Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ferriprox (deferiprone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V03AC02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaFerriprox
ATK šifraV03AC02
Tvardeferiprone
ProizvođačApotex Europe BV

1.NAZIV LIJEKA

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 500 mg deferiprona.

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 1000 mg deferiprona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Bijele do bjelkaste filmom obložene tablete oblika kapsule, s otisnutom oznakom „APO“ s jedne strane razdjelne crte i „500“ s druge strane na jednoj strani tablete, te bez oznaka s druge strane. Tableta ima razdjelnu crtu. Tableta se može razdijeliti na jednake polovice.

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Bijele do bjelkaste filmom obložene tablete oblika kapsule, s otisnutom oznakom „APO“ s jedne strane razdjelne crte i „1000“ s druge strane na jednoj strani tablete, te bez oznaka s druge strane. Tableta ima razdjelnu crtu. Tableta se može razdijeliti na jednake polovice.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Monoterapija Ferriproxom indicirana je za liječenje preopterećenja željezom u bolesnika s talasemijom major kada je trenutna kelacijska terapija kontraindicirana ili neodgovarajuća.

Ferriprox u kombinaciji s drugim kelatorom (vidjeti dio 4.4.) indiciran je kod bolesnika s talasemijom major kada je monoterapija s bilo kojim kelatorom željeza neučinkovita ili kada prevencija ili liječenje posljedica preopterećenja željezom opasnih po život (uglavnom srčano preopterećenje) opravdava brzu ili intenzivnu korekciju (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju deferipronom treba započeti i provoditi liječnik iskusan u liječenju bolesnika s talasemijom.

Doziranje

Deferipron se obično daje u dozi od 25 mg/kg tjelesne težine, peroralno, tri puta na dan, do ukupne dnevne doze od 75 mg/kg tjelesne težine. Dozu po kilogramu tjelesne težine treba izračunati do najbliže doze koja se postiže primjenom polovice tablete. Preporučene doze prema tjelesnoj težini, s porastom za po 10 kg, vidjeti u tablicama u nastavku.

Za određivanje doze od oko 75 mg/kg/dan, koristiti preporučeni broj tableta naveden u sljedećoj tablicama prema tjelesnoj težini bolesnika. Prikazani su primjeri tjelesne težine s porastom za po 10 kg.

Tablica doziranja za Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Tjelesna težina

Ukupna dnevna doza

Doza

Broj tableta

(kg)

(mg)

(mg, tri puta/dan)

(tri puta/dan)

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

Tablica doziranja za Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Tjelesna težina

Ukupna dnevna doza

 

Broj tableta od 1000 mg*

 

(kg)

(mg)

Ujutro

U podne

Navečer

0,5

0,5

0,5

1,0

0,5

1,0

1,0

1,0

1,0

1,5

1,0

1,5

1,5

1,5

1,5

2,0

1,5

2,0

2,0

2,0

2,0

2,5

2,0

2,5

* broj tableta zaokružen na najbližu polovicu tablete

Ukupna dnevna doza iznad 100 mg/kg tjelesne težine se ne preporučuje zbog potencijalnog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, i 4.9).

Prilagodba doze

Učinak Ferriproxa na snižavanje razine željeza u tijelu izravno je ovisan o dozi i stupnju preopterećenja željezom. Nakon započinjanja terapije Ferriproxom preporučuje se praćenje koncentracija feritina u serumu, ili drugih pokazatelja opterećenja tijela željezom, svaka dva do tri mjeseca, radi procjene dugotrajne učinkovitosti režima kelacije u svrhu kontrole opterećenja tijela željezom. Prilagodbe doza treba raditi prema bolesnikovom individualnom odgovoru na liječenje i terapijskim ciljevima (održavanje ili snižavanje opterećenja tijela željezom). Ako mjerenja feritina u serumu padnu ispod 500 µg/l treba razmotriti prekid treapije deferipironom.

Prilagodbe doza kada se koristi s drugim kelatorima željeza

Kod bolesnika kod kojih je monoterapija neodgovarajuća, Ferriprox se može koristiti s deferoksaminom u standardnoj dozi (75 mg/kg/dan) ali doza ne bi smjela prijeći 100 mg/kg/dan.

U slučaju zatajenja srca induciranog željezom, potrebno je terapiji s deferoksaminom dodati Ferriprox od 75-100 mg/kg/dan. Potrebno je proučiti informacije o lijeku deferoksamina.

Istodobna primjena kelatora željeza se ne preporučuje kod bolesnika čiji serumski feritin padne ispod

500 µg/l radi rizika od prekomjernog uklanjanja željeza.

Pedijatrijska populacija

Dostupni podaci o primjeni deferiprona u djece u dobi od 6 do 10 godina su ograničeni, a nema podataka o primjeni deferiprona u djece mlađe od 6 godina starosti.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Rekurentne epizode neutropenije u anamnezi.

-Agranulocitoza u anamnezi.

-Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

-Dojenje (vidjeti dio 4.6).

-Zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje je poznato da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neutropenija/agranulocitoza

Pokazano je da deferipron uzrokuje neutropeniju, uključujući agranulocitozu. Bolesniku se mora kontrolirati broj neutrofila svaki tjedan.

U kliničkim ispitivanjima tjedno praćenje broja neutrofila bilo je učinkovito u prepoznavanju slučajeva neutropenije i agranulocitoze. Neutropenija i agranulocitoza su se povukle nakon što je terapija prekinuta. Ako bolesnik dok je na terapiji deferipronom razvije infekciju, terapiju treba prekinuti i češće pratiti broj neutrofila. Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave svome liječniku bilo koje simptome koji mogu upućivati na infekciju poput vrućice, grlobolje i simptoma nalik gripi.

Preporučeno liječenje slučajeva neutropenije navedeno je u nastavku. Preporučuje se da protokol takvog liječenja bude pripremljen prije početka liječenja deferipronom bilo kojeg bolesnika.

Liječenje deferipronom ne treba započinjati ako bolesnik ima neutropeniju. Rizik od agranulocitoze i neutropenije je viši ako su početne vrijednosti apsolutnog broja neutrofila (ABN) manje od 1,5x109/l.

U slučaju neutropenije:

Uputite bolesnika da odmah prekine uzimanje deferiprona i svih drugih lijekova koji mogu uzrokovati neutropeniju. Bolesniku treba savjetovati da ograniči kontakte s drugim osobama kako bi smanjio rizik od infekcije. Učinite kompletnu krvnu sliku (KKS), s brojem leukocita, korigiranim za prisutnost eritrocita s jezgrom, brojem neutrofila i brojem trombocita odmah nakon dijagnosticiranja događaja, a zatim je ponavljajte svakog dana. Nakon oporavka neutropenije preporučuje se kontrola KKS, broja leukocita, neutrofila i trombocita tijekom tri uzastopna tjedna kako bi se sa sigurnošću utvrdilo da se bolesnik u potpunosti oporavio. Ako se istodobno s neutropenijom razviju znakovi postojanja infekcije, potrebno je učiniti odgovarajuće mikrobiološke pretrage i dijagnostičke postupke, te uspostaviti odgovarajući terapijski režim.

U slučaju teške neutropenije ili agranulocitoze:

Slijedite gore navedene smjernice i primijenite odgovarajuću terapiju, poput faktora stimulacije granulocitnih kolonija, počevši istog dana kada se ovaj događaj utvrdi; primjenjujte svakog dana dok se stanje ne poboljša. Osigurajte zaštitnu izolaciju bolesnika i ako je to klinički indicirano, hospitalizirajte bolesnika.

Dostupne su ograničene informacije koji se odnose na ponovnu primjenu deferiprona. Stoga se u slučaju neutropenije ponovna primjena ne preporučuje. U slučaju agranulocitoze ponovna primjena lijeka je kontraindicirana.

Karcinogenost/mutagenost

Imajući u vidu rezultate ispitivanja genotoksičnosti, karcinogeni potencijal deferiprona ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).

Koncentracija Zn2+ u plazmi

Preporučuje se praćenje koncentracije Zn2+ u plazmi i u slučaju deficita njegova nadoknada.

HIV pozitivni ili drugi imunološki kompromitirani bolesnici

Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u HIV pozitivnih ili drugih imunološki kompromitiranih bolesnika. Budući da deferipron može biti povezan s neutropenijom i agranulocitozom, terapija imunološki kompromitiranih bolesnika ne treba započeti prije nego li se utvrdi da potencijalne koristi liječenja nadmašuju potencijalne rizike.

Oštećenje bubrega ili jetre i fibroza jetre

Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Budući da se deferipron eliminira prvenstveno putem bubrega, moguć je povećan rizik od komplikacija u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Slično, obzirom da se deferipron metabolizira u jetri, nužan je oprez u bolesnika s disfunkcijom jetre. Tijekom terapije deferipronom potrebno je pratiti funkciju bubrega i jetre u ovoj populaciji bolesnika. Ako postoji neprestano povišenje alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu, treba razmotriti prekid terapije deferipronom.

U bolesnika s talasemijom postoji povezanost između fibroze jetre i preopterećenja željezom i/ili hepatitisa C. Mora se posebno paziti da kelacija željeza u bolesnika s hepatitisom C bude optimalna. U ovih se bolesnika preporučuje pažljivo praćenje histoloških promjena u jetri.

Promjena boje mokraće

Bolesnike treba informirati da njihova mokraća može promijeniti boju u crvenkasto/smeđu zbog izlučivanja kompleksa željezo-deferipron.

Neurološki poremećaji

Neurološki poremećaji opaženi su u djece koja su liječena s više od 2,5 puta većom dozom od maksimalno preporučene doze tijekom nekoliko godina, no opaženi su i kod standardnih doza deferiprona. Podsjećamo liječnike koji propisuju ovaj lijek da se primjena doza iznad 100 mg/kg/dan ne preporučuje. Treba prekinuti primjenu deferiprona ako se opaze neurološki poremećaji (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kombinaciji s drugim kelatorima željeza

Primjena kombinirane terapije treba se uzeti u obzir nakon procjene svakog pojedinog slučaja. Odgovor na terapiju treba se procjenjivati periodički, a pojavu štetnih događaja pažljivo nadzirati.

Prijavljeni su smrtni slučajevi i situacije opasne po život (uzrokovane agranulocitozom) kada se deferipron koristio u kombinaciji s deferoksaminom. Kombinirana terapija s deferoksaminom ne preporučuje se ako je monoterapija s jednim od kelatora odgovarajuća ili ako serumski feritin padne ispod 500 µg/l. Dostupni su ograničeni podaci o kombiniranoj primjeni Ferriproxa i deferasiroksa, i potreban je oprez ako se razmatra primjena takve kombinacije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje se zna da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.3).

Ipak, budući da se deferipron veže za katione metala, postoji mogućnost interakcija između deferiprona i lijekova koji ovise o prisutnosti trivalentnih kationa, poput antacida na bazi aluminija.

Stoga se ne preporučuje uzimati istodobno antacide na bazi aluminija i deferipron.

Sigurnost istodobne primjene deferiprona i vitamina C nije formalno ispitana. Na temelju prijavljenih neželjenih interakcija koje mogu nastati između deferoksamina i vitamina C, potreban je oprez kod istodobne primjene deferiprona i vitamina C.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni deferiprona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegnu trudnoću zbog klastogenih i teratogenih svojstava ovog lijeka. Ovim ženama treba savjetovati da koriste kontraceptivne mjere i moraju se savjetovati da odmah prekinu uzimanje deferiprona ako ostanu trudne ili planiraju zatrudnjeti (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se deferipron u majčino mlijeko u ljudi. Nisu provedena prenatalna i postnatalna ispitivanja reprodukcije na životinjama. Žene koje doje ne smiju uzimati deferipron. Ako se liječenje na može izbjeći, dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu primijećeni učinci na plodnost ili rani embrionalni razvoj u životinja (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije značajno.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom terapije deferipronom u kliničkim ispitivanjima bile su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu i kromaturija, a prijavljene su u više od 10% bolesnika. Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom bila je agranulocitoza, definirana kao apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 x 109/l, što se dogodilo kod otprilike 1% bolesnika. Manje teške epizode neutropenije prijavljene su kod otprilike 5% bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

KLASIFIKACIJA

VRLO ČESTO

ČESTO

UČESTALOST

ORGANSKIH SUSTAVA

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

NEPOZNATA

Poremećaji krvi i limfnog

 

neutropenija

 

sustava

 

agranulocitoza

 

Poremećaji imunološkog

 

 

reakcije

sustava

 

 

preosjetljivosti

Poremećaji metabolizma i

 

povećan apetit

 

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

glavobolja

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

proljev

 

 

bol u abdomenu

 

 

 

povraćanje

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

osip

tkiva

 

 

urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog

 

artralgija

 

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega i

kromaturija

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

umor

 

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

povišeni jetreni

 

 

 

enzimi

 

Opis odabranih nuspojava

Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom je agranulocitoza (neutrofili <0,5x109/l), s incidencijom od 1,1% (0,6 slučajeva na 100 bolesnika-godina liječenja)

(vidjeti dio 4.4). Opažena incidencija manje teškog oblika neutropenije (neutrofili <1,5x109/l) je 4,9%

(2,5 slučaja na 100 bolesnika-godina). Ovu stopu treba promatrati u kontekstu podležeće povišene incidencije neutropenije u bolesnika s talasemijom, osobito u onih s hipersplenizmom.

Epizode proljeva, većinom blagog i prolaznog, prijavljene su u bolesnika liječenih deferipronom. Gastrointestinalni učinci su učestaliji na početku terapije i kod većine bolesnika prolaze unutar nekoliko tjedana bez prekidanja liječenja. Kod nekih bolesnika može biti korisno smanjiti dozu deferiprona i zatim je postepeno povećavati do prvotne doze. Događaji artropatije, koji su se kretali u rasponu od blage boli u jednom ili više zglobova do teškog artritisa s izljevom i značajnom onesposobljenošću, također su prijavljeni u bolesnika liječenih deferipronom. Blage artropatije u pravilu su prolazne.

Povišene razine jetrenih enzima u serumu prijavljene su u nekih bolesnika koji su uzimali deferipron.

U većine od tih bolesnika povišenje je bilo asimptomatsko i prolazno, a razine su se vratile na početne vrijednosti bez prekidanja uzimanja ili smanjenja doze deferiprona (vidjeti dio 4.4).

U nekih bolesnika javila se progresija fibroze povezana s povećanjem preopterećenja željezom ili hepatitisom C.

Niske razine cinka u plazmi povezane su s deferipronom u manjem broju bolesnika. Razine su se normalizirale peroralnim uzimanjem nadomjestaka cinka.

Neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Epizode hipotonije, nestabilnosti, nemogućnosti hodanja te hipertonije s nemogućnošću pokretanja udova prijavljene su kod djece u periodu nakon stavljanja lijeka u promet sa

standardnim dozama deferiprona. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).

Sigurnosni profil kombinirane terapije (deferipron i deferoksamin) koji je opažen u kliničkim ispitivanjima, nakon stavljanja lijeka u promet ili u objavljenoj literaturi bio je u skladu s onim koji je opisan za monoterapiju.

Podaci iz objedinjene baze podataka o sigurnosti primjene dobivenih iz kliničkih ispitivanja (1343 bolesnik-godina izloženosti monoterapiji Ferriproxom i 244 bolesnik-godina izloženosti

Ferriproxu i deferoksaminu) pokazali su statistički značajne (p<0,05) razlike u incidenciji nuspojava koje se temelje na klasifikaciji organskih sustava za "srčane poremećaje", "poremećaje mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva" te "poremećaja bubrega i mokraćnog sustava". Incidencije "poremećaja mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva" te "poremećaja bubrega i mokraćnog sustava" bile su manje za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije, dok je incidencija "srčanih poremećaja" bila veća za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije. Veća stopa "srčanih poremećaja" prijavljenih za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije je možda uzrokovana većom incidencijom postojećih srčanih poremećaja kod bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju. Savjetuje se pažljivo motrenje srčanih događaja kod bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Incidencije nuspojava koje su se pojavile u 18 djece i 97 odraslih osoba liječenih kombiniranom terapijom nisu bile značajno različite između dvije dobne skupine osim incidencije artropatije (11,1% kod djece naspram niti jednog slučaja kod odraslih, p=0,02). Procjena stope reakcija na 100 bolesnik- godina izloženosti pokazala je da je samo stopa proljeva bila značajno viša kod djece (11,05) nego kod odraslih (2,01, p=0,01).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. Ipak, neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona.

U slučaju predoziranja potreban je pomni klinički nadzor bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za kelaciju željeza, ATK oznaka: V03AC02

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar je deferipron (3-hydroksi-1,2-dimetilpiridin-4-on), bidentatni ligand koji se veže za željezo u molarnom omjeru 3:1.

Farmakodinamički učinci

Klinička ispitivanja pokazala su da je Ferriprox učinkovit u poboljšanju izlučivanja željeza, i da u dozi od 25 mg/kg tri puta na dan može spriječiti progresiju akumulacije željeza, a što je dokazivo mjerenjem feritina u serumu, u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Podaci iz objavljene

literature o ispitivanjima ravnoteže željeza kod bolesnika s talasemijom major pokazuju da primjena Ferriproxa istodobno s deferoksaminom (istodobna primjena oba kelatora istog dana, bilo simultano ili jedan iza drugog, npr. Ferriprox tijekom dana a deferoksamin tijekom noći) potiče veće izlučivanje željeza nego bilo koji od lijekova primijenjen samostalno. Doze Ferriproxa u tim ispitivanjima bile su u rasponu od 50 do 100 mg/kg/dan, a doze deferoksamina od 40 do 60 mg/kg/dan. Ipak, kelacijska terapija ne mora nužno štititi protiv organskih oštećenja izazvanih željezom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja LA16-0102, LA-01 i LA08-9701 uspoređivala su djelotvornost Ferriproxa s deferoksaminom za kontrolu feritina u serumu u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji.

Ferriprox i deferoksamin bili su jednaki u poboljšanju stabilizacije ili redukcije opterećenja tijela željezom unatoč kontinuiranoj primjeni željeza u transfuzijama u ovih bolesnika (nije bilo razlike u udjelu bolesnika s negativnim trendom feritina u serumu između dviju liječenih skupina dobivene regresijskom analizom; p >0,05).

Također je korištena i metoda magnetske rezonancije (MR), T2*, za kvantitativno određivanje opterećenja miokarda željezom. Preopterećenje željezom uzrokuje gubitak signala MR T2* ovisnog o koncentraciji, stoga povišeno željezo u miokardu smanjuje MR T2* vrijednosti miokarda. MR T2* vrijednosti miokarda manje od 20 ms predstavljaju preopterećenje srca željezom. Povećanje MR T2* vrijednosti tijekom liječenja ukazuju da se željezo uklanja iz srca. Dokumentirana je pozitivna korelacija između MR T2* vrijednost i funkcije srca (mjerenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula

(LVEF)).

Ispitivanje LA16-0102 uspoređivalo je djelotvornost Ferriproxa s onom deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom i poboljšanju funkcije srca (mjerenjem LVEF) u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Šezdeset jedan bolesnik s preopterećenjem srca željezom, prethodno liječenih deferoksaminom, randomizirano je u skupinu koja je nastavila primati deferoksamin (prosječna doza 43 mg/kg/dan; n=31), odnosno u skupinu koja se prebacila na Ferriprox (prosječna doza 92 mg/kg/dan n=29). Tijekom 12-mjesečnog trajanja ispitivanja, Ferriprox je bio superiorniji od deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom. Srčana vrijednost T2* poboljšala se za više od 3 ms u bolesnika liječenih Ferriproxom u usporedbi s promjenom od oko 1 ms u bolesnika liječenih deferoksaminom. U istoj vremenskoj točki LVEF je porastao u odnosu na početnu vrijednost za

3,07 ± 3,58 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala Ferriprox i za 0,32 ± 3,38 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala deferoksamin (razlika između skupina; p=0,003).

Ispitivanje LA12-9907 uspoređivalo je preživljavanje, incidenciju bolesti srca i progresiju bolesti srca u 129 bolesnika s talasemijom major koji su liječeni najmanje 4 godine Ferriproxom (n=54) ili deferoksaminom (n=75). Krajnji kardijalni ishodi procjenjivani su na temelju ehokardiograma, elektrokardiograma, klasifikacije NYHA (New York Heart Association) i smrti zbog bolesti srca. Nije bilo značajne razlike u postotku bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni (13% za Ferriprox naspram 16% za deferoksamin). Od bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni kod niti jednog koji je liječen deferipronom, u usporedbi s četiri (33%) liječenih deferoksaminom, nije imalo pogoršanje njegovog srčanog statusa (p=0,245). Novodijagnosticirana disfunkcija srca utvrđena je u 13 (20,6%) bolesnika liječenih deferoksaminom i u 2 (4,3%) bolesnika liječena Ferriproxom, a koji nisu imali bolest srca kod prve procjene (p=0,013). Sveukupno, pogoršanje disfunkcije srca od prve procjene dogodilo rjeđe u bolesnika liječenih Ferriproxom nego li u onih liječenih deferoksaminom

(4% naspram 20%, p=0,007).

Podaci objavljeni u literaturi sukladni su rezultatima iz Apotex ispitivanja, pokazujući manje bolesti srca i/ili povećano preživljenje bolesnika liječenih Ferriproxom nego onih liječenih deferoksaminom.

Randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje procijenilo je učinak istodobne terapije s Ferriproxom i deferoksaminom kod bolesnika s talasemijom major, koji su prethodno primali standardnu kelacijsku monoterapiju sa supkutano primijenjenim deferoksaminom i imali su blago do umjereno srčano opterećenje željezom (T2* miokarda od 8 do 20 ms). Nakon randomizacije, 32 bolesnika primala su deferoksamin (34,9 mg/kg/dan tijekom 5 dana u tjednu) i Ferriprox

(75 mg/kg/dan), a 33 bolesnika primala su monoterapiju deferoksaminom (43,4 mg/kg/dan tijekom

5 dana u tjednu). Nakon jedne godine terapije u ispitivanju, bolesnici na istodobnoj kelacijskoj terapiji doživjeli su značajno veće smanjenje serumskog feritina (1574 µg/l do 598 µg/l s istodobnom terapijom naspram 1379 µg/l do 1146 µg/l s monoterapijom deferoksaminom, p<0,001), značajno veće smanjenje u opterećenju miokarda željezom, što je procijenjeno povećanjem u MR T2* (11,7 ms do 17,7 ms s istodobnom terapijom naspram 12,4 ms do 15,7 ms s monoterapijom deferoksaminom, p=0,02) te značajno većim smanjenjem koncentracije željeza u jetri, također procijenjeno povećanjem u MR T2* (4,9 ms do 10,7 ms s istodobnom terapijom naspram 4,2 ms do 5,0 ms s monoterapijom deferoksamina, p< 0,001).

Ispitivanje LA37-1111 provedeno je kako bi se ocijenio učinak jedne terapijske (33 mg/kg) i supraterapijske (50 mg/kg) oralne doze deferiprona na trajanje QT intervala srca kod zdravih ispitanika. Maksimalna razlika između LS srednjih vrijednosti terapijske doze i placeba bila je 3,01 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 5,01 ms), a između LS srednjih vrijednosti supraterapijske doze i placeba bila je 5,23 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 7,19 ms). Zaključeno je da Ferriprox ne uzrokuje značajno produljenje QT intervala.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Deferipron se brzo apsorbira iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Vršna koncentracija u serumu dostiže se za 45 do 60 minuta nakon jednokratne doze u bolesnika natašte. To može biti produženo za 2 sata u bolesnika koji su jeli.

Nakon doze od 25 mg/kg, niže vršne koncentracije u serumu utvrđene su u nahranjenih bolesnika

(85 µmol/l) nego u onih natašte (126 µmol/l), premda nije bilo smanjenja u količini apsorbiranog deferiprona ako se davao s hranom.

Biotransformacija

Deferipron se metabolizira prvenstveno na glukuronid konjugat. Ovaj metabolit nema sposobnost vezivanja željeza zbog inaktivacije 3-hidroksilne skupine deferiprona. Vršne koncentracije glukuronida u serumu nastupaju 2 do 3 sata nakon primjene deferiprona.

Eliminacija

U ljudi deferipron se uglavnom eliminira putem bubrega; prijavljeno je da se 75% do 90% unesene doze može se utvrditi u mokraći u prvih 24 sata, i to u obliku slobodnog deferiprona, metabolita glukuronida i kompleksa željezo-deferipron. Prijavljeno je da količina eliminacije putem stolice varira. Poluvijek eliminacije u većine bolesnika je 2 do 3 sata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja provedena su na životinjskim vrstama, uključujući miševe, štakore, kuniće, pse i majmune.

Najčešći nalazi u željezom ne opterećenih životinja pri dozama od 100 mg/kg/dan i više bili su hematološki učinci poput hipocelularnosti koštane srži i pada broja leukocita, eritrocita i/ili trombocita u perifernoj krvi.

Atrofija timusa, limfoidnog tkiva i testisa, te hipertrofija nadbubrežnih žlijezda prijavljeni su pri dozama od 100 mg/kg/dan ili višim u životinja ne opterećenih željezom.

Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti deferiprona na životinjama. Genotoksični potencijal deferiprona procijenjen je u seriji in vitro i in vivo testova. Deferipron nije pokazao izravna mutagena svojstva; međutim pokazao je klastogene karakteristike u testovima in vitro i in vivo na životinjama.

U reproduktivnim ispitivanjima deferipron je bio teratogen i embriotoksičn u željezom ne opterećenih skotnih ženki štakora i kunića u dozama niskim najmanje od 25 mg/kg/dan. Nisu uočeni učinci na

plodnost ili rani embrionalni razvoj u željezom ne opterećenih mužjaka i ženki štakora koji su primali deferipron peroralno u dozama do 75 mg/kg dvaput dnevno kroz 28 dana (mužjaci) odnosno 2 tjedna (ženke) prije parenja, te do kraja parenja (mužjaci) odnosno tijekom rane gestacije (ženke). Za potvrdu parenja kod ženki je učinjen test odgođenog ciklusa estrusa pri svim dozama.

Nisu provedena prenatalna i postnatalna reproduktivna ispitivanja na životinjama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni

Ovojnica hipromeloza makrogol titanijev dioksid

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete metilceluloza USP A15LV krospovidon

magnezijev stearat

Ovojnica

hipromeloza 2910 USP/EP hidroksipropilceluloza makrogol

titanijev dioksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete 5 godina.

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete 4 godine.

Nakon prvog otvaranja upotrijebiti unutar 50 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim (polipropilenskim) zatvaračem za djecu.

Svako pakiranje sadrži jednu bocu od 100 tableta.

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim polipropilenskim zatvaračem za djecu i sredstvom za sušenje.

Veličina pakiranja: 50 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Apotex Europe B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Nizozemska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferriprox 500 mg filmom obložene tablete

EU/1/99/108/001

Ferriprox 1000 mg filmom obložene tablete

EU/1/99/108/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. kolovoza 1999.

Datum posljednje obnove: 25. kolovoza 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Ferriprox 100 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml oralne otopine sadrži 100 mg deferiprona (25 g deferiprona u 250 ml i 50 g deferiprona u 500 ml).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaki ml oralne otopine sadrži 0,4 mg boje Sunset Yellow (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra, crvenkasto narančasta tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Monoterapija Ferriproxom indicirana je za liječenje preopterećenja željezom u bolesnika s talasemijom major kada je trenutna kelacijska terapija kontraindicirana ili neodgovarajuća.

Ferriprox u kombinaciji s drugim kelatorom (vidjeti dio 4.4.) indiciran je kod bolesnika s talasemijom major kada je monoterapija s bilo kojim kelatorom željeza neučinkovita ili kada prevencija ili liječenje posljedica preopterećenja željezom opasnih po život (uglavnom srčano preopterećenje) opravdava brzu ili intenzivnu korekciju (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju deferipronom treba započeti i provoditi liječnik iskusan u liječenju bolesnika s talasemijom.

Doziranje

Deferipron se obično daje u dozi od 25 mg/kg tjelesne težine, peroralno, tri puta na dan, do ukupne dnevne doze od 75 mg/kg tjelesne težine. Dozu po kilogramu tjelesne težine treba izračunati do najbliže doze koja se postiže primjenom 2,5 ml. Preporučene doze prema tjelesnoj težini, s porastom za po 10 kg, vidjeti u tablici u nastavku.

Tablica doziranja

Za određivanje doze od oko 75 mg/kg/dan, koristiti preporučeni volumen oralne otopine naveden u sljedećoj tablici prema tjelesnoj težini bolesnika. Prikazani su primjeri tjelesne težine s porastom za po 10 kg.

Tjelesna težina

Ukupna dnevna doza

Doza

ml oralne otopine

(kg)

(mg)

(mg, tri puta/dan)

(tri puta/dan)

5,0

7,5

10,0

12,5

15,0

17,5

20,0

22,5

Ukupna dnevna doza iznad 100 mg/kg tjelesne težine se ne preporučuje zbog potencijalnog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, i 4.9).

Prilagodba doze

Učinak Ferriproxa na snižavanje razine željeza u tijelu izravno je ovisan o dozi i stupnju preopterećenja željezom. Nakon započinjanja terapije Ferriproxom preporučuje se praćenje koncentracija feritina u serumu, ili drugih pokazatelja opterećenja tijela željezom, svaka dva do tri mjeseca, radi procjene dugotrajne učinkovitosti režima kelacije u svrhu kontrole opterećenja tijela željezom. Prilagodbe doza treba raditi prema bolesnikovom individualnom odgovoru na liječenje i terapijskim ciljevima (održavanje ili snižavanje opterećenja tijela željezom). Ako mjerenja feritina u serumu padnu ispod 500 µg/l treba razmotriti prekid treapije deferipironom.

Prilagodbe doza kada se koristi s drugim kelatorima željeza

Kod bolesnika kod kojih je monoterapija neodgovarajuća, Ferriprox se može koristiti s deferoksaminom u standardnoj dozi (75 mg/kg/dan) ali doza ne bi smjela prijeći 100 mg/kg/dan.

U slučaju zatajenja srca induciranog željezom, potrebno je terapiji s deferoksaminom dodati Ferriprox od 75-100 mg/kg/dan. Potrebno je proučiti informacije o lijeku deferoksamina.

Istodobna primjena kelatora željeza se ne preporučuje kod bolesnika čiji serumski feritin padne ispod

500 µg/l radi rizika od prekomjernog uklanjanja željeza.

Pedijatrijska populacija

Dostupni podaci o primjeni deferiprona u djece u dobi od 6 do 10 godina su ograničeni, a nema podataka o primjeni deferiprona u djece mlađe od 6 godina starosti.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Rekurentne epizode neutropenije u anamnezi.

-Agranulocitoza u anamnezi.

-Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

-Dojenje (vidjeti dio 4.6).

-Zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje je poznato da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neutropenija/agranulocitoza

Pokazano je da deferipron uzrokuje neutropeniju, uključujući agranulocitozu. Bolesniku se mora kontrolirati broj neutrofila svaki tjedan.

U kliničkim ispitivanjima tjedno praćenje broja neutrofila bilo je učinkovito u prepoznavanju slučajeva neutropenije i agranulocitoze. Neutropenija i agranulocitoza su se povukle nakon što je terapija prekinuta. Ako bolesnik dok je na terapiji deferipronom razvije infekciju, terapiju treba prekinuti i češće pratiti broj neutrofila. Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave svome liječniku bilo koje simptome koji mogu upućivati na infekciju poput vrućice, grlobolje i simptoma nalik gripi.

Preporučeno liječenje slučajeva neutropenije navedeno je u nastavku. Preporučuje se da protokol takvog liječenja bude pripremljen prije početka liječenja deferipronom bilo kojeg bolesnika.

Liječenje deferipronom ne treba započinjati ako bolesnik ima neutropeniju. Rizik od agranulocitoze i neutropenije je viši ako su početne vrijednosti apsolutnog broja neutrofila (ABN) manje od 1,5x109/l.

U slučaju neutropenije:

Uputite bolesnika da odmah prekine uzimanje deferiprona i svih drugih lijekova koji mogu uzrokovati neutropeniju. Bolesniku treba savjetovati da ograniči kontakte s drugim osobama kako bi smanjio rizik od infekcije. Učinite kompletnu krvnu sliku (KKS), s brojem leukocita, korigiranim za prisutnost eritrocita s jezgrom, brojem neutrofila i brojem trombocita odmah nakon dijagnosticiranja događaja, a zatim je ponavljajte svakog dana. Nakon oporavka neutropenije preporučuje se kontrola KKS, broja leukocita, neutrofila i trombocita tijekom tri uzastopna tjedna kako bi se sa sigurnošću utvrdilo da se bolesnik u potpunosti oporavio. Ako se istodobno s neutropenijom razviju znakovi postojanja infekcije, potrebno je učiniti odgovarajuće mikrobiološke pretrage i dijagnostičke postupke, te uspostaviti odgovarajući terapijski režim.

U slučaju teške neutropenije ili agranulocitoze:

Slijedite gore navedene smjernice i primijenite odgovarajuću terapiju, poput faktora stimulacije granulocitnih kolonija, počevši istog dana kada se ovaj događaj utvrdi; primjenjujte svakog dana dok se stanje ne poboljša. Osigurajte zaštitnu izolaciju bolesnika i ako je to klinički indicirano, hospitalizirajte bolesnika.

Dostupne su ograničene informacije koji se odnose na ponovnu primjenu deferiprona. Stoga se u slučaju neutropenije ponovna primjena ne preporučuje. U slučaju agranulocitoze ponovna primjena lijeka je kontraindicirana.

Karcinogenost/mutagenost

Imajući u vidu rezultate ispitivanja genotoksičnosti, karcinogeni potencijal deferiprona ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).

Koncentracija Zn2+ u plazmi

Preporučuje se praćenje koncentracije Zn2+ u plazmi i u slučaju deficita njegova nadoknada.

HIV pozitivni ili drugi imunološki kompromitirani bolesnici

Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u HIV pozitivnih ili drugih imunološki kompromitiranih bolesnika. Budući da deferipron može biti povezan s neutropenijom i agranulocitozom, terapija imunološki kompromitiranih bolesnika ne treba započeti prije nego li se utvrdi da potencijalne koristi liječenja nadmašuju potencijalne rizike.

Oštećenje bubrega ili jetre i fibroza jetre

Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Budući da se deferipron eliminira prvenstveno putem bubrega, moguć je povećan rizik od komplikacija u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Slično, obzirom da se deferipron metabolizira u jetri, nužan

je oprez u bolesnika s disfunkcijom jetre. Tijekom terapije deferipronom potrebno je pratiti funkciju bubrega i jetre u ovoj populaciji bolesnika. Ako postoji neprestano povišenje alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu, treba razmotriti prekid terapije deferipronom.

U bolesnika s talasemijom postoji povezanost između fibroze jetre i preopterećenja željezom i/ili hepatitisa C. Mora se posebno paziti da kelacija željeza u bolesnika s hepatitisom C bude optimalna. U ovih se bolesnika preporučuje pažljivo praćenje histoloških promjena u jetri.

Promjena boje mokraće

Bolesnike treba informirati da njihova mokraća može promijeniti boju u crvenkasto/smeđu zbog izlučivanja kompleksa željezo-deferipron.

Neurološki poremećaji

Neurološki poremećaji opaženi su u djece koja su liječena s više od 2,5 puta većom dozom od maksimalno preporučene doze tijekom nekoliko godina, no opaženi su i kod standardnih doza deferiprona. Podsjećamo liječnike koji propisuju ovaj lijek da se primjena doza iznad 100 mg/kg/dan ne preporučuje. Treba prekinuti primjenu deferiprona ako se opaze neurološki poremećaji (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kombinaciji s drugim kelatorima željeza

Primjena kombinirane terapije treba se uzeti u obzir nakon procjene svakog pojedinog slučaja. Odgovor na terapiju treba se procjenjivati periodički, a pojavu štetnih događaja pažljivo nadzirati. Prijavljeni su smrtni slučajevi i situacije opasne po život (uzrokovane agranulocitozom) kada se deferipron koristio u kombinaciji s deferoksaminom. Kombinirana terapija s deferoksaminom ne preporučuje se ako je monoterapija s jednim od kelatora odgovarajuća ili ako serumski feritin padne ispod 500 µg/l. Dostupni su ograničeni podaci o kombiniranoj primjeni Ferriproxa i deferasiroksa, i potreban je oprez ako se razmatra primjena takve kombinacije.

Pomoćne tvari

Ferriprox oralna otopina sadrži bojilo Sunset Yellow (E110) koje može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje se zna da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.3).

Ipak, budući da se deferipron veže za katione metala, postoji mogućnost interakcija između deferiprona i lijekova koji ovise o prisutnosti trivalentnih kationa, poput antacida na bazi aluminija.

Stoga se ne preporučuje uzimati istodobno antacide na bazi aluminija i deferipron.

Sigurnost istodobne primjene deferiprona i vitamina C nije formalno ispitana. Na temelju prijavljenih neželjenih interakcija koje mogu nastati između deferoksamina i vitamina C, potreban je oprez kod istodobne primjene deferiprona i vitamina C.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni deferiprona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegnu trudnoću zbog klastogenih i teratogenih svojstava ovog lijeka. Ovim ženama treba savjetovati da koriste kontraceptivne mjere i moraju se savjetovati da odmah prekinu uzimanje deferiprona ako ostanu trudne ili planiraju zatrudnjeti (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se deferipron u majčino mlijeko u ljudi. Nisu provedena prenatalna i postnatalna ispitivanja reprodukcije na životinjama. Žene koje doje ne smiju uzimati deferipron. Ako se liječenje na može izbjeći, dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu primijećeni učinci na plodnost ili rani embrionalni razvoj u životinja (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije značajno.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom terapije deferipronom u kliničkim ispitivanjima bile su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu i kromaturija, a prijavljene su u više od 10% bolesnika. Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom bila je agranulocitoza, definirana kao apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 x 109/l, što se dogodilo kod otprilike 1% bolesnika. Manje teške epizode neutropenije prijavljene su kod otprilike 5% bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

KLASIFIKACIJA

VRLO ČESTO

ČESTO

UČESTALOST

ORGANSKIH SUSTAVA

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

NEPOZNATA

Poremećaji krvi i limfnog

 

neutropenija

 

sustava

 

agranulocitoza

 

Poremećaji imunološkog

 

 

reakcije preosjetljivosti

sustava

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

povećan apetit

 

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

glavobolja

 

Poremećaji probavnog

mučnina

proljev

 

sustava

bol u abdomenu

 

 

 

povraćanje

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

osip

tkiva

 

 

urtikarija

Poremećaji mišićno-

 

artralgija

 

koštanog sustava i vezivnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega i

kromaturija

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije

 

umor

 

na mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

povišeni jetreni enzimi

 

Opis odabranih nuspojava

Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom je agranulocitoza (neutrofili <0,5x109/l), s incidencijom od 1,1% (0,6 slučajeva na 100 bolesnika-godina liječenja)

(vidjeti dio 4.4). Opažena incidencija manje teškog oblika neutropenije (neutrofili <1,5x109/l) je 4,9%

(2,5 slučaja na 100 bolesnika-godina). Ovu stopu treba promatrati u kontekstu podležeće povišene incidencije neutropenije u bolesnika s talasemijom, osobito u onih s hipersplenizmom.

Epizode proljeva, većinom blagog i prolaznog, prijavljene su u bolesnika liječenih deferipronom. Gastrointestinalni učinci su učestaliji na početku terapije i kod većine bolesnika prolaze unutar

nekoliko tjedana bez prekidanja liječenja. Kod nekih bolesnika može biti korisno smanjiti dozu deferiprona i zatim je postepeno povećavati do prvotne doze. Događaji artropatije, koji su se kretali u rasponu od blage boli u jednom ili više zglobova do teškog artritisa s izljevom i značajnom onesposobljenošću, također su prijavljeni u bolesnika liječenih deferipronom. Blage artropatije u pravilu su prolazne.

Povišene razine jetrenih enzima u serumu prijavljene su u nekih bolesnika koji su uzimali deferipron.

U većine od tih bolesnika povišenje je bilo asimptomatsko i prolazno, a razine su se vratile na početne vrijednosti bez prekidanja uzimanja ili smanjenja doze deferiprona (vidjeti dio 4.4).

U nekih bolesnika javila se progresija fibroze povezana s povećanjem preopterećenja željezom ili hepatitisom C.

Niske razine cinka u plazmi povezane su s deferipronom u manjem broju bolesnika. Razine su se normalizirale peroralnim uzimanjem nadomjestaka cinka.

Neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Epizode hipotonije, nestabilnosti, nemogućnosti hodanja te hipertonije s nemogućnošću pokretanja udova prijavljene su kod djece u periodu nakon stavljanja lijeka u promet sa standardnim dozama deferiprona. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).

Sigurnosni profil kombinirane terapije (deferipron i deferoksamin) koji je opažen u kliničkim ispitivanjima, nakon stavljanja lijeka u promet ili u objavljenoj literaturi bio je u skladu s onim koji je opisan za monoterapiju.

Podaci iz objedinjene baze podataka o sigurnosti primjene dobivenih iz kliničkih ispitivanja (1343 bolesnik-godina izloženosti monoterapiji Ferriproxom i 244 bolesnik-godina izloženosti

Ferriproxu i deferoksaminu) pokazali su statistički značajne (p<0,05) razlike u incidenciji nuspojava koje se temelje na klasifikaciji organskih sustava za "srčane poremećaje", "poremećaje mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva" te "poremećaja bubrega i mokraćnog sustava". Incidencije "poremećaja mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva" te "poremećaja bubrega i mokraćnog sustava" bile su manje za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije, dok je incidencija "srčanih poremećaja" bila veća za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije. Veća stopa "srčanih poremećaja" prijavljenih za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije je možda uzrokovana većom incidencijom postojećih srčanih poremećaja kod bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju. Savjetuje se pažljivo motrenje srčanih događaja kod bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Incidencije nuspojava koje su se pojavile u 18 djece i 97 odraslih osoba liječenih kombiniranom terapijom nisu bile značajno različite između dvije dobne skupine osim incidencije artropatije (11,1% kod djece naspram niti jednog slučaja kod odraslih, p=0,02). Procjena stope reakcija na 100 bolesnik- godina izloženosti pokazala je da je samo stopa proljeva bila značajno viša kod djece (11,05) nego kod odraslih (2,01, p=0,01).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. Ipak, neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i

aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona.

U slučaju predoziranja potreban je pomni klinički nadzor bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za kelaciju željeza, ATK oznaka: V03AC02

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar je deferipron (3-hydroksi-1,2-dimetilpiridin-4-on), bidentatni ligand koji se veže za željezo u molarnom omjeru 3:1.

Farmakodinamički učinci

Klinička ispitivanja pokazala su da je Ferriprox učinkovit u poboljšanju izlučivanja željeza, i da u dozi od 25 mg/kg tri puta na dan može spriječiti progresiju akumulacije željeza, a što je dokazivo mjerenjem feritina u serumu, u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Podaci iz objavljene literature o ispitivanjima ravnoteže željeza kod bolesnika s talasemijom major pokazuju da primjena Ferriproxa istodobno s deferoksaminom (istodobna primjena oba kelatora istog dana, bilo simultano ili jedan iza drugog, npr. Ferriprox tijekom dana a deferoksamin tijekom noći) potiče veće izlučivanje

željeza nego bilo koji od lijekova primijenjen samostalno. Doze Ferriproxa u tim ispitivanjima bile su u rasponu od 50 do 100 mg/kg/dan, a doze deferoksamina od 40 do 60 mg/kg/dan. Ipak, kelacijska terapija ne mora nužno štititi protiv organskih oštećenja izazvanih željezom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja LA16-0102, LA-01 i LA08-9701 uspoređivala su djelotvornost Ferriproxa s deferoksaminom za kontrolu feritina u serumu u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji.

Ferriprox i deferoksamin bili su jednaki u poboljšanju stabilizacije ili redukcije opterećenja tijela željezom unatoč kontinuiranoj primjeni željeza u transfuzijama u ovih bolesnika (nije bilo razlike u udjelu bolesnika s negativnim trendom feritina u serumu između dviju liječenih skupina dobivene regresijskom analizom; p >0,05).

Također je korištena i metoda magnetske rezonancije (MR), T2*, za kvantitativno određivanje opterećenja miokarda željezom. Preopterećenje željezom uzrokuje gubitak signala MR T2* ovisnog o koncentraciji, stoga povišeno željezo u miokardu smanjuje MR T2* vrijednosti miokarda. MR T2* vrijednosti miokarda manje od 20 ms predstavljaju preopterećenje srca željezom. Povećanje MR T2* vrijednosti tijekom liječenja ukazuju da se željezo uklanja iz srca. Dokumentirana je pozitivna korelacija između MR T2* vrijednost i funkcije srca (mjerenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula (LVEF)).

Ispitivanje LA16-0102 uspoređivalo je djelotvornost Ferriproxa s onom deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom i poboljšanju funkcije srca (mjerenjem LVEF) u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Šezdeset jedan bolesnik s preopterećenjem srca željezom, prethodno liječenih deferoksaminom, randomizirano je u skupinu koja je nastavila primati deferoksamin (prosječna doza 43 mg/kg/dan; n=31), odnosno u skupinu koja se prebacila na Ferriprox (prosječna doza 92 mg/kg/dan n=29). Tijekom 12-mjesečnog trajanja ispitivanja, Ferriprox je bio superiorniji od deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom. Srčana vrijednost T2* poboljšala se za više od 3 ms u bolesnika liječenih Ferriproxom u usporedbi s promjenom od oko 1 ms u bolesnika liječenih deferoksaminom. U istoj vremenskoj točki LVEF je porastao u odnosu na početnu vrijednost za

3,07 ± 3,58 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala Ferriprox i za 0,32 ± 3,38 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala deferoksamin (razlika između skupina; p=0,003).

Ispitivanje LA12-9907 uspoređivalo je preživljavanje, incidenciju bolesti srca i progresiju bolesti srca u 129 bolesnika s talasemijom major koji su liječeni najmanje 4 godine Ferriproxom (n=54) ili deferoksaminom (n=75). Krajnji kardijalni ishodi procjenjivani su na temelju ehokardiograma, elektrokardiograma, klasifikacije NYHA (New York Heart Association) i smrti zbog bolesti srca. Nije bilo značajne razlike u postotku bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni (13% za Ferriprox naspram 16% za deferoksamin). Od bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni kod niti jednog koji je liječen deferipronom, u usporedbi s četiri (33%) liječenih deferoksaminom, nije imalo pogoršanje njegovog srčanog statusa (p=0,245). Novodijagnosticirana disfunkcija srca utvrđena je u 13 (20,6%) bolesnika liječenih deferoksaminom i u 2 (4,3%) bolesnika liječena Ferriproxom, a koji nisu imali bolest srca kod prve procjene (p=0,013). Sveukupno, pogoršanje disfunkcije srca od prve procjene dogodilo rjeđe u bolesnika liječenih Ferriproxom nego li u onih liječenih deferoksaminom

(4% naspram 20%, p=0,007).

Podaci objavljeni u literaturi sukladni su rezultatima iz Apotex ispitivanja, pokazujući manje bolesti srca i/ili povećano preživljenje bolesnika liječenih Ferriproxom nego onih liječenih deferoksaminom.

Randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje procijenilo je učinak istodobne terapije s Ferriproxom i deferoksaminom kod bolesnika s talasemijom major, koji su prethodno primali standardnu kelacijsku monoterapiju sa supkutano primijenjenim deferoksaminom i imali su blago do umjereno srčano opterećenje željezom (T2* miokarda od 8 do 20 ms). Nakon randomizacije, 32 bolesnika primala su deferoksamin (34,9 mg/kg/dan tijekom 5 dana u tjednu) i Ferriprox

(75 mg/kg/dan), a 33 bolesnika primala su monoterapiju deferoksaminom (43,4 mg/kg/dan tijekom

5 dana u tjednu). Nakon jedne godine terapije u ispitivanju, bolesnici na istodobnoj kelacijskoj terapiji doživjeli su značajno veće smanjenje serumskog feritina (1574 µg/l do 598 µg/l s istodobnom terapijom naspram 1379 µg/l do 1146 µg/l s monoterapijom deferoksaminom, p<0,001), značajno veće smanjenje u opterećenju miokarda željezom, što je procijenjeno povećanjem u MR T2* (11,7 ms do 17,7 ms s istodobnom terapijom naspram 12,4 ms do 15,7 ms s monoterapijom deferoksaminom, p=0,02) te značajno većim smanjenjem koncentracije željeza u jetri, također procijenjeno povećanjem u MR T2* (4,9 ms do 10,7 ms s istodobnom terapijom naspram 4,2 ms do 5,0 ms s monoterapijom deferoksamina, p< 0,001).

Ispitivanje LA37-1111 provedeno je kako bi se ocijenio učinak jedne terapijske (33 mg/kg) i supraterapijske (50 mg/kg) oralne doze deferiprona na trajanje QT intervala srca kod zdravih ispitanika. Maksimalna razlika između LS srednjih vrijednosti terapijske doze i placeba bila je 3,01 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 5,01 ms), a između LS srednjih vrijednosti supraterapijske doze i placeba bila je 5,23 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 7,19 ms). Zaključeno je da Ferriprox ne uzrokuje značajno produljenje QT intervala.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Deferipron se brzo apsorbira iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Vršna koncentracija u serumu dostiže se za 45 do 60 minuta nakon jednokratne doze u bolesnika natašte. To može biti produženo za 2 sata u bolesnika koji su jeli.

Nakon doze od 25 mg/kg, niže vršne koncentracije u serumu utvrđene su u nahranjenih bolesnika (85 µmol/l) nego u onih natašte (126 µmol/l), premda nije bilo smanjenja u količini apsorbiranog deferiprona ako se davao s hranom.

Biotransformacija

Deferipron se metabolizira prvenstveno na glukuronid konjugat. Ovaj metabolit nema sposobnost vezivanja željeza zbog inaktivacije 3-hidroksilne skupine deferiprona. Vršne koncentracije glukuronida u serumu nastupaju 2 do 3 sata nakon primjene deferiprona.

Eliminacija

U ljudi deferipron se uglavnom eliminira putem bubrega; prijavljeno je da se 75% do 90% unesene doze može se utvrditi u mokraći u prvih 24 sata, i to u obliku slobodnog deferiprona, metabolita glukuronida i kompleksa željezo-deferipron. Prijavljeno je da količina eliminacije putem stolice varira.

Poluvijek eliminacije u većine bolesnika je 2 do 3 sata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja provedena su na životinjskim vrstama, uključujući miševe, štakore, kuniće, pse i majmune.

Najčešći nalazi u željezom ne opterećenih životinja pri dozama od 100 mg/kg/dan i više bili su hematološki učinci poput hipocelularnosti koštane srži i pada broja leukocita, eritrocita i/ili trombocita u perifernoj krvi.

Atrofija timusa, limfoidnog tkiva i testisa, te hipertrofija nadbubrežnih žlijezda prijavljeni su pri dozama od 100 mg/kg/dan ili višim u životinja ne opterećenih željezom.

Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti deferiprona na životinjama. Genotoksični potencijal deferiprona procijenjen je u seriji in vitro i in vivo testova. Deferipron nije pokazao izravna mutagena svojstva; međutim pokazao je klastogene karakteristike u testovima in vitro i in vivo na životinjama.

U reproduktivnim ispitivanjima deferipron je bio teratogen i embriotoksičn u željezom ne opterećenih skotnih ženki štakora i kunića u dozama niskim najmanje od 25 mg/kg/dan. Nisu uočeni učinci na plodnost ili rani embrionalni razvoj u željezom ne opterećenih mužjaka i ženki štakora koji su primali deferipron peroralno u dozama do 75 mg/kg dvaput dnevno kroz 28 dana (mužjaci) odnosno 2 tjedna (ženke) prije parenja, te do kraja parenja (mužjaci) odnosno tijekom rane gestacije (ženke). Za potvrdu parenja kod ženki je učinjen test odgođenog ciklusa estrusa pri svim dozama.

Nisu provedena prenatalna i postnatalna reproduktivna ispitivanja na životinjama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

voda, pročišćena hidroksietilceluloza glicerol

kloridna kiselina, koncentrirana umjetna aroma trešnje

ulje paprene metvice Sunset Yellow (E110) sukraloza (E955)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon prvog otvaranja upotrijebiti unutar 35 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Smeđe boce od polietilentereftalata (PET) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu (polipropilen), i graduiranom odmjernom čašom (polipropilen).

Svako pakovanje sadrži jednu bocu od 250 ml ili 500 ml oralne otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Apotex Europe B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Nizozemska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/108/002

EU/1/99/108/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. kolovoza 1999.

Datum posljednje obnove: 25. kolovoza 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept