Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fuzeon (enfuvirtide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX07

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaFuzeon
ATK šifraJ05AX07
Tvarenfuvirtide
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

Fuzeon 90 mg/ml prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 108 mg enfuvirtida.

Jedan ml rekonstituirane otopine sadrži 90 mg enfuvirtida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: natrij. Sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Bijeli do bjelkasti liofilizirani prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Fuzeon je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su neuspješno liječeni režimima liječenja u koje je bio uključen najmanje jedan lijek iz svake od sljedećih skupina antiretrovirusnih lijekova: inhibitora proteaze, nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, ili bolesnika koji ne podnose liječenje prethodnim antiretrovirusnim režimima liječenja (vidjeti dio 5.1).

Kod odlučivanja o novom režimu liječenja za bolesnike koji nisu uspješno odgovorili na neki antiretrovirusni režim liječenja, treba pažljivo proučiti prethodno liječenje pojedinog bolesnika i uzorke mutacija povezanih s različitim lijekovima. Ako je moguće, može se provesti ispitivanje rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Fuzeon mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli i adolescenti u dobi od ≥ 16 godina: Preporučena doza lijeka Fuzeon je 90 mg dvaput na dan, injicirana supkutano u nadlakticu, prednju stranu bedra ili trbuh.

U slučaju da propuste dozu lijeka Fuzeon, bolesnike je potrebno uputiti da primijene dozu što je prije moguće. Međutim, ako ima manje od 6 sati do iduće redovne doze, propuštena doza se mora preskočiti.

Starije osobe: Nema iskustva u bolesnika starijih od 65 godina.

Djeca u dobi od ≥ 6 godina i adolescenti: Iskustvo primjene u djece je ograničeno (vidjeti dio 5.2). U kliničkim ispitivanjima primjenjivalo se doziranje prikazano ispod u Tablici 1:

Tablica 1: Doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Težina (kg)

Doza po injekciji koja se

Volumen injekcije

 

primjenjuje dvaput na dan

(90 mg enfuvirtida po ml)

 

(mg/dozi)

 

 

 

 

11,0 do 15,5

0,3 ml

15,6 do 20,0

0,4 ml

20,1 do 24,5

0,5 ml

24,6 do 29,0

0,6 ml

29,1 do 33,5

0,7 ml

33,6 do 38,0

0,8 ml

38,1 do 42,5

0,9 ml

42,6

1,0 ml

Ne preporučuje se primjena Fuzeona u djece mlađe od 6 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije: Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i one na dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije: Nisu dostupni podaci za utvrđivanje preporučene doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Fuzeon se smije primijeniti samo supkutanom injekcijom. Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fuzeon se mora uzimati u sklopu kombiniranog liječenja. Molimo također proučite i odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka drugih antiretrovirusnih lijekova koji se koriste u odabranoj kombinaciji. Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, enfuvirtid je potrebno optimalno kombinirati s drugim antiretrovirusnim lijekovima na koje je virus bolesnika osjetljiv (vidjeti dio 5.1).

Bolesnicima je potrebno reći da Fuzeon neće izliječiti infekciju virusom HIV-1. Iako učinkovita viralna supresija s antiretroviralnom terapijom dokazano značajno smanjuje rizik prijenosa spolnim putem, rezidualni rizik ne može se isključiti. Kako bi se spriječio prijenos moraju se poduzeti mjere opreza u skladu s nacionalnim smjernicama .

Istraživanja na životinjama pokazala su da enfuvirtid može štetno djelovati na neke imunološke funkcije (vidjeti dio 5.3). U bolesnika liječenih lijekom Fuzeon u kliničkim ispitivanjima opažena je povećana stopa nekih bakterijskih infekcija, a naročito je povećana stopa pneumonija; međutim, naknadno prikupljenim epidemiološkim podacima nije potvrđen povećan rizik od bakterijskih pneumonija povezan s primjenom lijeka Fuzeon.

Terapija enfuvirtidom povremeno je bila povezana s reakcijama preosjetljivosti, a u rijetkim su se slučajevima reakcije preosjetljivosti ponovile nakon ponovnog uvođenja lijeka. Reakcije su obuhvaćale osip, vrućicu, mučninu i povraćanje, zimicu, tresavicu, nizak krvni tlak i povišene

vrijednosti jetrenih transaminaza u serumu u raznim kombinacijama te moguću primarnu reakciju imunokompleksa, respiratorni distres i glomerulonefritis. Bolesnici u kojih nastupe znakovi/simptomi sustavne reakcije preosjetljivosti trebaju prekinuti liječenje enfuvirtidom i odmah potražiti liječničku evaluaciju. Liječenje enfuvirtidom ne smije se ponovno započeti nakon pojave sustavnih znakova i simptoma koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti za koju se smatra da je izazvana enfuvirtidom. Nisu utvrđeni čimbenici rizika na temelju kojih bi se mogla predvidjeti pojava ili težina preosjetljivosti na enfuvirtid.

Bolest jetre: Sigurnost i djelotvornost enfuvirtida nisu posebno ispitivane u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetrene funkcije. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških jetrenih nuspojava, s mogućim smrtnim ishodom. Mali broj bolesnika uključenih u ispitivanja faze III bilo je istodobno zaraženo hepatitisom B/C. Dodavanje lijeka Fuzeon u tih bolesnika nije povećalo incidenciju jetrenih događaja. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa B ili C, molimo proučite odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka i za te lijekove.

Primjena lijeka Fuzeon u osoba koje nisu zaražene virusom HIV-1 može potaknuti stvaranje anti- enfuvirtid protutijela koja imaju križnu reakciju s HIV gp41. Ovo može rezultirati lažno pozitivnim nalazom HIV testa koji se provodi anti-HIV ELISA metodom.

Nema iskustava u bolesnika s oslabljenom jetrenom funkcijom. Podaci su ograničeni u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i u bolesnika na dijalizi. Fuzeon se u tim skupinama bolesnika mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om s izraženom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su retinitis uzokovan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne infekcije mikobakterijama i upala pluća uzrokovana s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) u okolnostima imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa se razlikuje i mogu se javiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Osteonekroza:

Iako se smatra da postoji više etioloških čimbenika (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između enfuvirtida i istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima sustava CYP450.

Utjecaj enfuvirtida na metabolizam istodobno primijenjenih lijekova: U ispitivanju metabolizma u ljudi in vivo, enfuvirtid u preporučenoj dozi od 90 mg dvaput na dan nije inhibirao metabolizam supstrata CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrizokina), CYP1A2 (kofeina), CYP2C19 (mefenitoina) i CYP2E1 (klorzoksazona).

Utjecaj istodobno primijenjenih lijekova na metabolizam enfuvirtida: U zasebnim ispitivanjima farmakokinetičkih interakcija istodobna primjena ritonavira (snažnog inhibitora CYP3A4) ili

sakvinavira u kombinaciji s dodatnom dozom ritonavira ili rifampicina (snažnog induktora CYP3A4) nije dovela do klinički značajnih promjena farmakokinetike enfuvirtida.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća: Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke vezane za razvoj ploda. Enfuvirtid se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako moguća korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje: Nije poznato izlučuje li se enfuvirtid u majčino mlijeko. Majke je potrebno uputiti da ne doje ako primaju enfuvirtid zbog mogućnosti prijenosa HIV-a i razvoja mogućeg razvoja nuspojava u dojenčadi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nema dokaza da enfuvirtid može promijeniti bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali treba uzeti u obzir njegov profil nuspojava (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni podaci većinom se odnose na objedinjene podatke iz ispitivanja TORO 1 i TORO 2 u trajanju od 48 tjedana (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni rezultati su izraženi kao broj bolesnika koji su imali neku nuspojavu na 100 bolesnik-godina izloženosti (osim za reakcije na mjestu injiciranja).

Najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na mjestu injiciranja, proljev i mučnina. Dodavanjem lijeka Fuzeon osnovnoj antiretrovirusnoj terapiji u pravilu se nisu povećale učestalost niti težina većine nuspojava.

b. Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje događaje čija je stopa bila veća u bolesnika koji su liječeni režimom

Fuzeon + optimizirana osnovna terapija (OT) nego u bolesnika koji su primali samo OT. Navedeni su događaji s povećanjem prilagođenim u odnosu na izloženost od najmanje 2 bolesnika s nuspojavom na 100 bolesnik-godina. Opažen je statistički značajan porast učestalosti upale pluća i limfadenopatije.

Većina je nuspojava bila blagog ili umjerenog inteziteta. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom Fuzeon, objedinjene iz ispitivanja TORO 1 i TORO 2

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

Infekcije i infestacije

 

često

sinusitis, kožni papilomi, gripa, upala pluća,

 

infekcija uha

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

često

limfadenopatija

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

smanjen tek, anoreksija, hipertrigliceridemija,

 

povišene razine triglicerida u krvi, šećerna bolest

Psihijatrijski poremećaji

 

često

anksioznost, noćne more, razdražljivost

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

periferna neuropatija

često

hipoestezija, poremećaj pažnje, tremor

 

 

Poremećaji oka

 

često

konjunktivitis

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

često

vrtoglavica

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

često

kongestija nosa

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

često

pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

suha koža, seboroični ekcem, eritem, akne

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog

 

tkiva i kostiju

 

često

mialgija

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često

nefrolitijaza, hematurija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

vrlo često

smanjenje tjelesne težine

često

bolest nalik gripi, astenija

 

 

Stopa bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog reakcija na mjestu injiciranja

c. Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injiciranja bile su najčešće prijavljena nuspojava i javile su se u 98% bolesnika (Tablica 3). Velika većina reakcija na mjestu injiciranja pojavila se u prvom tjednu primjene lijeka Fuzeon i bila je praćena blagom do umjerenom boli ili nelagodom na mjestu injiciranja, ali bez ograničavanja uobičajenih aktivnosti. Intenzitet boli i neugode nije se pojačavao daljnjim liječenjem. Znakovi i simptomi obično su trajali 7 dana ili manje. Infekcije na mjestu injiciranja (uključujući apsces i celulitis) javile su se u 1,5% bolesnika.

Tablica 3: Sažeti prikaz pojedinačnih znakova/simptoma karakterističnih za lokalne reakcije na mjestu injiciranja, objedinjenih iz ispitivanja TORO 1 i TORO 2 (% bolesnika)

n=663

4%

Vrsta događaja

Fuzeon

% događaja s

% događaja s

 

+optimizirana

reakcijama

reakcijama

 

osnovna terapijaa

stupnja 3

stupnja 4

bol/ nelagoda

96,1%

11,0%b

0%b

eritem

90,8%

23,8%c

10,5%c

induracija

90,2%

43,5%d

19,4%d

noduli i ciste

80,4%

29,1%e

0,2%e

svrbež

65,2%

3,9%f

ND

ekhimoza

51,9%

8,7%g

4,7%g

aBilo kojeg stupnja težine

bStupanj 3 = jaka bol koja zahtijeva primjenu analgetika (ili narkoanalgetika tijekom ≤ 72 sata) i/ili ograničava uobičajene aktivnosti; Stupanj 4 = jaka bol koja zahtijeva hospitalizaciju ili produljenje hospitalizacije, rezultira smrću ili trajnim odnosno značajnim invaliditetom/onesposobljenošću, ili ugrožava život, ili je medicinski značajna.

cStupanj 3 = prosječan promjer ≥ 50 mm, ali < 85 mm; Stupanj 4 = prosječan promjer ≥ 85 mm.

dStupanj 3 = prosječan promjer ≥ 25 mm, ali < 50 mm; Stupanj 4 = prosječan promjer ≥ 50 mm.

eStupanj 3 = ≥ 3 cm; Stupanj 4 = ako je prisutan eksudat.

fStupanj 3 = ne odgovara na topikalno liječenje ili zahtijeva peroralno odnosno parenteralno liječenje; Stupanj 4 = nije definirano.

gStupanj 3 = > 3 cm, ali ≤ 5 cm; Stupanj 4 = > 5 cm.

Osim toga, zabilježen je mali broj reakcija preosjetljivosti pripisanih enfuvirtidu, koje su se u nekim slučajevima ponovile nakon ponovnog uvođenja ovog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Ostale nuspojave

U bolesnika zaraženih HIV-om s izraženom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa se razlikuje i ti se događaji mogu javiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Budući da je peptid, enfuvirtid može uzrokovati kožnu amiloidozu na mjestu injiciranja.

Laboratorijska odstupanja

U većine bolesnika tijekom ispitivanja nije došlo do promjene stupnja toksičnosti bilo kojeg laboratorijskog parametra, osim onih navedenih u Tablici 4. Do 48. tjedna eozinofilija [vrijednosti > 0,7 x 109/l iznad gornje granice normale (GGN)] se javljala s većom stopom u bolesnika u skupini koja je primala Fuzeon (12,4 bolesnika s nuspojavom na 100 bolesnik-godina) u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo OT (5,6 bolesnika s nuspojavom na 100 bolesnik-godina). Ako se

primijeni viši prag za eozinofiliju (>1,4 x 109/l), tada je stopa eozinofilije prilagođena u odnosu na izloženost bolesnika jednaka u obje skupine (1,8 bolesnika s nuspojavom na 100 bolesnik-godina).

Tablica 4: Laboratorijska odstupanja stupnja 3 i 4 prilagođena u odnosu na izloženost u bolesnika liječenih režimom Fuzeon + OT, odnosno samo OT, prijavljena u više od 2 bolesnika s nuspojavom na 100 bolesnik-godina

Laboratorijski parametar

režim Fuzeon+OT

režim samo OT

Stupanj težine

na 100 bolesnik-godina

na 100 bolesnik-godina

n

(ukupna izloženost,

(557,0)

(162,1)

bolesnik-godina)

 

 

ALT

 

 

St. 3 (> 5-10 x GGN)

4,8

4,3

St. 4 (> 10 x GGN)

1,4

1,2

Hemoglobin

 

 

St. 3 (6,5-7,9 g/dl)

2,0

1,9

St. 4 (< 6,5 g/dl)

0,7

1,2

Kreatin fosfokinaza

 

 

St. 3 (> 5-10 x GGN)

8,3

8,0

St. 4 (> 10 x GGN)

3,1

8,6

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja. U kliničkom ispitivanju najviša doza primijenjena u

12 bolesnika bila je jednokratna supkutana doza od 180 mg. U tih bolesnika nisu nastupile nuspojave koje nisu opažene kod primjene preporučene doze. U ispitivanju u sklopu programa rane dostupnosti lijeka (engl. Early Access Program) jedan je bolesnik jedanput primio jednokratnu dozu od 180 mg lijeka Fuzeon. Nije imao posljedičnih nuspojava.

Nema specifičnog antidota za predoziranje enfuvirtidom. Liječenje predoziranja treba obuhvaćati opće suportivne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX07

Mehanizam djelovanja: Enfuvirtid pripada terapijskoj skupini koja se naziva inhibitorima fuzije. On inhibira strukturnu preraspodjelu glikoproteina 41 (gp41) virusa HIV-1, a djeluje tako da se specifično veže na taj virusni protein izvan stanice, čime blokira fuziju stanične membrane virusa i ciljne stanične membrane te na taj način sprečava da virusna RNK uđe u ciljnu stanicu.

Antivirusno djelovanje in vitro: Osjetljivost na enfuvirtid u 612 HIV rekombinanti koje su sadržavale gene virusne ovojnice (env geni) iz uzoraka HIV-RNK uzetih od bolesnika na početku ispitivanja faze III imala je geometrijsku srednju vrijednost EC50 od 0,259 µg/ml (geometrijska sredina + 2 SD = 1,96 µg/ml) u testu ulaska rekombinantnog fenotipa HIV-a. Enfuvirtid je također inhibirao i fuziju

stanica-stanica posredovanu ovojnicom virusa HIV-1. Ispitivanja kombiniranog liječenja enfuvirtidom i odabranim predstavnicima različitih skupina antiretrovirusnih lijekova pokazala su aditivno do

sinergijsko antivirusno djelovanje te nepostojanje antagonizma. Nije utvrđen odnos između osjetljivosti virusa HIV-1 na enfuvirtid in vitro i inhibicije replikacije HIV-1 u ljudi. Rezistencija na antiretrovirusne lijekove: Nepotpuna supresija virusa može dovesti do razvoja rezistencije na jedan ili više lijekova u režimu liječenja.

Rezistencija na enfuvirtid in vitro: In vitro su izdvojeni izolati HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na enfuvirtid, u kojima su prisutne supstitucije na aminokiselinama 36-38 ektodomene gp41. Te su supstitucije bile u korelaciji s različitim razinama smanjene osjetljivosti na enfuvirtid u lokacijski usmjerenim mutantima HIV-a.

Rezistencija na enfuvirtid in vivo: U kliničkim ispitivanjima faze III, HIV rekombinante koje su sadržavale gene env iz uzoraka HIV-RNK uzetih od 187 bolesnika do 24. tjedna pokazale su > 4 puta smanjenu osjetljivost na enfuvirtid u usporedbi s odgovarajućim uzorcima uzetima prije liječenja. Od toga je 185 (98,9%) gena env nosilo specifične supstitucije u području aminokiselina 36-45 glikoproteina 41. Supstitucije su opažene, prema padajućoj učestalosti, na mjestima 38, 43, 36, 40, 42 i 45 aminokiselina. Svaka specifična pojedinačna supstitucija na tim mjestima glikoproteina 41 dovela je do smanjenja osjetljivosti rekombinantnog virusa na enfuvirtid u različitom rasponu od početne vrijednosti. Geometrijska sredina promjena bila je u rasponu od 15,2 puta za V38M do 41,6 puta za V38A. Nije bilo dovoljno primjera višestrukih supstitucija da bi se mogao odrediti dosljedan model supstitucija niti njihov učinak na osjetljivost virusa na enfuvirtid. Nije utvrđena veza tih supstitucija s učinkovitošću enfuvirtida in vivo. Smanjenje osjetljivosti virusa bilo je razmjerno stupnju rezistencije na osnovnu terapiju prije uvođenja enfuvirtida (vidjeti Tablicu 6).

Križna rezistencija: Zahvaljujući novom ciljnom mjestu na virusu, enfuvirtid je jednako djelotvoran in vitro protiv laboratorijskih i kliničkih izolata divljeg tipa virusa kao i protiv virusa rezistentnih na jednu, dvije ili tri druge skupine antiretrovirusnih lijekova (nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze). Nasuprot tome, ne očekuje se da mutacije na aminokiselinama 36-45 glikoproteina 41 koje uzrokuju rezistenciju na enfuvirtid izazovu križnu rezistenciju na druge skupine antiretrovirusnih lijekova.

Klinički farmakodinamički podaci

Ispitivanja u bolesnika koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima Klinička aktivnost lijeka Fuzeon (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na razine HIV-RNK u plazmi i broj CD4 stanica ispitano je u dva randomizirana, multicentrična kontrolirana ispitivanja (TORO 1 i TORO 2) lijeka Fuzeon u trajanju od 48 tjedana. Populacija koju se namjeravalo liječiti (engl. intent- to-treat, ITT) obuhvaćala je 995 bolesnika. Demografske karakteristike bolesnika koji su primali Fuzeon + OT uključuju medijan početne HIV-1 RNK od 5,2 log10 kopija/ml te medijan početnog broja CD4 stanica od 88 stanica/mm3, a bolesnika koji su primali samo OT medijan početne HIV-1 RNK od 5,1 log10 kopija/ml i medijan početnog broja CD4 stanica od 97 stanica/mm3. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 (medijan) antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 7 (medijan) godina. Svi su bolesnici primali optimiziranu osnovnu terapiju (OT) sa 3 do 5 antiretrovirusnih lijekova odabranih na temelju prethodno primljenih terapija kao i početnih mjerenja genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Udio bolesnika koji su u 48. tjednu postigli virusno opterećenje od < 400 kopija/ml iznosio je 30,4% u bolesnika koji su primali Fuzeon + OT u usporedbi s 12% u bolesnika koji su primali samo OT. Prosječan porast broja CD4 stanica bio je veći u bolesnika liječenih režimom Fuzeon + OT nego u bolesnika koji su primali samo OT (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5 Ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu (objedinjeni podaci iz ispitivanja TORO 1 i TORO 2, ITT)

Ishodi

Fuzeon + OT

OT

Razlika između

Interval

p-

 

90 mg dvaput

(N=334)

režima liječenja

pouzdanosti

vrijednost

 

na dan

 

 

95%

 

 

(N=661)

 

 

 

 

HIV-1 RNK

-1,48

-0,63

Aritmetička sredina

-1,073;

< 0,0001

Log promjene u odnosu

 

 

najmanjih kvadrata

-0,628

 

na početne vrijednosti

 

 

(engl. least squares

 

 

(log10 kopija/ml)*

 

 

mean, LSM)

 

 

 

 

 

-0,85

 

 

Broj CD4+ stanica

+91

+45

LSM

25,1; 67,8

< 0,0001

Promjena od početne

 

 

46,4

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

(stanica/mm3)#

 

 

 

 

 

HIV RNK ≥1 log manje

247 (37,4%)

57 (17,1%)

Omjer vjerojatnosti:

2,16; 4,20

< 0,0001

od početnih vrijednosti**

 

 

3,02

 

 

HIV RNK

201 (30,4%)

40 (12,0%)

Omjer vjerojatnosti:

2,36; 5,06

< 0,0001

< 400 kopija/ml**

 

 

3,45

 

 

HIV RNK

121 (18,3%)

26 (7,8%)

Omjer vjerojatnosti:

1,76; 4,37

< 0,0001

< 50 kopija/ml**

 

 

2,77

 

 

Prekinuli liječenje zbog

9%

11%

 

 

 

nuspojava/istodobne

 

 

 

 

 

druge bolesti/odstupanja

 

 

 

 

 

laboratorijskih nalaza

 

 

 

 

 

Prekinuli liječenje zbog

4%

N/D

 

 

 

reakcija na mjestu

 

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

 

Prekinuli liječenje zbog

13%

25%

 

 

 

drugih razlogaφ§

 

 

 

 

 

*Na temelju rezultata iz objedinjenih podataka ITT populacije iz TORO 1 i TORO 2, vrijednosti virusnog opterećenja u 48. tjednu za ispitanike koji su izgubljeni tijekom praćenja, koji su prekinuli liječenje ili im je izostao virološki

odgovor zamijenjeni su njihovim zadnjim zabilježenim vrijednostima (last observation carried forward, LOCF).

#Zadnja vrijednost se prenosi dalje (LOCF)

**M-H test: Prekid liječenja ili izostanak virološkog odgovora smatraju se neuspješnim liječenjem.

Postoci se temelje na populaciji za ispitivanje sigurnosti primjene koja je uzimala Fuzeon+osnovnu terapiju (N=663) odnosno samo osnovnu terapiju (N=334). Zajednički nazivnik za bolesnike koji nisu promijenili terapiju iznosi N=112.

φPrema prosudbi ispitivača.

§Obuhvaća izlazak iz ispitivanja zbog prekida praćenja, odbijanja liječenja i drugih razloga.

U terapiji Fuzeon + OT veći je udio bolesnika postigao < 400 kopija/ml (ili < 50 kopija/ml), u svim podskupinama formiranima na temelju početnog broja CD4 stanica, početnog broja HIV-1 RNK, broja prethodnih antiretrovirusnih lijekova te broja aktivnih antiretrovirusnih lijekova u OT režimu. Međutim, veću vjerojatnost za postizanje vrijednosti HIV-1 RNK < 400 kopija/ml (ili < 50 kopija/ml) u oba režima liječenja imali su bolesnici s početnim brojem CD4 stanica

> 100 stanica/mm3, početnom vrijednošću HIV-1 RNK < 5,0 log10 kopija/ml, ≤ 10 prethodnih antiretrovirusnih lijekova i/ili aktivnih antiretrovirusnih lijekova OT režimu (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6 Udio bolesnika koji su postigli < 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u 48. tjednu po podskupinama (objedinjeni podaci iz TORO 1 i TORO 2, ITT)

Podskupine

HIV-1 RNK < 400 kopija/ml

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

Fuzeon + OT

OT

Fuzeon + OT

OT

 

90 mg dvaput na

(N=334)

90 mg dvaput na

(N=334)

 

dan

 

dan

 

 

(N=661)

 

(N=661)

 

Početna HIV-1 RNK

118/269

26/144

77/269

18/144

< 5,0 log101 kopija/ml

(43,9%)

(18,1%)

(28,6%)

(12,5%)

Početna HIV-1 RNK

83/392

14/190

44/392

8/190

≥ 5,0 log101 kopija/ml

(21,2%)

(7,4%)

(11,2%)

(4,2%)

 

 

 

 

 

Ukupan broj prethodnih

100/215

29/120

64/215

19/120

antiretrovirusnih

(46,5%)

(24,2%)

(29,8%)

(15,8%)

lijekova ≤ 101

 

 

 

 

Ukupan broj prethodnih

101/446

11/214

57/446

7/214

antiretrovirusnih

(22,6%)

(5,1%)

(12,8%)

(3,3%)

lijekova > 101

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 aktivnih

9/112

0/53

4/112

0/53

antiretrovirusnih

(8,0%)

(0%)

(3,5%)

(0%)

lijekova u osnovnoj

 

 

 

 

terapiji1,2

 

 

 

 

1 aktivan

56/194

7/95

34/194

3/95

antiretrovirusni lijek u

(28,9%)

(7,4%)

(17,5%)

(3,2%)

osnovnoj terapiji1,2

 

 

 

 

≥ 2 aktivna

130/344

32/183

77/334

22/183

antiretrovirusna lijeka

(37,8%)

(17,5%)

(22,4%)

(12,0%)

u osnovnoj terapiji1,2

 

 

 

 

1Prekid liječenja ili izostanak virološkog odgovora smatraju se neuspješnim liječenjem. 2Na temelju rezultata genotipske osjetljivosti

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva enfuvirtida ispitana su u odraslih i pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om.

Apsorpcija: Apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primjene 90 mg enfuvirtida u području

trbuha iznosila je 84,3 ± 15,5%. Prosječni (± SD) Cmax bio je 4,59 ± 1,5 µg/ml, a AUC je bio 55,8 ± 12,1 µg*hr/ml. Apsorpcija enfuvirtida nakon supkutane primjene razmjerna je primijenjenoj dozi u

rasponu doza od 45 do 180 mg. Usporediva je apsorpcija enfuvirtida nakon supkutane primjene doze od 90 mg u trbuh, bedro ili nadlakticu. U četiri zasebna ispitivanja (N = 9 do 12) prosječne najniže koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se između 2,6 i 3,4 µg/ml.

Distribucija: Nakon intravenske primjene doze od 90 mg enfuvirtida, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 5,5 ± 1,1 l. U rasponu koncentracija u plazmi od 2 do 10 µg/ml 92% enfuvirtida se veže na proteine u plazmi zaraženoj HIV-om. Pretežno se veže na albumin, a u manjoj mjeri na α-1-kiseli glikoprotein. U istraživanjima in vitro enfuvirtid nije istisnut sa svojih mjesta vezivanja pod djelovanjem drugih lijekova, niti je on istisnuo druge lijekove s njihovih mjesta vezivanja. U bolesnika zaraženih HIV-om zabilježene su zanemarive razine enfuvirtida u cerebrospinalnom likvoru.

Biotransformacija: Budući da je enfuvirtid peptid, očekuje se da će se razgraditi na svoje sastavne aminokiseline koje će se kasnije ponovno iskoristiti u organizmu. Istraživanja ljudskih kromosoma in vitro kao i istraživanja in vivo pokazuju da enfuvirtid nije inhibitor enzima sustava CYP450. U in vitro istraživanjima ljudskih mikrosoma i hepatocita hidrolizom amidne skupine C-terminalnog

kraja aminokiseline fenilalanina nastaje deaminirani metabolit, a stvaranje tog metabolita ne ovisi o NADPH-u. Ovaj se metabolit nalazi u ljudskoj plazmi nakon primjene enfuvirtida, a njegov se AUC kreće u rasponu od 2,4 do 15% AUC-a enfuvirtida.

Eliminacija: Klirens enfuvirtida nakon intravenske primjene doze od 90 mg bio je 1,4 ± 0,28 l/h, a poluvrijeme eliminacije je iznosilo 3,2 ± 0,42 h. Nakon supkutane primjene enfuvirtida u dozi od 90 mg poluvrijeme je bilo 3,8 ± 0,6 h. U ljudi nisu provedena ispitivanja masene bilance radi određivanja puta/puteva eliminacije enfuvirtida.

Oštećenje jetrene funkcije: Farmakokinetika enfuvirtida nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrežne funkcije: Analiza podataka o koncentraciji u plazmi bolesnika u kliničkim ispitivanjima pokazala je da nema klinički značajnog Analiza podataka o koncentraciji u plazmi bolesnika u kliničkim ispitivanjima pokazala je da nema klinički značajnog utjecaja na klirens enfuvirtida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. U ispitivanju oštećenja bubrežne funkcije AUC enfuvirtida porastao je za prosječno 43 - 62% u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću ili bubrežnom bolešću u završnom stadiju u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijalizom je uklonjeno manje od 13% doze. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Starije osobe: Farmakokinetika enfuvirtida nije formalno ispitivana u starijih bolesnika starijih od 65 godina.

Spol i tjelesna težina: Analiza podataka o koncentraciji u plazmi u bolesnika u kliničkim ispitivanjima pokazala je da je klirens enfuvirtida 20% manji u žena nego u muškaraca neovisno o tjelesnoj težini, dok se pojačava s povećanjem tjelesne težine neovisno o spolu (20% je veći u bolesnika tjelesne težine 100 kg i 20% manji u bolesnika tjelesne težine 40 kg u odnosu na referentnog bolesnika od 70 kg). Te promjene međutim, nisu klinički značajne i nije potrebna prilagodba doze.

Rasa: Analiza podataka o koncentraciji u plazmi u bolesnika u kliničkim ispitivanjima pokazala je da se ne razlikuje klirens enfuvirtida u bolesnika afroameričkog podrijetla i bolesnika bijele rase. Druga farmakokinetička ispitivanja ne ukazuju na postojanje razlika između azijata i bijelaca nakon prilagodbe izloženosti prema tjelesnoj težini.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika enfuvirtida ispitana je u 37 pedijatrijskih bolesnika. Primjenom doze od 2 mg/kg dvaput na dan (do najviše 90 mg dvaput na dan) postignute su koncentracije enfuvirtida u plazmi slične onima u odraslih bolesnika koji su primili dozu od 90 mg dvaput na dan. U 25 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 16 godina koji su primili dozu od 2 mg/kg dvaput na dan u nadlakticu, prednju stranu bedra ili trbuh, prosječni AUC u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 54,3 ± 23,5 µg*h/ml, Cmax je bio 6,14 ± 2,48 µg/ml, a Ctrough 2,93 ± 1,55 µg/ml.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kasnog embrionalnog razvoja. Nisu provedena dugotrajna istraživanja kancerogenosti na životinjama.

Istraživanja na zamorcima ukazala su na potencijal enfuvirtida da izazove odgođenu kontaktnu preosjetljivost. U štakorskom modelu za utvrđivanje otpornosti na infekciju gripe opažen je poremećaj stvaranja IFN-γ. Otpornost štakora na gripu i streptokoknu infekciju bila je samo malo kompromitirana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

natrijev karbonat manitol

natrijev hidroksid kloridna kiselina

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Prašak 4 godine

Otapalo 4 godine

Rok valjanosti nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije: Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni tijekom 48 sati na temperaturi od 5°C kada je zaštićen od svjetlosti.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prašak

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Otapalo

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak

 

Bočica:

bočica volumena 3 ml, bezbojno staklo tipa 1

Zatvarač:

liofilizacijski čep, gumeni (bez lateksa)

Zaštitni zatvarač:

aluminijski zaštitni zatvarač s „flip-off“ kapicom

Otapalo

 

Bočica:

bočica volumena 2 ml, bezbojno staklo tipa 1

Zatvarač:

gumeni čep (bez lateksa)

Zaštitni zatvarač:

aluminijski zaštitni zatvarač s „flip-off“ kapicom

Veličine pakiranja

60 bočica s praškom za otopinu za injekciju 60 bočica s otapalom

60 štrcaljki volumena 3 ml

60 štrcaljki volumena 1 ml

180 vata natopljenih alkoholom

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i rekonstitucija

Neiskorišteni lijek valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prije prve primjene zdravstveni djelatnik mora objasniti bolesniku kako se koristi i primjenjuje Fuzeon.

Fuzeon se mora rekonstituirati samo s 1,1 ml vode za injekcije. Bolesnike se mora uputiti da dodaju vodu za injekcije te zatim nježno lupkaju bočicu vrhom prsta dok se prašak ne počne otapati. Nikada ne smiju tresti niti preokretati bočicu kako bi se sadržaj promiješao - to će uzrokovati prekomjerno pjenjenje. Nakon što se prašak počne otapati mogu odložiti bočicu dok se potpuno ne otopi. Za potpuno otapanje praška može biti potrebno do 45 minuta. Nakon dodavanja vode za injekcije bolesnik može nježno kotrljati bočicu između dlanova do potpunog otapanja, što može smanjiti vrijeme potrebno da se prašak otopi. Prije nego što se otopina povuče za primjenu, bolesnik treba pregledati bočicu kako bi provjerio je li sadržaj potpuno otopljen te je li otopina bistra, bez mjehurića i čestica. Ako se vide čestice, bočica se ne smije upotrijebiti i treba je odbaciti ili vratiti u ljekarnu.

Bočice s otapalom sadrže 2 ml vode za injekcije, od čega se mora izvući 1,1 ml za rekonstituciju praška. Bolesnike se mora uputiti da odbace preostalu količinu otapala u bočici.

Fuzeon ne sadrži konzervanse. Nakon rekonstitucije otopinu treba odmah injicirati. Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah injicirati, mora se do primjene čuvati u hladnjaku i primijeniti unutar 24 sata. Ohlađenu rekonstituiranu otopinu prije primjene treba ostaviti da dosegne sobnu temperaturu.

1 ml rekonstituirane otopine treba primijeniti supkutanom injekcijom u nadlakticu, trbuh ili prednju stranu bedra. Injekciju treba dati na različito mjesto od prethodnog mjesta injiciranja i tamo gdje trenutno nema reakcije na mjestu injiciranja. Bočice su namijenjene samo za jednokratnu primjenu; neupotrijebljeni dio mora se odbaciti.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/252/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

27. svibnja 2003.

Datum posljednje obnove:

27. svibnja 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept