Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Faslodex (fulvestrant) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L02BA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaFaslodex
ATK šifraL02BA03
Tvarfulvestrant
ProizvođačAstraZeneca UK Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Faslodex 250 mg otopina za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadržava 250 mg fulvestranta u 5 ml otopine.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna do žuta, viskozna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Faslodex je indiciran za liječenje u postmenopauzalnih žena s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke s pozitivnim estrogenskim receptorima, u slučaju relapsa bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja, ili progresije bolesti tijekom liječenja antiestrogenom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon inicijalne doze.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) te se, stoga, u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, u tih bolesnica Faslodex treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Faslodex u djece u dobi od rođenja do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Faslodex treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić stražnjice (područje gluteusa).

Potreban je oprez ako se Faslodex injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca.

Za detaljne upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Faslodex treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Faslodex treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, Faslodex treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih koje uzimaju antikoagulacijsku terapiju.

Tromboembolijski događaji su često primijećeni u žena s uznapredovalim rakom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima s Faslodexom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se Faslodex propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene Faslodex injekcije, zabilježeni su događaji povezani sa mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol, i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Faslodex u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8)

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i može rezultirati lažno povećanim razinama estradiola.

Pedijatrijska populacija

Faslodex se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost u toj dobnoj skupini (vidjeti dio 5.1).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnica koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da tijekom liječenja koriste učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Faslodex je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u štakora i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Faslodex nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati s mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Faslodex. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci lijeka Faslodex na plodnost ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Faslodex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, budući da je uz primjenu lijeka Faslodex vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice koje dobiju tu nuspojavu moraju biti oprezne ako voze ili rade na stroju.

4.8Nuspojave

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka na tržište i spontanih prijava. Najčešće zabilježene nuspojave su reakcije na mjestu injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Sljedeće kategorije učestalosti nuspojava izračunate su na temelju skupine koja je primala Faslodex 500 mg u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003), u kojima se uspoređivala primjena lijeka Faslodex u dozi od 500 mg s lijekom Faslodex u dozi od 250 mg. Učestalost u sljedećoj tablici temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka.

Navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka

Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja

Infekcije i infestacije

često

infekcije mokraćnih puteva

Poremećaji krvi i limfnog sustava

manje često

smanjen broj trombocita

Poremećaji imunološkog sustava

često

reakcije preosjetljivosti

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

anoreksijaa

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

Krvožilni poremećaji

često

venska tromboembolijaa, navale vrućine

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

 

često

povraćanje, proljev

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

povišene razine jetrenih enzima (ALT,

 

 

AST, ALP)a

 

često

povišene razine bilirubinaa

 

manje često

zatajenje jetrec, hepatitis, povišene

 

 

razine gama-GT

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

često

bol u leđimaa

vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i

manje često

vaginalna monilijaza, leukoreja,

dojki

 

vaginalno krvarenje

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

vrlo često

astenijaa, reakcije na mjestu injekcijeb

primjene

 

 

manje često

krvarenje na mjestu injekcije, hematom

 

 

na mjestu injekcije, išijas, neuralgijac,

 

 

periferna neuropatija

aUključujući nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točan doprinos lijeka Faslodex zbog osnovne bolesti.

bIzraz reakcije na mjestu injekcije ne obuhvaća krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju, i perifernu neuropatiju.

cDogađaj nije primijećen u glavnim kliničkim ispitivanjima (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za točkovnu procjenu. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj bolesnika u glavnim kliničkim ispitivanjima), što odgovara kategoriji učestalosti „manje često“.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem u ljudi. Studije na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaženi drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3). U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se također da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke

Kliničko ispitivanje faze III provedeno je na 736 žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom

liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Faslodex u dozi od 500 mg (n=362) i lijeka Faslodex u dozi od 250 mg (n=374). Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kliničke dobrobiti (CBR) i ukupno preživljenje (OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM sažeto su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Sažetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u studiji CONFIRM

Varijabla

Vrsta

Faslodex

Faslodex

Usporedba između skupina

 

 

procjene;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

usporedba

(N=362)

(N=374)

Omjer hazarda

95% CI

p-

 

liječenja

 

 

 

vrijednost

PFS

K-M medijan

 

 

 

 

 

 

u mjesecima;

 

 

 

 

 

 

omjer

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

hazarda

 

 

 

 

 

 

6,5

5,5

0,80

0,68; 0,94

0,006

-AE podskupina (n=423)

8,6

5,8

0,76

0,62; 0,94

0,013

-AI podskupina (n=313)a

5,4

4,1

0,85

0,67; 1,08

0,195

OSb

K-M medijan

 

 

 

 

 

 

u mjesecima;

 

 

 

 

 

 

omjer

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

hazarda

26,4

22,3

0,81

0,69; 0,96

0,016c

 

-AE podskupina (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63; 0,99

0,038c

-AI podskupina (n=313)a

24,1

20,8

0,86

0,67; 1,11

0,241c

Varijabla

Vrsta

Faslodex

Faslodex

Usporedba između skupina

 

 

procjene;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

usporedba

(N=362)

(N=374)

Apsolutna

95% CI

 

 

liječenja

 

 

razlika u %

 

 

ORRd

% bolesnika s

 

 

 

 

 

 

OR;

 

 

 

 

 

 

apsolutna

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

razlika u %

13,8

14,6

-0,8

-5,8; 6,3

 

 

 

-AE podskupina (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2; 9,3

 

-AI podskupina (n=205)a

7,3

8,3

-1,0

-5,5; 9,8

 

CBRe

% bolesnika s

 

 

 

 

 

 

CB;

 

 

 

 

 

 

apsolutna

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

razlika u %

45,6

39,6

6,0

-1,1; 13,3

 

 

 

-AE podskupina (n=423)

52,4

45,1

7,3

-2,2; 16,6

 

-AI podskupina (n=313)a

36,2

32,3

3,9

-6,1; 15,2

 

aFaslodex je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

bPrikazano je OS za konačne analize preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

cNominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljenja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

dORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala Faslodex 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala Faslodex 250 mg).

e

Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥24 tjedna.

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preživljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Završena su dva klinička ispitivanja faze III s ukupno 851 ženom u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja ili je došlo do progresije nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. 77% studijske populacije imalo je rak dojke pozitivan na estrogenske receptore. U tim su ispitivanjima uspoređene sigurnost primjene i djelotvornost mjesečne primjene lijeka Faslodex u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je Faslodex u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preživljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike između dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83% bolesnica koje su primale Faslodex, u odnosu na 85% bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je omjer hazarda lijeka Faslodex 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za Faslodex 250 mg iznosila je 19,2%, u usporedbi sa 16,5% za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene lijekom Faslodex, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer hazarda lijeka Faslodex 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u zdravih žena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje lijekom Faslodex u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenima lijekom Faslodex u dozi od 500 mg ili lijekom Faslodex u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dvije kratkotrajne studije (1 i 12 tjedana) u bolesnica u premenopauzi s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opažene značajne razlike u debljini endometrija između skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih lijekom Faslodex u dozi od 500 mg ili u dozi od

250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Faslodex nije namijenjen za primjenu u djece. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Faslodex u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su sigurnost primjene, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke

ravnoteže u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije lijeka Faslodex , fulvestrant se sporo apsorbira te doseže vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja lijeka Faslodex 500 mg, razine izloženosti koje su u ili približne stanju dinamičke ravnoteže postižu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC = 475 [33,4%] ng.dan/ml, Cmax = 25,1 [ 35,3%] ng/ml, Cmin = 16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) veže na proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veže spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvaćaju 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; međutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvijek (t1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze III, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U ispitanika s oštećenjem jetre došlo je do povećanja AUC od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će bolesnice koje su primile Faslodex dobro podnijeti ovu razinu izloženosti. Nisu ocijenjene osobe s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu

intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u skladu s onima u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Faslodex i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ženki, ali i u drugim organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su učinci na srčano-žilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloženosti višima nego u bolesnica (Cmax >15 puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. U štakora su opaženi reverzibilno smanjenje plodnosti ženki i preživljenja embrija, distocija i povećana učestalost fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kralježak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje istraživanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu lijeka Faslodex) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ženki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u mužjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloženosti (AUC) koje su u ženki štakora bile približno 1,5 puta veće, a u mužjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloženosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u mužjaka i u ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivane razine izloženosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u životinja s cikusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

etanol (96 postotni)

benzilni alkohol benzilbenzoat ricinusovo ulje

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C - 8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 30°C te da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) dulje od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C - 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 28 dana tijekom četverogodišnjeg roka valjanosti lijeka Faslodex (vidjeti

dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

BD SafetyGlide je zaštićeni žig, vlasništvo tvrtke Becton Dickinson and Company i ima CE-oznaku: CE 0050.

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sastoji se od:

Jedne napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polistirena i sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 5 ml Faslodex otopine za injekciju.

U pakiranju se nalazi i sigurnosna igla (BD SafetyGlide™) za spajanje na trup štrcaljke. Ili:

Dvije napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polistirena i sigurnosnim zatvaračem, od kojih svaka sadrži 5 ml Faslodex otopine za injekciju. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide™) za spajanje na svaki trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog živca, potreban je oprez ako se Faslodex primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja.

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlideTM Shielding Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od dvije štrcaljke:

 

Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da

Slika 1

 

nije oštećen.

 

Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide™) iz vanjskog pakiranja.

Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju.

Primite štrcaljku za rebrasti dio (C) uspravno prema gore. Drugom rukom primite zatvarač (A) i pažljivo nakrenite naprijed i nazad dok se zatvarač ne odvoji i može se skinuti, ne zakrećite zatvarač. (vidjeti Sliku 1).

 

Skinite zatvarač (A) ravno prema gore. Kako bi se održala Slika 2

 

sterilnost, ne dirajte vrh štrcaljke (B) (vidjeti Sliku 2).

 

Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lok i zakrećite dok igla Slika 3

 

ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).

Provjerite da je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego je pomaknete iz vertikalnog položaja.

Povucite zaštitni zatvarač sa igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

Skinite pokrov igle.

Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke.

 

Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom

Slika 4

 

(1-2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje

 

 

gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut

 

 

je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

 

 

Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu

Slika 5

 

aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za

 

 

zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

 

 

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom

 

 

od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li

 

 

vrh igle potpuno pokriven.

 

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca UK Limited

Charter Way,

Macclesfield,

Cheshire

SK10 2NA

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/269/001

EU/1/03/269/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 10. ožujka 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept