Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firmagon (degarelix) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L02BX02

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaFirmagon
ATK šifraL02BX02
Tvardegarelix
ProizvođačFerring Pharmaceuticals A/S

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

FIRMAGON 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 80 mg degareliksa (u obliku degareliksacetata). Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 20 mg degareliksa.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do bjelkasti prašak

Otapalo: bistra, bezbojna otopina

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

FIRMAGON je antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) indiciran za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza

Doza održavanja – mjesečna primjena

 

 

240 mg primijenjeno kao dvije

80 mg primijenjeno kao jedna supkutana

uzastopne supkutane injekcije svaka od

injekcija

120 mg

 

 

 

Prvu dozu održavanja potrebno je dati mjesec dana nakon početne doze.

Terapijski učinak degareliksa potrebno je procjenjivati na temelju kliničkih parametara i serumskih razina prostata specifičnog antigena (PSA). Klinička ispitivanja pokazala su da supresija testosterona (T) nastupa odmah po primjeni početne doze, tako da u 96% bolesnika razine testosterona u serumu odgovaraju onima pri medikamentnoj kastraciji (T0,5 ng/ml) nakon tri dana, a u 100% bolesnika nakon mjesec dana.

Dugotrajno liječenje dozom održavanja do 1 godine pokazuje neprekinutu supresiju razina testosterona (T0,5 ng/ml) u 97% bolesnika.

U slučaju da se bolesnikov klinički odgovor čini suboptimalan potrebno je potvrditi da su razine testosterona u serumu ostale dovoljno niske.

Budući da degareliks ne uzrokuje nagli porast testosterona, prilikom započinjanja terapije nije potrebno dodati antiandrogen kao zaštitu od takvog porasta.

Posebne populacije

Bolesnici starije dobi, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega:

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starije dobi ili onih s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega ispitivanja nisu provedena, pa je stoga potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka FIRMAGON u djece i adolescenata, namijenjenog za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.

Način primjene

Prije primjene FIRMAGON se mora rekonstituirati. Za upute o rekonstituciji i primjeni molimo vidjeti dio

6.6.

FIRMAGON se primjenjuje SAMO supkutano; ovaj lijek nije namijenjen za intravensku primjenu. Intramuskularna primjena se ne preporučuje jer nije ispitana.

FIRMAGON se primjenjuje kao supkutana injekcija u predjelu trbuha. Mjesto primjene potrebno je periodički mijenjati. Injekcije je potrebno primijeniti u dijelove tijela koji neće biti izloženi pritisku, npr. ne blizu rubova nošenja odjeće oko struka ili mjesta vezanja pojasa i ne blizu rebara.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Utjecaj na QT/QTc interval

Dugotrajno liječenje deprivacijom androgena može produljiti QT interval. U potvrdnom ispitivanju u kojemu je FIRMAGON uspoređivan s leuprorelinom, periodički (jednom mjesečno) je sniman elektrokardiogram

(EKG); uz obje su terapije QT/QTc intervali bili dulji od 450 ms u približno 20% bolesnika te dulji od

500 ms u 1% bolesnika koji su primali degareliks i 2% bolesnika koji su primali leuprorelin (vidjeti dio 5.1). FIRMAGON nije ispitan u bolesnika s korigiranim QT intervalom iznad 450 ms u anamnezi, u bolesnika s anamnezom ili čimbenicima rizika za torsades de pointes te u bolesnika koji su istovremeno primali lijekove koji bi mogli produljiti QT interval. Stoga se u takvih bolesnika mora temeljito procijeniti omjer koristi i rizika pri primjeni lijeka FIRMAGON (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Iscrpna ispitivanja QT intervala pokazala su da nema intrinzičnog učinka degareliksa na QT/QTc interval (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s postojećim ili sumnjom na poremećaj funkcije jetre nisu bili uključeni u dugotrajna klinička ispitivanja s degareliksom. Opažena su blaga, prolazna povišenja vrijednosti ALT i AST koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima. U bolesnika s poznatim ili potencijalnim poremećajem funkcije jetre, preporučuje se tijekom liječenja pratiti funkciju jetre. Farmakokinetika degareliksa ispitivana je nakon jednokratne intravenske primjene u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Degareliks nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pa je stoga potreban oprez.

Preosjetljivost

Degareliks nije ispitivan u bolesnika s anamnezom teške neliječene astme, anafilaktičkih reakcija ili teške urtikarije ili angioedema.

Promjene gustoće kostiju

U medicinskoj literaturi smanjena gustoća kostiju zabilježena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistom GnRH-a. Može se pretpostaviti da će duga razdoblja supresije testosterona u muškaraca utjecati na gustoću kostiju. Gustoća kostiju nije bila mjerena za vrijeme liječenja degareliksom.

Podnošljivost glukoze

Smanjena podnošljivost glukoze opažena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistima GnRH-a. Može doći do novonastalog dijabetesa ili pogoršanja postojećeg; stoga će u bolesnika s

dijabetesom koji se liječe deprivacijom androgena možda biti potrebno učestalije mjerenje razine glukoze u krvi. Nije ispitan učinak degareliksa na razine inzulina i glukoze.

Kardiovaskularna bolest

Kardiovaskularna bolest, kao što je moždani udar i infarkt miokarda, zabilježena je u medicinskoj literaturi u bolesnika s terapijom deprivacije androgena. Stoga treba uzeti u obzir sve čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijekova.

Budući da liječenje deprivacijom androgena može produljiti QTc interval, potrebno je pažljivo procijeniti učinak istovremene primjene degareliksa i lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval ili onih koji mogu prouzročiti torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi (vidjeti dio 4.4).

Degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi i nije se pokazalo da in vitro u većoj mjeri inducira ili inhibira CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5. Stoga klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijekova koji se metaboliziraju putem tih izoenzima nisu vjerojatne.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i dojenje

Nema odgovarajuće indikacije za primjenu lijeka FIRMAGON u žena.

Plodnost

FIRMAGON može inhibirati plodnost u muškaraca sve dok traje supresija testosterona.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

FIRMAGON ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Česte nuspojave koje bi mogle utjecati na sposobnost vožnje i upravljanja strojevima su umor i omaglica.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave tijekom terapije degareliksom u potvrdnom ispitivanju faze III (N=409) bile su posljedica očekivanih fizioloških učinaka supresije testosterona, uključujući navale vrućine i povećanje težine (zabilježeno u 25% odnosno 7% bolesnika liječenih godinu dana) ili nuspojave na mjestu primjene injekcije. Zabilježena je pojava prolazne zimice (u 3% bolesnika), vrućice (u 2%) ili bolesti nalik gripi (u 1% bolesnika) nekoliko sati nakon primjene doze.

Prijavljene nuspojave na mjestu primjene bile su uglavnom bol (u 28% bolesnika) i eritem (17% bolesnika), a manje često su prijavljeni oticanje (6%), otvrdnuće (4%) i noduli (3%). Ove nuspojave javljale su se uglavnom pri primjeni početne doze, dok je tijekom terapije održavanja uz dozu od 80 mg incidencija tih događaja na 100 injekcija iznosila: 3 za bol a <1 za eritem, oticanje, nodule i otvrdnuće. Prijavljeni događaji bili su uglavnom prolazni, blagog do umjerenog intenziteta, i zbog njih je liječenje prekinulo svega nekoliko bolesnika (<1%). Vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su infekcija na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja ili nekroza na mjestu iniciranja koje bi mogle zahtijevati kirurško liječenje/drenažu.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000) te vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1: Učestalost nuspojava na lijek zabilježenih u 1259 bolesnika liječenih ukupno 1781 bolesnik godina (ispitivanja faze II i III) te nakon stavljanja lijeka u promet

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

(SOC)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

anemija*

 

neutropenijska

limfnog sustava

 

 

 

vrućica

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktičke

imunološkog

 

 

 

reakcije

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje težine*

hiperglikemija/dijabetes

 

metabolizma i

 

 

melitus, povišen

 

prehrane

 

 

kolesterol, smanjena

 

 

 

 

težina, oslabljen apetit,

 

 

 

 

promjene razine kalcija u

 

 

 

 

krvi

 

Psihijatrijski

 

nesanica

depresija, smanjeni

 

poremećaji

 

 

libido*

 

Poremećaji

 

omaglica,

mentalno oštećenje,

 

živčanog sustava

 

glavobolja

hipoestezija

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

 

Srčani poremećaji

 

 

srčana aritmija (uklj.

infarkt

 

 

 

fibrilaciju atrija),

miokarda,

 

 

 

palpitacije,

zatajenje srca

 

 

 

produljenje QT intervala*

 

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

 

Krvožilni

navale

 

hipertenzija, vazovagalna

 

poremećaji

vrućine*

 

reakcija (uklj.

 

 

 

 

hipotenziju)

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

proljev, mučnina

konstipacija, povraćanje,

 

probavnog

 

 

bol u trbuhu, nelagoda u

 

sustava

 

 

trbuhu, suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene jetrene

povišen bilirubin,

 

žuči

 

transaminaze

povišena alkalna

 

 

 

 

fosfataza

 

Poremećaji kože i

 

hiperhidroza

urtikarija, nodul na koži,

 

potkožnog tkiva

 

(uključujući noćna

alopecija, pruritus, eritem

 

 

 

znojenja)*, osip

 

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

osteoporoza/osteopenija,

 

mišićno-koštanog

 

bol i nelagoda

artralgija, mišićna

 

sustava i

 

 

slabost, grčevi mišića,

 

vezivnog tkiva

 

 

oticanje/ukočenost

 

 

 

 

zglobova

 

Poremećaji

 

 

polakizurija, neodgodiva

bubrega i

 

 

potreba za mokrenjem,

mokraćnog

 

 

dizurija, nokturija,

sustava

 

 

oštećenje bubrega,

 

 

 

inkontinencija

Poremećaji

 

ginekomastija*,

bol u testisima, bol u

reproduktivnog

 

testikularna

dojkama, bol u zdjelici,

sustava i dojki

 

atrofija, erektilna

genitalna iritacija,

 

 

disfunkcija*

nemogućnost ejakulacije

Opći poremećaji i

nuspojave na

zimica, pireksija,

malaksalost, periferni

reakcije na mjestu

mjestu

umor*, bolest

edem

primjene

primjene

nalik gripi

 

 

injekcije

 

 

*Poznata fiziološka posljedica supresije testosterona

Opis odabranih nuspojava

Promjene laboratorijskih parametara

U potvrdnom ispitivanju faze III (N=409), promjene laboratorijskih vrijednosti ustanovljene tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) upotrijebljen kao usporedni lijek. Nakon liječenja s oba lijeka, u 2-6% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene (>3 puta iznad gornje granice normale) vrijednosti jetrenih transaminaza (ALT, AST i GGT). Nakon liječenja s oba lijeka primijećeno je izrazito smanjenje hematoloških parametara; hematokrita (≤0,37) u 40% i hemoglobina (≤115 g/l) u 13-15% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti. Nije poznato u kojoj je mjeri to smanjenje hematoloških parametara bilo prouzročeno osnovnom bolešću, tj. karcinomom prostate, a u kojoj je mjeri bilo posljedica liječenja deprivacijom androgena. U bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene vrijednosti kalija (≥5,8 mmol/l) i to u 6% bolesnika liječenih degareliksom i 3% liječenih leuprorelinom, kreatinina (≥177 μmol/l) u 2% bolesnika liječenih degareliksom i 2% bolesnika liječenih leuprorelinom i dušika iz ureje u krvi (BUN) (≥10,7 mmol/l) u 15% bolesnika liječenih degareliksom i 14% bolesnika liječenih leuprorelinom.

Promjene nalaza EKG-a

U potvrdnom ispitivanju faze III (N=409), promjene u EKG-u utvrđene tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) kao usporedni lijek. Tri (<1%) bolesnika od ukupno 409 u skupini koja je primala degareliks i četiri bolesnika (2%) od ukupno 201 u skupini koja je primala leuprorelin 7,5 mg, imali su QTcF ≥ 500 ms. Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene u QTcF za degareliks iznosio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.

Odsutnost intrinzičnog učinka degareliksa na srčanu repolarizaciju (QTcF), srčanu frekvenciju, AV provodljivost, srčanu depolarizaciju ili morfologiju T ili U vala potvrđeno je u temeljitom ispitivanju QT intervala na zdravim ispitanicima (N=80) koji su primili i.v. infuziju degareliksa tijekom 60 minuta i dosegli srednju vrijednost Cmax od 222 ng/ml, što je približno 3 do 4 puta više od vrijednosti Cmax postignute tijekom liječenja karcinoma prostate.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema kliničkog iskustva s učincima akutnog predoziranja degareliksom. U slučaju predoziranja bolesnika je potrebno nadzirati i, u slučaju potrebe, primijeniti odgovarajuće potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi s djelovanjem na endokrini sustav, drugi antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX02

Mehanizam djelovanja

Degareliks je selektivni antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) koji kompetitivnim i reverzibilnim vezanjem na hipofizne receptore za GnRH brzo smanjuje oslobađanje gonadotropina, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul stimulirajućeg hormona (FSH) te na taj način smanjuje lučenje testosterona (T) iz testisa. Poznato je da je karcinom prostate hormonski ovisan i da odgovara na liječenje pri kojem se uklanja izvor androgena. Za razliku od agonista GnRH-a, antagonisti GnRH-a ne uzrokuju nagli porast LH s posljedičnim porastom testosterona/stimulacijom tumora i potencijalnim razbuktavanjem simptoma nakon početka liječenja.

Početna doza od 240 mg degareliksa nakon koje slijedi mjesečna doza održavanja od 80 mg, brzo dovodi do smanjenja koncentracija LH, FSH te posljedično testosterona. Koncentracija dihidrotestosterona (DHT) u serumu smanjuje se na sličan način kao i koncentracija testosterona.

Degareliks je učinkovit u postizanju i održavanju supresije testosterona znatno ispod razine medikamentne kastracije od 0,5 ng/ml. U 97% bolesnika mjesečne doze održavanja od 80 mg rezultirale su neprekinutom supresijom testosterona u trajanju od najmanje godinu dana. Nisu uočeni nagli manji porasti razine testosterona nakon ponovne injekcije tijekom liječenja degareliksom. Medijan razina testosterona nakon jedne godine liječenja iznosio je 0,087 ng/ml (interkvartilni raspon 0,06-0,15) N=167.

Rezultati potvrdnog ispitivanja faze III

Djelotvornost i sigurnost degareliksa procijenjene su u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju na usporednim skupinama, kontroliranom aktivnim usporednim lijekom. U ispitivanju su ispitivane djelotvornost i sigurnost dvaju različitih mjesečnih doznih režima degareliksa s početnom dozom od 240 mg (40 mg/ml) nakon koje su slijedile supkutano primjenjivane mjesečne doze od 160 mg

(40 mg/ml) ili 80 mg (20 mg/ml), u usporedbi s mjesečno primjenjivanom intramuskularnom dozom leuprorelina od 7,5 mg u bolesnika s karcinomom prostate kojima je bilo potrebno liječenje deprivacijom androgena. Od ukupno 620 bolesnika randomiziranih u jednu od tri skupine liječenja, ispitivanje je završilo njih 504 (81%). U skupini koja je liječena degareliksom 240/80 mg, 41 bolesnik (20%) prekinuo je ispitivanje u usporedbi s 32 bolesnika (16%) iz skupine koja je primala leuprorelin.

Od 610 liječenih bolesnika bilo ih je

31% s lokaliziranim karcinomom prostate

29% s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate

20% s metastatskim karcinomom prostate

7% s nepoznatim metastatskim statusom

13% prethodno podvrgnutih kirurškom zahvatu s namjerom izlječenja ili zračenju i s porastom PSA.

Početni demografski podaci bili su slični u sve tri skupine. Medijan dobi bio je 74 godine (raspon od 47 do 98 godina). Primarni cilj bio je dokazati da je tijekom liječenja od 12 mjeseci degareliks učinkovit s obzirom na postizanje supresije testosterona i održavanje njegove razine ispod 0,5 ng/ml.

Kao najniža učinkovita doza održavanja izabrana je doza od 80 mg degareliksa.

Postizanje testosterona u serumu (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON je učinkovit u postizanju brze supresije testosterona, vidjeti tablicu 2.

Tablica 2: Postotak bolesnika koji su postigli T≤0,5 ng/ml nakon početka liječenja

Vrijeme

Degareliks 240/80 mg

Leuprorelin 7,5 mg

 

 

 

1. dan

52%

0%

 

 

 

3. dan

96%

0%

 

 

 

7. dan

99%

1%

 

 

 

14. dan

100%

18%

 

 

 

28. dan

100%

100%

 

 

 

Izbjegavanje naglog porasta testosterona

Nagli porast bio je definiran kao razina testosterona koja je u prva 2 tjedna premašila početnu vrijednost za ≥15%.

Niti u jednog bolesnika liječenog degareliksom nije nastupio nagli porast testosterona; 3. dana razina testosterona u prosjeku se smanjila za 94%. Nagli porast testosterona zabilježen je u većine bolesnika liječenih leuprorelinom; 3. dana razina testosterona u prosjeku se povećala za 65%. Ta je razlika bila statistički značajna (p<0,001).

Slika 1: Postotak promjene koncentracije testosterona od početne koncentracije do 28. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja

Postotakpromjenekoncentracije testosteronaod 0. do 28. dana

Postotak promjene

Vrijeme odprve doze(dani)

Terapijska skupina

Degareliks 240@40/80@20

Leuprorelin 7,5 mg

Primarni ishod ispitivanja bile su stope supresije testosterona nakon liječenja degareliksom ili leuprorelinom u trajanju od jedne godine. U inicijalnoj fazi liječenja klinička dobrobit degareliksa u usporedbi s leuprorelinom plus antiandrogen nije dokazana.

Reverzibilnost testosterona

U ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s rastućim PSA nakon lokalizirane terapije (uglavnom radikalna prostatektomija i zračenje), FIRMAGON je primjenjivan tijekom sedam mjeseci nakon čega je slijedilo sedmomjesečno razdoblje praćenja. Medijan vremena za oporavak testosterona (>0,5 ng/ml, iznad razine kastrata) nakon prekida liječenja iznosio je 112 dana (računajući od početka razdoblja praćenja, tj. 28 dana nakon posljednje injekcije). Medijan vremena do razine testosterona

>1,5 ng/ml (iznad donje granice normalnog raspona) iznosio je 168 dana.

Dugotrajni učinak

Uspješan odgovor definiran je u ispitivanju kao medikamentna kastracija koja je postignuta 28. dan i održala se do 364. dana, pri čemu nijedna koncentracija testosterona nije bila veća od 0,5 ng/ml.

Tablica 3: Kumulativna vjerojatnost testosterona ≤0,5 ng/ml od 28. do 364. dana

 

Degareliks 240/80 mg

Leuprorelin 7,5 mg

 

N=207

N=201

 

 

 

Broj bolesnika s odgovorom

 

 

 

Stopa odgovora

97,2%

96,4%

(intervali pouzdanosti)*

(93,5; 98,8%)

(92,5; 98,2%)

* Procjene unutar skupine prema Kaplan Meieru

Ostvareno smanjenje prostata specifičnog antigena (PSA)

Veličina tumora nije bila izravno mjerena u okviru programa kliničkog ispitivanja, ali se povoljan odgovor tumora na liječenja degareliksom pokazao neizravno kao 95%-tno smanjenje medijana PSA nakon

12 mjeseci.

Na početku ispitivanja medijan PSA bio je:

19,8 ng/ml za skupinu liječenu degareliksom 240/80 mg (interkvartilni raspon: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

17,4 ng/ml za skupinu liječenu leuprorelinom 7,5 mg (interkvartilni raspon: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml).

Slika 2: Postotak promjene vrijednosti PSA od početne vrijednosti do 56. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja

Postotak promjenePSA od 0. do 56. dana

Postotak promjene

Vrijeme odprvedoze(dani)

Terapijska skupina

Degareliks 240@40/80@20

Leuprorelin 7,5 mg

Za unaprijed određenu analizu 14. i 28. dana, ta je razlika bila statistički značajna (p<0,001).

Razine prostata specifičnog antigena (PSA) smanjile su se nakon dva tjedna primjene degareliksa za 64%, nakon jednog mjeseca za 85%, nakon tri mjeseca za 95%, i ostale su snižene (približno 97%) tijekom cijele godine liječenja.

Od 56. do 364. dana nije bilo značajnih razlika između degareliksa i usporednog lijeka u postotku promjene od početne vrijednosti.

Učinak na volumen prostate

Tromjesečna terapija degareliksom (režim doziranja 240/80 mg) rezultirala je 37%-tnom redukcijom volumena prostate kako je to izmjereno transrektalnim ultrazvučnim snimanjem (TRUS) u bolesnika kojima je bila potrebna hormonska terapija prije radioterapije te u bolesnika koji su bili kandidati za medicinsku kastraciju. Redukcija volumena prostate bila je slična onoj postignutoj s goserelinom uz primjenu antiandrogena kao zaštite od znatnog povišenja razine testosterona.

Učinak na QT/QTc intervale

U potvrdnom ispitivanju u kojemu je FIRMAGON uspoređivan s leuprorelinom, periodički je rađen EKG. Obje terapije uzrokovale su intervale QT/QTc dulje od 450 ms u približno 20% bolesnika. Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene za FIRMAGON bio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.

Protutijela na degareliks

Razvoj protutijela protiv degareliksa uočen je u 10% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju od godine dana i u 29% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju do 5,5 godina. Nema naznaka da razvoj protutijela utječe na djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom FIRMAGON nakon razdoblja do 5,5 godina liječenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka FIRMAGON u svim podskupinama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene 240 mg degareliksa u koncentraciji od 40 mg/ml bolesnicima s karcinomom prostate u ključnom ispitivanju CS21, vrijednost površine ispod krivulje, AUC0-28 dana, iznosila je

635 (602-668) dan*ng/ml, vršna koncentracija Cmax bila je 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i dosegnuta je pri tmax od

40 sati (37-42 sata). Srednje najniže vrijednosti bile su otprilike 11-12 ng/ml nakon početne doze i

11-16 ng/ml nakon doze održavanja od 80 mg pri koncentraciji od 20 mg/ml. Cmax plazmatska koncentracija degareliksa smanjuje se bifazično, s prosječnim terminalnim poluvijekom (t½) od 29 dana za dozu održavanja. Dugi poluvijek nakon supkutane primjene posljedica je vrlo sporog otpuštanja degareliksa iz depoa koji nastaje na mjestu (mjestima) primjene injekcije. Na farmakokinetičko ponašanje lijeka utječe njegova koncentracija u otopini za injekciju. Dakle, povećanjem koncentracije doze Cmax i bioraspoloživost pokazuju tendenciju smanjenja dok se poluvijek povećava. Zbog toga se ne smiju primjenjivati druge koncentracije doza osim preporučenih.

Distribucija

Volumen distribucije u zdravih muškaraca starije dobi približno je 1 l/kg. Procjenjuje se da je vezanje za proteine plazme približno 90%.

Biotransformacija

Degareliks se prilikom prolaska kroz hepatobilijarni sustav razgrađuje kao običan peptid i uglavnom se izlučuje u obliku peptidnih fragmenata u stolici. Nakon supkutane primjene u uzorcima plazme nisu nađeni značajni metaboliti. In vitro ispitivanja pokazala su da degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi.

Eliminacija

U zdravih muškaraca, približno 20-30% jednostruke intravenski primijenjene doze izlučuje se mokraćom što upućuje na činjenicu da se 70-80% izluči putem hepatobilijarnog sustava. Ustanovljeno je da u zdravih muškaraca starije dobi, klirens degareliksa primijenjenog kao jednostruka intravenska doza

(0,864-49,4 µg/kg) iznosi 35-50 ml/h/kg.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena farmakokinetička ispitivanja. Od primijenjene doze degareliksa, samo oko 20-30% izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Podaci populacijske farmakokinetičke analize iz potvrdnog ispitivanja faze III pokazali su da se klirens degareliksa u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega smanjio za otprilike 23%; stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u toj je populaciji bolesnika potreban oprez.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Degareliks je ispitivan u farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitanika s oštećenjem funkcije jetre nisu bili opaženi znakovi povećane izloženosti u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre, pa je stoga u toj skupini potreban oprez.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja reprodukcije u životinja pokazala su da degareliks uzrokuje neplodnost u mužjaka. To je posljedica farmakološkog učinka, a taj je učinak bio reverzibilan.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u ženki, degareliks je pokazao rezultate kakvi se očekuju na temelju njegovih farmakoloških svojstava. Degareliks je prouzročio o dozi ovisno produljenje vremena do parenja i trudnoće, smanjenje broja žutih tijela i povećanje broja gubitaka zametka prije i poslije implantacije, pobačaja, ranih smrti zametka/ploda, prijevremenih okota i dulje trajanje okota.

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala nisu pokazala poseban rizik za ljude. Ispitivanja in vitro i in vivo nisu pokazala znakove produljenja QT intervala.

U ispitivanjima akutne, subakutne i kronične toksičnosti u štakora i majmuna nije opažena toksičnost ciljnih organa nakon supkutane primjene degareliksa. Lokalna iritacija povezana s lijekom uočena je u životinja kada je degareliks primijenjen supkutano u visokim dozama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

manitol (E421)

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata pri 25 ºC. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno upotrijebiti odmah osim kad metoda rekonstitucije isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla (tip I) s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži

80 mg praška za otopinu za injekciju

Napunjena štrcaljka od stakla (tip I) s čepom klipa od elastomera, zatvaračem vrha i oznakom za 4 ml, koja sadrži 4,2 ml otapala

Klip štrcaljke Nastavak za bočicu

Igla za injekciju (25G 0,5 x 25 mm)

Veličine pakiranja

FIRMAGON je dostupan u 2 veličine pakiranja:

pakiranje od 1 podloška koje sadrži: 1 bočicu s praškom, 1 štrcaljku napunjenu otapalom, 1 klip za štrcaljku, 1 nastavak za bočicu i 1 iglu;

pakiranje od 3 podloška koje sadrži: 3 bočice s praškom, 3 štrcaljke napunjene otapalom, 3 klipa za štrcaljku, 3 nastavka za bočicu i 3 igle.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Pažljivo slijedite upute za rekonstituciju.

Ne preporučuje se primjena drugih koncentracija jer koncentracija utječe na stvaranje gel depoa. Rekonstituirana otopina mora biti bistra tekućina, bez neotopljenih čestica.

NAPOMENA:

BOČICE SE NE SMIJE TRESTI

Pakiranje sadrži jednu bočicu s praškom i jednu štrcaljku napunjenu otapalom za pripremu supkutane injekcije.

1. Skinite pokrov s pakiranja nastavka za bočicu. Nastavak pričvrstite na bočicu s praškom tako da ga gurate prema dolje sve dok šiljak ne probije gumeni čep bočice i nastavak se ne uglavi na mjestu.

2. Pripremite napunjenu štrcaljku tako da pričvrstite klip.

3. Skinite zatvarač s napunjene štrcaljke. Zavrtanjem štrcaljke u nastavak bočice s praškom, pričvrstite štrcaljku na bočicu.

Istisnite svu količinu otapala u

bočicu s praškom.

4. Ostavite štrcaljku i dalje pričvršćenu za nastavak bočice i lagano okrećite bočicu sve dok tekućina ne postane bistra i u njoj ne bude neotopljenog praška ili čestica. Ako se prašak hvata za stijenku bočice iznad razine tekućine, bočicu možete malo nagnuti.

Izbjegavajte tresti bočicu da se ne stvara pjena.

Na površini tekućine može ostati prsten malih mjehurića zraka, što je prihvatljivo. Postupak rekonstitucije obično traje nekoliko minuta, ali u nekim slučajevima može biti potrebno do 15 minuta.

5. Okrenite bočicu naopako i iz nje izvucite količinu do oznake na štrcaljki za injekciju.

Uvijek pazite da izvučete točan volumen i provodite postupak bez stvaranja mjehurića zraka.

6. Odvojite štrcaljku od nastavka na bočici i na štrcaljku pričvrstite iglu za duboku supkutanu injekciju.

7. Primijenite duboku supkutanu injekciju. To učinite tako da uhvatite kožu na trbuhu, podignete potkožno tkivo i duboko uvedete iglu pod kutom

ne manjim od 45 stupnjeva.

Polako injicirajte 4 ml lijeka FIRMAGON 80 mg odmah nakon rekonstitucije.

8. Injekcije se ne smiju davati u dijelove tijela koji će biti izloženi pritisku, npr. oko struka, pojasa ili blizu rebara.

Ne ubrizgavajte izravno u venu. Laganim povlačenjem klipa štrcaljke prema natrag provjerite da krv nije aspirirana. Ako se u štrcaljki pojavi krv, lijek se više ne može upotrijebiti. Prekinite postupak i bacite štrcaljku i iglu (za bolesnika rekonstituirajte novu dozu).

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Danska

Tel: +45 88 33 88 34

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/504/001

EU/1/08/504/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17/02/2009

Datum posljednje obnove: 19/09/2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{DD/MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

FIRMAGON 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 120 mg degareliksa (u obliku degareliksacetata). Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 40 mg degareliksa.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak: bijeli do bjelkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

FIRMAGON je antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) indiciran za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza

Doza održavanja - mjesečna primjena

 

 

240 mg primijenjeno kao dvije

80 mg primijenjeno kao jedna supkutana

uzastopne supkutane injekcije svaka od

injekcija

120 mg

 

 

 

Prvu dozu održavanja protrebno je dati mjesec dana nakon početne doze.

Terapijski učinak degareliksa potrebno je procjenjivati na temelju kliničkih parametara i serumskih razina prostata specifičnog antigena (PSA). Klinička ispitivanja pokazala su da supresija testosterona (T) nastupa odmah po primjeni početne doze, tako da u 96% bolesnika razine testosterona u serumu odgovaraju onima pri medikamentnoj kastraciji (T0,5 ng/ml) nakon tri dana, a u 100% bolesnika nakon mjesec dana.

Dugotrajno liječenje dozom održavanja do 1 godine pokazuje neprekinutu supresiju razina testosterona (T0,5 ng/ml) u 97% bolesnika.

U slučaju da se bolesnikov klinički odgovor čini suboptimalan potrebno je potvrditi da su razine testosterona u serumu ostale dovoljno niske.

Budući da degareliks ne uzrokuje nagli porast testosterona, prilikom započinjanja terapije nije potrebno dodati antiandrogen kao zaštitu od takvog porasta.

Posebne populacije

Bolesnici starije dobi, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starije dobi ili onih s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega ispitivanja nisu provedena, pa je stoga potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka FIRMAGON u djece i adolescenata, namijenjenog za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.

Način primjene

Prije primjene FIRMAGON se mora rekonstituirati. ZA upute o rekonstituciji i primjeni molimo vidjeti dio

6.6.

FIRMAGON se primjenjuje SAMO supkutano; ovaj lijek nije namijenjen za intravensku primjenu. Intramuskularna primjena se ne preporučuje jer nije ispitana.

FIRMAGON se primjenjuje kao supkutana injekcija u predjelu trbuha. Mjesto primjene potrebno je periodički mijenjati. Injekcije je potrebno primijeniti u dijelove tijela koji neće biti izloženi pritisku, npr. ne blizu rubova nošenja odjeće oko struka ili mjesta vezanja pojasa i ne blizu rebara.

Nema odgovarajuće indikacije za primjenu lijeka FIRMAGON u žena, djece i adolescenata.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Utjecaj na QT/QTc interval

Dugotrajno liječenje deprivacijom androgena može produljiti QT interval. U potvrdnom ispitivanju u kojemu je FIRMAGON uspoređivan s leuprorelinom, periodički (jednom mjesečno) je sniman elektrokardiogram (EKG); uz obje su terapije QT/QTc intervali bili dulji od 450 ms u približno 20% bolesnika te dulji od

500 ms u 1% bolesnika koji su primali degareliks i 2% bolesnika koji su primali leuprorelin (vidjeti dio 5.1). FIRMAGON nije ispitan u bolesnika s korigiranim QT intervalom iznad 450 ms u anamnezi, u bolesnika s anamnezom ili čimbenicima rizika za torsades de pointes te u bolesnika koji su istovremeno primali lijekove koji bi mogli produljiti QT interval. Stoga se u takvih bolesnika mora temeljito procijeniti omjer koristi i rizika pri primjeni lijeka FIRMAGON (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Iscrpna ispitivanja QT intervala pokazala su da nema intrinzičnog učinka degareliksa na QT/QTc interval (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici postojećim ili sumnjom na poremećaj funkcije jetre nisu bili uključeni u dugotrajna klinička ispitivanja s degareliksom. Opažena su blaga, prolazna povišenja vrijednosti ALT i AST koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima. U bolesnika s poznatim ili potencijalnim poremećajem funkcije jetre, preporučuje se tijekom liječenja pratiti funkciju jetre. Farmakokinetika degareliksa ispitivana je nakon jednokratne intravenske primjene u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Degareliks nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pa je stoga potreban oprez.

Preosjetljivost

Degareliks nije ispitivan u bolesnika s anamnezom teške neliječene astme, anafilaktičkih reakcija ili teške urtikarije ili angioedema.

Promjene gustoće kostiju

U medicinskoj literaturi smanjena gustoća kostiju zabilježena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistom GnRH-a. Može se pretpostaviti da će duga razdoblja supresije testosterona u muškaraca utjecati na gustoću kostiju. Gustoća kostiju nije bila mjerena za vrijeme liječenja degareliksom.

Podnošljivost glukoze

Smanjena podnošljivost glukoze opažena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistima GnRH-a. Može doći do novonastalog dijabetesa ili pogoršanja postojećeg; stoga će u bolesnika s dijabetesom koji se liječe deprivacijom androgena možda biti potrebno učestalije mjerenje razine glukoze u krvi. Nije ispitan učinak degareliksa na razine inzulina i glukoze.

Kardiovaskularna bolest

Kardiovaskularna bolest, kao što je moždani udar i infarkt miokarda, zabilježena je u medicinskoj literaturi u bolesnika s terapijom deprivacije androgena. Stoga treba uzeti u obzir sve čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Budući da liječenje deprivacijom androgena može produljiti QTc interval, potrebno je pažljivo procijeniti učinak istovremene primjene degareliksa i lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval ili onih koji mogu prouzročiti torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi (vidjeti dio 4.4).

Degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi i nije se pokazalo da in vitro u većoj mjeri inducira ili inhibira CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5. Stoga klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijekova koji se metaboloziraju putem tih izoenzima nisu vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i dojenje

Nema odgovarajuće indikacije za primjenu lijeka FIRMAGON u žena.

Plodnost

FIRMAGON može inhibirati plodnost u muškaraca sve dok traje supresija testosterona.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

FIRMAGON ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Česte nuspojave koje bi mogle utjecati na sposobnost vožnje i upravljanja strojevima su umor i omaglica.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave tijekom terapije degareliksom u potvrdnom ispitivanju faze III (N=409) bile su posljedica očekivanih fizioloških učinaka supresije testosterona, uključujući navale vrućine i povećanje težine (zabilježeno u 25% odnosno 7% bolesnika liječenih godinu dana) ili nuspojave na mjestu primjene injekcije. Zabilježena je pojava prolazne zimice (u 3% bolesnika), vrućice (u 2% ) ili bolesti nalik gripi (u 1% bolesnika) nekoliko sati nakon primjene doze.

Prijavljene nuspojave na mjestu primjene bile su uglavnom bol (28% bolesnika) i eritem (17% bolesnika), a manje često su prijavljeni oticanje (6%), otvrdnuće (4%) i noduli (3%). Ove nuspojave javljale su se uglavnom pri primjeni početne doze, dok je tijekom terapije održavanja uz dozu od 80 mg incidencija tih događaja na 100 injekcija iznosila: 3 za bol a <1 za eritem, oticanje, nodule i otvrdnuće. Prijavljeni događaji bili su uglavnom prolazni, blagog do umjerenog intenziteta, i zbog njih je liječenje prekinulo svega nekoliko bolesnika (<1%). Vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su infekcija na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja ili nekroza na mjestu iniciranja koje bi mogle zahtijevati kirurško liječenje/drenažu.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način :

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000) te vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1: Učestalost nuspojava na lijek zabilježenih u 1259 bolesnika liječenih ukupno 1781 bolesnik godina (ispitivanja faze II i III) te nakon stavljanja lijeka u promet

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

(SOC)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

anemija*

 

neutropenijska

limfnog sustava

 

 

 

vrućica

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktičke

imunološkog

 

 

 

reakcije

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje težine*

hiperglikemija/dijabetes

 

metabolizma i

 

 

melitus, povišen

 

prehrane

 

 

kolesterol, smanjena

 

 

 

 

težina, oslabljen apetit,

 

 

 

 

promjene razine kalcija u

 

 

 

 

krvi

 

Psihijatrijski

 

nesanica

depresija, smanjeni

 

poremećaji

 

 

libido*

 

Poremećaji

 

omaglica,

mentalno oštećenje,

 

živčanog sustava

 

glavobolja

hipoestezija

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

 

Srčani poremećaji

 

 

srčana aritmija (uklj.

infarkt

 

 

 

fibrilaciju atrija),

miokarda,

 

 

 

palpitacije,

zatajenje srca

 

 

 

produljenje QT intervala*

 

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

 

Krvožilni

navale

 

hipertenzija, vazovagalna

 

poremećaji

vrućine*

 

reakcija (uklj. hipotenziju)

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

proljev, mučnina

konstipacija, povraćanje,

 

probavnog

 

 

bol u trbuhu, nelagoda u

 

sustava

 

 

trbuhu, suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene jetrene

povišen bilirubin,

 

žuči

 

transaminaze

povišena alkalna fosfataza

 

Poremećaji kože i

 

hiperhidroza

urtikarija, nodul na koži,

 

potkožnog tkiva

 

(uključujući noćna

alopecija, pruritus, eritem

 

 

 

znojenja)*, osip

 

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

osteoporoza/osteopenija,

 

mišićno-koštanog

 

bol i nelagoda

artralgija, mišićna slabost,

 

sustava i

 

 

grčevi mišića,

 

vezivnog tkiva

 

 

oticanje/ukočenost

 

 

 

 

zglobova

 

Poremećaji

 

 

polakizurija, neodgodiva

bubrega i

 

 

potreba za mokrenjem,

mokraćnog

 

 

dizurija, nokturija,

sustava

 

 

oštećenje bubrega,

 

 

 

inkontinencija

Poremećaji

 

ginekomastija*,

bol u testisima, bol u

reproduktivnog

 

testikularna

dojkama, bol u zdjelici,

sustava i dojki

 

atrofija, erektilna

genitalna iritacija,

 

 

disfunkcija*

nemogućnost ejakulacije

Opći poremećaji i

nuspojave na

zimica, pireksija,

malaksalost, periferni

reakcije na mjestu

mjestu

umor*, bolest

edem

primjene

primjene

nalik gripi

 

 

injekcije

 

 

*Poznata fiziološka posljedica supresije testosterona

Opis odabranih nuspojava

Promjene laboratorijskih parametara

U potvrdnom ispitivanju faze III (N= 409), promjene laboratorijskih vrijednosti ustanovljene tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) upotrijebljen kao usporedni lijek. Nakon liječenja s oba lijeka, u 2-6% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene (>3 puta iznad gornje granice normale) vrijednosti jetrenih transaminaza (ALT, AST i GGT). Nakon liječenja s oba lijeka primijećeno je izrazito smanjenje hematoloških parametara; hematokrita (≤0,37) u 40% i hemoglobina (≤115 g/l) u 13-15% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti. Nije poznato u kojoj je mjeri to smanjenje hematoloških parametara bilo prouzročeno osnovnom bolešću, tj. karcinomom prostate, a u kojoj je mjeri bilo posljedica liječenja deprivacijom androgena. U bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene vrijednosti kalija (≥5,8 mmol/l) i to u 6% bolesnika liječenih degareliksom i 3% liječenih leuprorelinom, kreatinina (≥177 μmol/l) u 2% bolesnika liječenih degareliksom i 2% bolesnika liječenih leuprorelinom i dušika iz ureje u krvi (BUN) (≥10,7 mmol/l) u 15% bolesnika liječenih degareliksom i 14% bolesnika liječenih leuprorelinom.

Promjene nalaza EKG-a

U potvrdnom ispitivanju faze III (N=409), promjene u EKG-u utvrđene tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) kao usporedni lijek. Tri (<1%) bolesnika od ukupno 409 u skupini koja je primala degareliks i četiri bolesnika (2%) od ukupno 201 u skupini koja je primala leuprorelin 7,5 mg, imali su QTcF ≥500 ms. Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene u QTcF za degareliks iznosio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.

Odsutnost intrinzičnog učinka degareliksa na srčanu repolarizaciju (QTcF), srčanu frekvenciju, AV provodljivost, srčanu depolarizaciju ili morfologiju T ili U vala potvrđeno je u temeljitom ispitivanju QT intervala na zdravim ispitanicima (N=80) koji su primili i.v. infuziju degareliksa tijekom 60 minuta, minuta i dosegli srednju vrijednost Cmax od 222 ng/ml, što je približno 3 do 4 puta više od vrijednosti Cmax postignute tijekom liječenja karcinoma prostate.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema kliničkog iskustva s učincima akutnog predoziranja degareliksom. U slučaju predoziranja bolesnika je potrebno nadzirati i, u slučaju potrebe, primijeniti odgovarajuće potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi s djelovanjem na endokrini sustav, drugi antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX02

Mehanizam djelovanja

Degareliks je selektivni antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH), koji kompetitivnim i reverzibilnim vezanjem na hipofizne receptore za GnRH brzo smanjuje oslobađanje gonadotropina, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul stimulirajućeg hormona (FSH) te na taj način smanjuje lučenje testosterona (T) iz testisa. Poznato je da je karcinom prostate hormonski ovisan i da odgovara na liječenje pri kojem se uklanja izvor androgena. Za razliku od agonista GnRH-a, antagonisti GnRH-a ne uzrokuju nagli porast LH s posljedičnim porastom testosterona/stimulacijom tumora i potencijalnim razbuktavanjem simptoma nakon početka liječenja.

Početna doza od 240 mg degareliksa, nakon koje slijedi mjesečna doza održavanja od 80 mg, brzo dovodi do smanjenja koncentracija LH, FSH te posljedično testosterona. Koncentracija dihidrotestosterona (DHT) u serumu smanjuje se na sličan način kao i koncentracija testosterona.

Degareliks je učinkovit u postizanju i održavanju supresije testosterona znatno ispod razine medikamentne kastracije od 0,5 ng/ml. U 97% bolesnika mjesečne doze održavanja od 80 mg rezultirale su neprekinutom supresijom testosterona u trajanju od najmanje godinu dana. Nisu uočeni nagli manji porasti razine testosterona nakon ponovne injekcije tijekom liječenja degareliksom. Medijan razina testosterona nakon jedne godine liječenja iznosio je 0,087 ng/ml (interkvartilni raspon 0,06-0,15) N=167.

Rezultati potvrdnog ispitivanja faze III

Djelotvornost i sigurnost degareliksa procijenjene su u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju na usporednim skupinama, kontroliranom aktivnim usporednim lijekom. U ispitivanju su ispitivane djelotvornost i sigurnost dvaju različitih mjesečnih doznih režima degareliksa s početnom dozom od 240 mg (40 mg/ml) nakon koje su slijedile supkutano primjenjivane mjesečne doze od 160 mg

(40 mg/ml) ili 80 mg (20 mg/ml), u usporedbi s mjesečno primjenjivanom intramuskularnom dozom leuprorelina od 7,5 mg u bolesnika s karcinomom prostate kojima je bilo potrebno liječenje deprivacijom androgena. Od ukupno 620 bolesnika randomiziranih u jednu od tri skupine liječenja, ispitivanje je završilo njih 504 (81%). U skupini koja je liječena degareliksom 240/80 mg, 41 bolesnik (20%) prekinuo je ispitivanje u usporedbi s 32 bolesnika (16%) iz skupine koja je primala leuprorelin.

Od 610 liječenih bolesnika bilo ih je

31% s lokaliziranim karcinomom prostate

29% s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate

20% s metastatskim karcinomom prostate

7% s nepoznatim metastatskim statusom

13% prethodno podvrgnutih kirurškom zahvatu s namjerom izlječenja ili zračenju s porastom PSA.

Početni demografski podaci bili su slični u sve tri skupine. Medijan dobi bio je 74 godine (raspon od 47 do 98 godina). Primarni cilj bio je dokazati da je tijekom liječenja od 12 mjeseci degareliks učinkovit s obzirom na postizanje supresije testosterona i održavanje njegove razine ispod 0,5 ng/ml.

Kao najniža učinkovita doza održavanja izabrana je doza od 80 mg degareliksa.

Postizanje testosterona u serumu (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON je učinkovit u postizanju brze supresije testosterona, vidjeti tablicu 2.

Tablica 2: Postotak bolesnika koji su postigli T≤0,5 ng/ml nakon početka liječenja.

Vrijeme

Degareliks 240/80 mg

Leuprorelin 7,5 mg

 

 

 

1. dan

52%

0%

 

 

 

3. dan

96%

0%

 

 

 

7. dan

99%

1%

 

 

 

14. dan

100%

18%

 

 

 

28. dan

100%

100%

 

 

 

Izbjegavanje naglog porasta testosterona

Nagli porast bio je definiran kao razina testosterona koja je u prva 2 tjedna premašila početnu vrijednost za ≥15%.

Niti u jednog bolesnika liječenog degareliksom nije nastupio nagli porast testosterona; 3. dana razina testosterona u prosjeku se smanjila za 94%. Nagli porast testosterona zabilježen je u većine bolesnika liječenih leuprorelinom; 3. dana razina testosterona u prosjeku se povećala za 65%. Ta je razlika bila statistički značajna (p<0,001).

Slika 1: Postotak promjene koncentracije testosterona od početne koncentracije do 28. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja

Postotak promjene koncentracije testosterona od 0. do 28. dana

Postotak promjene

Vrijeme do promjene(dani)

Terapijskaskupina

Primarni ishod ispitivanja bile su stope supresije testosterona nakon liječenja degareliksom ili leuprorelinom u trajanju od jedne godine. U inicijalnoj fazi liječenja klinička dobrobit degareliksa u usporedbi s leuprorelinom plus antiandrogen nije dokazana.

Reverzibilnost testosterona

U ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s rastućim PSA nakon lokalizirane terapije (uglavnom radikalna prostatektomija i zračenje), FIRMAGON je primjenjivan tijekom sedam mjeseci nakon čega je slijedilo sedmomjesečno razdoblje praćenja. Medijan vremena za oporavak testosterona (> 0,5 ng/ml, iznad razine kastrata) nakon prekida liječenja iznosio je 112 dana (računajući od početka razdoblja praćenja, tj. 28 dana nakon posljednje injekcije). Medijan vremena do razine testosterona >1,5 ng/ml (iznad donje granice normalnog raspona) iznosio je 168 dana.

Dugotrajni učinak

Uspješan odgovor definiran je u ispitivanju kao medikamentna kastracija koja je postignuta 28. dan i održala se do 364. dana, pri čemu nijedna koncentracija testosterona nije bila veća od 0,5 ng/ml.

Tablica 3: Kumulativna vjerojatnost testosterona ≤0,5 ng/ml od 28. do 364. dana

 

Degareliks 240/80 mg

Leuprorelin 7,5 mg

 

N=207

N=201

 

 

 

Broj bolesnika s odgovorom

 

 

 

Stopa odgovora

97,2%

96,4%

(intervali pouzdanosti)*

(93,5; 98,8%)

(92,5; 98,2%)

*Procjene unutar skupine prema Kaplan Meieru

Ostvareno smanjenje prostata specifičnog antigena (PSA)

Veličina tumora nije bila izravno mjerena u okviru programa kliničkog ispitivanja, ali se povoljan odgovor tumora na liječenja degareliksom pokazao neizravno kao 95%-tno smanjenje medijana PSA nakon 12 mjeseci.

Na početku ispitivanja medijan PSA bio je:

19,8 ng/ml za skupinu liječenu degareliksom 240/80 mg (interkvartilni raspon: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

17,4 ng/ml za skupinu liječenu leuprorelinom 7,5 mg (interkvartilni raspon: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Slika 2: Postotak promjene vrijednosti PSA od početne vrijednosti do 56. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja.

Postotakpromjene PSA od0. do56.dana

Postotak promjene

Vrijeme odprvedoze(dani)

Terapijska skupina

Degareliks 240@40/80@20

Leuprorelin 7,5 mg

 

Za unaprijed određenu analizu 14. i 28. dana, ta je razlika bila statistički značajna (p<0,001).

Razine prostata specifičnog antigena (PSA) smanjile su se nakon dva tjedna primjene degareliksa za 64%, nakon jednog mjeseca za 85%, nakon tri mjeseca za 95%, i ostale su snižene (približno 97%) tijekom cijele godine liječenja.

Od 56. do 364. dana nije bilo značajnih razlika između degareliksa i usporednog lijeka u postotku promjene od početne vrijednosti.

Učinak na volumen prostate

Tromjesečna terapija degareliksom (režim doziranja 240/80 mg) rezultirala je 37%-tnom redukcijom volumena prostate kako je to izmjereno transrektalnim ultrazvučnim snimanjem (TRUS) u bolesnika kojima je bila potrebna hormonska terapija prije radioterapije te u bolesnika koji su bili kandidati za medicinsku kastraciju. Redukcija volumena prostate bila je slična onoj postignutoj s goserelinom uz primjenu antiandrogena kao zaštite od znatnog povišenja razine testosterona.

Učinak na QT/QTc intervale

U potvrdnom ispitivanju u kojemu je FIRMAGON uspoređivan s leuprorelinom, periodički je rađen EKG. Obje terapije uzrokovale su intervale QT/QTc dulje od 450 ms u približno 20% bolesnika. Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene za FIRMAGON bio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.

Protutijela na degareliks

Razvoj protutijela protiv degareliksa uočen je u 10% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju od godine dana i u 29% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju do 5,5 godina. Nema naznaka da razvoj protutijela utječe na djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom FIRMAGON nakon razdoblja do 5,5 godina liječenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka FIRMAGON u svim podskupinama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene 240 mg degareliksa u koncentraciji od 40 mg/ml bolesnicima s karcinomom prostate u ključnom ispitivanju CS21, vrijednost površine ispod krivulje, AUC0-28 dana, iznosila je

635 (602-668) dan*ng/ml, vršna koncentracija Cmax bila je 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i dosegnuta je pri tmax od 40 sati (37-42 sata). Srednje najniže vrijednosti bile su otprilike 11-12 ng/ml nakon početne doze i

11-16 ng/ml nakon doze održavanja od 80 mg pri koncentraciji od 20 mg/ml. Cmax plazmatska koncentracija degareliksa smanjuje se bifazično, s prosječnim terminalnim poluvijekom (t½) od 29 dana za dozu održavanja. Dugi poluvijek nakon supkutane primjene posljedica je vrlo sporog otpuštanja degareliksa iz depoa koji nastaje na mjestu (mjestima) primjene injekcije. Na farmakokinetičko ponašanje lijeka utječe njegova koncentracija u otopini za injekciju. Dakle, povećanjem koncentracije doze Cmax i bioraspoloživost pokazuju tendenciju smanjenja dok se poluvijek povećava. Zbog toga se ne smiju primjenjivati druge koncentracije doza osim preporučenih.

Distribucija

Volumen distribucije u zdravih muškaraca starije dobi približno je 1 l/kg. Procjenjuje se da je vezanje za proteine plazme približno 90%.

Biotransformacija

Degareliks se prilikom prolaska kroz hepatobilijarni sustav razgrađuje kao običan peptid i uglavnom se izlučuje u obliku peptidnih fragmenata u stolici. Nakon supkutane primjene u uzorcima plazme nisu nađeni značajni metaboliti. In vitro ispitivanja pokazala su da degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi

Eliminacija

U zdravih muškaraca, približno 20-30% jednostruke intravenski primijenjene doze izlučuje se mokraćom što upućuje na činjenicu da se 70-80% izluči putem hepatobilijarnog sustava. Ustanovljeno je da u zdravih muškaraca starije dobi, klirens degareliksa primijenjenog kao jednostruka intravenska doza

(0,864-49,4 µg/kg) iznosi 35-50 ml/h/kg.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena farmakokinetička ispitivanja. Od primijenjene doze degareliksa, samo oko 20-30% izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Podaci populacijske farmakokinetičke analize iz potvrdnog ispitivanja faze III pokazali su da se klirens degareliksa

u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega smanjio za otprilike 23%; stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u toj je populaciji bolesnika potreban oprez.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Degareliks je ispitivan u farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitanika s oštećenjem funkcije jetre nisu bili opaženi znakovi povećane izloženosti u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre, pa je stoga u toj skupini potreban oprez.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja reprodukcije u životinja pokazala su da degareliks uzrokuje neplodnost u mužjaka. To je posljedica farmakološkog učinka, a taj je učinak bio reverzibilan.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u ženki, degareliks je pokazao rezultate kakvi se očekuju na temelju njegovih farmakoloških svojstava. Degareliks je prouzročio o dozi ovisno produljenje vremena do parenja i trudnoće, smanjenje broja žutih tijela i povećanje broja gubitaka zametka prije i poslije implantacije, pobačaja, ranih smrti zametka/ploda, prijevremenih okota i dulje trajanje okota.

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala nisu pokazala poseban rizik za ljude. Ispitivanja in vitro i in vivo nisu pokazala znakove produljenja QT intervala.

U ispitivanjima akutne, subakutne i kronične toksičnosti u štakora i majmuna nije opažena toksičnost ciljnih organa nakon supkutane primjene degareliksa. Lokalna iritacija povezana s lijekom uočena je u životinja kada je degareliks primijenjen supkutano u visokim dozama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol (E421)

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata pri 25 ºC. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno upotrijebiti odmah osim kad metoda rekonstitucije isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla (tip I) s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži

120 mg praška za otopinu za injekciju

Napunjena štrcaljka od stakla (tip I) s čepom klipa od elastomera, zatvaračem vrha i oznakom za 3 ml, koja sadrži 3 ml otapala

Klipovi štrcaljke Nastavci za bočice

Igle za injekciju (25G 0,5 x 25 mm)

Veličina pakiranja

Pakiranje od 2 podloška koje sadrži 2 bočice s praškom, 2 štrcaljke napunjene otapalom, 2 klipa za štrcaljku, 2 nastavka za bočicu i 2 igle.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Pažljivo slijedite upute za rekonstituciju.

Ne preporučuje se primjena drugih koncentracija jer koncentracija utječe na stvaranje gel depoa. Rekonstituirana otopina mora biti bistra tekućina, bez neotopljenih čestica.

NAPOMENA:

BOČICE SE NE SMIJE TRESTI

Pakiranje sadrži dvije bočice praška i dvije štrcaljke napunjene otapalom za pripremu supkutane injekcije. Stoga postupak opisan u nastavku treba ponoviti još jedanput.

1. Skinite pokrov s pakiranja nastavka za bočicu. Nastavak pričvrstite na bočicu s praškom tako da ga gurate prema dolje sve dok šiljak ne probije gumeni čep bočice i nastavak se ne uglavi na mjestu.

2. Pripremite napunjenu štrcaljku tako da pričvrstite klip.

3. Skinite zatvarač s napunjene štrcaljke. Zavrtanjem štrcaljke u nastavak bočice s praškom, pričvrstite štrcaljku na bočicu. Istisnite svu količinu otapala u bočicu s praškom.

4. Ostavite štrcaljku i dalje pričvršćenu za nastavak bočice i lagano okrećite bočicu sve dok tekućina ne postane bistra i u njoj ne bude neotopljenog praška ili čestica. Ako se prašak hvata za stijenku bočice iznad razine tekućine, bočicu možete malo nagnuti.

Izbjegavajte tresti bočicu da se ne stvara pjena.

Na površini tekućine može ostati prsten malih mjehurića zraka, što je prihvatljivo. Postupak rekonstitucije obično traje nekoliko minuta, ali u nekim slučajevima može biti potrebno do 15 minuta.

5. Okrenite bočicu naopako i iz nje izvucite količinu do oznake na štrcaljki za injekciju.

Uvijek pazite da izvučete točan volumen i provodite postupak bez stvaranja mjehurića zraka.

6. Odvojite štrcaljku od nastavka na bočici i na štrcaljku pričvrstite iglu za duboku supkutanu injekciju.

7. Primijenite duboku supkutanu injekciju. To učinite tako da uhvatite kožu na trbuhu, podignete potkožno tkivo i duboko uvedete iglu pod kutom ne

manjim od 45 stupnjeva.

Polako injicirajte 3 ml lijeka FIRMAGON 120 mg odmah nakon rekonstitucije.

8. Injekcije se ne smiju davati u dijelove tijela koji će biti izloženi pritisku, npr. oko struka, pojasa, ili blizu rebara.

Ne ubrizgavajte izravno u venu. Laganim povlačenjem klipa štrcaljke prema natrag, provjerite da krv nije aspirirana. Ako se u štrcaljki pojavi krv, lijek se više ne može upotrijebiti. Prekinite postupak i bacite štrcaljku i iglu (za bolesnika rekonstituirajte novu dozu).

9. i ubrizgajte 3 ml.

Ponovite postupak rekonstitucije za drugu dozu. Izaberite drugo mjesto za primjenu injekcije

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Danska

Tel: +45 88 33 88 34

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/504/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17/02/2009

Datum posljednje obnove: 19/09/2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{DD/MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept