Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml otopine sadrži 100 jedinica aspart inzulina* (što odgovara 3,5 mg).
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Jedna napunjena brizgalica sadrži 300 jedinica aspart inzulina u 3 ml otopine.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Jedan uložak sadrži 300 jedinica aspart inzulina u 3 ml otopine.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Jedna bočica sadrži 1000 jedinica aspart inzulina u 10 ml otopine.
*Aspart inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Otopina za injekciju (FlexTouch).
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Otopina za injekciju (Penfill).
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Otopina za injekciju.
Bistra, bezbojna, vodena otopina.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Liječenje šećerne bolesti u odraslih osoba.
4.2Doziranje i način primjene
Doziranje
Fiasp je inzulin koji se uzima uz obrok, za supkutanu primjenu do 2 minute prije početka obroka, uz mogućnost primjene unutar 20 minuta nakon početka obroka (vidjeti dio 5.1).
Doziranje lijeka Fiasp individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Fiasp se daje supkutanom injekcijom i treba se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom, primijenjenim najmanje jednom dnevno. U
Individualna ukupna dnevna potreba za inzulinom u odraslih može varirati i obično se kreće u rasponu između 0,5 i 1,0 jedinica/kg/dan.
Za postizanje optimalne regulacije glikemije preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze inzulina.
Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik provodi pojačanu tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili za vrijeme istodobne bolesti. Razinu glukoze u krvi u takvim uvjetima treba odgovarajuće pratiti.
Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.
Bolesnicima koji se liječe
Potentnost inzulinskih analoga, uključujući Fiasp, izražava se u jedinicama. Jedna (1) jedinica lijeka Fiasp odgovara 1 internacionalnoj jedinici humanog inzulina ili 1 jedinici drugih brzodjelujućih inzulinskih analoga.
Početak primjene
Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1
Preporučena početna doza u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji prethodno nisu liječeni inzulinom iznosi približno 50% ukupne dnevne doze inzulina i treba biti podijeljena između obroka ovisno o njihovoj veličini i sadržaju. Preostali dio ukupne dnevne doze inzulina treba se primijeniti kao srednjedugodjelujući ili dugodjelujući inzulin. Kao općenito pravilo za izračun početne ukupne dnevne doze inzulina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji prethodno nisu liječeni inzulinom mogu se koristiti 0,2 do 0,4 jedinice inzulina po kilogramu tjelesne težine.
Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2
Preporučena početna doza je 4 jedinice uz jedan ili više obroka. Broj injekcija i naknadna titracija ovisit će o individualnom glikemijskom cilju te veličini i sadržaju obroka.
Može se razmatrati dnevna prilagodba doze na temelju glukoze u plazmi koju je bolesnik samostalno izmjerio prethodnog(ih) dana u skladu s Tablicom 1.
•Doza prije doručka treba se prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom glukozom u plazmi prije ručka prethodnog dana
•Doza prije ručka treba se prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom glukozom u plazmi prije večere prethodnog dana
•Doza prije večere treba se prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom glukozom u plazmi prije spavanja prethodnog dana
Tablica 1 Prilagodba doze
Samostalno izmjerena glukoza u plazmi (vidjeti gore) | Prilagodba doze | |
mmol/l | mg/dl | Jedinica |
<4,0 | <71 | |
Nema prilagodbe | ||
>6,0 | >108 | +1 |
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥65 godina)
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fiasp ustanovljene su u starijih bolesnika u dobi od 65 do 75 godina.
Preporučuje se pomno praćenje razine glukoze, dok je dozu inzulina potrebno individualno prilagoditi (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi ≥75 godina je ograničeno.
Oštećenje bubrega i jetre
Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom. U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fiasp u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka
Tijekom prijelaza s drugih inzulina koji se uzimaju uz obrok i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze. Prijelaz s drugog inzulina koji se uzima uz obrok može se provesti uzimajući jednak broj jedinica. Prijelaz bolesnika s inzulina druge vrste, drugog zaštićenog imena ili drugog proizvođača na Fiasp mora se provesti uz liječnički nadzor i može rezultirati potrebom za promjenom doze.
Možda će se trebati prilagoditi doze i vrijeme primjene istodobno primjenjivanih srednjedugodjelujućih ili dugodjelujućih inzulinskih pripravaka ili ostalih istodobno primjenjivanih antidijabetičkih terapija.
Način primjene
Supkutana injekcija
Preporučuje se primijeniti Fiasp supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku ili nadlakticu (vidjeti dio 5.2). Mjesta injiciranja unutar istog područja treba mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije.
Kontinuirana supkutana inzulinska infuzija (KSII)
Fiasp se može koristiti za KSII uz pomoć pumpe pogodne za inzulinsku infuziju te će zadovoljiti i potrebe za bolus inzulinom (približno 50%) i bazalnim inzulinom. Može se primijeniti u skladu s uputama koje je naveo proizvođač pumpe, po mogućnosti u abdomen. Mjesto primjene infuzije unutar istog područja treba mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Kad se primjenjuje u inzulinskoj infuzijskoj pumpi, ne smije se razrjeđivati ni miješati niti s jednim drugim inzulinskim pripravkom.
Bolesnici koji primjenjuju KSII trebaju dobiti upute o uporabi pumpe te koristiti odgovarajući spremnik i cjevčicu za pumpu (vidjeti dio 6.6). Infuzijski set (cjevčica i kanila) treba mijenjati u skladu s uputama za uporabu koje su priložene uz infuzijski set.
Bolesnici koji primjenjuju Fiasp putem
Intravenska primjena
Ako je potrebno, Fiasp mogu intravenski primijeniti zdravstveni radnici.
Za intravensku primjenu, trebaju se koristiti infuzijski sustavi s aspart inzulinom u koncentraciji od 0,5 jedinica/ml do 1,0 jedinica/ml – u polipropilenskim infuzijskim vrećicama. Fiasp se pokazao stabilnim na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata u infuzijskim tekućinama kao što je otopina 9 mg/ml (0,9%) natrijeva klorida ili 5% glukoze.
Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi. Potrebno je obratiti pozornost da se inzulin injicira u infuzijsku vrećicu, a ne samo u ulazni priključak.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Primjena pomoću napunjene brizgalice (FlexTouch)
Napunjena brizgalica (FlexTouch) namijenjena je za uporabu s iglama NovoFine Plus, NovoFine ili NovoTwist. Odmjeravanjem 1 jedinice, napunjenom brizgalicom mogu se primijeniti doze u rasponu od 1 do 80 jedinica.
Napunjena brizgalica FlexTouch označena je žutom bojom i dolazi s uputom o lijeku s detaljnim uputama za uporabu koje je potrebno slijediti.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Primjena s pomagalima za primjenu inzulina
Uložak (Penfill) je namijenjen uporabi s pomagalima za primjenu inzulina tvrtke Novo Nordisk i iglama NovoFine Plus, NovoFine ili NovoTwist.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Primjena uz pomoć štrcaljke
Bočice se koriste s inzulinskim štrcaljkama s odgovarajućom jediničnom skalom
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- Ryzodeg - insulin aspart / insulin degludec
- Novomix - insulin aspart
- Novorapid - insulin aspart
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Insulin aspart"
Hipoglikemija
Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).
U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.
Trenutak nastupa hipoglikemije obično odražava profil vremena/djelovanja primijenjene formulacije inzulina. Hipoglikemija može nastupiti ranije nakon davanja injekcije/infuzije u usporedbi s drugim inzulinima koji se uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja lijeka Fiasp (vidjeti dio 5.1)
Budući da se Fiasp treba primijeniti do 2 minute prije početka obroka, uz opciju primjene 20 minuta nakon početka obroka, njegovo vrijeme do početka djelovanja potrebno je imati u vidu kada se propisuje bolesnicima koji boluju od istodobnih bolesti ili su podvrgnuti liječenju kod kojeg se može očekivati usporena apsorpcija hrane.
Hiperglikemija
Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, naročito u bolesnika kojima je potreban inzulin, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze; stanja koja mogu biti smrtonosna.
Kontinuirana supkutana inzulinska infuzija (KSII)
Neispravnost pumpe ili infuzijskog seta mogu dovesti do brzog nastupa hiperglikemije i ketoze. Nužno je brzo prepoznavanje i rješavanje uzroka hiperglikemije ili ketoze. Možda će biti potrebna privremena terapija supkutanom injekcijom.
Istodobne bolesti
Istodobne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Istodobne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.
Kombinacija tiazolidindiona i inzulinskih pripravaka
Zabilježeni su slučajevi kongestivnog zatajivanja srca kod primjene tiazolidindiona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj kongestivnog zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom tiazolidindiona i inzulinskih pripravaka. U slučaju primjene ove kombinacije, bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma kongestivnog zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje tiazolidindionima treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.
Početak primjene inzulina i intenziviranje regulacije glukoze
Intenziviranje ili brzo poboljšanje regulacije glukoze povezano je s privremenim, reverzibilnim poremećajem oftalmološke refrakcije, pogoršanjem dijabetičke retinopatije, akutnom bolnom perifernom neuropatijom i perifernim edemom. No dugoročna regulacija glikemije smanjuje rizik od dijabetičke retinopatije i neuropatije.
Inzulinska protutijela
Primjena inzulina može uzrokovati pojavu inzulinskih protutijela. U rijetkim slučajevima, prisutnost takvih inzulinskih protutijela može zahtijevati prilagodbu doze inzulina kako bi se korigirala sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Izbjegavanje slučajnih zamjena/medikacijskih pogrešaka
Bolesnike se mora uputiti da prije svakog injiciranja uvijek provjere naljepnicu na inzulinu radi izbjegavanja slučajnih zamjena ovog lijeka i drugih inzulinskih pripravaka.
Bolesnici moraju vizualno provjeriti odabrane jedinice doze prije primjene. Stoga je uvjet za samostalno injiciranje da bolesnik može pročitati dozirnu skalu. Bolesnike koji su slijepi ili slabovidni mora se uputiti da uvijek zatraže pomoć druge osobe koja ima dobar vid i koja je prošla obuku primjene inzulina.
Putovanja između vremenskih zona
Prije putovanja između različitih vremenskih zona, bolesnik treba zatražiti savjet liječnika.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.
Sljedeće tvari mogu smanjiti potrebu za inzulinom:
Oralni antidijabetici, inhibitori
Sljedeće tvari mogu povećati potrebu za inzulinom:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za inzulinom.
Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Fiasp se može primjenjivati u trudnoći.
Podaci iz dva randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja provedena s aspart inzulinom (322 + 27 izloženih trudnoća) ne ukazuju na pojavu štetnih učinaka aspart inzulina na trudnoću ni na zdravlje fetusa/novorođenčeta u usporedbi s topljivim humanim inzulinom.
Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće preporučuje se pojačana regulacija glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću (tipa 1, tipa 2 ili gestacijskim dijabetesom). Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja te naknadno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda, potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti od prije trudnoće.
Dojenje
Nema ograničenja za liječenje lijekom Fiasp tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama vezana uz reprodukciju nisu pokazala nikakve razlike između aspart inzulina i humanog inzulina s obzirom na plodnost.
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti vrlo važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).
Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s učestalim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija (vidjeti dio ‘Opis odabranih nuspojava’ u nastavku).
Tablični prikaz nuspojava
Dolje navedene nuspojave (Tablica 2) temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja faze 3 koja se sastoje od 4 dovršena ispitivanja kojima se potvrđivao terapijski učinak. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja
MedDRA klasifikacija organskih | Vrlo često | Često | Manje često |
sustava |
|
|
|
Poremećaji imunološkog sustava |
|
| Preosjetljivost |
Poremećaji metabolizma i | Hipoglikemija |
|
|
prehrane |
|
|
|
Poremećaji kože i potkožnog |
| Alergijske reakcije | Lipodistrofija |
tkiva |
| na koži |
|
Opći poremećaji i reakcije na |
| Reakcije na mjestu |
|
mjestu primjene |
| injiciranja/infuzije |
|
Opis odabranih nuspojava
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije na koži prijavljene s lijekom Fiasp (1,5% naspram 1,4% za komparator) uključuju ekcem, osip, pruritus praćen svrbežom, urtikariju i dermatitits.
Generalizirane reakcije preosjetljivosti (u obliku generaliziranog kožnog osipa i edema lica) na lijek Fiasp javljaju se manje često (0,2% naspram 0,1% za komparator). Nisu prijavljene anafilaktičke reakcije na lijek Fiasp. Općenito, kod primjene inzulinskih pripravaka može doći do anafilaktičkih reakcija. Trenutne alergijske reakcije na sam inzulin ili pomoćne tvari mogu biti opasne po život.
Hipoglikemija
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebe za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Hipoglikemija može nastupiti ranije nakon primjene injekcije/infuzije lijeka Fiasp u usporedbi s drugim inzulinima koji se uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja.
Lipodistrofija
U bolesnika liječenih lijekom Fiasp prijavljena je lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju) na mjestu injiciranja/infuzije (0,2% naspram 0% za komparator). Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja u kojem se injicira može pomoći umanjiti rizik od razvoja takvih reakcija.
Reakcije na mjestu injiciranja/infuzije
Reakcije na mjestu injiciranja/infuzije (uključujući osip, crvenilo, upalu, modrice i svrbež) prijavljene su u bolesnika liječenih lijekom Fiasp (1,0% naspram 0,7% za komparator). Te reakcije su obično blage i prolazne te normalno nestaju tijekom daljnjeg liječenja.
Posebne populacije
Na temelju rezultata dobivenih iz kliničkih ispitivanja s aspart inzulinom općenito, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji. Sigurnosni profil u vrlo starih bolesnika (≥75 godina) ili bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega ili jetre ograničen je. Fiasp je primjenjivan u starijih bolesnika radi ispitivanja farmakokinetičkih svojstava (vidjeti dio 5.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko sljedećih stadija:
•Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku sa šećernom bolešću preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže glukozu.
•Teške epizode hipoglikemije, u kojima si bolesnik ne može sam pomoći, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje za to obučena osoba, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni radnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza. Kako bi se spriječio relaps, po povratku svijesti bolesniku se preporučuje peroralni unos ugljikohidrata.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti. Inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja
ATK oznaka: A10AB05.
Mehanizam djelovanja
Fiasp je brzodjelujuća formulacija aspart inzulina.
Primarna aktivnost lijeka Fiasp je regulacija metabolizma glukoze. Inzulini, uključujući i aspart inzulin, aktivni sastojak lijeka Fiasp, specifično djeluju vezivanjem na receptore inzulina. Inzulin vezan na receptore snižava razinu glukoze u krvi olakšavanjem unosa glukoze u stanice skeletnih mišića i masno tkivo, te inhibicijom otpuštanja glukoze iz jetre. Inzulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i poboljšava sintezu proteina.
Farmakodinamički učinci
Fiasp je formulacija aspart inzulina koji se uzima uz obrok u kojem dodatak nikotinamida (vitamina B3) rezultira bržom početnom apsorpcijom inzulina u usporedbi s lijekom NovoRapid.
Početak djelovanja bio je 5 minuta brži, a vrijeme do maksimalne brzine infuzije glukoze nastupilo je 11 minuta prije s lijekom Fiasp nego s lijekom NovoRapid. Maksimalan učinak na snižavanje glukoze lijeka Fiasp nastupio je između 1 i 3 sata nakon injekcije. Učinak snižavanja glukoze tijekom prvih 30 minuta (AUCGIR,
- Victoza - Novo Nordisk A/S
- Levemir - Novo Nordisk A/S
- Novomix - Novo Nordisk A/S
- Prandin - Novo Nordisk A/S
- Xultophy - Novo Nordisk A/S
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Novo Nordisk A/S"
Trajanje djelovanja bilo je kraće za Fiasp u usporedbi s lijekom NovoRapid i traje

Intraindividualna varijabilnost učinka snižavanja glukoze dan za danom bila je u bolesnika niska za
lijek Fiasp i za rani (AUCGIR,
Klinička djelotvornost i sigurnost
Fiasp je ispitivan na 2068 randomiziranih odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 (1143 bolesnika) i šećernom bolešću tipa 2 (925 bolesnika) u 3 ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti (tijekom
Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1
Učinak liječenja lijekom Fiasp u postizanju glikemijske kontrole procijenjen je kod primjene uz obrok ili nakon obroka. Kada je Fiasp bio primijenjen uz obrok, bio je neinferiroran naspram lijeka NovoRapid u snižavanju HbA1c, a poboljšanje HbA1c statistički je značajno išlo u korist lijeka Fiasp.
Fiasp primijenjen nakon obroka postigao je slično sniženje HbA1c kao doza lijeka NovoRapid za vrijeme obroka (Tablica 3).
Tablica 3 Rezultati
| Fiasp uz obrok | Fiasp nakon obroka | NovoRapid |
| + inzulin detemir | + inzulin detemir | uz obrok |
|
|
| + inzulin detemir |
|
|
|
|
N | |||
|
|
|
|
HbA1c (%) |
|
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 7,6 7,3 | 7,6 7,5 | 7,6 7,4 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | |||
Procijenjena razlika u liječenju | 0,04 |
| |
HbA1c (mmol/mol) |
|
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 59,7 56,4 | 59,9 58,6 | 59,3 57,6 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | |||
Procijenjena razlika u liječenju | 0,47 |
| |
Povećanje glukoze 2 sata nakon |
|
|
|
obroka (mmol/l)A |
|
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 6,1 5,9 | 6,1 6,7 | 6,2 6,6 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | 0,67 | 0,38 | |
Procijenjena razlika u liječenju | 0,30 |
| |
Povećanje glukoze 1 sat nakon |
|
|
|
obroka (mmol/l)A |
|
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 5,4 4,7 | 5,4 6,6 | 5,7 5,9 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | 1,27 | 0,34 | |
Procijenjena razlika u liječenju | 0,93 |
| |
Tjelesna težina (kg) |
|
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 78,6 79,2 | 80,5 81,2 | 80,2 80,7 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | 0,67 | 0,70 | 0,55 |
Procijenjena razlika u liječenju | 0,12 | 0,16 |
|
Zabilježena stopa teške ili GK |
|
|
|
potvrđene hipoglikemijeB po |
|
|
|
|
|
| |
bolesnika) | 59,0 (92,7) | 54,4 (95,0) | 58,7 (97,4) |
Procijenjeni omjer stopa | 1,01 [0,88;1,15]C | 0,92 [0,81;1,06]D |
|
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja dobivene su na temelju srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95%
ATest s obrokom
BTeška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK) definirane kao epizode potvrđene glukozom u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome
CRazlika za Fiasp uz obrok – NovoRapid uz obrok
DRazlika za Fiasp nakon obroka – NovoRapid uz obrok
EStatistički značajno u korist lijeka Fiasp uz obrok

33,3% bolesnika liječenih lijekom Fiasp primijenjenim uz obrok postigli su HbA1c od <7% u usporedbi s 23,3% bolesnika liječenih lijekom Fiasp primijenjenim nakon obroka i 28,2% bolesnika liječenih lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok. Procijenjeni izgledi za postizanje HbA1c <7% statistički su značajno veći s lijekom Fiasp uz obrok nego s lijekom NovoRapid uz obrok (omjer izgleda: 1,47 [1,02; 2,13]95% CI). Nije pokazana statistički značajna razlika između lijeka Fiasp nakon obroka i lijeka NovoRapid uz obrok.
Fiasp koji je primijenjen uz obrok doveo je do značajno nižeg povećanja glukoze 1 i 2 sata nakon obroka u usporedbi s lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok. Fiasp primijenjen nakon obroka postigao je veće povećanje glukoze 1 sat nakon obroka i usporedivo povećanje glukoze 2 sata nakon obroka u usporedbi s lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok (Tablica 3).
Medijan ukupne doze bolus inzulina na kraju ispitivanja bio je sličan za Fiasp primijenjen uz obrok, Fiasp primijenjen nakon obroka i NovoRapid primijenjen uz obrok (promjena od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja: Fiasp uz obrok: 0,33→0,39 jedinica/kg/dan; Fiasp nakon obroka:
0,35→0,39 jedinica/kg/dan; te NovoRapid uz obrok: 0,36→0,38 jedinica/kg/dan). Promjene u medijanu ukupne doze bazalnog inzulina od početka ispitivanja do kraja ispitivanja bile su usporedive za Fiasp primijenjen uz obrok (0,41→0,39 jedinica/kg/dan), Fiasp primijenjen nakon obroka (0,43→0,42 jedinica/kg/dan) i NovoRapid primijenjen uz obrok (0,43→0,43 jedinica/kg/dan).
Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2
Snižavanje HbA1c od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja potvrđeno je kao neinferiorno u usporedbi s onim postignutim uz NovoRapid (Tablica 4).
Tablica 4 Rezultati
| Fiasp | NovoRapid |
| + glargin inzulin | + glargin inzulin |
|
|
|
N | ||
|
|
|
HbA1c (%) | 8,0 6,6 | 7,9 6,6 |
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | ||
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | ||
Procijenjena razlika u liječenju |
| |
HbA1c (mmol/mol) | 63,5 49,0 | 62,7 48,6 |
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | ||
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | ||
Procijenjena razlika u liječenju |
| |
Povećanje glukoze 2 sata nakon obroka |
|
|
(mmol/l)A |
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 7,6 4,6 | 7,3 4,9 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | ||
Procijenjena razlika u liječenju |
| |
Povećanje glukoze 1 sat nakon obroka |
|
|
(mmol/l)A |
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 6,0 4,1 | 5,9 4,6 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | ||
Procijenjena razlika u liječenju |
| |
Tjelesna težina (kg) |
|
|
Početna vrijednost Kraj ispitivanja | 89,0 91,6 | 88,3 90,8 |
Prilagođena promjena od početne vrijednosti | 2,68 | 2,67 |
Procijenjena razlika u liječenju |
| 0,00 |
Zabilježena stopa teške ili GK |
|
|
potvrđene hipoglikemijeB po bolesnik- |
|
|
godini izloženosti (postotak bolesnika) | 17,9 (76,8) | 16,6 (73,3) |
| ||
Procijenjeni omjer stopa |
| 1,09 [0,88;1,36] |
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja dobivene su na temelju srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95%
A Test s obrokom

BTeška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi
(GK) definirane kao epizode potvrđene glukozom u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome
CStatistički značajno u korist lijeka Fiasp
Doziranje nakon obroka nije ispitivano u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
74,8% bolesnika liječenih lijekom Fiasp postigli su ciljani HbA1c od <7% u usporedbi sa 75,9% bolesnika liječenih lijekom NovoRapid. Nije postojala statistički značajna razlika između lijekova Fiasp i NovoRapid u procijenjenim izgledima postizanja HbA1c <7%.
Medijan ukupne doze bolus inzulina na kraju ispitivanja bio je sličan za Fiasp i NovoRapid (promjena od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja: Fiasp: 0,21→0,49 jedinica/kg/dan i NovoRapid:
0,21→0,51 jedinica/kg/dan). Promjene u medijanu ukupne doze bolus inzulina od početka do kraja ispitivanja bile su usporedive za Fiasp (0,56→0,53 jedinica/kg/dan) i NovoRapid
(0,52→0,48 jedinica/kg/dan).
Starije osobe
U tri kontrolirana klinička ispitivanja, 192 od 1219 (16%) bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili šećernom bolešću tipa 2 liječenih lijekom Fiasp imali su ≥65 godina, a njih 24 od 1219 (2%) imali su
≥75 godina. Nisu zabilježene ukupne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti između starijih i mlađih bolesnika.
Kontinuirana supkutana inzulinska infuzija (KSII)
Randomizirano (2:1),
U
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Fiasp je formulacija aspart inzulina koja se uzima uz obrok u kojoj dodatak nikotinamida
(vitamina B3) rezultira bržom početnom apsorpcijom inzulina. Inzulin se pojavio u krvotoku otprilike 4 minute nakon primjene (Slika 1). Nastup pojave bio je dvostruko brži (što odgovara pojavi 5 minuta ranije), vrijeme do

Koncentracija aspart inzulina (pmol/l)
Fiasp
NovoRapid
Vrijeme (min)
Slika 1 Profil srednje koncentracije inzulina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nakon supkutane injekcije
Ukupna izloženost inzulinu bila je usporediva između lijekova Fiasp i NovoRapid. Srednji Cmax za dozu od 0,2 jedinice/kg tjelesne težine iznosi 298 pmol/l i usporediv je s lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija inzulina proporcionalno se povećava s povećanjem supkutane doze lijeka Fiasp unutar terapijskog raspona doze.
Apsolutna bioraspoloživost aspart inzulina nakon supkutane primjene lijeka Fiasp u abdomen, deltoidni mišić i bedro iznosila je otprilike 80%.
Nakon primjene lijeka Fiasp brz nastup pojave u krvotoku održava se neovisno o mjestu injiciranja. Vrijeme do maksimalne koncentracije i ukupna izloženost aspart inzulinu bili su usporedivi za abdomen, nadlakticu i bedro. Rana izloženost inzulinu i maksimalna koncentracija bile su usporedive za abdomen i nadlakticu, no vrijednost za bedro bila je niža.
Kontinuirana supkutana inzulinska infuzija (KSII)
Nastup izloženosti uz primjenu putem

Fiasp
NovoRapid
Koncentracija aspart inzulina prilagođena prema početnoj vrijednosti (pmol/l)
Vrijeme od bolus injekcije (min)
Slika 2 Profili srednje koncentracije inzulina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 uz primjenu putem
Distribucija
Aspart inzulin ima niski afinitet vezivanja na proteine plazme (<10%), slično kao kod običnog ljudskog inzulina.
Volumen distribucije (Vd) nakon intravenske primjene iznosio je 0,22 l/kg (npr., 15,4 l za ispitanika koji ima 70 kg) što odgovara volumenu izvanstanične tekućine u tijelu.
Biotransformacija
Razgradnja aspart inzulina slična je razgradnji humanog inzulina; svi nastali metaboliti su neaktivni.
Eliminacija
Poluvijek nakon supkutane primjene lijeka Fiasp iznosi 57 minuta i usporediv je s lijekom NovoRapid.
Nakon intravenske primjene lijeka Fiasp klirens je bio brz (1,0 l/h/kg) i poluvijek eliminacije bio je 10 minuta.
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 Fiasp je pokazao raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost inzulinu, pri čemu se održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u usporedbi s lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost aspart inzulinu i maksimalna koncentracija nakon primjene lijeka Fiasp bila je 30% veća u starijih ispitanika u usporedbi s mlađim odraslim ispitanicima.
Spol
Učinak spola na farmakokinetiku lijeka Fiasp istražen je pomoću analize svih farmakokinetičkih ispitivanja. Fiasp je pokazao usporediv raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost inzulinu, pri
čemu se održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u usporedbi s lijekom NovoRapid za ženske i muške bolesnike sa šećernom bolešću tipa 1.
Rana i maksimalna izloženost inzulinu lijeka Fiasp bila je usporediva za ženske i muške bolesnike sa šećernom bolešću tipa 1. Međutim, ukupna izloženost inzulinu bila je veća u ženskih nego u muških bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1.
Pretilost
Početna brzina apsorpcije bila je niža kako je ITM bio veći, a ukupna izloženost bila je slična za različite razine
Rasa i etnička pripadnost
Učinak rase i etničke pripadnosti (bolesnici crne rase u usporedbi s bijelcima i bolesnici hispanskog porijekla u usporedbi s bolesnicima koji nisu hispanskog porijekla) na ukupnu izloženost inzulinu lijeka Fiasp temeljila se na rezultatima iz populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Nije pronađena razlika u izloženosti lijeku Fiasp između ispitivanih rasnih i etničkih skupina.
Oštećenje jetre
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze aspart inzulina provedeno je s lijekom NovoRapid na 24 ispitanika s normalnom do teško oštećenom funkcijom jetre. U ispitanika s oštećenjem jetre, brzina apsorpcije bila je smanjena i varijabilnija.
Oštećenje bubrega
- Novorapid - A10AB05
Popisanih lijekova na recept. ATK šifra: "A10AB05"
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze aspart inzulina provedeno je s lijekom NovoRapid na 18 ispitanika s normalnom do teško oštećenom funkcijom bubrega. Nije bilo vidljivog učinka vrijednosti klirensa kreatinina na AUC, Cmax, CL/F i tmax aspart inzulina. Podaci o bolesnicima s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega bili su ograničeni. Ispitivanjem nisu bili obuhvaćeni bolesnici sa zatajivanjem bubrega kojima je potrebna dijaliza.
Pedijatrijska populacija
U usporedbi s lijekom NovoRapid, u djece
Nastup i rana izloženost inzulinu lijeka Fiasp u djece i adolescenata bili su slični onima u odraslih. Ukupna izloženost lijeku Fiasp nakon primjene doze od 0,2 jedinice/kg tjelesne težine bila je niža u djece i adolescenata u usporedbi s odraslim osobama, dok je maksimalna koncentracija aspart inzulina u serumu bila slična između dobnih skupina.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti nakon izloženosti aspart inzulinu. U testovima in vitro, uključujući vezivanje na inzulinska i
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
fenol metakrezol
glicerol cinkov acetat
natrijev hidrogenfosfat dihidrat argininklorid
nikotinamid (vitamin B3)
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
6.2Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije razrjeđivati ni miješati s drugim lijekovima osim otopinama za infuziju, kako je opisano u dijelu 4.2.
6.3Rok valjanosti
30 mjeseci.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Nakon prvog otvaranja ili kad se lijek nosi kao rezervni, lijek se može čuvati najviše 4 tjedna. Nakon isteka tog razdoblja brizgalica se treba iskoristiti ili baciti. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati u hladnjaku
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Nakon prvog otvaranja ili kad se lijek nosi kao rezervni, lijek se može čuvati najviše 4 tjedna. Nakon isteka tog razdoblja uložak se treba iskoristiti ili baciti. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u hladnjak. Ne zamrzavati. Ako se uložak nosi kao rezervni i nije iskorišten, uložak se treba čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Nakon prvog otvaranja lijek se može čuvati najviše 4 tjedna. Nakon isteka tog razdoblja bočica se treba iskoristiti ili baciti. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati u hladnjaku
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Čuvati u hladnjaku
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Čuvati u hladnjaku
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Čuvati u hladnjaku
Nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezerva, vidjeti dio 6.3.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Uložak (staklo tipa 1) s klipom (halobutil) i čepom (halobutil/poliizopren) nalazi se u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.
Svaka napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine.
Veličine pakiranja od 1 (sa ili bez igala) napunjene brizgalice, 5 (bez igala) napunjenih brizgalica i višestruko pakiranje koje sadrži 10 (2 pakiranja od 5) (bez igala) napunjenih brizgalica.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Uložak (staklo tipa 1) s klipom (halobutil) i čepom (halobutil/poliizopren) u kutiji.
Svaki uložak sadrži 3 ml otopine.
Veličine pakiranja od 5 i 10 uložaka.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Bočica (staklo tipa 1) zatvorena pločicom od halobutilne/poliizoprenske gume i zaštitnim plastičnim zatvaračem s evidencijom otvaranja u kutiji.
Svaka bočica sadrži 10 ml otopine.
Veličine pakiranja od 1 bočice, 5 bočica i višestruko pakiranje koje sadrži 5 (5 pakiranja s 1) bočica.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Fiasp se ne smije primijeniti ako otopina nije bistra i bezbojna.
Fiasp koji je bio zamrznut se ne smije primijeniti.
Nakon svakog injiciranja, bolesnik treba baciti iglu u otpad.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Igle i napunjene brizgalice ne smiju se dijeliti. Uložak se ne smije ponovno puniti.
U slučaju hitnosti u osoba koje već koriste Fiasp (hospitalizacija ili neispravnost inzulinske brizgalice), Fiasp se može izvući iz FlexTouch brizgalice uz pomoć inzulinske štrcaljke od 100 U.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku
Igle i ulošci ne smiju se dijeliti. Uložak se ne smije ponovno puniti.
U slučaju hitnosti u osoba koje koriste Fiasp (hospitalizacija ili neispravnost inzulinske brizgalice), Fiasp se može izvući iz uloška uz pomoć inzulinske štrcaljke od 100 U.
Fiasp 100 jedinica/ml otopina za injekciju u bočici
Igle i štrcaljke ne smiju se dijeliti.
Fiasp se može primijeniti uz pomoć infuzijske pumpe (KSII) tijekom najviše 9 dana, kako je opisano u dijelu 4.2 i uputi o lijeku. Ispitane su cjevčice čija je unutarnja stijenka načinjena od polietilena ili poliolefina te je utvrđeno da su kompatibilni za primjenu s pumpama.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
Danska
8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/16/1160/001
EU/1/16/1160/002
EU/1/16/1160/003
EU/1/16/1160/004
EU/1/16/1160/005
EU/1/16/1160/006
EU/1/16/1160/007
EU/1/16/1160/008
EU/1/16/1160/009
EU/1/16/1160/010
EU/1/16/1160/011
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
{MM/GGGG}
{DD/MM/GGGG} {DD mjesec GGGG}
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu
Komentari