusna tahikardija,

 

 

tahikardija, palpitacija

 

Manje često

Infarkt miokarda

Krvožilni poremećaji

Vrlo često

Hipotenzija

 

Često

Hipertenzija, hematom, ortostatska hipotenzija

 

Manje često

Hemoragijski šok

Poremećaji dišnog sustava,

Vrlo često

Kašalj, dispneja

prsišta i sredoprsja

Često

Respiratorno zatajenje, šumovi, piskanje, epistaksa

 

Manje često

Krvarenje u plućima, hemoptiza

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Proljev, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu,

sustava

 

dispepsija

 

Često

Gastrointestinalno krvarenje, hematokezija,

 

 

gastritis, heilitis, abdominalna distenzija, suha

 

 

usta, flatulencija

 

Manje često

Kolitis, hematemeza, gastrointestinalna bol

Poremećaji jetre i žuči

Često

Poremećena jetrena funkcija, hiperbilirubinemija a

Poremećaji kože i

Često

Kožne lezije, osip, eritem

potkožnog tkiva

Manje često

Petehije

Poremećaji mišićno-

Često

Oticanje zglobova

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

Često

Zatajenje bubrega, hematurija, urinarna

mokraćnog sustava

 

inkontinencija

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često

Umor, periferni edem, vrućica, astenija

na mjestu primjene

 

 

Često

Zimica, malaksalost

 

 

 

Pretrage

Vrlo često

Smanjena tjelesna težina

 

Često

Povišena ureja u krvi, smanjena brzina

 

 

glomerularne filtracije, povišena alkalna fosfataza

 

 

u krvi, produljeni QT na elektrokardiogramu,

 

 

povišeni kreatinin u krvi a, povišena SGPT alanin

 

 

transaminaza (ALT) a, povišena SGOT aspartat

 

 

transaminaza (AST) a

a Učestalost se temelji na laboratorijskim vrijednostima

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalne

Gastrointestinalna toksičnost, prvenstveno proljev, mučnina i povraćanje, među najčešće su prijavljenim nuspojavama. Međutim, prekid liječenja uzrokovan tim nuspojavama bio je prijavljen u relativno malom udjelu bolesnika, zbog proljeva u 4,5%, a zbog mučnine i povraćanja u po 0,5%.

Bolesnike treba uputiti da se obrate svom liječniku ako se pojavi teška gastrointestinalna toksičnost, a moglo bi biti potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Zbog prirode multiplog mijeloma i poznate hematotoksičnosti za panobinostat i tvar s kojom se kombinira, bortezomib, trombocitopenija, često teška, bila je učestalo uočena. Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja prema CTC-u pojavila se u 256 bolesnika, uz medijan vremena do nastupa od mjesec dana.

Međutim, trombocitopenija je reverzibilna (medijan vremena do oporavka od 12 sati) i obično se može zbrinuti prilagođavanjem doze i privremenim prekidom terapije uz transfuziju trombocita ili bez nje (vidjeti dio 4.4). 33,3% bolesnika u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon i 10,3% bolesnika koji su primali placebo + bortezomib + deksametazon primalo je transfuzije trombocita tijekom liječenja.

Trombocitopenija rijetko dovodi do trajnog prekida liječenja (1,6% bolesnika). Većina bolesnika s trombocitopenijom nije imala krvarenje. 20,7% bolesnika imalo je krvarenje, najčešće epistaksu

(4,7%), hematom (2,6%) i krvarenje u konjunktivi (2,1%). Krvarenje 3. ili 4. stupnja prema CTC-u bilo je prijavljeno u 4,2% bolesnika, a najčešće je uključivalo gastrointestinalno krvarenje. Pet bolesnika (1,3%) umrlo je od događaja povezanih s krvarenjem. Među bolesnicima koji su umrli od krvarenja, jedan je bolesnik imao trombocitopeniju 4. stupnja, tri je bolesnika imalo trombocitopeniju 3. stupnja, a jedan je bolesnik imao trombocitopeniju 1. stupnja.

Neutropenija

Neutropenija je bila učestalo prijavljena na temelju laboratorijskih rezultata utvrđenih tijekom ispitivanja (svi stupnjevi: 75%). Većina novih slučajeva teške neutropenije bila je 3. stupnja (28%), uz znatno manje slučajeva 4. stupnja (6,6%). Dok se u mnogo bolesnika razvila neutropenija, febrilna neutropenija javila se samo u malom dijelu liječenih bolesnika (1,0%, kako za sve stupnjeve prema CTC-u tako i za 3. i 4. stupanj). Bolesnici s neutropenijom skloni su infekciji, uglavnom infekciji gornjeg dijela dišnog sustava ili pneumoniji. Samo 0,3% bolesnika prekinulo je liječenje zbog neutropenije.

Umor i astenija

Umor i astenija bili su prijavljeni u 41,2% odnosno 22,0% bolesnika. Umor 3. stupnja prema CTC-u bio je prijavljen u 15,7% bolesnika, a 4. stupnja u 1,3%. Astenija 3. stupnja bila je uočena u 9,4% bolesnika, pri čemu nijedan bolesnik nije imao asteniju 4. stupnja prema CTC-u. Liječenje je bilo prekinuto u 2,9% bolesnika zbog umora i astenije.

Infekcije

Bolesnici s rekurentnim ili refraktornim multiplim mijelomom izloženi su riziku od infekcija. Potencijalni čimbenici koji tome doprinose mogu uključivati prethodnu kemoterapiju, transplantaciju matičnih stanica, prirodu bolesti te neutropeniju ili limfopeniju povezanu s liječenjem Farydakom. Najučestalije prijavljene infekcije uključuju infekciju gornjeg dijela dišnog sustava, pneumoniju i nazofaringitis. Prijavljeni su smrtni slučajevi koji su uključivali ili pneumoniju ili sepsu. Prekid liječenja uzrokovan infekcijama bio je prijavljen u 5% bolesnika.

Produljenje QT-a i poremećaji EKG-a

Uočeno je produljenje QTc-a koje je uglavnom bilo blago: QTcF interval >450 msec i ≤480 msec bio je prijavljen u 10,8% bolesnika, uz maksimalno povećanje od početne vrijednosti >30 msec i

≤60 msec u 14,5% bolesnika. QTcF >500 msec nije bio prijavljen ni u jednog bolesnika.

Abnormalnosti na EKG-u (elektrokardiogramu) zabilježene su u bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom, a uglavnom su uključivale depresiju ST-T segmenta (21,7%) i promjene u T valu (39,6%). Bez obzira na kronologiju događaja, sinkopa je bila prijavljena u 9% bolesnika s depresijom ST-T segmenta, u 7,2% bolesnika s promjenom u T valu te u 4,9% bolesnika s nijednom od tih abnormalnosti na EKG-u. Također, ishemijska bolest srca (uključujući infarkt miokarda i ishemiju) bila je prijavljena u 4,5 % bolesnika s depresijom ST-T segmenta, u 4,8% bolesnika s promjenom u T valu te u 2,7% bolesnika s nijednom od tih abnormalnosti na EKG-u.

Posebne populacije

Starija populacija

Incidencija smrti koje nisu bile povezane s ispitivanom indikacijom bila je 8,8% u bolesnika u dobi ≥65 godina, u usporedbi s 5,4% u bolesnika u dobi <65 godina.

Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida primjene pojavile su se u 30%, 44% odnosno 47% bolesnika u dobi od redom <65 godina, 65-75 godina odnosno ≥75 godina. Događaji 3. i 4. stupnja češće uočeni u bolesnika uključivali su sljedeće (postotci prikazani za bolesnike u dobi od redom <65 godina, 65-75 godina i ≥75 godina): trombocitopenija (60%, 74% i 91%), anemija (16%, 17% i 29%), proljev (21%, 27% i 47%) i umor (18%, 28% i 47%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeno je ograničeno iskustvo s predoziranjem. Uočene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim profilom, pri čemu su događaji prvenstveno uključivali hematološke i gastrointestinalne poremećaje kao što su trombocitopenija, pancitopenija, proljev, mučnina, povraćanje i anoreksija. U slučaju predoziranja potrebno je provesti praćenje rada srca, pretrage elektrolita i broja trombocita te prema potrebi pružiti suportivnu skrb. Nije poznato može li se panobinostat izlučiti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX42

Mehanizam djelovanja

Farydak je inhibitor histonske deacetilaze (HDAC) koji inhibira enzimsku aktivnost HDAC-a u nanomolarnim koncentracijama. HDAC-i kataliziraju uklanjanje acetilnih skupina iz lizinskih ostataka histona i nekih nehistonskih proteina. Inhibicija aktivnosti HDAC-a rezultira povećanom acetilacijom histonskih proteina, epigenetskom promjenom koja rezultira opuštanjem kromatina, što dovodi do transkripcijske aktivacije. In vitro je panobinostat uzrokovao akumulaciju acetiliranih histona i drugih proteina, uključujući zaustavljanje staničnog ciklusa i/ili apoptozu nekih transformiranih stanica. Povišene razine acetiliranih histona bile su uočene u ksenograftima miševa liječenih panobinostatom. Panobinostat pokazuje više citotoksičnosti prema tumorskim stanicama u usporedbi s normalnim stanicama.

Farmakodinamički učinci

Liječenje tumorskih stanica panobinostatom rezultiralo je o dozi ovisnim povećanjem acetilacije histona H3 i H4 kako in vitro tako i u pretkliničkih životinjskih modela ksenografta, što dokazuje ciljanu inhibiciju. Uz to, povećana ekspresija tumor supresorskog gena p21CDKNIA (inhibitor kinaze 1/p21 ovisan o ciklinu), ključnog posrednika zaustavljanja i diferencijacije G1 faze, bila je potaknuta izloženošću panobinostatu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost u bolesnika s rekurentnim te rekurentnim i refraktornim multiplim mijelomom (Ispitivanje D2308 – Panorama 1)

Djelotvornost i sigurnost panobinostata u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom bile su ocjenjivane u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju faze III u bolesnika s rekurentnim ili rekurentnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije.

Bolesnici su primali panobinostat (20 mg peroralno jedanput na dan, triput na tjedan, u režimu doziranja s 2 tjedna primanja terapije i 1 tjednom bez), u kombinaciji s bortezomibom (1,3 mg/m2 injicirano intravenski) i deksametazonom (20 mg). Terapija se primjenjivala u najviše 16 ciklusa (vidjeti Tablice 1 i 2).

Ukupno je 768 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 ili u skupinu koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon (n=387) ili u skupinu koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon (n=381), stratificirano prema prethodnoj primjeni bortezomiba [Da (n=336 (43,8%)), Ne (n=432 (56,3%))] i broju prethodnih linija antimijelomske terapije [1 prethodna linija (n=352 (45,8%)), 2 do 3 prethodne linije (n=416 (54,2%))]. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku bile su uravnotežene i usporedive između terapijskih skupina.

Medijan dobi bio je 63 godine, raspon 28-84; 42,1% bolesnika bilo je starije od 65 godina. Ukupno 53,0% bolesnika bili su muškarci. Bijelci su sačinjavali 65,0% ispitivane populacije, Azijati 30,2%, crnci 2,9%. ECOG status bio je 0-1 u 93% bolesnika. Medijan broja prethodnih terapija bio je 1,0.

Više od polovice (57,2%) bolesnika bilo je prethodno podvrgnuto transplantaciji matičnih stanica, a 62,8% bolesnika imalo je relaps nakon prijašnjih antineoplastičnih terapija (npr. melfalan 79,6%, deksametazon 81,1%, talidomid 51,2%, ciklofosfamid 45,3%, bortezomib 43,0%, kombinirani bortezomib i deksametazon 37,8%, lenalidomid 20,4%). Više od jedne trećine (35,8%) bolesnika imalo je relaps i bilo refraktorno na prethodnu terapiju.

Medijan trajanja praćenja bio je 28,75 mjeseci u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon te 29,04 mjeseci u skupini koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon.

Primarni ishod bio je preživljenje bez progresije (eng. progression free survival, PFS) prema modificiranim kriterijima Europske skupine za transplantaciju koštane srži (mEBMT) i procjeni ispitivača. U ukupnoj populaciji bolesnika PFS temeljen na potpunom setu za analizu (eng. full analysis set, FAS) bio je statistički značajno različit između terapijskih skupina (stratificirani Log-rank test p<0,0001, uz procijenjeno smanjenje rizika od 37% u skupini panobinostat + bortezomib + deksametazon u usporedbi sa skupinom placebo + bortezomib + deksametazon (omjer hazarda: 0,63 (95% CI: 0,52, 0,76)). Medijan PFS-a (95% CI) bio je 12,0 mjeseci (10,3, 12,9) odnosno 8,1 mjesec (7,6, 9,2).

Ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS) bilo je ključni sekundarni ishod. OS nije bio statistički značajno različit između dviju terapijskih skupina. Medijan OS-a bio je 40,3 mjeseca u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon i 35,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon (omjer hazarda: 0,94 (95% CI: 0,78, 1,14)).

U unaprijed određenoj podskupini bolesnika koji su bili na prethodnoj terapiji bortezomibom i imunomodulatorom (N=193), 76% bolesnika je primilo najmanje dva prethodna režima. U toj podskupni bolesnika (N=147), medijan trajanja liječenja bio je 4,5 mjeseci u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon, odnosno 4,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon. Medijan PFS-a (95% CI) bio je 12,5 mjeseci (7,26, 14,03) u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon, te 4,7 mjeseci (3,71, 6,05) u skupini koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon [HR: 0,47 (0,31, 0,72)]. Ti su bolesnici imali medijan od 3 prethodne terapije. Rezultati za djelotvornost sažeti su u Tablici 8, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS prikazane su na Slici 2.

Tablica 8: Preživljenje bez progresije u bolesnika koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator

 

Farydak

 

Placebo

 

bortezomib i deksametazon

bortezomib i deksametazon

 

N=73

 

N=74

Preživljenje bez progresije

 

 

 

Medijan, mjeseci [95% CI]

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

Omjer hazarda [95% CI]1

 

0,47 (0,31, 0,72)

1 Omjer hazarda dobiven iz stratificiranog Coxovog modela

Slika 2: Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez progresije u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator

preživljenja bez progresije

(%)

Vjerojatnost

 

Omjer hazarda = 0,47

 

 

95% CI [0,31; 0,72]

Logrank p-vrijednost=0,0003

Kaplan Meierovi medijani

 

 

PAN+BTZ+Dex: 12,48 mjeseci

 

PBO+BTZ+Dex: 4,70 mjeseci

 

 

 

 

Vremena cenzuriranja

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

 

Broj bolesnika izloženih riziku

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= panobinostat

PBO= placebo

BTZ= bortezomib

Dex = deksametazon

U podskupini bolesnika koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator (n=147), stopa ukupnog odgovora prema modificiranim EBMT kriterijima bila je 59% u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon te 39% u skupini koja je primala placebo + bortezomib + deksametazon. Stope odgovora sažete su u Tablici 9.

Tablica 9: Stope odgovora u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator

 

Farydak

Placebo

 

bortezomib i deksametazon

bortezomib i deksametazon

 

N=73

N=74

Ukupni odgovor

(59%)

(39%)

[95% CI]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Kompletan odgovor

(8%)

 

Blizu kompletnog odgovora

(14%)

(8%)

Djelomičan odgovor

(37%)

(31%)

Klinička djelotvornost u bolesnika s multiplim mijelomom refraktornim na bortezomib (Ispitivanje DUS71 – Panorama 2)

Ispitivanje DUS71 bilo multicentrično, otvoreno ispitivanje faze II u dvije etape i s jednom skupinom, u kojem se ispitivao oralni panobinostat (20 mg) u kombinaciji s bortezomibom (1,3 mg/m2) i deksametazonom (20 mg) u 55 bolesnika s rekurentnim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili refraktorni na bortezomib i primili najmanje dvije prethodne linije terapije. Bolesnici su morali biti izloženi imunomodulacijskom lijeku (lenalidomidu ili talidomidu). Refraktornost na bortezomib bila je definirana kao progresija bolesti tijekom ili u roku od 60 dana od posljednje linije terapije koja je sadržavala bortezomib.

Primarni ishod ispitivanja bio je procijeniti ukupnu stopu odgovora (eng. overall response rate, ORR) nakon 8 ciklusa terapije prema kriterijima mEBMT-a.

Bolesnici su ranije primali puno terapija i višestruke prethodne režime (medijan: 4; raspon: 2-11). Svih 55 bolesnika prethodno je bilo liječeno bortezomibom i najmanje jednim imunomodulacijskim lijekom (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). Većina bolesnika primila je prethodno transplantat (63,6%).

Medijan trajanja izloženosti ispitivanoj terapiji bio je 4,6 mjeseci (raspon: 0,1-24,1 mjesec). Bolesnici su postigli ORR (≥PR (eng. partial response, djelomični odgovor)) od 34,5% i 52,7% (≥MR (eng. minimal response, minimalni odgovor)). Medijan vremena do odgovora bio je 1,4 mjeseci, a medijan trajanja odgovora bio je 6,0 mjeseci. Medijan OS-a bio je 17,5 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Panobinostat se brzo i gotovo potpuno apsorbira pri čemu se Tmax postiže u roku od 2 sata od peroralne primjene u bolesnika s uznapredovalim rakom. Apsolutna oralna bioraspoloživost panobinostata bila je otprilike 21%. Nakon peroralne primjene, čini se da je farmakokinetika panobinostata linearna u rasponu doza od 10-30 mg, ali AUC se povećava manje nego proporcionalno s dozom pri višim dozama.

Ukupna izloženost panobinostatu i varijabilnost među bolesnicima ostale su nepromijenjene uz obrok

ili bez njega, dok se Cmax smanjio za <45%, a Tmax produljio za 1 do 2,5 sata uz obrok (tj. i uz normalan doručak i uz doručak bogat masnoćama). Budući da hrana nije promijenila ukupnu

bioraspoloživost (AUC), panobinostat se može primjenjivati bez obzira na hranu u bolesnika s rakom.

Distribucija

Panobinostat se umjereno (otprilike 90%) veže za proteine u ljudskoj plazmi. Njegova frakcija u eritrocitu je 0,60 in vitro, neovisno o koncentraciji. Volumen distribucije panobinostata u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) otprilike je 1000 litara na temelju konačnih procjena parametara u populaciji farmakokinetičke analize.

Biotransformacija

Panobinostat se opsežno metabolizira, a velika frakcija doze metabolizira se prije nego što dospije u sistemsku cirkulaciju. Relevantni metabolički putevi uključeni u biotransformaciju panobinostata su procesi redukcije, hidrolize, oksidacije i glukuronidacije. Oksidativni metabolizam panobinostata igrao je manje istaknutu ulogu, s otprilike 40% doze eliminirane ovim putem. Citokrom P450 3A4 (CYP3A4) glavni je oksidacijski enzim, s potencijalnom manjom uključenošću CYP2D6 i 2C19.

Panobinostat je predstavljao 6 do 9% s lijekom povezane izloženosti u plazmi. Smatra se da je matična tvar odgovorna za cjelokupnu farmakološku aktivnost panobinostata.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze [14C] panobinostata u bolesnika, 29 do 51% primijenjene radioaktivnosti izlučuje se u mokraći, a 44 do 77% u stolici. Nepromijenjeni panobinostat činio je <2,5% doze u mokraći i <3,5% doze u stolici. Ostalo su bili metaboliti. Otkriveno je da je prividni klirens panobinostata putem bubrega (CLR/F) u rasponu od 2,4 do 5,5 l/h. Panobinostat je imao terminalni poluživot eliminacije od otprilike 37 sati na temelju konačne procjene parametara u populaciji PK analize.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Panobinostat nije ispitivan u bolesnika s multiplim mijelomom mlađih od 18 godina.

Starija populacija

U kliničkom ispitivanju faze III, 162 od 387 bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina. Izloženost panobinostata u plazmi u bolesnika u dobi od 65 ili manje godina bila je slična onima starijima od

65 godina kada su bila objedinjena ispitivanja panobinostata kao jedinog lijeka u rasponu doza od 10 mg do 80 mg.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku panobinostata ocijenjen je u ispitivanju faze I, u

24 bolesnika sa solidnim tumorima i s različitim stupnjevima oštećenja jetre. Blago i umjereno oštećenje jetre prema NCI-CTEP klasifikaciji povećalo je izloženost panobinostata u plazmi za 43% odnosno 105%. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Učinak oštećenja bubrega na farmakokinetiku panobinostata procjenjivao se u ispitivanju faze I u

37 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima s različitim stupnjevima bubrežne funkcije. Blago, umjereno i teško oštećenje bubrega na temelju početnog klirensa kreatinina putem mokraće nije povećalo izloženost panobinostata u plazmi u skupinama s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Primarni ciljni organi toksičnosti nakon primjene panobinostata u štakora i pasa utvrđeni su kao eritropoetski, mijelopoetski i limfni sustav. Promjene u štitnjači, uključujući hormone u pasa (sniženi trijodtironin (T3)) i štakora (sniženi trijodtironin (T3)), tiroksin (T4) (mužjaci) i tireotropin (TSH)), bili su uočeni pri izloženostima koje odgovaraju 0,07-2,2 klinički uočenog AUC-a kod ljudi.

Kancerogeneza i mutageneza

Ispitivanja kancerogenosti nisu provođena s panobinostatom. Panobinostat je pokazao mutageni potencijal u Amesovom testu, endoreduplikacijske učinke u limfocitima ljudske periferne krvi in vitro i oštećenje DNK u in vivo ispitivanju COMET na stanicama L5178Y mišjeg limfoma, koji se pripisuju farmakološkom načinu djelovanja.

Reproduktivna toksičnost

Povećanje u ranoj resorpciji bilo je uočeno u ženki štakora (doze ≥30 mg/kg). Atrofija prostate popraćena smanjenim sekretornim granulama, degeneracijom testisa, oligospermijom i povećanim ostacima u epididimisu bila je uočena u pasa pri izloženostima koje odgovaraju 0,41-0,69 klinički uočenog AUC-a kod ljudi i nije bila potpuno reverzibilna nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna.

Na temelju podataka dobivenih od životinja, predviđa se da je velika vjerojatnost da će panobinostat povećati rizik od smrti fetusa i od razvojnih skeletnih poremećaja. Embriofetalna smrtnost i povećanja u skeletnim anomalijama (dodatna sternebra, dodatna rebra, povećani broj manjih skeletnih varijacija, odgođena osifikacija i varijacije sternebra) bila su uočena iznad izloženosti koje odgovaraju 0,25 klinički uočenog AUC-a kod ljudi.

Učinci panobinostata na porod i postnatalni rast i sazrijevanje nisu bili ocjenjivani u ispitivanjima na

životinjama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

magnezijev stearat manitol

celuloza, mikrokristalična

škrob, prethodno geliran (kukuruzni)

Ovojnica kapsule

Farydak 10 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) briljantno plava FCF (E133)

željezov oksid, žuti (E172)

Farydak 15 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172)

Farydak 20 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za tisak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520) glazura šelaka

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PCTFE/Al blister koji sadrži 6 kapsula.

Pakiranja koja sadrže 6, 12 ili 24 kapsule.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Farydak 10 mg tvrde kapsule

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg tvrde kapsule

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg tvrde kapsule

EU/1/15/1023/007-009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

28. kolovoza 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept