Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaFirdapse (Zenas)
ATK šifraN07XX05
Tvaramifampridine
ProizvođačBioMarin Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

FIRDAPSE 10 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 10 mg amifampridina u obliku amifampridinijeva fosfata. Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijela, okrugla tableta, plosnata na jednoj strani i s razdjelnom crtom na drugoj strani. Tablete se mogu razdijeliti na jednake polovice.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma (LEMS) u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ove bolesti.

Doziranje

FIRDAPSE se mora davati u podijeljenim dozama, tri ili četiri puta dnevno. Preporučena početna doza je 15 mg amifampridina dnevno, koja se može povećavati za po 5 mg svakih 4 do 5 dana, do najviše 60 mg dnevno. Nijedna pojedinačna doza ne smije premašiti 20 mg.

Tablete se moraju uzeti s hranom. Za dodatne informacije o bioraspoloživosti amifampridina nakon jela i natašte molimo pogledajte dio 5.2.

Razlike u genima za enzime N-acetiltransferaze mogu biti uzrok promjenjivoj sistemskoj izloženosti amifampridinu (molimo pogledajte dijelove 4.4 i 5.2.).

U slučaju prekida liječenja, bolesnici mogu iskusiti neke od simptoma LEMS-a.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

FIRDAPSE treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre preporučuje se početna doza od 5 mg amifampridina (pola tablete) jednom dnevno. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre preporučuje se početna doza od 10 mg (5 mg dvaput na dan) amifampridina dnevno. Bolesnike treba titrirati sporije nego one bez oštećenja funkcije bubrega ili jetre, uz povećavanje doze po 5 mg svakih 7 dana. Ako se javi bilo koja nuspojava, titriranje doze naviše treba prekinuti (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka FIRDAPSE u djece u dobi od 0 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Epilepsija.

Nekontrolirana astma.

Istodobna primjena sa sultopridom (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Istodobna primjena s lijekovima uskog terapijskog raspona (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s lijekovima za koje se zna da mogu prouzročiti produljenje QTc intervala.

U bolesnika s kongenitalnim QT sindromima (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika amifampridina bila je ocijenjena u ispitivanju faze I primjene jednokratne doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Imajući u vidu rizik od značajne izloženosti lijeku, bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre mora se pomno pratiti. Dozu amifampridina treba titrirati sporije u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nego u onih s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Ako se javi bilo koja nuspojava, titriranje doze naviše treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Napadaji

Izloženost amifampridinu povezana je s povećanim rizikom od epileptičkih napadaja. Rizik od napadaja ovisi o dozi te je povećan u bolesnika s čimbenicima rizika koji snižavaju epileptički prag; uključujući uporabu u kombinaciji s drugim lijekovima koji su poznati da snižavaju epileptički prag (vidjeti dio 4.5). U slučaju napadaja liječenje treba prekinuti.

Rizik od kancerogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom s djelatnom tvari u hrani, benigni i maligni švanomi uočeni su u štakora liječenih amifampridinom (vidjeti dio 5.3). Amifampridin se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. Korelacija između uporabe amifampridina i razvoja tumora kod ljudi u ovom trenutku nije poznata.

Većina švanoma je benigna i asimptomatska. Oni se mogu javiti na mnogo mjesta, stoga klinička slika može varirati. Dijagnozu švanoma treba uzeti u obzir kod bolesnika sa simptomima kao što je masa koja je bolna prilikom palpitacije ili sa simptomima sličnim kompresivnoj neuropatiji. Švanomi obično sporo rastu i mogu postojati mjesecima ili godinama bez pojave simptoma. Korist od nastavka liječenja s amifampridinom treba se razmotriti za svakog bolesnika koji razvije švanom.

Amifampridin treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od švanoma, kao što su bolesnici s takvim tumorima, neurofibromatozom tipa 2 ili švanomatozom u anamnezi.

Kardiološki učinci

Kliničko i elektrokardiogramsko (EKG) praćenje indicirano je na početku liječenja te nakon toga jednom godišnje. U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na srčane aritmije, EKG treba odmah provesti. Nakon primjene amifampridin fosfata nisu opažene nikakve klinički značajne EKG morfološke promjene u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1).

Istodobne bolesti

Bolesnike se mora uputiti da obavijeste svakog liječnika koji ih liječi da uzimaju ovaj lijek s obzirom da može biti potrebno pomno praćenje istodobne bolesti, a posebice astme.

Status acetilacije

Farmakokinetika i sistemska izloženost amifampridinu pod znatnim je utjecajem ukupne metaboličke acetilacijske aktivnosti polimorfnih enzima N-acetiltransferaza (NAT) (fenotip acetilatora), te genotipa NAT2 koji je podložan genetskim varijacijama (vidjeti dio 5.2) kako je to i prikazano u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. U ovom ispitivanju spori acetilatori imali su više nuspojava od brzih acetilatora. Sigurnosni profil u ovom ispitivanju dosljedan je nuspojavama uočenim u bolesnika koji primaju lijek FIRDAPSE.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Lijekovi koji se eliminiraju metabolizmom ili aktivnom sekrecijom

Nisu dostupni podaci o učincima amifampiridina na metabolizam ili aktivnu sekreciju drugih lijekova.

Stoga treba biti posebno oprezan s bolesnicima koji se podvrgavaju istodobnom liječenju s lijekovima koji se eliminiraju metaboliziranjem ili aktivnom sekrecijom. Preporučuje se nadzor kad god je to moguće. Dozu istodobno primijenjenog lijeka treba prilagoditi ako je potrebno. Istodobna primjena s lijekovima uskog terapijskog raspona (vidjeti dio 4.3) je kontraindicirana.

Tvari koje su potentni inhibitori enzima koji metaboliziraju lijekove (vidjeti dio 5.2)

Nije vjerojatno da će potentni inhibitori enzima P450 (CYP450) poput cimetidina i ketokonazola inhibirati metabolizam amifampridina putem humanih NAT što uzrokuje porast izloženosti amifampridinu. Rezultati in vitro studije s inhibicijom CYP450 ukazuju da je malo vjerojatno da amifampridin ima ulogu u metaboličkim kliničkim interakcijama lijekova povezanim s inhibicijom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 metaboliziranja istodobno primijenjenih lijekova. Bez obzira na to, bolesnike treba pomno nadzirati na nuspojave prilikom početka liječenja potentnim inhibitorom enzima ili bubrežnog transportera. U slučaju prekida liječenja potentnim inhibitorom, bolesnike treba nadzirati kako bi se pratila djelotvornost lijeka jer će možda biti potrebno povećanje doze amifampiridina.

Tvari koje su potentni induktori enzima koji metaboliziraju lijekove (vidjeti dio 5.2).

Rezultati iz in vitro ispitivanja ukazuju da je potencijal za interakcije lijekova nizak zbog indukcije enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 putem amifampridina.

Farmakodinamičke interakcije

Na temelju farmakodinamičkih svojstava amifampridina, kontraindicirana je istodobna uporaba sa sultopridom ili ostalim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala (npr. dizopiramid, cisaprid, domperidon, rifampicin i ketokonazol) jer ta kombinacija može uzrokovati povećani rizik od ventrikularne tahikardije, a posebice torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi

Lijekovi za koje se zna da snižavaju epileptički prag

Istovremena uporaba amifampridina i tvari za koje se zna da snižavaju epileptički prag mogu uzrokovati povećani rizik od napadaja. Odluku o istovremenoj primjeni prokonvulziva ili tvari koje snižavaju epileptički prag treba pažljivo razmotriti u svjetlu težine pridruženih rizika. Te tvari uključuju većinu antidepresiva (tricikličke antidepresive, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina), neuroleptike (fenotiazine i butirofenone), meflokin, bupropion i tramadol (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Lijekovi s atropinskim učincima

Istodobna uporaba lijeka FIRDAPSE i lijekova s atropinskim učincima može smanjiti učinak obje djelatne tvari te to treba uzeti u obzir. Lijekovi s atropinskim učincima uključuju tricikličke antidepresive, većinu H1 atropinskih antihistaminika, antikolinergika, lijekova protiv Parkinsonove bolesti, atropinskih antispazmodika, dizopiramida, fenotiazinskih neuroleptika i klozapina.

Lijekovi s kolinergičkim učincima

Istodobna uporaba lijeka FIRDAPSE i lijekova s kolinergičkim učincima (primjerice izravnih ili neizravnih inhibitora kolinesteraze) može uzrokovati pojačani učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.

Lijekovi koji djeluju kao nedepolarizirajući miorelaksansi

Istodobna primjena lijeka FIRDAPSE i lijekova s učincima nedepolarizirajućih miorelaksansa (primjerice mivakurij, piperkurij) može uzrokovati smanjeni učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.

Lijekovi koji djeluju kao depolarizirajući miorelaksansi

Istodobna primjena lijeka FIRDAPSE i lijekova s učincima depolarizirajućih miorelaksansa (primjerice suksametonij) može uzrokovati smanjeni učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

FIRDAPSE se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom FIRDAPSE. Nisu dostupni odgovarajući klinički podaci o izlaganju amifampridinu tijekom trudnoće. Amifampridin nije pokazao utjecaj na embriofetalnu održivost i razvoj u kunića, ali je u štakora uočen povećan broj majki koje su rađale mrtvorođene potomke (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se amifampridin u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci o reproduktivnosti u životinja pokazali su prisutnost amifampridina u mlijeku životinja koje doje. Procjena dojenih neonatusa životinja nije pokazala znakove nuspojava pri izlaganju amifampridinu putem majčinog mlijeka. Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom FIRDAPSE uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Dostupni su neklinički podaci o sigurnosti utjecaja amifampridina na reproduktivnu funkciju. Nije uočeno smanjenje plodnosti u nekliničkim ispitivanjima amifampridina (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zbog nuspojava kao što su omamljenost, omaglica, epileptički napadaji i zamagljen vid, amifampridin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Lambert-Eatonov mijastenički sindrom je vrlo rijedak poremećaj. Kao posljedica toga malo je informacija o nuspojavama liječenja amifampridinom zbog malog broja uključenih bolesnika.

Najčešće zabilježene nuspojave su parestezije (poput periferne i peribukalne parestezije) i poremećaji probavnog sustava (poput epigastralgije, proljeva, mučnine i boli u abdomenu). Intenzitet i incidencija većine nuspojava ovise o dozi.

Nuspojave prijavljene s lijekom FIRDAPSE navedene su u Tablici 1 u nastavku:

Tabelarni prikaz nuspojava

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Učestalosti su procijenjene na temelju kliničkog ispitivanja za procjenu učinaka amifampridina na repolarizaciju srca u jednokratnoj dozi od 30 mg ili 60 mg u zdravih dobrovoljaca.

Tablica 1: Nuspojave prijavljenje za lijek FIRDAPSE

MedDRA – klasifikacija

MedDRA

Učestalost

organskih sustava

Preporučeni pojam

 

Psihijatrijski poremećaji:

Poremećaji spavanja, anksioznost

Nepoznato

Poremećaji živčanog sustava:

Konvulzije, koreja, mioklonija,

Nepoznato

 

omamljenost, slabost, umor,

 

 

glavobolja

 

 

Omaglica1, hipoestezija1,

Vrlo često

 

parestezija1

 

Poremećaji oka:

Zamućen vid

Nepoznato

Srčani poremećaji:

Poremećaji srčanog ritma,

Nepoznato

 

palpitacije

 

Krvožilni poremećaji:

Raynaudov sindrom

Nepoznato

 

Hladni ekstremiteti1

Često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Hipersekrecija bronhija, astmatični

Nepoznato

sredoprsja:

napadaji u astmatičnih bolesnika ili

 

 

u bolesnika s anamnezom astme,

 

 

kašalj

 

Poremećaji probavnog sustava:

Oralna hipoestezija1, oralna

Vrlo često

 

parestezija1, periferne i peribukalne

 

 

parestezije, mučnina1

Često

 

Bolovi u abdomenu

 

Proljev, epigastralgija

Nepoznato

Poremećaji jetre i žuči:

Povišene razine jetrenih enzima

Nepoznato

 

(transaminaze)

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Hiperhidroza1, hladan znoj1

Vrlo često

1Nuspojave zabilježene u kliničkom ispitivanju za procjenu učinka amifampridina na repolarizaciju srca u jednokratnoj dozi od 30 mg ili 60 mg u zdravih dobrovoljaca.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema puno iskustva s predoziranjem. Manifestacije akutnog predoziranja uključuju povraćanje i bol u abdomenu. Bolesnici trebaju prekinuti liječenje u slučaju predoziranja. Nije poznat specifičan antidot. Potrebno je osigurati suportivnu skrb prema kliničkim indikacijama uključujući pomni nadzor vitalnih znakova.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za živčani sustav, ATK oznaka: N07XX05.

Mehanizam djelovanja

Amifampridin blokira kalijeve kanale ovisne o naponu te tako produljuje depolarizaciju membrane presinaptičke stanice. Produljivanje akcijskog potencijala povećava transport kalcija u završetak živca. Rezultirajući porast koncentracija unutarstaničnog kalcija olakšava egzocitozu vezikula koji sadrže acetilkolin što zauzvrat povećava neuromuslularnu transmisiju.

Poboljšava snagu mišića i amplitude sumacijskog mišićnog akcijskog potencijala (CMAP) u mirovanju s ukupnom ponderiranom srednjom vrijednosti razlike od 1,69 mV (95% CI 0,60 do 2,77).

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički profil amifampridina proučavan je u rasponu doza. Prospektivno, placebom kontrolirano ispitivanje na 26 bolesnika s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom (LEMS) pokazalo je kliničku djelotvornost amifampridina u standardno preporučenoj maksimalnoj dozi od

60 mg/dan (Sanders et al 2000). U dva daljnja ispitivanja na ukupno 57 bolesnika s LEMS-om zabilježeni su podaci na višim dozama amifampridina. McEvoy et al 1989 zabilježio je podatke iz kratkoročnog ispitivanja na 12 bolesnika s LEMS-om koji su pokazali da je primjena amifampridina pri dozama do 100 mg/dan tijekom razdoblja od 3 dana bila učinkovita u liječenju motoričkih i autonomnih simptoma LEMS-a. Sanders et al 1998 prikazali su podatke o djelotvornosti i sigurnosti amifampridina pri dozama do 100 mg/dan na 45 bolesnika s LEMS-om koji su liječeni u prosjeku 31 mjesec. Stoga u iznimnim okolnostima doze više od maksimalnih 80 mg/dan mogu biti od koristiti uz odgovarajuće sigurnosno praćenje. Preporučuje se titracija doze od 60 mg/dan do 80 mg/dan u povećanjima od 5 mg svakih 7 dana. Povećanje doze treba prekinuti u slučaju štetnog događaja ili nepravilnosti u EKG-u.

Učinak jednokratne doze od 30 mg ili 60 mg amifampridin fosfata korišten je za procjenu odnosa farmakokinetike i QTc intervala koncentracije amifampridina na izloženost srčane repolarizacije u zdravih dobrovoljaca. Ova je procjena provedena u dvostruko slijepom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju faze 1 za definiranje EKG učinka amifampridin fosfata u tim dozama u usporedbi s placebom i moksifloksacinom (pozitivna kontrola) u zdravih muškaraca i žena koji su spori acetilatori (n=52). Nije bilo učinka amifampridin fosfata na srčanu frekvenciju, atriventrikularnu provodljivost ili srčanu depolarizaciju mjerene prema srčanoj frekvenciji i trajanju PR i QRS intervala. Niti jedan ispitanik nije razvio nove klinički značajne morfološke promjene EKG-a nakon primjene amifampridin fosfata. Nisu opaženi učinci amifampridin fosfata na srčanu repolarizaciju procijenjenu pomoću QTc intervala.

Ovaj lijek je odobren u ‘iznimnim okolnostima’.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Peroralno primijenjeni amifampridin brzo se apsorbira u ljudi, a vršne koncentracije u plazmi postižu se za 0,6 do 1,3 sata (srednje vrijednosti).

U ljudi su brzina i opseg apsorpcije amifampridina pod utjecajem hrane (vidjeti tablicu 2). Došlo je do pada Cmax i AUC te produljenja vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi kad se amifampridin fosfat primjenjivao s hranom, a u usporedbi bez hrane. U prisutnosti hrane uočeno je dvostruko produljenje vremena do postizanja Cmax (Tmax). Slično tome, Cmax i AUC0-∞ bile su veće nakon uzimanja natašte nego poslije jela. Sveukupno, hrana je usporila i smanjila apsorpciju amifampridina sa snižavanjem izloženosti prema Cmax prosječno za ~44% i snižavanjem izloženosti prema AUC za ~20% temeljeno na omjerima geometrijskih srednjih vrijednosti (sitost prema natašte).

Razlike prividnog terminalnog poluvijeka eliminacije iz plazme bile su 3-struke do 4-struke između ispitanika u ispitivanjima utjecaja hrane. Bioraspoloživost iznosi približno 93-100% na temelju izlučenog nemetaboliziranog amifampridina i glavnog metabolita 3-N-acetiliranog amifampridina u mokraći.

Tablica 2: PK parametri za amifampridin kod uzimanja poslije jela ili natašte nakon primjene jednokratne peroralne doze amifampridin fosfata

 

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

Amifampridin

(ng/ml)

(ng∙hr/ml)

(hr)

(hr)

20 mg

srednja vrijednost

srednja vrijednost

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

(S.D.), raspon

(S.D.), raspon

(S.D.), raspon

(S.D.), raspon

 

 

 

 

 

 

natašte (N=45)

59,1

(34,4), 16 - 137

117 (76,6), 22,1 - 271

0,637 (0,247), 0,25 -

2,5 (0,73), 1,23 - 4,31

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

 

poslije jela*

40,6

(31,3), 2,81 - 132

109 (76,4), 9,66 - 292

1,31 (0,88), 0,5 - 4,0

2,28 (0,704), 0,822 - 3,78

(N=46)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Standardni punomasni obrok

 

 

 

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, na sistemsku izloženost amifampridinu znatno je utjecala ukupna metabolička aktivnost acetilacije enzimima NAT i genotip NAT2. Geni NAT visoko su polimorfni te izražavaju fenotipe s promjenjivom aktivnosti acetilacije u rasponima od sporih do brzih. U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima brzi acetilatori definirani su kao oni s omjerom metabolita kofeina većim od 0,3, a spori acetilatori s omjerom metabolita kofeina manjim od 0,2. Postojala je znatno viša izloženost amifampridinu u sporih acetilatora u usporedbi s brzim acetilatorima. Statistički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima amifampridina poput Cmax, AUC0-∞, t1/2 i prividnog klirensa uočene su i kod sporih i kod brzih acetilatora pri svim dozama.

Tablica 3: Srednja vrijednost farmakokinetičkih parametara amifampridina u zdravih ispitanika nakon jednokratnih peroralnih doza (5-30 mg) kod fenotipa brzih i sporih acetilatora

Doza

 

 

 

 

amifampridina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitanici (N)

 

 

 

 

Fenotip acetilatora

Brzi

 

Spori

Brzi

 

Spori

Brzi

 

Spori

Brzi

 

Spori

Srednja vrijednost

farmakokinetičkih

parametara amifampridina

 

 

 

 

 

AUC0-t (ng*hr/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

43,5

AUC0-∞ (ng∙hr/ml)

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

45,2

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Srednja vrijednost omjera acetilatora kofeina za ovih 12 ispitanika koji su primili četiri rastuće doze bila je 0,408 za brze, odnosno 0,172 spore acetilatore.

Distribucija

Distribucija amifampridina proučavana je na štakorima. Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog amifampridina [14C], radioaktivni materijal se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i široko raspodjeljuje u tijelu. Koncentracije u tkivima općenito su slične ili veće od koncentracija u plazmi s najvišom koncentracijom u organima izlučivanja (jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt) te nekim tkivima sa žljezdanom funkcijom (suzne žlijezde, žlijezde slinovnice, sluznica, hipofiza i štitna žlijezda).

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja na ljudima ukazuju da se amifampridin metabolizira u jedan glavni metabolit 3-N-acetilirani amifampridin.

Eliminacija

Kod ljudi se 93,2% do 100% amifampridina izlučuje u mokraću unutar 24 sata nakon doziranja, kao amifampridin (19%) i njegov metabolit 3-N-acetilirani amifampridin (74,0% do 81,7%). Poluvijek eliminacije iz plazme iznosi približno 2,5 sata za amifampridin i 4 sata za metabolit 3-N-acetilirani amifampridin.

Ukupan klirens amifampridina najvećim dijelom ovisi o metabolizmu putem N-acetilacije te fenotip acetilatora ima veći utjecaj na metabolizam i eliminaciju amifampridina u pojedinca nego što ima eliminacija putem bubrežne funkcije (vidjeti tablicu 4).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost amifampridinu bila je općenito veća u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega; ipak, fenotip NAT2 imao je veći utjecaj na izloženost pojedinca amifampridinu nego status funkcije bubrega (vidjeti tablicu 4). Izloženost amifampridinu prema AUC0-∞ bila je dvostruko veća u sporih acetilatora i do 3 puta veća u brzih acetilatora s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Na izloženost prema Cmax oštećenje funkcije bubrega imalo je neznatan utjecaj, neovisno o statusu acetilatora.

Nasuprot tome, na razine izloženosti 3-N-acetil metabolitu oštećenje funkcije bubrega imalo je značajniji utjecaj nego na izloženost amifampridinu. Izloženost 3-N-acetil metabolitu prema AUC0-∞ bila je do 6,8 puta veća u sporih acetilatora i do 4 puta veća u brzih acetilatora s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Na izloženost prema

Cmax oštećenje funkcije bubrega imalo je neznatan utjecaj, neovisno o statusu acetilatora. Iako metabolit nije aktivan na kalijevim kanalima, mogući učinci zbog akumulacije, izuzev ciljnog učinka, nisu poznati.

Tablica 4: Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara amifampridina u ispitanika s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega nakon primjene jednokratne peroralne doze (10 mg) kod fenotipa sporih i brzih acetilatora

Status

Normalna

Blago oštećena funkcija

Umjereno oštećena

 

Teško oštećena

funkcije

funkcija

 

 

funkcija

 

funkcija

bubrega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitanici

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

Brzi

Spori

Brzi

Spori

Brzi

Spori

 

Brzi

Spori

fenotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara amifampridina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

16,1

81,3

14,3

 

32,8

(ng·h/ml)

 

Cmax

7,65

38,6

11,1

33,5

8,33

52,5

 

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

0,43

0,88

0,88

0,51

0,55

 

0,56

0,63

t1/2 (h)

1,63

2,71

1,86

2,95

1,72

3,89

 

1,64

3,17

 

Srednje

vrijednosti

farmakokinetičkih

parametara

3-N-acetil amifampridina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

(ng·h/ml)

 

Cmax

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

0,75

1,44

1,38

2,00

1,13

 

1,63

2,81

t 1/2 (h)

4,32

4,08

5,35

7,71

13,61

6,99

 

18,22

15,7

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o farmakokinetici amifampridina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o farmakokinetici amifampridina u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Učinak dobi na farmakokinetiku amifampridina nije proučavan.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima sigurnosne farmakologije na štakorima nisu uočeni učinci na dišni sustav u dozama do 10 mg/kg niti na središnji živčani sustav u dozama do 40 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze na štakorima i psima uočeni su učinci na središnji i autonomni živčani sustav, povećanje mase jetre i bubrega kao i učinci na srce (atrioventrikularni blok

drugog stupnja). Nisu postignute sigurnosne granice kod izloženosti ljudi u ispitivanjima na životinjama zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom s djelatnom tvari u hrani, amifampridin je izazvao mali, ali statistički značajan porast povezan s dozom u incidenciji švanoma u oba spola te endometrijskih karcinoma u žena. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat

Amifampridin se nije pokazao genotoksičan u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova.

Provedena su ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti amifampridina na životinjama; na

štakorima i kunićima u dozama do 75 mg/kg/dan. Amifampridin nije imao štetne učinke na plodnost mužjaka ili ženki štakora u dozama do 75 mg/kg/dan i nije uočen utjecaj na postnatalni razvoj ili plodnost potomaka liječenih životinja. U ispitivanju perinatalne/postnatalne reprodukcije na skotnim štakorima liječenima amifampridinom uočen je porast udjela majki s mrtvorođenim potomstvom (16,7% ‒ 20%) povezan s dozom lijeka pri 22,5 mg/kg/dan i 75 mg/kg/dan (1,1 i 2,7 puta 80- miligramske dnevne doze u ljudi, temeljeno na Cmax). Međutim, u sličnom ispitivanju na skotnim kunićima nije bilo učinka na embriofetalnu održivost procijenjenu neposredno prije okota pri dozama do 57 mg/kg/dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni kalcijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Termoformirani perforirani blisteri s jediničnim dozama (termoformirani aluminij-PVC/PVDC laminirani listovi) s 10 tableta.

Jedna kutija sadrži 100 tableta u 10 stripova, svaki s 10 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioMarin Europe Limited

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/601/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. prosinca 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. prosinca 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept