Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Flebogamma DIF (Flebogammadif) (human normal immunoglobulin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J06BA02

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaFlebogamma DIF (Flebogammadif)
ATK šifraJ06BA02
Tvarhuman normal immunoglobulin
ProizvođačInstituto Grifols S.A.
IgG2
IgG3
IgG4

1.NAZIV LIJEKA

Flebogamma DIF 50 mg/ml otopina za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Normalni ljudski imunoglobulin (i.v. Ig)

Jedan ml lijeka sadrži:

Normalni ljudski imunoglobulin ……….. 50 mg (pročišćen do najmanje 97% IgG)

Jedna bočica od 10 ml sadrži: 0,5 g normalnog ljudskog imunoglobulina Jedna bočica od 50 ml sadrži: 2,5 g normalnog ljudskog imunoglobulina Jedna bočica od 100 ml sadrži: 5 g normalnog ljudskog imunoglobulina Jedna bočica od 200 ml sadrži: 10 g normalnog ljudskog imunoglobulina Jedna bočica od 400 ml sadrži: 20 g normalnog ljudskog imunoglobulina

Raspodjela podvrsta IgG (približne vrijednosti): IgG1 66,6%

28,5%

2,7%

2,2%

Maksimalni sadržaj IgA iznosi 50 mikrograma/ml.

Proizvedeno iz plazme ljudskih davatelja.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml lijeka sadrži 50 mg D-sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Otopina je bistra ili slabo opalescentna i bezbojna ili blijedožuta.

Flebogamma DIF je izotonična otopina, osmolalnosti od 240 do 370 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nadomjesna terapija u odraslih, djece i adolescenata (2 - 18 godina starosti) kod:

-sindroma primarne imunodeficijencije s poremećenom proizvodnjom protutijela (vidjeti dio 4.4)

-hipogamaglobulinemije i rekurentnih bakterijskih infekcija u bolesnika s kroničnom limfatičnom leukemijom u kojima profilaktično liječenje antibioticima nije imalo učinka

-2 -

-hipogamaglobulinemije i rekurentnih bakterijskih infekcija u bolesnika u plato fazi multiplog mijeloma koji nisu odgovorili na pneumokoknu imunizaciju

-hipogamaglobulinemije u bolesnika nakon alogeničnog presađivanja krvotvornih matičnih stanica

-prirođenog sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA) s rekurentnim bakterijskim infekcijama.

Imunomodulacija odraslih, djece i adolescenata (2 - 18 godina starosti) kod:

-primarne imunotrombocitopenije (ITP) u bolesnika s visokim rizikom od pojave krvarenja ili prije kirurškog zahvata u svrhu korekcije broja trombocita

-Guillain-Barréovog sindroma

-Kawasakijeve bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Nadomjesnu terapiju treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju imunodeficijencije.

Doziranje

Doza i režim doziranja ovisi o indikaciji.

Kod nadomjesne terapije doziranje treba individualizirati za svakog bolesnika ovisno o farmakokinetici i kliničkom odgovoru. Stoga postoje sljedeće okvirne smjernice o režimu doziranja.

Nadomjesna terapija kod sindroma primarnih imunodeficijencija

Režimom doziranja se treba postići najniža IgG razina (izmjereno prije svake infuzije) od najmanje 5 - 6 g/l. Za uspostavljanje ravnoteže, potrebno je tri do šest mjeseci od početka terapije. Preporučena

početna doza iznosi 0,4 - 0,8 g/kg tjelesne težine primijenjena jedanput, a nakon nje je potrebno svaka 3 do 4 tjedna dati dozu od najmanje 0,2 g/kg.

Doza potrebna za postizanje najniže razine od 5 - 6 g/l iznosi 0,2 - 0,8 g/kg/mjesec. Za održavanje postignutog stanja dinamičke ravnoteže, interval između doziranja varira od 3 do 4 tjedna.

Najniže razine potrebno je mjeriti i procijeniti u odnosu na incidenciju infekcije. Kako bi se smanjila stopa infekcije moguće je povisiti dozu s ciljem postizanja viših željenih najnižih razina.

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u bolesnika s kroničnom limfatičnom leukemijom kod kojih profilaktični antibiotici nisu imali učinak; hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u bolesnika koji su u plato fazi multiplog mijeloma, a nisu reagirali na pneumokoknu imunizaciju; prirođeni sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) s rekurentnim bakterijskim infekcijama.

Preporučena doza iznosi 0,2 - 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna.

Hipogamaglobulinemija u bolesnika nakon alogeničnog presađivanja krvotvornih matičnih stanica

Preporučena doza iznosi 0,2 - 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna. Najniže razine potrebno je održavati iznad 5 g/l.

- 3 -

Primarna imunotrombocitopenija

Postoje dva alternativna rasporeda terapije:

0,8 - 1 g/kg primijenjeno na prvi dan; ta se doza može ponoviti još jednom u iduća 3 dana

0,4 g/kg primijenjeno svakodnevno kroz idućih dva do pet dana.

Ukoliko nastupi relaps, liječenje se može ponoviti.

Guillain-Barréov sindrom

0,4 g/kg/dan tijekom 5 dana.

Kawasakijeva bolest

Ukupnu dozu od 1,6 - 2,0 g/kg treba primijeniti u podijeljenim dozama kroz 2 do 5 dana ili jednokratno primijeniti dozu od 2,0 g/kg. Istodobno bi bolesnici trebali primati acetilsalicilnu kiselinu.

Preporučene doze prikazane su u sljedećoj tablici:

Indikacija

 

Doza

Učestalost davanja injekcija

Nadomjesna terapija kod primarne

- početna doza:

 

imunodeficijencije

0,4

– 0,8 g/kg

 

 

- u nastavku:

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

 

0,2

– 0,8 g/kg

razine IgG od najmanje 5 - 6 g/l

Nadomjesna terapija kod sekundarne

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

imunodeficijencije

 

 

razine IgG od najmanje 5 - 6 g/l

Prirođena SIDA

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna

Hipogamaglobulinemija (< 4 g/l) u

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

bolesnika nakon alogeničnog presađivanja

 

 

razine IgG od iznad 5 g/l

krvotvornih matičnih stanica

 

 

 

Imunomodulacija:

 

 

 

Primarna imunotrombocitopenija

0,8 – 1 g/kg

prvog dana, može se ponoviti još

 

 

ili

jednom unutar 3 dana

 

0,4 g/kg/d

kroz 2 - 5 dana

Guillain-Barréov sindrom

0,4 g/kg/d

kroz 5 dana

Kawasakijeva bolest

1,6 – 2 g/kg

u podijeljenim dozama kroz 2 - 5 dana,

 

 

ili

zajedno s acetilsalicilnom kiselinom

 

 

2 g/kg

u jednoj dozi, zajedno s

 

 

 

acetilsalicilnom kiselinom

Pedijatrijska populacija

 

 

 

Lijek Flebogamma DIF 50 mg/ml kontraindiciran je u djece u dobi od 0 do 2 godine (vidjeti dio 4.3).

- 4 -

Budući da doziranje za svakog pojedinca ovisi o tjelesnoj težini i prilagođeno je kliničkom ishodu gore navedenih stanja, doziranje u djece i adolescenata (2 - 18 godina starosti) ne razlikuje se od doziranja u odraslih bolesnika.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Flebogamma DIF 50 mg/ml treba primijeniti u intravenskoj infuziji početnom brzinom od

0,01 - 0,02 ml/kg/min kroz prvih 30 minuta. Ako se dobro podnosi (vidjeti dio 4.4), brzinu infuzije moguće je postupno povećavati do najviše 0,1 ml/kg/min.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na ljudske imunoglobuline, posebno u bolesnika koji imaju protutijela protiv IgA.

Intolerancija fruktoze (vidjeti dio 4.4).

Dojenčad i mala djeca (u dobi od 0 do 2 godine), u kojih urođena intolerancija fruktoze vjerojatno još nije mogla biti utvrđena i mogla bi biti smrtonosna, ne smiju primati ovaj lijek.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sorbitol

Svaki ml ovog lijeka sadrži 50 mg sorbitola. Bolesnici s rijetkom urođenom intolerancijom fruktoze ne smiju uzeti ovaj lijek.

U osoba s urođenom intolerancijom fruktoze starijih od 2 godine razvija se spontana averzija prema hrani koja sadrži fruktozu, a ona može biti povezana s nastupom simptoma (povraćanje, probavni poremećaji, apatija, zaostajanje u rastu i razvoju). Stoga se u svakog bolesnika prije primanja lijeka Flebogamma DIF mora uzeti detaljna anamneza u pogledu simptoma urođene intolerancije fruktoze.

U slučaju nenamjerne primjene lijeka i sumnje na urođenu intoleranciju fruktoze, infuziju treba odmah prekinuti, a postupcima intenzivnog liječenja ponovno uspostaviti normalnu glikemiju i stabilizirati funkciju organa.

Ne očekuje se utjecaj na izmjerenu razinu glukoze u krvi.

Neke od teških nuspojava mogu se pripisati brzini infuzije. Treba se strogo pridržavati preporučenih brzina infuzija navedenih u dijelu 4.2. Bolesnike je potrebno pomno pratiti te bilježiti svaki simptom koji se pojavi tijekom infuzije.

Neke nuspojave mogu biti češće od drugih

-u slučaju velike brzine infuzije,

-u bolesnika koji prvi put primaju normalni ljudski imunoglobulin ili, rijetko, pri promjeni proizvođača preparata normalnog ljudskog imunoglobulina ili ukoliko je mnogo vremena prošlo od zadnje infuzije.

Moguće komplikacije najlakše je izbjeći ako se utvrdi da:

-bolesnici nisu osjetljivi na normalni ljudski imunoglobulin, što se ispituje polaganom početnom brzinom injiciranja lijeka (od 0,01 - 0,02 ml/kg/min)

-bolesnike se potom pažljivo promatra tijekom infuzije kako bi se opazili svi simptomi. Bolesnike koji prvi put primaju imunoglobulin, bolesnike koji su do tada primali alternativni i.v. Ig proizvod te bolesnike u kojih je mnogo vremena prošlo od prethodne infuzije potrebno je promatrati tijekom trajanja prve infuzije te jedan sat nakon završetka prve infuzije kako bi se

-5 -

uočile moguće nuspojave. Sve druge bolesnike treba promatrati barem 20 minuta nakon primjene lijeka.

U slučaju nuspojava potrebno je infuziju usporiti ili prekinuti.

Potrebna terapija ovisi o naravi i težini zabilježene nuspojave.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardnu anti-šok terapiju.

U svih bolesnika, i.v. primjena Ig zahtijeva:

-odgovarajuću hidrataciju prije početka i.v. infuzije Ig

-bilježenje volumena izlučene mokraće

-praćenje razine serumskog kreatinina

-izbjegavanje istodobne terapije diureticima koji djeluju na Henleovu petlju.

Preosjetljivost

Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se pojaviti u bolesnika s anti-IgA protutijelima.

I.v. Ig nije indiciran u bolesnika sa selektivnim nedostatkom IgA, gdje je jedina abnormalnost u pitanju IgA deficijencija.

Vrlo se rijetko događa da normalni ljudski imunoglobulini izazivaju nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak kada u bolesnika nije zabilježena preosjetljivost na taj lijek pri prijašnjim primjenama.

Tromboembolija

Postoje klinički podaci koji potvrđuju povezanost i.v. primjene Ig i tromboembolijskih događaja kao

što su to infarkt miokarda, cerebralni krvožilni događaj (uključujući i moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su posljedica relativnog povećanja viskoznosti krvi zbog visokog dotoka imunoglobulina u rizičnih bolesnika. Potrebna je pozornost u propisivanju i primjeni i.v. infuzije Ig u pretilih bolesnika i u bolesnika s postojećim čimbenicima rizika za trombotične događaje (poodmakla životna dob, visoki tlak, šećerna bolest, anamneza krvožilnih bolesti ili trombotičnih epizoda, bolesnici sa stečenim ili naslijeđenim trombofilnim poremećajima, bolesnici s duljim razdobljima imobilizacije, bolesnici s teškom hipovolemijom te bolesnici s bolestima koje povećavaju viskoznost krvi).

U bolesnika s rizikom za tromboembolijske događaje i.v. Ig lijekove potrebno je primijeniti minimalnom brzinom infuzije i minimalnom provedivom dozom.

Akutno zatajenje bubrega

U bolesnika liječenih i.v. Ig zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega. U većini slučajeva u tih su bolesnika identificirani čimbenici rizika kao što su to postojeća bubrežna insuficijencija, šećerna bolest, hipovolemija, pretilost, istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima ili dob iznad 65 godina.

U slučaju oštećenja bubrežne funkcije dolazi u obzir prekid i.v. Ig terapije. Iako su ovi izvještaji o disfunkciji bubrega i akutnom zatajenju bubrega bili povezani s uporabom mnogih licenciranih i.v. Ig proizvoda koji sadržavaju razne pomoćne tvari kao saharoza, glukoza i maltoza, oni koji sadržavaju saharozu kao stabilizator odgovorni su za neproporcionalni udio u ukupnom broju slučajeva. U rizičnih bolesnika treba razmotriti i.v. Ig terapiju proizvodima koji ne sadržavaju te pomoćne tvari. Flebogamma DIF ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.

U bolesnika s rizikom za akutno zatajenje bubrega, i.v. Ig proizvode treba primijeniti minimalnom brzinom infuzije i minimalnom provedivom dozom.

- 6 -

Sindrom aseptičkog meningitisa (AMS)

Prijavljena je pojava sindroma aseptičkog meningitisa u vezi i.v. Ig terapije. Prekid i.v. Ig terapije ima za posljedicu remisiju AMS-a u roku od nekoliko dana bez posljedica. Taj sindrom obično počinje unutar nekoliko sati do 2 dana nakon i.v. Ig terapije. Pleocitoza do nekoliko tisuća stanica po mm3 pretežno granulocitne loze i povišene razine proteina do nekoliko tisuća mg/dl su često prisutni u cerebrospinalnoj tekućini. AMS se javlja učestalije kod viših doza (2 g/kg) i.v. Ig terapije.

Hemolitička anemija

I.v. Ig proizvodi mogu sadržavati protutijela na krvne grupe koja mogu reagirati kao hemolizini i in vivo dovesti do oblaganja eritrocita imunoglobulinom uzrokujući tako pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i rijetko hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti nakon i.v. Ig terapije zbog olakšane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Primatelje i.v. Ig terapije nužno je promatrati kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi hemolize (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj na serološka testiranja

Nakon injiciranja imunoglobulina zabilježen je prolazni porast raznih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika što može uzrokovati lažno pozitivne rezultate seroloških testiranja.

Pasivno prenesena protutijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A, B, D, mogu interferirati s nekim serološkim testovima na protutijela na crvene krvne stanice, primjerice s izravnim antiglobulinskim testom (DAT, izravni Coombsov test).

Prenosivi agensi

Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje su posljedica uporabe lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i pûlu plazme te uvođenje proizvodnih postupaka kojima se inaktiviraju/odstranjuju virusi. Usprkos tome, pri primjeni lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti mogućnost prijenosa infektivnih agensa. To se također odnosi na nepoznate viruse ili viruse u nastajanju i druge patogene.

Navedene mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su HIV, HBV i HCV i za viruse bez ovojnice kao što su HAV i parvovirus B19.

Prema postojećem kliničkom iskustvu imunoglobulinima se ne prenosi hepatitis A ili parvovirus B19, a također se smatra da protutijela pridonose obrani od virusa.

Strogo se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Flebogamma DIF zabilježi broj serije proizvoda kako bi se evidentirala povezanost bolesnika sa serijom proizvoda koji je primio.

Pedijatrijska populacija

Kada se Flebogamma DIF primjenjuje pedijatrijskim bolesnicima preporučuje se nadzirati vitalne znakove bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse

Primjena imunoglobulina može umanjiti djelotvornost cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse kao što su to ospice, rubeola, zaušnjaci i vodene kozice u razdoblju od najmanje 6 tjedana do 3 mjeseca.

Nakon primjene ovog lijeka mora proći vremenski interval od 3 mjeseca prije cijepljenja s cjepivima

- 7 -

koja sadrže žive atenuirane viruse. U slučaju ospica, to umanjivanje djelotvornosti cjepiva može potrajati do jedne godine. Prema tome, bolesnicima koji se cijepe protiv ospica treba provjeriti status protutijela.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji očekuju se interakcije jednake onim navedenima za odraslu populaciju.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost primjene ovog lijeka u trudnoći nije utvrđena kontroliranim kliničkim ispitivanjima i prema tome može se samo uz oprez primijeniti u trudnica i dojilja. Otkriveno je da i.v. Ig proizvodi prelaze u posteljicu, i to povećano nakon trećeg trimestra. Prema kliničkim iskustvima s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke tijekom trudnoće na fetus ili na novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u mlijeko i mogu doprinijeti zaštiti novorođenčeta od patogena koji ulaze preko sluznice portalne vene.

Plodnost

Prema kliničkim iskustvima s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Neke nuspojave povezane s lijekom Flebogamma DIF, primjerice omaglica, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Bolesnici koji razviju nuspojave tijekom terapije ne bi smjeli upravljati vozilima ili raditi na stojevima dok se te nuspojave ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Povremeno se mogu se pojaviti nuspojave kao što su zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, niski krvni tlak te umjerena bol u donjem dijelu leđa.

Vrlo se rijetko događa da normalni ljudski imunoglobulini izazivaju nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak kada u bolesnika nije zabilježena preosjetljivost na taj lijek pri prijašnjim primjenama.

Kod primjene normalnog ljudskog imunoglobulina zabilježene su pojave reverzibilnog aseptičkog meningitisa i rijetki slučajevi prolaznih kožnih reakcija. Reverzibilne hemolitičke reakcije su opažene u bolesnika, naročito onih s krvnim grupama A, B i AB. Rijetko se kod primjene visoke doze i.v. Ig razvije hemolitička anemija koja zahtijeva transfuziju (vidjeti također dio 4.4).

Opaženo je povećanje razine serumskog kreatinina i/ili akutno zatajenje bubrega.

Vrlo rijetko: Tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, moždani udar, plućna embolija, duboke venske tromboze.

Za sigurnost glede prenosivih agensa, vidjeti dio 4.4.

- 8 -

Tabularni popis nuspojava

Tablica prikazana u nastavku je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (SOC i Preferiran naziv).

Za procjenu učestalosti nuspojava korištene su sljedeće konvencije:

-vrlo često (1/10)

-često (1/100 i <1/10)

-manje često (1/1000 i <1/100)

-rijetko (1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, počevši s najozbiljnijima.

Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima s lijekom Flebogamma DIF 50 mg/ml

MedDRA klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

 

Omaglica

Manje često

Krvožilni poremećaji

Snižen krvni tlak, povišen krvni tlak,

Manje često

 

povišen dijastolički tlak, fluktuacije

 

 

krvnog tlaka

 

Poremećaji dišnog sustava,

Bronhitis, kašalj, piskanje

Manje često

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina, povraćanje, bol u

Manje često

 

trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha

 

Poremećaji kože i potkožnog

Urtikarija, osip uz svrbež, kontaktni

Manje često

tkiva

dermatitis

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Bol u leđima, artralgija, mijalgija,

Manje često

sustava i vezivnog tkiva

grčevi u mišićima

 

Opći poremećaji i reakcije na

Pireksija, reakcija na mjestu injekcije

Često

mjestu primjene

Rigor, astenija, bol, upala mjesta

Manje često

 

infuzije, edem na mjestu injekcije, bol

 

 

na mjestu injekcije, svrbež na mjestu

 

 

injekcije, otok na mjestu injekcije,

 

 

migracija usatka

 

Pretrage

Pozitivan Coombsov test, snižen

Manje često

 

sistolički krvni tlak, povišen sistolički

 

 

krvni tlak, povišena tjelesna

 

 

temperatura

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Najčešće prijavljene nuspojave nakon stavljanja lijeka na tržište te otkako su odobrene obje koncentracije lijeka, bile su bol u prsnom košu, iznenadno crvenilo, povišen i snižen krvni tlak, iscrpljenost, zaduha, mučnina, povraćanje, pireksija, bol u leđima, glavobolja i zimica.

- 9 -

Pedijatrijska populacija

Procijenjeni su sigurnosni rezultati za 29 pedijatrijskih bolesnika (onih u dobi ≤ 17 godina) uključenih u PID ispitivanja. Primijećeno je da je u djece udio glavobolje, pireksije, tahikardije i hipotenzije bio viši nego u odraslih. Procjena vitalnih znakova u kliničkim ispitivanjima pedijatrijske populacije nije pokazala nikakav obrazac klinički značajnih promjena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti, osobito u rizičnih bolesnika, uključujući starije bolesnike ili bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje podaci o predoziranju u djece za lijek Flebogamma DIF. Međutim, kao i u odrasloj populaciji predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti kao i nakon intravenske primjene bilo kojeg imunoglobulina.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunološki serumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni ljudski, za intravaskularnu primjenu, ATK oznaka: J06BA02.

Normalni ljudski imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) s protutijelima širokog spektra protiv infektivnih agensa.

Normalni ljudski imunoglobulin sadrži IgG protutijela koja su prisutna u normalnoj populaciji. Normalno je pripremljen iz pûla plazme od najmanje 1000 davatelja. Distribucija podvrsta imunoglobulina G proporcionalna je onoj u nativnoj ljudskoj plazmi.

Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu povratiti abnormalno niske vrijednosti imunoglobulina G u normalni raspon vrijednosti.

Mehanizam djelovanja u indikacijama osim onih za nadomjesnu terapiju još nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje imunomodulatorni učinak. Značajno povećanje u medijanu razine trombocita postignuto je u kliničkom ispitivanju u bolesnika s kroničnom ITP-om (64 000/µl), iako nisu postignute normalne razine.

Provedena su tri klinička ispitivanja s Flebogamma DIF-om; dva za nadomjesnu terapiju u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (jedno u odraslih i djece iznad 10 godina starosti, a drugo u djece u dobi između 2 i 16 godina) i jedno ispitivanje za imunomodulaciju u odraslih bolesnika s imunološkom trompocitopeničnom purpurom.

- 10 -

5.2Farmakokinetička svojstva

Normalni ljudski imunoglobulin je nakon intravenske primjene odmah i u potpunosti bioraspoloživ u cirkulaciji primatelja. Raspodjeljuje se relativno brzo između plazme i ekstravaskularne tekućine, nakon približno 3 - 5 dana postiže se ravnoteža između intra- i ekstravaskularnih odjeljaka.

Poluvijek 50 mg/ml Flebogamma DIF-a je oko 30 - 32 dana. Taj poluvijek može se razlikovati od bolesnika do bolesnika, a naročito u primarnoj imunodeficijenciji.

IgG i kompleksi IgG-a se razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne očekuju se drukčija farmakokinetička svojstva.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti jednostruke doze su rađena na štakorima i miševima. Odsutnost smrtnosti u nekliničkim ispitivanjima Flebogamma DIF-a u dozama do 2500 mg/kg i odsutnost bilo koje ozbiljnije nuspojave u dišnom, krvožilnom ili središnjem živčanom sustavu pokusnih životinja podržavaju sigurnost primjene Flebogamma DIF-a.

Ispitivanja toksičnosti ponavljene doze i ispitivanja embriofetalne toksičnosti nisu izvediva zbog indukcije protutijela kao i interferencije s protutijelima. Učinak lijeka na imunološki sustav novorođenčadi nije ispitivan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

D-sorbitol

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ºC.

Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml ili 400 ml otopina u staklenoj bočici (staklo tip II) s gumenim čepom (klorobutil guma).

Veličina pakiranja: 1 bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

- 11 -

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek mora dostići sobnu temperaturu ili temperaturu tijela prije uporabe.

Otopina treba biti bistra ili slabo opalescentna i bezbojna ili blijedožuta. Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili sadrže krute čestice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Španjolska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/404/001-005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. kolovoza 2007.

Datum posljednje obnove: 30. kolovoza 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

- 12 -

IgG2
IgG3
IgG4

1. NAZIV LIJEKA

Flebogamma DIF 100 mg/ml otopina za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Normalni ljudski imunoglobulin (i.v. Ig)

Jedan ml lijeka sadrži:

Normalni ljudski imunoglobulin…………..100 mg

(pročišćen do najmanje 97% IgG)

Jedna bočica od 50 ml sadrži: 5 g normalnog ljudskog imunoglobulina

Jedna bočica od 100 ml sadrži: 10 g normalnog ljudskog imunoglobulina

Jedna bočica od 200 ml sadrži: 20 g normalnog ljudskog imunoglobulina

Raspodjela podvrsta IgG (približne vrijednosti): IgG1 66,6%

27,9%

3,0%

2,5%

Maksimalni sadržaj IgA iznosi 100 mikrograma/ml.

Proizvedeno iz plazme ljudskih davatelja.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml lijeka sadrži 50 mg D-sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Otopina je bistra ili slabo opalescentna i bezbojna ili blijedožuta.

Flebogamma DIF je izotonična otopina, osmolalnosti od 240 do 370 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nadomjesna terapija u odraslih, djece i adolescenata (2 - 18 godina starosti) kod:

-sindroma primarne imunodeficijencije s poremećenom proizvodnjom protutijela (vidjeti dio 4.4)

-hipogamaglobulinemije i rekurentnih bakterijskih infekcija u bolesnika s kroničnom limfatičnom leukemijom u kojima profilaktično liječenje antibioticima nije imalo učinka

-hipogamaglobulinemije i rekurentnih bakterijskih infekcija u bolesnika u plato fazi multiplog mijeloma koji nisu odgovorili na pneumokoknu imunizaciju

-13 -

-hipogamaglobulinemije u bolesnika nakon alogeničnog presađivanja krvotvornih matičnih stanica

-prirođenog sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA) s rekurentnim bakterijskim infekcijama.

Imunomodulacija odraslih, djece i adolescenata (2 - 18 godina starosti) kod:

-primarne imunotrombocitopenije (ITP) u bolesnika s visokim rizikom od pojave krvarenja ili prije kirurškog zahvata u svrhu korekcije broja trombocita

-Guillain-Barréovog sindroma

-Kawasakijeve bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Nadomjesnu terapiju treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju imunodeficijencije.

Doziranje

Doza i režim doziranja ovisi o indikaciji.

Kod nadomjesne terapije doziranje treba individualizirati za svakog bolesnika ovisno o farmakokinetici i kliničkom odgovoru. Stoga postoje sljedeće okvirne smjernice o režimu doziranja.

Nadomjesna terapija kod sindroma primarnih imunodeficijencija

Režimom doziranja se treba postići najniža IgG razina (izmjereno prije svake infuzije) od najmanje 5 - 6 g/l. Za uspostavljanje ravnoteže, potrebno je tri do šest mjeseci od početka terapije. Preporučena

početna doza iznosi 0,4 - 0,8 g/kg tjelesne težine primijenjena jedanput, a nakon nje je potrebno svaka 3 do 4 tjedna dati dozu od najmanje 0,2 g/kg.

Doza potrebna za postizanje najniže razine od 5 - 6 g/l iznosi 0,2 - 0,8 g/kg/mjesec. Za održavanje postignutog stanja dinamičke ravnoteže, interval između doziranja varira od 3 do 4 tjedna.

Najniže razine potrebno je mjeriti i procijeniti u odnosu na incidenciju infekcije. Kako bi se smanjila stopa infekcije moguće je povisiti dozu s ciljem postizanja viših željenih najnižih razina.

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u bolesnika s kroničnom limfatičnom leukemijom kod kojih profilaktični antibiotici nisu imali učinak; hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u bolesnika koji su u plato fazi multiplog mijeloma, a nisu reagirali na pneumokoknu imunizaciju; prirođeni sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) s rekurentnim bakterijskim infekcijama.

Preporučena doza iznosi 0,2 - 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna.

Hipogamaglobulinemija u bolesnika nakon alogeničnog presađivanja krvotvornih matičnih stanica

Preporučena doza iznosi 0,2 - 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna. Najniže razine potrebno je održavati iznad 5 g/l.

- 14 -

Primarna imunotrombocitopenija

Postoje dva alternativna rasporeda terapije:

0,8 - 1 g/kg primijenjeno na prvi dan; ta se doza može ponoviti još jednom u iduća 3 dana

0,4 g/kg primijenjeno svakodnevno kroz idućih dva do pet dana.

Ukoliko nastupi relaps, liječenje se može ponoviti.

Guillain-Barréov sindrom

0,4 g/kg/dan tijekom 5 dana.

Kawasakijeva bolest

Ukupnu dozu od 1,6 - 2,0 g/kg treba primijeniti u podijeljenim dozama kroz 2 do 5 dana ili jednokratno primijeniti dozu od 2,0 g/kg. Istodobno bi bolesnici trebali primati acetilsalicilnu kiselinu.

Preporučene doze prikazane su u sljedećoj tablici:

Indikacija

 

Doza

Učestalost davanja injekcija

Nadomjesna terapija kod primarne

- početna doza:

 

imunodeficijencije

0,4

– 0,8 g/kg

 

 

- u nastavku:

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

 

0,2

– 0,8 g/kg

razine IgG od najmanje 5 - 6 g/l

Nadomjesna terapija kod sekundarne

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

imunodeficijencije

 

 

razine IgG od najmanje 5 - 6 g/l

Prirođena SIDA

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna

Hipogamaglobulinemija (< 4 g/l) u

0,2

– 0,4 g/kg

svaka 3 - 4 tjedna do postizanja najniže

bolesnika nakon alogeničnog presađivanja

 

 

razine IgG od iznad 5 g/l

krvotvornih matičnih stanica

 

 

 

Imunomodulacija:

 

 

 

Primarna imunotrombocitopenija

0,8 – 1 g/kg

prvog dana, može se ponoviti još

 

 

ili

jednom unutar 3 dana

 

0,4 g/kg/d

kroz 2 - 5 dana

Guillain-Barréov sindrom

0,4 g/kg/d

kroz 5 dana

Kawasakijeva bolest

1,6 – 2 g/kg

u podijeljenim dozama kroz 2 - 5 dana,

 

 

ili

zajedno s acetilsalicilnom kiselinom

 

 

 

u jednoj dozi, zajedno s

 

 

2 g/kg

acetilsalicilnom kiselinom

Pedijatrijska populacija

Lijek Flebogamma DIF 100 mg/ml kontraindiciran je u djece u dobi od 0 do 2 godine (vidjeti dio 4.3).

- 15 -

Budući da doziranje za svakog pojedinca ovisi o tjelesnoj težini i prilagođeno je kliničkom ishodu gore navedenih stanja, doziranje u djece i adolescenata (2 - 18 godina) ne razlikuje se od doziranja u odraslih bolesnika.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Lijek Flebogamma DIF 100 mg/ml za intravensku primjenu treba primijeniti u infuziji početnom brzinom od 0,01 ml/kg/min tijekom prvih 30 minuta. Ukoliko se dobro podnosi, brzinu infuzije potrebno je povisiti na 0,02 ml/kg/min tijekom idućih 30 minuta. Ukoliko se i dalje dobro podnosi, brzinu infuzije potrebno je povisiti na 0,04 ml/kg/min tijekom idućih 30 minuta. Ako bolesnik dobro podnosi infuziju, brzinu je moguće povećavati za po 0,02 ml/kg/min svakih 30 minuta do maksimalnih 0,08 ml/kg/min.

Zabilježeno je da se učestalost nuspojava na i.v. Ig povećava s brzinom infuzije. Na početku infuzija mora teći sporo. Ako nema nuspojava, brzinu infuzije pri sljedećim primjenama moguće je postupno polako povisivati sve do maksimalne brzine. U bolesnika kod kojih se javljaju nuspojave preporuča se smanjiti brzinu infuzije pri sljedećim primjenama i ograničiti maksimalnu brzinu na 0,04 ml/kg/min ili primijeniti i.v. Ig u koncentraciji od 5% (vidjeti dio 4.4).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na ljudske imunoglobuline, posebno u bolesnika koji imaju protutijela protiv IgA.

Intolerancija fruktoze (vidjeti dio 4.4).

Dojenčad i mala djeca (u dobi od 0 do 2 godine), u kojih urođena intolerancija fruktoze vjerojatno još nije mogla biti utvrđena i mogla bi biti smrtonosna, ne smiju primati ovaj lijek.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sorbitol

Svaki ml ovog lijeka sadrži 50 mg sorbitola. Bolesnici s rijetkom urođenom intolerancijom fruktoze ne smiju uzeti ovaj lijek.

U osoba s urođenom intolerancijom fruktoze starijih od 2 godine razvija se spontana averzija prema hrani koja sadrži fruktozu, a ona može biti povezana s nastupom simptoma (povraćanje, probavni poremećaji, apatija, zaostajanje u rastu i razvoju). Stoga se u svakog bolesnika prije primanja lijeka Flebogamma DIF mora uzeti detaljna anamneza u pogledu simptoma urođene intolerancije fruktoze.

U slučaju nenamjerne primjene lijeka i sumnje na urođenu intoleranciju fruktoze, infuziju treba odmah prekinuti, a postupcima intenzivnog liječenja ponovno uspostaviti normalnu glikemiju i stabilizirati funkciju organa.

Ne očekuje se utjecaj na izmjerenu razinu glukoze u krvi.

Neke od teških nuspojava mogu se pripisati brzini infuzije. Treba se strogo pridržavati preporučenih brzina infuzija navedenih u dijelu 4.2. Bolesnike je potrebno pomno pratiti te bilježiti svaki simptom koji se pojavi tijekom infuzije.

Neke nuspojave mogu biti češće od drugih

-u slučaju velike brzine infuzije,

- 16 -

-u bolesnika koji prvi put primaju normalni ljudski imunoglobulin ili, rijetko, pri promjeni proizvođača preparata normalnog ljudskog imunoglobulina ili ukoliko je mnogo vremena prošlo od zadnje infuzije.

Moguće komplikacije najlakše je izbjeći ako se utvrdi da:

-bolesnici nisu osjetljivi na normalni ljudski imunoglobulin, što se ispituje polaganom početnom brzinom injiciranja lijeka (od 0,01/kg/min)

-bolesnike se potom pažljivo promatra tijekom infuzije kako bi se opazili svi simptomi. Bolesnike koji prvi put primaju imunoglobulin, bolesnike koji su do tada primali alternativni i.v. Ig proizvod te bolesnike u kojih je mnogo vremena prošlo od prethodne infuzije potrebno je promatrati tijekom trajanja prve infuzije te jedan sat nakon završetka prve infuzije kako bi se uočile moguće nuspojave. Sve druge bolesnike treba promatrati barem 20 minuta nakon primjene lijeka.

U slučaju nuspojava potrebno je infuziju usporiti ili prekinuti.

Potrebna terapija ovisi o naravi i težini zabilježene nuspojave.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardnu anti-šok terapiju.

U svih bolesnika, i.v. primjena Ig zahtijeva:

-odgovarajuću hidrataciju prije početka i.v. infuzije Ig

-bilježenje volumena izlučene mokraće

-praćenje razine serumskog kreatinina

-izbjegavanje istodobne terapije diureticima koji djeluju na Henleovu petlju.

Preosjetljivost

Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se pojaviti u bolesnika s anti-IgA protutijelima.

I.v. Ig nije indiciran u bolesnika sa selektivnim nedostatkom IgA, gdje je jedina abnormalnost u pitanju IgA deficijencija.

Vrlo se rijetko događa da normalni ljudski imunoglobulini izazivaju nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak kada u bolesnika nije zabilježena preosjetljivost na taj lijek pri prijašnjim primjenama.

Tromboembolija

Postoje klinički podaci koji potvrđuju povezanost i.v. primjene Ig i tromboembolijskih događaja kao što su to infarkt miokarda, cerebralni krvožilni događaj (uključujući i moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su posljedica relativnog povećanja viskoznosti krvi zbog visokog dotoka imunoglobulina u rizičnih bolesnika. Potrebna je pozornost u propisivanju i primjeni i.v. infuzije Ig u pretilih bolesnika i u bolesnika s postojećim čimbenicima rizika za trombotične događaje (poodmakla životna dob, visoki tlak, šećerna bolest, anamneza krvožilnih bolesti ili trombotičnih epizoda, bolesnici sa stečenim ili naslijeđenim trombofilnim poremećajima, bolesnici s duljim razdobljima imobilizacije, bolesnici s teškom hipovolemijom te bolesnici s bolestima koje povećavaju viskoznost krvi).

U bolesnika s rizikom za tromboembolijske događaje i.v. Ig lijekove potrebno je primijeniti minimalnom brzinom infuzije i minimalnom provedivom dozom.

Akutno zatajenje bubrega

U bolesnika liječenih i.v. Ig zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega. U većini slučajeva u tih su bolesnika identificirani čimbenici rizika kao što su to postojeća bubrežna insuficijencija,

- 17 -

šećerna bolest, hipovolemija, pretilost, istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima ili dob iznad 65 godina.

U slučaju oštećenja bubrežne funkcije dolazi u obzir prekid i.v. Ig terapije. Iako su ovi izvještaji o disfunkciji bubrega i akutnom zatajenju bubrega bili povezani s uporabom mnogih licenciranih i.v. Ig proizvoda koji sadržavaju razne pomoćne tvari kao saharoza, glukoza i maltoza, oni koji sadržavaju saharozu kao stabilizator odgovorni su za neproporcionalni udio u ukupnom broju slučajeva. U rizičnih bolesnika treba razmotriti i.v. Ig terapiju proizvodima koji ne sadržavaju te pomoćne tvari. Flebogamma DIF ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.

U bolesnika s rizikom za akutno zatajenje bubrega, i.v. Ig proizvode treba primijeniti minimalnom brzinom infuzije i minimalnom provedivom dozom.

Sindrom aseptičkog meningitisa (AMS)

Prijavljena je pojava sindroma aseptičkog meningitisa u vezi i.v. Ig terapije. Prekid i.v. Ig terapije ima za posljedicu remisiju AMS-a u roku od nekoliko dana bez posljedica. Taj sindrom obično počinje unutar nekoliko sati do 2 dana nakon i.v. Ig terapije. Pleocitoza do nekoliko tisuća stanica po mm3 pretežno granulocitne loze i povišene razine proteina do nekoliko tisuća mg/dl su često prisutni u cerebrospinalnoj tekućini. AMS se javlja učestalije kod viših doza (2 g/kg) i.v. Ig terapije.

Hemolitička anemija

I.v. Ig proizvodi mogu sadržavati protutijela na krvne grupe koja mogu reagirati kao hemolizini i in vivo dovesti do oblaganja eritrocita imunoglobulinom uzrokujući tako pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i rijetko hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti nakon i.v. Ig terapije zbog olakšane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Primatelje i.v. Ig terapije nužno je promatrati kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi hemolize (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj na serološka testiranja

Nakon injiciranja imunoglobulina zabilježen je prolazni porast raznih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika što može uzrokovati lažno pozitivne rezultate seroloških testiranja.

Pasivno prenesena protutijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A, B, D, mogu interferirati s nekim serološkim testovima na protutijela na crvene krvne stanice, primjerice s izravnim antiglobulinskim testom (DAT, izravni Coombsov test).

Prenosivi agensi

Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje su posljedica uporabe lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i pûlu plazme te uvođenje proizvodnih postupaka kojima se inaktiviraju/odstranjuju virusi. Usprkos tome, pri primjeni lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti mogućnost prijenosa infektivnih agensa. To se također odnosi na nepoznate viruse ili viruse u nastajanju i druge patogene.

Navedene mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su HIV, HBV i HCV i za viruse bez ovojnice kao što su HAV i parvovirus B19.

Prema postojećem kliničkom iskustvu imunoglobulinima se ne prenosi hepatitis A ili parvovirus B19, a također se smatra da protutijela pridonose obrani od virusa.

Strogo se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Flebogamma DIF zabilježi broj serije proizvoda kako bi se evidentirala povezanost bolesnika sa serijom proizvoda koji je primio.

- 18 -

Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet

Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet pokazalo je višu stopu infuzija s potencijalno povezanim nuspojavama uz primjenu lijeka Flebogamma DIF 100 mg/ml nego uz lijek Flebogamma DIF 50 mg/ml (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Kada se Flebogamma DIF primjenjuje pedijatrijskim bolesnicima preporučuje se nadzirati vitalne znakove bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse

Primjena imunoglobulina može umanjiti djelotvornost cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse kao što su to ospice, rubeola, zaušnjaci i vodene kozice u razdoblju od najmanje 6 tjedana do 3 mjeseca.

Nakon primjene ovog lijeka mora proći vremenski interval od 3 mjeseca prije cijepljenja s cjepivima koja sadrže žive atenuirane viruse. U slučaju ospica, to umanjivanje djelotvornosti cjepiva može potrajati do jedne godine. Prema tome, bolesnicima koji se cijepe protiv ospica treba provjeriti status protutijela.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji očekuju se interakcije jednake onim navedenima za odraslu populaciju.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost primjene ovog lijeka u trudnoći nije utvrđena kontroliranim kliničkim ispitivanjima i prema tome može se samo uz oprez primijeniti u trudnica i dojilja. Otkriveno je da i.v. Ig proizvodi prelaze u posteljicu, i to povećano nakon trećeg trimestra. Prema kliničkim iskustvima s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke tijekom trudnoće na fetus ili na novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u mlijeko i mogu doprinijeti zaštiti novorođenčeta od patogena koji ulaze preko sluznice portalne vene.

Plodnost

Prema kliničkim iskustvima s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Neke nuspojave povezane s lijekom Flebogamma DIF, primjerice omaglica, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Bolesnici koji razviju nuspojave tijekom terapije ne bi smjeli upravljati vozilima ili raditi na stojevima dok se te nuspojave ne povuku.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Povremeno se mogu se pojaviti nuspojave kao što su zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, niski krvni tlak te umjerena bol u donjem dijelu leđa.

- 19 -

Vrlo se rijetko događa da normalni ljudski imunoglobulini izazivaju nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak kada u bolesnika nije zabilježena preosjetljivost na taj lijek pri prijašnjim primjenama.

Kod primjene normalnog ljudskog imunoglobulina zabilježene su pojave reverzibilnog aseptičkog meningitisa i rijetki slučajevi prolaznih kožnih reakcija. Reverzibilne hemolitičke reakcije su opažene u bolesnika, naročito onih s krvnim grupama A, B i AB. Rijetko se kod primjene visoke doze i.v. Ig razvije hemolitička anemija koja zahtijeva transfuziju (vidjeti također dio 4.4).

Opaženo je povećanje razine serumskog kreatinina i/ili akutno zatajenje bubrega.

Vrlo rijetko: Tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, moždani udar, plućna embolija, duboke venske tromboze.

Za sigurnost glede prenosivih agensa, vidjeti dio 4.4.

Tabularni popis nuspojava

Primijećeno je povećanje učestalosti nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja vjerojatno povezanih s povećanom brzinom infuzije (vidjeti dio 4.2).

Tablica prikazana u nastavku je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (SOC i Preferiran naziv).

Za procjenu učestalosti nuspojava korištene su sljedeće konvencije:

-vrlo često (1/10)

-često (1/100 i <1/10)

-manje često (1/1000 i <1/100)

-rijetko (1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, počevši s najozbiljnijima.

Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima s lijekom Flebogamma DIF 100 mg/ml

MedDRA klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Gripa, infekcija mokraćnih puteva

Manje često

Poremećaji krvi i limfnog

Bicitopenija, leukopenija

Manje često

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Anoreksija

Manje često

prehrane

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Vrlo često

 

Omaglica, radikularni sindrom,

Manje često

 

vazovagalna sinkopa, tremor

 

Poremećaji oka

Konjunktivitis, makulopatija, fotofobija

Manje često

Poremećaji uha i labirinta

Bol u uhu, vertigo

Manje često

Srčani poremećaji

Tahikardija

Često

Krvožilni poremećaji

Snižen krvni tlak

Često

 

Dijastolička hipertenzija, iznenadno

Manje često

 

crvenilo, hematom, sistolička hipertenzija,

 

 

tromboza

 

 

- 20 -

 

MedDRA klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Postnazalni drip, bol u sinusima, otežano

Manje često

prsišta i sredoprsja

disanje

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina

Često

 

Nadimanje trbuha, bol u trbuhu, bol u

Manje često

 

gornjem dijelu trbuha, proljev, vjetrovi,

 

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog

Akne, ekhimoza, eritem, svrbež, osip

Manje često

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Bolovi u leđima, mialgija

Često

sustava i vezivnog tkiva

Artralgija, spazam mišića, napetost mišića,

Manje često

 

bolovi u vratu, bolovi u udovima

 

Opći poremećaji i reakcije na

Bol, pireksija, ukočenost

Često

mjestu primjene

Nelagoda u prsnom košu, bolovi u prsnom

Manje često

 

košu, zimice, umor, osjećaj hladnoće,

 

 

osjećaj razdražljivosti, bolest poput gripe,

 

 

reakcija povezana s infuzijom, eritem na

 

 

mjestu infuzije, bol na mjestu infuzije,

 

 

reakcija na mjestu infuzije, iscrpljenost,

 

 

periferni edem

 

Pretrage

Povišena tjelesna temperatura

Često

 

Snižen dijastolički krvni tlak, povišen

Manje često

 

krvni tlak, povišen sistolički krvni tlak,

 

 

snižen hemoglobin, povišeni puls

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Najčešće prijavljene nuspojave nakon stavljanja lijeka na tržište te otkako su odobrene obje koncentracije lijeka, bile su bol u prsnom košu, iznenadno crvenilo, povišen i snižen krvni tlak, iscrpljenost, zaduha, mučnina, povraćanje, pireksija, bol u leđima, glavobolja i zimica.

Pedijatrijska populacija

Procijenjeni su rezultati o sigurnosti primjene za 4 pedijatrijska bolesnika (onih u dobi ≤ 17 godina) uključena u PID ispitivanje i rezultati za 12-ero djece (u dobi od 3 do 16 godina) uključene u ITP ispitivanje. Primijećeno je da je u djece udio glavobolje, zimice, pireksije, mučnine, povraćanja, hipotenzije, povišenog pulsa i bolova u leđima bio viši nego u odraslih. Cijanoza je bila prijavljena za jedno dijete, ali nije zabilježena u odraslih. Procjena vitalnih znakova u kliničkim ispitivanjima pedijatrijske populacije nije pokazala nikakav obrazac klinički značajnih promjena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti, osobito u rizičnih bolesnika, uključujući starije bolesnike ili bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije.

- 21 -

Pedijatrijska populacija

Ne postoje podaci o predoziranju u djece za lijek Flebogamma DIF. Međutim, kao i u odrasloj populaciji predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti kao i nakon intravenske primjene bilo kojeg imunoglobulina.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunološki serumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni ljudski, za intravaskularnu primjenu, ATK oznaka: J06BA02.

Normalni ljudski imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) s protutijelima širokog spektra protiv infektivnih agensa.

Normalni ljudski imunoglobulin sadrži IgG protutijela koja su prisutna u normalnoj populaciji. Normalno je pripremljen iz pûla plazme od najmanje 1000 davatelja. Distribucija podvrsta imunoglobulina G proporcionalna je onoj u nativnoj ljudskoj plazmi.

Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu povratiti abnormalno niske vrijednosti imunoglobulina G u normalni raspon vrijednosti.

Mehanizam djelovanja u indikacijama osim onih za nadomjesnu terapiju još nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje imunomodulatorni učinak.

Provedena su tri klinička ispitivanja s Flebogamma DIF-om; jedno za nadomjesnu terapiju u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (u odraslih i djece iznad 6 godina starosti) i dva ispitivanja za imunomodulaciju u bolesnika s imunološkom trompocitopeničnom purpurom (jedno u odraslih bolesnika i drugo u odraslih i djece u dobi između 3 i 16 godina).

U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, koje je uključilo 66 bolesnika, pokazalo se da je stopa infuzija s potencijalno povezanim nuspojavama bila veća uz primjenu lijeka Flebogamma DIF 100 mg/ml (18,46%, n = 24/130) nego uz lijek Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n = 3/135). Međutim, jedan ispitanik liječen lijekom Flebogamma DIF 100 mg/ml imao je epizode blage glavobolje kod svih infuzija, dok je drugi bolesnik imao 2 epizode pireksije kod 2 infuzije. Valja uzeti u obzir da su ta 2 ispitanika pridonijela većoj učestalosti infuzija s reakcijama u toj skupini. Od ostalih ispitanika, ni jedan nije imao više od 1 infuzije s nuspojavama u obje skupine.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Normalni ljudski imunoglobulin je nakon intravenske primjene odmah i u potpunosti bioraspoloživ u cirkulaciji primatelja. Raspodjeljuje se relativno brzo između plazme i ekstravaskularne tekućine, nakon približno 3 - 5 dana postiže se ravnoteža između intra- i ekstravaskularnih odjeljaka.

Poluvijek 100 mg/ml Flebogamma DIF-a je oko 34 - 37 dana. Taj poluvijek može se razlikovati od bolesnika do bolesnika, a naročito u primarnoj imunodeficijenciji.

IgG i kompleksi IgG-a se razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne očekuju se drukčija farmakokinetička svojstva.

- 22 -

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti jednostruke doze su rađena na štakorima i miševima. Odsutnost smrtnosti u nekliničkim ispitivanjima Flebogamma DIF-a u dozama do 2500 mg/kg i odsutnost bilo koje ozbiljnije nuspojave u dišnom, krvožilnom ili središnjem živčanom sustavu pokusnih životinja podržavaju sigurnost primjene Flebogamma DIF-a.

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze i ispitivanja embriofetalne toksičnosti nisu izvediva zbog indukcije protutijela kao i interferencije s protutijelima. Učinak lijeka na imunološki sustav novorođenčadi nije ispitivan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

D-sorbitol

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ºC.

Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

50 ml, 100 ml ili 200 ml otopina u staklenoj bočici (staklo tip II) s gumenim čepom (klorobutil guma).

Veličina pakiranja: 1 bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek mora dostići sobnu temperaturu ili temperaturu tijela prije uporabe.

Otopina treba biti bistra ili slabo opalescentna i bezbojna ili blijedožuta. Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili sadrže krute čestice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Španjolska

- 23 -

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/404/006-008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. kolovoza 2007.

Datum posljednje obnove: 30. kolovoza 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

- 24 -

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept