Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Filgrastim Hexal (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaFilgrastim Hexal
ATK šifraL03AA02
Tvarfilgrastim
ProizvođačHexal AG

1.NAZIV LIJEKA

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

Jedan ml otopine sadrži 60 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 600 mikrograma [μg]) filgrastima*. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 MU (što odgovara 300 μg) filgrastima u 0,5 ml.

Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

Jedan ml otopine sadrži 96 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 960 mikrograma [μg]) filgrastima*. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 MU (što odgovara 480 μg) filgrastima u 0,5 ml.

* rekombinantni metionilirani humani čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) proizveden u E. coli tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki (injekcija ili infuzija)

Bistra, bezbojna do svijetložuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

-Skraćenje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe utvrđenom citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i skraćenje trajanja neutropenije u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju prije presađivanja koštane srži u kojih se smatra da postoji povećani rizik od produljenog trajanja teške neutropenije.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju.

-Mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi (PBPC-ova, engl. peripheral blood progenitor cells).

-U bolesnika, djece ili odraslih s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom uz apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 0,5 x 109/l i teškim ili ponavljajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena filgrastima indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

-Liječenje perzistentne neutropenije (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom kako bi se smanjio rizik od bakterijske infekcije kad druge opcije za liječenje neutropenije nisu prikladne.

4.2Doziranje i način primjene

Terapija filgrastimom smije se davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju

G-CSF-om i hematologiji te s neophodnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupci mobilizacije i afereze trebaju se provoditi u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tim postupcima, u kojem se krvotvorne progenitorske stanice mogu pratiti na ispravan način.

Utvrđena citotoksična kemoterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU/kg na dan (5 μg/kg na dan). Prva doza filgrastima ne smije se primijeniti prije nego što protekne barem 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima primijenjena je supkutana doza od 230 μg/m2 na dan (4,0 do 8,4 μg/kg na dan).

Doze filgrastima treba nastaviti svakodnevno primjenjivati sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Nakon utvrđene kemoterapije zbog solidnog tumora, limfoma ili limfoidne leukemije, očekivano trajanje liječenja potrebnog da se ispune ti kriteriji iznosit će do 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze liječenja akutne mijeloične leukemije, liječenje može trajati i znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i rasporedu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

Prolazno povećanje broja neutrofila u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju obično se uočava 1 - 2 dana nakon početka terapije filgrastimom. Međutim, da bi se održao terapijski odgovor, terapija filgrastimom ne smije se prekinuti prije nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najniže vrijednosti ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid terapije filgrastimom, tj. prije očekivanog smanjenja broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Način primjene

Filgrastim se može svakodnevno davati kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razrijeđena 5-postotnom otopinom glukoze u trajanju od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva prednost se daje supkutanom načinu primjene. Postoje neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze da učinak traje kraće kod intravenske primjene doze. Nije jasno koja je klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza. Način primjene treba izabrati ovisno o kliničkoj situaciji pojedinog bolesnika.

Kod bolesnika liječenih mijeloablativnom terapijom nakon presađivanja koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU/kg na dan (10 μg/kg na dan). Prvu dozu filgrastima treba primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe smanjenje broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevna doza filgrastima treba se titrirati prema odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Broj neutrofila

Prilagodba doze filgrastima

> 1,0 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana

Smanjiti na 0,5 MU/kg na dan (5 μg/kg na dan)

Zatim, ako ANC ostane > 1,0 x 109/l tijekom

Prekinuti primjenu filgrastima

još 3 uzastopna dana

 

Ako se ANC smanji na < 1,0 x 109/l tijekom razdoblja liječenja, dozu filgrastima treba ponovno povisiti u skladu s gore opisanim koracima.

ANC = apsolutni broj neutrofila

Način primjene

Filgrastim se može davati kao 30-minutna ili 24-satna intravenska infuzija ili kao neprekidna 24-satna supkutana infuzija. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5-postotne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju PBPC-ova kod bolesnika koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji nakon transplantacije autolognim PBPC-ovima

Doziranje

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi kod samostalne primjene iznosi 1,0 MU/kg dan (10 μg/kg na dan) tijekom 5 - 7 uzastopnih dana. Vrijeme za leukaferezu: često su dovoljne 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dana. U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Doziranje filgrastima treba održavati do posljednje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg na dan (5 μg/kg na dan) i daje se od prvog dana nakon završetka kemoterapije pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu treba raditi u vrijeme kad se apsolutni broj neutrofila poveća s < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primali opsežnu kemoterapiju često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim situacijama se preporučuju dodatne leukafereze.

Način primjene

Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova kada je korišten sam:

Filgrastim se može davati kao 24-satna neprekidna supkutana infuzija ili supkutana injekcija. Za potrebe infuzije filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5-postotne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova nakon mijelosupresivne kemoterapije:

Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora prije transplantacije alogenim PBPC-ovima

Doziranje

Za mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja, filgrastim treba primjenjivati u dozi od 1,0 MU/kg na dan (10 μg/kg na dan) tijekom 4 - 5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana po potrebi, kako bi se

prikupilo 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Način primjene

Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom (SCN)

Doziranje

Kongenitalna neutropenija:

Preporučena početna doza je 1,2 MU/kg na dan (12 μg/kg na dan) u obliku jedne ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija:

Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg na dan (5 μg/kg na dan) u obliku jedne ili više doza.

Prilagodbe doze:

Filgrastim treba svakodnevno primjenjivati supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne postane veći od 1,5 x 109/l i dok se može zadržati na toj vrijednosti. Kad se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine. Da bi se održao odgovarajući broj neutrofila, potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena. Nakon 1 - 2 tjedna terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga doza se može individualno

prilagođavati svakih 1 - 2 tjedna da bi se prosječni broj neutrofila održao na vrijednostima

između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Raspored s bržim povećanjem doze može se razmotriti u bolesnika s teškim infekcijama. U kliničkim je ispitivanjima 97 % bolesnika s odgovorom imalo potpuni odgovor na doze ≤ 24 μg/kg na dan. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena sigurnost dugotrajne primjene filgrastima u dozi većoj od 24 μg/kg na dan.

Način primjene

Prirođena, idiopatska ili ciklička neutropenija: filgrastim treba davati u obliku supkutane injekcije.

Kod bolesnika s HIV infekcijom

Doziranje

Za oporavak neutropenije:

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU/kg na dan (1 μg/kg na dan) uz postupno povećanje do najviše 0,4 MU/kg na dan (4 μg/kg na dan) sve dok se ne postigne normalni broj neutrofila koji se može i održati (ANC > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % bolesnika imalo odgovor na ove doze i postiglo oporavak neutropenije u medijanu od 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg na dan (10 μg/kg na dan) da bi se postigao oporavak neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila:

Kad se postigne oporavak neutropenije, potrebno je utvrditi najmanju učinkovitu dozu da bi se održao normalni broj neutrofila. Preporučuje se prilagoditi početnu dozu na 30 MU na dan (300 μg/dan) za primjenu svaki drugi dan. Možda u bolesnika bude potrebna daljnja prilagodba doze, što se određuje prema apsolutnom broju neutrofila, da bi se broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/l. U kliničkim je ispitivanjima bilo potrebno primjenjivati dozu od 30 MU na dan (300 μg/dan) tijekom 1 - 7 dana tjedno da bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/l, uz medijan učestalosti

doziranja 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena da bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/l.

Način primjene

Oporavak od neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Starije osobe

Klinička ispitivanja filgrastima uključivala su mali broj starijih bolesnika. No, posebna ispitivanja nisu provedena za tu skupinu pa se stoga ne mogu dati posebne preporuke za doziranje.

Oštećenje bubrega

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju da filgrastim ima farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onom kakav se opaža u zdravih osoba. U takvim situacijama nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska uporaba s teškom kroničnom neutropenijom i malignom bolešću

Šezdeset pet posto bolesnika ispitivanih u programu teške kronične neutropenije imalo je manje

od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna za tu dobnu skupinu, koja je uključivala bolesnike s kongenitalnom neutropenijom. Sigurnosni profili u pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog teške kronične neutropenije nisu se razlikovali.

Podaci iz kliničkih studija u pedijatrijskih bolesnika sugeriraju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slični u odraslih i djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije koristiti za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad utvrđenih shema doze (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili s dokazanim razvojem leukemije.

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju kod početnog ili naknadnog liječenja prijavljene su kod bolesnika liječenih filgrastimom. Trajno prekinite davanje lijeka Filgrastim HEXAL u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivosti. Nemojte primjenjivati Filgrastim HEXAL bolesnicima s anamnezom preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogene reakcije. Brzine stvaranja protutijela na filgrastim općenito su niske. Vezivanje protutijela događa se u skladu s očekivanim za sve ostale biološke lijekove; međutim, za sada nije povezano s neutralizirajućom aktivnosti.

Utvrđena citotoksična kemoterapija

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može poticati rast mijeloidnih stanica in vitro, a slični se učinci mogu primijetiti i na nekim nemijeloidnim stanicama in vitro.

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom. Filgrastim nije indiciran za primjenu u takvim stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti primjene u bolesnika sa sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom, filgrastim treba primjenjivati s oprezom.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima nije utvrđena u bolesnika mlađih od 55 godina s de novo akutnom mijeloičnom leukemijom i povoljnim citogenetskim obilježjima [t(8;21), t(15;17) i inv(16)].

Posebne mjere opreza u bolesnika s malignom bolešću

Manje često su zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Pojedince koji primaju filgrastim i žale se na bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili bol u vrhu lijevog ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći primijećen je u manje od 5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg na dan (3 μg/kg na dan). Nisu prijavljeni neželjeni učinci koji su se mogli izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, određivanje broja bijelih krvnih stanica treba raditi u redovitim intervalima za vrijeme terapije filgrastimom. Ako se broj leukocita poveća iznad 50 x 109/l nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost, primjenu filgrastima treba odmah prekinuti.

Međutim, ako se tijekom razdoblja primjene filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi broj leukocita poveća na vrijednosti > 70 x 109/l, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima.

Rizici povezani s povećanim dozama kemoterapije

Potreban je poseban oprez kod liječenja bolesnika visokim dozama kemoterapije, jer se nije pokazalo da to poboljšava ishod tumorske bolesti, a jače doze kemoterapeutika mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka konkretnih kemoterapeutika koji se koriste).

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapije (npr. pune doze prema propisanom rasporedu), bolesnik može imati veći rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita i hematokrita. Potrebna je osobita pozornost kad se primjenjuje jedan ili kombinacija kemoterapeutika za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena progenitorskih stanica iz periferne krvi mobiliziranih filgrastimom smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nisu ispitivani. Filgrastim prvenstveno djeluje na prekursore neutrofila, pa se njegov učinak izražava preko povećanja broja neutrofila. Stoga odgovor neutrofila može biti slabiji u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora (kao što je u onih liječenih opsežnom radioterapijom ili kemoterapijom, ili bolesnika u kojih je tumor infiltrirao koštanu srž).

Krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine, povremeno su zabilježeni u bolesnika koji su primali visoke doze kemoterapije nakon transplantacije.

Zabilježeni su slučajevi reakcije presatka protiv primatelja (engl. Graft versus Host Disease - GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju čimbenikom rasta povezuje se s prolaznim pozitivnim nalazima slikovnih pretraga kostiju. To treba uzeti u obzir kod tumačenja rezultata slikovnih pretraga kostiju.

Mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi

Nisu provedene prospektivne randomizirane usporedbe dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u istoj populaciji bolesnika. Zbog stupnja varijacije između pojedinih bolesnika i laboratorijskog određivanja broja CD34+ stanica teško je izravno usporediti različita ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti u odnosu na ukupne ciljeve liječenja pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim sredstvima

U bolesnika koji su prethodno primali vrlo opsežnu mijelosupresivnu terapiju možda neće doći do dovoljne mobilizacije PBPC-ova kako bi se postigao preporučeni minimalni prinos

(≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita do istog stupnja.

Neka citotoksična sredstva pokazuju osobitu toksičnost prema progenitorskim krvotvornim stanicama i mogu štetno utjecati na mobilizaciju progenitorskih stanica. Sredstva kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatina mogu smanjiti prinos progenitorskih stanica kad se primjenjuju tijekom produljenog razdoblja prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica. Međutim, primjena melfalana, karboplatine ili BCNU zajedno s filgrastimom pokazala se učinkovitom za mobilizaciju progenitorskih stanica. Kada se predviđa presađivanje progenitorskih stanica iz periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica u ranoj fazi liječenja bolesnika. U takvih se bolesnika osobita pozornost treba posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinosi stanica nisu odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, treba razmotriti alternativne oblike liječenja za koje nije potrebna progenitorska potpora.

Procjena prinosa progenitorskih stanica

Kod procjene broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom osobitu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica protočnom citometrijom variraju ovisno o preciznoj metodologiji koja se koristi pa se stoga preporuke za broj stanica temeljene na ispitivanjima u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja ponovno infundiranih CD34+ stanica i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije ukazuje na složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na objavljenim iskustvima koja su rezultirala odgovarajućim hematološkim oporavkom. Čini se da prinosi veći od ovog minimalnog prinosa koreliraju s bržim oporavkom, dok oni manji koreliraju sa sporijim oporavkom.

Zdravi davatelji koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih stanica iz periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi nema izravnu kliničku korist za zdrave davatelje i treba je razmatrati samo u svrhu alogene transplantacije matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji su prema normalnim kliničkim i laboratorijskim kriterijima pogodni za davanje matičnih stanica, uz posvećivanje posebne pozornosti hematološkim vrijednostima i infektivnoj bolesti.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima nisu ocjenjivane u zdravih davatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

U bolesnika koji primaju filgrastim vrlo je često zabilježena trombocitopenija. Zbog toga treba pažljivo nadzirati broj trombocita.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze primijećena je u 35 % ispitivanih ispitanika. Među njima je broj trombocita < 50 x 109/l zabilježen u dva slučaja i pripisan postupku leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost treba posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukafereze; afereza se općenito ne smije provoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse ili koji imaju dokazane poremećaje hemostaze.

Potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.

Davatelje koji primaju G-CSF zbog mobilizacije progenitorskih stanica iz periferne krvi treba pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

U zdravih davatelja primijećene su prolazne citogenetske abnormalnosti nakon primjene G-CSF. Važnost ovih promjena nije poznata. Ipak, ne može se isključiti rizik poticanja zloćudnog mijeloidnog klona stanica. Centrima za aferezu preporučuje se sustavno bilježenje i praćenje davatelja matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti.

Česti, ali obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih davatelja (i bolesnika) nakon primjene G-CSF. Pojedini slučajevi rupture slezene su imali smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pažljivo pratiti (npr. klinički pregled, ultrazvuk). Dijagnozu rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se žale na bol u lijevom gornjem abdomenu i bol u vrhu ramena.

U zdravih je davatelja često zabilježena dispneja, a manje često drugi plućni štetni događaji (hemoptiza, plućna hemoragija, plućni infiltrati i hipoksija). U slučaju sumnje ili potvrde plućnih štetnih događaja treba razmotriti prekid liječenja filgrastimom i dati odgovarajuću terapiju.

Primatelji alogenih progenitorskih stanica iz periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih stanica iz periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutne i kronične reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) u usporedbi s onim nakon presađivanja koštane srži.

Teška kronična neutropenija

Broj krvnih stanica

U bolesnika koji primaju filgrastim često je zabilježena trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili smanjenje doze filgrastima u bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. stalno imaju broj trombocita < 100 000/mm³.

Nastaju i druge krvne promjene, uključujući anemiju i prolazna povećanja mijeloidnih progenitora, što zahtijeva pomno praćenje broja stanica.

Prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Poseban oprez potreban je kod dijagnoze teških kroničnih neutropenija kako bi ih se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja, kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija ili mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita, kao i procjenu morfologije koštane srži i kariotipa.

U kliničkim ispitivanjima je primijećena niska učestalost (približno 3 %) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemija u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije su prirodne komplikacije bolesti i nije sigurno u kakvom su odnosu s terapijom filgrastimom. U podskupini od približno 12 % bolesnika koji su na početku imali normalne citogenetske nalaze kasnije su, na rutinski ponavljanim pregledima, otkrivene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili prijelaz u leukemiju. Preporučuje se obavljanje morfoloških i citogenetskih pretraga koštane srži kod bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Vrlo često su zabilježeni slučajevi splenomegalije i često slučajevi rupture slezene nakon primjene filgrastima. Pojedince koji primaju filgrastim i žale se na bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili bol u vrhu lijevog ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Splenomegalija je izravni učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da trideset i jedan posto (31 %) bolesnika u ispitivanjima ima palpabilnu splenomegaliju. Povećanje volumena slezene, mjereno radiografski, nastalo bi u početku liječenja filgrastimom i uglavnom dostizalo plato. Primijećeno je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja progresiju povećanja slezene, a u 3 % bolesnika bila je potrebna splenektomija. Potrebno je redovito određivati veličinu slezene. Palpacija abdomena trebala bi biti dovoljna za otkrivanje abnormalnog povećanja volumena slezene.

Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila u malog broja bolesnika. Potrebno je redovito raditi analizu mokraće zbog praćenja ove promjene.

Sigurnost i djelotvornost primjene nije utvrđena u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom.

HIV infekcija

Često su zabilježeni slučajevi splenomegalije nakon primjene filgrastima. Pojedince koji primaju filgrastim i žale se na bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili bol u vrhu lijevog ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Broj krvnih stanica

Apsolutni broj neutrofila (ANC) treba pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana terapije filgrastimom. U nekih bolesnika odgovor na početnu dozu filgrastima može nastupiti vrlo brzo i uz znatno povećanje broja neutrofila. Preporučuje se svakodnevno mjeriti apsolutni broj neutrofila tijekom prva 2 - 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga se preporučuje mjeriti apsolutni broj neutrofila najmanje dvaput tjedno tijekom prva 2 tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svakog drugog tjedna za vrijeme terapije održavanja. Tijekom intermitentnog doziranja filgrastima u dozi od 30 MU na dan (300 μg na dan) u bolesnika mogu tijekom vremena postojati velike fluktuacije

apsolutnog broja neutrofila. Da bi se u bolesnika odredio najniži apsolutni broj neutrofila, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje apsolutnog broja neutrofila neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastima.

Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivnog liječenja. Kao rezultat mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja tih lijekova uz terapiju filgrastimom, bolesnik može imati veći rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž, kao što je Mycobacterium avium kompleks ili zloćudnih bolesti poput limfoma. U bolesnika u kojih se potvrdi da je infekcija ili zloćudna bolest infiltrirala koštanu srž treba razmotriti odgovarajuću terapiju za liječenje osnovne bolesti uz primjenu filgrastima zbog liječenja neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju zbog infekcije ili zloćudne bolesti koja infiltrira koštanu srž nisu dobro utvrđeni.

Nasljedno obilježje srpastih stanica i bolest srpastih stanica

Kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, zabilježena je uz primjenu filgrastima u bolesnika koji imaju nasljedno obilježje srpastih stanica ili bolest srpastih stanica.

Liječnici trebaju s oprezom prepisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili s bolesti srpastih stanica.

Druge posebne mjere opreza

Nakon primjene G-CSF zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Taj rizik može biti povećan u bolesnika koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju. Pojava znakova zahvaćenosti pluća, kao što su kašalj, vrućica i dispneja, povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i propadanja plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). U tom slučaju treba prekinuti davanje filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Praćenje gustoće kosti može biti indicirano u bolesnika s osnovnom osteoporotičnom bolešću kostiju koji primaju kontinuiranu terapiju filgrastimom dulje od 6 mjeseci.

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene faktora stimulacije granulocitnih kolonija, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara mora se pažljivo nadzirati i primijeniti uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji primaju filgrastim ili pegfilgrastim zabilježen je glomerulonefritis. Slučajevi glomerulonefritisa obično bi se riješili nakon sniženja doze ili prestanka primjene filgrastima ili pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analize mokraće.

Osobe osjetljive na lateks

Zatvarač za iglu ove napunjene štrcaljke, koji se može skinuti, sadrži derivat prirodne lateks gume. U zatvaraču igle koji se može skinuti do danas nije detektirana prirodna lateks guma. Međutim, uporaba Filgrastim HEXAL otopine za injekciju u napunjenim štrcaljkama kod osoba osjetljivih na lateks nije

proučavana i stoga postoji potencijalni rizik za reakcije preosjetljivosti koji se ne može potpuno isključiti.

Pomoćne tvari

Filgrastim HEXAL sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Kako bi se poboljšala mogućnost praćenja čimbenika stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka treba jasno navesti u medicinskoj dokumentaciji bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nisu u potpunosti utvrđene. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjenjivati filgrastim u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi na malom broju bolesnika istovremeno liječenih filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju da se težina neutropenije može pogoršati.

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, ne postoji dokaz da je takva interakcija štetna.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Povećana incidencija gubitka embrija uočena je kod kunića u višestrukim kliničkim izlaganjima te u prisutnosti maternalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U literaturi su zabilježeni slučajevi u kojih se pokazalo da filgrastim u trudnica prolazi kroz placentu.

Filgrastim HEXAL se ne preporučuje tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad ne može se isključiti. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Filgrastim HEXAL uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za

ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivnu funkciju ili plodnost kod mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s malignom bolešću najčešća nuspojava bila je mišićno-koštana bol koja je bila blaga ili umjerena u 10 % bolesnika i teška u 3 % bolesnika.

Također su zabilježeni slučajevi reakcije presatka protiv primatelja (engl. Graft versus Host Disease - GvHD) (vidjeti niže).

U mobilizaciji progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja najčešće zabilježena nuspojava bila je mišićno-koštana bol. U davatelja je zabilježena leukocitoza, a trombocitopenija nakon filgrastima i leukafereze je također zabilježena u davatelja. Također su zabilježene splenomegalija i ruptura slezene. Pojedini slučajevi rupture slezene su imali smrtni ishod.

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom najčešće nuspojave koje se mogu povezati s filgrastimom bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. Mijelodisplastični sindromi (MDS) ili leukemija razvili su se u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenih filgrastimom (vidjeti dio 4.4).

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može ugrožavati život ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji i zdravih davatelja u kojih se provodi mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi nakon primjene faktora stimulacije granulocitnih kolonija; vidjeti niže i dio 4.4.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s HIV-om jedine nuspojave koje su dosljedno smatrane povezanim s primjenom filgrastima bile su mišićno-koštana bol, koštana bol i mijalgija.

Tablični sažetak nuspojava

Podaci u tablicama ispod opisuju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavljivanjem. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti padajućim redoslijedom. Podaci su zasebno prikazani za bolesnike s malignom bolešću, mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja, bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom i bolesnike s HIV-om, odražavajući različite profile nuspojava u tim populacijama.

Tablica 1. Bolesnici s malignom bolešću

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000

rijetko

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

i < 1/1000)

(< 1/10 000

 

 

 

 

 

)

Poremećaji krvi

 

 

Ruptura slezenea

 

 

i limfnog sustava

 

 

Splenomegalijaa,

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

Kriza srpastih

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

Preosjetljivos

Reakcija

 

 

imunološkog

 

t na lijeka

presatka protiv

 

 

sustava

 

 

primatelja (engl.

 

 

 

 

 

Graft versus

 

 

 

 

 

Host Disease)b

 

 

Poremećaji

Povišena mokraćna

 

Pseudogihta

 

 

metabolizma i

kiselina u krvi

 

 

 

 

prehrane

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u krvi

 

 

 

 

 

smanjen apetita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Glavoboljaa

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Hipotenzija

Venookluzivna

 

 

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000

rijetko

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

i < 1/1000)

(< 1/10 000

 

 

 

 

 

)

poremećaji

 

 

bolestd

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

volumena

 

 

 

 

 

tekućine

 

 

 

 

 

Sindrom

 

 

 

 

 

povećane

 

 

 

 

 

propusnosti

 

 

 

 

 

kapilaraa

 

 

Poremećaji

Bol u ustima i ždrijelua

Hemoptizae

Sindrom

 

 

dišnog sustava,

kašalja

 

akutnog

 

 

prsišta i

dispneja

 

respiratornog

 

 

sredoprsja

 

 

distresaa

 

 

 

 

 

respiratorno

 

 

 

 

 

zatajenjea

 

 

 

 

 

plućni edema

 

 

 

 

 

intersticijska

 

 

 

 

 

bolest plućaa

 

 

 

 

 

plućna

 

 

 

 

 

infiltracijaa,

 

 

 

 

 

plućna

 

 

 

 

 

hemoragija

 

 

Poremećaji

Proljeva

 

 

 

 

probavnog

povraćanjea

 

 

 

 

sustava

zatvora

 

 

 

 

 

mučninaa

 

 

 

 

Poremećaji jetre

Povišena

 

 

 

 

i žuči

gama-glutamiltransferaz

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaj kože i

Osipa,

 

Sweetov

 

 

potkožnog tkiva

alopecijaa

 

sindrom

 

 

 

 

 

kožni vaskulitisa

 

 

Poremećaji

Mišićno-koštana bolc

 

Pogoršanje

 

 

mišićno-koštano

 

 

reumatoidnog

 

 

g sustava i

 

 

artritisa

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Dizurija

Abnormalnosti u

 

 

bubrega i

 

 

urinu

 

 

mokraćnog

 

 

glomerulonefriti

 

 

sustava

 

 

s

 

 

Opći poremećaji

Astenijaa

Bol u prsištua

 

 

 

i reakcije na

umora

 

 

 

 

mjestu primjene

upala sluznicea

 

 

 

 

 

bola

 

 

 

 

aVidjeti niže

bZabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti niže)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu

dNakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi u bolesnika s transplantiranom koštanom srži ili mobilizacijom progenitorskih stanica iz periferne krvi (PBPC)

eSlučajevi su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima

Tablica 2. Mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja

MedDRA Nuspojave

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000

rijetko

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

i < 1/1000)

(< 1/10 000

 

 

 

 

 

)

Poremećaji krvi

Trombocitopenij

Splenomegalij

Ruptura slezenea

 

 

i limfnog

aa

aa

Kriza srpastih

 

 

sustava

leukocitozaa

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

 

Anafilaktička

 

 

imunološkog

 

 

reakcija

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Povišena laktat

Hiperurikemija

 

 

metabolizma i

 

dehidrogenaza

(povišena

 

 

prehrane

 

u krvi

mokraćna

 

 

 

 

 

kiselina u krvi)

 

 

Poremećaji

Glavobolja

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

Sindrom

 

 

poremećaji

 

 

povećane

 

 

 

 

 

propusnosti

 

 

 

 

 

kapilaraa

 

 

Poremećaji

 

Dispneja

Plućna

 

 

dišnog sustava,

 

 

hemoragija

 

 

prsišta i

 

 

hemoptiza

 

 

sredoprsja

 

 

plućna

 

 

 

 

 

infiltracija

 

 

 

 

 

hipoksija

 

 

Poremećaji

 

Povišena

Povišena

 

 

jetre i žuči

 

alkalna

aspartat

 

 

 

 

fosfataza u

aminotransferaz

 

 

 

 

krvi

a

 

 

Poremećaji

Mišićno-koštana

 

Pogoršan

 

 

mišićno-koštano

bolb

 

reumatoidni

 

 

g sustava i

 

 

artritis

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Glomerulonefrit

 

 

bubrega i

 

 

is

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

aVidjeti niže

bUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prstištu, bol u vratu

Tablica 3. Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

često

(≥ 1/10 000

rijetko

sustava

 

 

(≥ 1/1000 i

i < 1/1000)

(< 1/10 000

 

 

 

< 1/100)

 

)

Poremećaji krvi i

Splenomegalijaa

Ruptura slezenea

Kriza

 

 

limfnog sustava

anemija

Trombocitopenija

srpastih

 

 

 

 

a

stanicaa

 

 

Poremećaji

Hiperurikemija

 

 

 

 

metabolizma i

snižena glukoza

 

 

 

 

prehrane

u krvi

 

 

 

 

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

često

(≥ 1/10 000

rijetko

sustava

 

 

(≥ 1/1000 i

i < 1/1000)

(< 1/10 000

 

 

 

< 1/100)

 

)

 

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

Epistaksa

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

Proljev

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

Hepatomegalija

 

 

 

 

i žuči

povišena

 

 

 

 

 

alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaji kože

Osip

Kožni vaskulitis

 

 

 

i potkožnog tkiva

 

alopecija

 

 

 

Poremećaji

Mišićno-koštan

Osteoporoza

 

 

 

mišićno-koštano

a bolb

 

 

 

 

g sustava i

artralgija

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hematurija

Proteinurij

 

 

bubrega i

 

Glomerulonefritis

a

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

Reakcija na

 

 

 

i reakcije na

 

mjestu injekcije

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

aVidjeti niže

bUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prstištu, bol u vratu

Tablica 4. Bolesnici s HIV-om

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacija

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo rijetko

organskih

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i

često

(≥ 1/10 000

(< 1/10 000)

sustava

 

< 1/10)

(≥ 1/1000

i < 1/1000)

 

 

 

 

i < 1/100)

 

 

Poremećaji krvi

 

Splenomegalija

Kriza

 

 

i limfnog sustava

 

a

srpastih

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Mišićno-koštan

 

 

 

 

mišićno-koštano

a bolb

 

 

 

 

g sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

Glomerulonefriti

bubrega i

 

 

 

 

s

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

aVidjeti niže

bUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prstištu, bol u vratu

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s malignom bolešću

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima nuspojave prijavljene s jednakom učestalošću u bolesnika liječenih filgrastimom/kemoterapijom i bolesnika liječenih placebom/kemoterapijom uključivale su mučninu i povraćanje, alopeciju, proljev, umor, anoreksiju (smanjen apetit), upalu sluznice, glavobolju, kašalj, osip, bol u prsištu, asteniju, faringolaringealnu bol (bol u ustima i ždrijelu) i zatvor.

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih filgrastimom prijavljen je kožni vaskulitis. Mehanizam vaskulitisa kod bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Prema podacima iz kliničkih ispitivanja, učestalost je procijenjena kao manje česta.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Sweetova sindroma (akutne febrilne dermatoze). Prema podacima iz kliničkih ispitivanja, učestalost je procijenjena kao manje česta.

U kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su plućni štetni događaji, uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima s ishodom respiratornog zatajenja ili sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), koji mogu biti smrtonosni (vidjeti dio 4.4).

Manje često su zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju, koje su se javile tijekom početnog ili naknadnog liječenja primijećene su u kliničkim ispitivanjima i

nakon stavljanja lijeka u promet. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima simptomi su se ponavljali kod ponovnog izlaganja lijeku, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Filgrastim treba trajno obustaviti u bolesnika koji dobiju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet izolirani slučajevi krize srpastih stanica prijavljeni su u bolesnika koji imaju nasljedno obilježje srpastih stanica ili bolest srpastih stanica (vidjeti dio 4.4). Učestalost je procijenjena kao manje česta iz podataka kliničkih ispitivanja.

Pseudogiht je prijavljen u bolesnika s malignom bolešću koji primaju filgrastim. Učestalost je procijenjena kao manje česta iz podataka kliničkih ispitivanja.

Mobilizacija progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja

Česti, ali obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih davatelja i bolesnika nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su plućni štetni događaji (hemoptiza, plućna hemoragija, plućna infiltracija, dispneja i hipoksija) (vidjeti dio 4.4).

Pogoršanje simptoma artritisa primijećeno je manje često.

Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je primijećena u 41 % davatelja, dok je prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon filgrastima i leukafereze primijećena u 35 % davatelja (vidjeti

dio 4.4).

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Zabilježene nuspojave uključuju splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva, rupturu slezene i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje mogu biti povezane s terapijom filgrastimom i koje su se u pravilu pojavile u < 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom bile su reakcija na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene zabilježen je kožni vaskulitis u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom.

U bolesnika s HIV-om

Splenomegalija je prijavljena kao povezana s terapijom filgrastimom u < 3 % bolesnika. U svim slučajevima ona je bila blaga ili umjerena prilikom fizikalnog pregleda i klinički tijek je bio benigan; ni jednom bolesniku nije dijagnosticiran hipersplenizam i niti jedan bolesnik nije bio podvrgnut splenektomiji. Budući da je splenomegalija čest nalaz u bolesnika s HIV-infekcijom i prisutna je u različitim stupnjevima u većini bolesnika s AIDS-om, povezanost s liječenjem filgrastimom nije jasna

(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja pedijatrijskih bolesnika ukazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slične u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, što upućuje na to da razlike u farmakokinetici filgrastima nisu povezane sa starošću. Jedini dosljedno prijavljeni štetni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva odrasle populacije.

Podaci nisu dostatni za dodatnu procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.

Druge posebne populacije

Primjena u starijih bolesnika

Ukupne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti nisu zabilježene u ispitanika starijih od 65 godina u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima (> 18 godina starosti) koji su primali citotoksičnu

kemoterapiju, a kliničko iskustvo nije utvrdilo razlike u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Za druge odobrene indikacije filgrastima podaci nisu dostatni za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji primaju kronično liječenje filgrastimom. Prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je procijenjena kao „česta“.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja filgrastimom nisu utvrđeni. Prekid terapije filgrastimom obično

rezultira 50 %-tnim smanjenjem cirkulirajućih neutrofila unutar 1 do 2 dana, uz vraćanje na normalne razine za 1 do 7 dana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, čimbenici stimulacije kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Filgrastim HEXAL je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgrastim HEXAL sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje izrazito povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi u roku od 24 sata, uz manje povećanje broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može izazvati i manje povećanje broja cirkulirajućih eozinofila i bazofila u odnosu na njihove početne vrijednosti; neki od tih bolesnika mogu pokazivati eozinofiliju ili bazofiliju već prije liječenja. Povišenja broja neutrofila ovise o dozi u rasponu preporučenih doza. Testovi kemotaktičke i fagocitne funkcije pokazali su da neutrofili proizvedeni u odgovoru na filgrastim imaju normalnu ili pojačanu funkciju. Nakon prekida liječenja filgrastimom, broj cirkulirajućih neutrofila smanjuje se za 50 % u roku od 1 - 2 dana, a na normalne vrijednosti u roku od 1 - 7 dana.

Primjena filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju dovodi do značajnog smanjenja incidencije, težine i trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, primjene antibiotika i hospitalizacije nakon uvodne kemoterapije zbog akutne mijelogene leukemije ili mijeloablativne terapije prije presađivanja koštane srži. Incidencija vrućice i dokumentiranih infekcija nije bila smanjena niti u jednoj od te dvije situacije. Vrućica nije trajala kraće u bolesnika koji su primali mijeloablativnu terapiju prije presađivanja koštane srži.

Primjena filgrastima, bilo samog ili nakon kemoterapije, mobilizira krvotvorne progenitorske stanice u perifernu krv. Ove autologne progenitorske stanice iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom nakon visokih doza citotoksične terapije ili umjesto koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih stanica iz periferne krvi ubrzava oporavak krvotvornog tkiva, smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijama trombocita.

Primatelji alogenih progenitorskih stanica iz periferne krvi mobiliziranih filgrastimom imali su znatno brži hematološki oporavak, koji je doveo do značajnog skraćenja vremena do oporavka trombocita bez potpore u usporedbi s alogenom transplantacijom koštane srži.

Jedno retrospektivno europsko ispitivanje koje je procjenjivalo primjenu G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži u bolesnika s akutnim leukemijama ukazalo je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti povezane s liječenjem (TRM) i smrtnosti kad se primjenjivao G-CSF. U posebnom retrospektivnom međunarodnom ispitivanju u bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom, nije primijećen učinak na rizik od GvHD, TRM ili smrtnost. Metaanaliza ispitivanja alogenih transplantacija, uključujući i rezultate devet prospektivnih randomiziranih

ispitivanja, 8 retrospektivnih ispitivanja i 1 ispitivanje parova, nije otkrila utjecaj na rizik od akutne GvHD, kronične GvHD ili rane smrtnosti povezane s liječenjem.

Relativni rizik (95 % CI) od reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtnosti povezane s liječenjem (TRM)

Nakon liječenja s G-CSF poslije presađivanja koštane srži

Publikacija

Razdoblje

N

Stupanj akutne

Kronična GvHD

TRM

ispitivanja

GvHD II - IV

 

 

 

 

Metaanaliza

 

 

1,08

1,02

0,70

(2003)

1986 - 2001a

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Europsko

 

 

 

 

 

retrospektivno

 

 

1,33

1,29

1,73

ispitivanje (2004)

1992 - 2002b

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

Međunarodno

 

 

 

 

 

retrospektivno

 

 

1,11

1,10

1,26

ispitivanje (2006)

1995 - 2000b

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

aAnaliza uključuje ispitivanja presatka koštane srži tijekom tog razdoblja; neka su ispitivanja koristila GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike koji su primili presadak koštane srži tijekom tog razdoblja

Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi u zdravih davatelja prije alogene transplantacije progenitorskih stanica iz periferne krvi

U zdravih davatelja, doza od 1 MU/kg na dan (10 μg/kg na dan) primijenjena supkutano tijekom 4 - 5 uzastopnih dana omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja kod većine davatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u bolesnika, djece ili odraslih s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklička i idiopatska neutropenija) dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjenja infekcija te s time povezanih događaja.

Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV infekcijom održava se normalni broj neutrofila kako bi se omogućilo doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresivnih lijekova prema rasporedu. Ne postoje dokazi da bolesnici s HIV infekcijom liječeni filgrastimom pokazuju povećanu replikaciju HIV-a.

Kao i drugi hematopoetski čimbenici rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

5.2Farmakokinetička svojstva

Randomizirana, dvostruko slijepa ukrižena ispitivanja primjene jednokratne i višekratnih doza

u 204 zdravih dobrovoljaca pokazala su da se farmakokinetički profil lijeka Filgrastim HEXAL može usporediti s profilom referentnog lijeka nakon supkutane i intravenske primjene.

Apsorpcija

Jednokratna supkutana doza od 0,5 MU/kg (5 µg/kg) rezultirala je najvišom koncentracijom u serumu nakon tmax od 4,5 ± 0,9 sati (prosječna vrijednost ± SD).

Distribucija

Volumen raspodjele u krvi iznosi približno 150 ml/kg. Nakon supkutane primjene preporučenih doza koncentracije u serumu održale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 - 16 sati. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u serumu, bez obzira na to je li primijenjen intravenski ili supkutano.

Eliminacija

Medijan poluvremena eliminacije filgrastima iz seruma (t½) nakon jednokratne supkutane doze kretao se u rasponu od 2,7 sati (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 sati (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) i bilo je produljeno nakon 7 dana doziranja na 8,5 - 14 sati.

Kontinuirana infuzija filgrastima tijekom razdoblja od 28 dana u bolesnika koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži nije pružila nikakve dokaze nakupljanja lijeka, a poluvremena eliminacije su bila usporediva.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnost ponovljene doze do godine dana u trajanju koje je otkrilo promjene koje se mogu pripisati očekivanim farmakološkim akcijama uključujući poraste broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezene.

Sve te promjene povukle su se nakon prekida liječenja.

Učinci filgrastima na prenatalni razvoj proučavani su kod štakora i kunića. Intravenska (80 µg/kg na dan) primjena filgrastima kunićima tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična za majku te je povećala stopu spontanih abortusa, gubitak nakon implantacije te je uočeno smanjenje prosječne veličine jetre i težine fetusa.

Na temelju prijavljenih podataka za drugi lijek koji sadrži filgrastim sličan referentnom lijeku koji sadrži filgrastimu, uočeni su usporedivi nalazi te povećane malformacije pri dozi od 100 µg/kg na dan, dozi toksičnoj za majku koja odgovara sistemskom izlaganju od približno 50 do 90 puta većem od izlaganja uočenog kod bolesnika liječenih kliničkom dozom od 5 µg/kg na dan. Razina uočenih štetnih učinaka za embriofetalnu toksičnost u ovom ispitivanju iznosila je 10 µg/kg na dan što je odgovaralo sistemskom izlaganju od približno 3-5 puta većem od izlaganja uočenog kod bolesnika liječenih kliničkom dozom.

Kod gravidnih štakorica nije uočena maternalna ili fetalna toksičnost pri dozama do 575 µg/kg na dan. Podmladak štakora kojima je primjenjivan filgrastim tijekom perinatalnog i laktacijskog razdoblja pokazao je kašnjenje u vanjskoj diferencijaciji i retardaciju rasta (≥20 µg/kg na dan) te blago smanjenu stopu preživljavanja (100 µg/kg na dan).

Nije uočen učinak filgrastima na plodnost mužjaka ili ženki štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Glutamatna kiselina

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Filgrastim HEXAL se ne smije razrjeđivati otopinom natrijevog klorida.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razrijeđeni filgrastim se može adsorbirati na staklo i plastične materijale ako se ne razrijedi u otopini glukoze od 50 mg/ml (5 %) (vidjeti dio 6.6).

6.3Rok valjanosti

36 mjeseci.

Nakon razrjeđenja: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni je 24 sata pri 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako se razrjeđenje nije provelo u kontroliranim i utvrđenim aseptičnim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Napunjenu štrcaljku držati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako rok valjanosti nije istekao i za potrebe ambulantne primjene, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25 °C) samo jednom i u trajanju do 72 sata. Na kraju tog razdoblja, lijek se ne smije vratiti u hladnjak, nego ga treba zbrinuti.

Uvjete čuvanja nakon razrijeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s injekcijskom iglom (nehrđajući čelik), sa ili bez sigurnosne zaštite za iglu, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Veličine pakiranja od 1, 3, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopinu treba vizualno pregledati prije primjene. Smiju se koristiti samo bistre otopine bez čestica.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja neće štetno utjecati na stabilnost filgrastima.

Filgrastim HEXAL ne sadrži konzervans. S obzirom na mogući rizik mikrobiološke kontaminacije,

Filgrastim HEXAL štrcaljke su namijenjene samo za jednokratnu primjenu.

Unutarnji dio zatvarača igle štrcaljke može sadržavati suhu gumu (lateks). Osobe osjetljive na lateks moraju biti posebno oprezne prilikom primjene lijeka Filgrastim HEXAL (vidjeti dio 4.4).

Razrjeđenje prije primjene (po izboru)

Ukoliko je potrebno, Filgrastim HEXAL se može razrijediti u otopini glukoze 50 mg/ml (5 %).

Nikada se ne preporučuje razrjeđivanje do konačne koncentracije < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Za bolesnike liječene filgrastimom razrijeđenim do koncentracije < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), treba dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: u konačnom volumenu od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 μg) treba dati uz dodavanje 0,2 ml otopine ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20 %) Ph. Eur.

Kad se razrijedi u otopini glukoze od 50 mg/ml (5 %), filgrastim je kompatibilan sa staklom i raznim plastičnim materijalima uključujući polivinilklorid, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Korištenje napunjene štrcaljke sa sigurnosnom zaštitom za iglu

Sigurnosna zaštita za iglu pokriva iglu nakon davanja injekcije kako bi se spriječila ozljeda ubodom igle. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Polako i jednoliko pritišćite klip sve dok ne primijenite cijelu dozu i dok se klip ne može potisnuti dublje. Zadržavajući pritisak na klipu, izvucite štrcaljku iz kože bolesnika. Sigurnosna zaštita za iglu pokrit će iglu kad otpustite klip.

Korištenje napunjene štrcaljke bez sigurnosne zaštite za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Germany

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki EU/1/08/496/001

EU/1/08/496/002

EU/1/08/496/003

EU/1/08/496/004

EU/1/08/496/009

EU/1/08/496/010

EU/1/08/496/011

EU/1/08/496/012

Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki EU/1/08/496/005

EU/1/08/496/006

EU/1/08/496/007

EU/1/08/496/008

EU/1/08/496/013

EU/1/08/496/014

EU/1/08/496/015

EU/1/08/496/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 6. veljače 2009

Datum posljednje obnove: 13. studeni 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept