Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

GONAL-f (follitropin alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGONAL-f
ATK šifraG03GA05
Tvarfollitropin alfa
ProizvođačMerck Serono Europe Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

GONAL-f 75 IU (5,5 mikrograma) prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 5,5 mikrograma folitropina alfa* što odgovara 75 IU. Svaki mililitar rekonstituirane otopine sadrži 75 IU.

* rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Izgled praška: bijeli liofilizirani pelet.

Izgled otapala: bistra bezbojna otopina.

pH rekonstituirane otopine je 6,5-7,5.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja

terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekomGONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalni odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG.

Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU 3 puta tjedno, paralelno s hCG, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti; suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Mjesto injiciranja treba mijenjati svakog dana.

Za upute o rekonstituciji i primjeni praška i otapala za otopinu za injekciju lijeka GONAL-f vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvarinavedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s humanim menopauzalnim gonadotropinom.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu

seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena možeotkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu i pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja.

Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije. Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik o d tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) koji se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

 

Često:

Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenihradnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Svaka osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temeljukonvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat metionin

polisorbat 20

fosfatna kiselina, koncentrirana

natrijev hidroksid

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Za neposrednu i jednokratnu uporabu nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

GONAL-f je dostupan u obliku praška i otapala za injekciju. Prašak je u bočicama od 3 ml (staklo tip I), s gumenim čepom (bromobutil guma) i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem. 1 ml otapala za rekonstituciju nalazi se u bočicama od 2 ili 3 ml (staklo tip I) s gumenim čepom (guma obložena teflonom) ili u napunjenim štrcaljkama od 1 ml (staklo tip I) s gumenim čepom.

Lijek se isporučuje u pakiranjima od 1 bočice s 1 bočicom otapala, ili pakiranjima od 1, 5 ili 10 bočica s 1, 5 ili 10 štrcaljki napunjenih otapalom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

GONAL-f mora se rekonstituirati s otapalom prije upotrebe (u uputi o lijeku vidjeti dio „Kako se priprema i primjenjuje prašak i otapalo lijeka GONAL-f “).

GONAL-f se može rekonstituirati zajedno s lutropinom alfa te zajedno primijeniti kao jedna injekcija. U tom slučaju prvo treba rekonstituirati lutropin alfa i tada tu otopinu upotrijebiti za rekonstituciju praška GONAL-f.

Studije su pokazale da istovremena primjena s lutropinom alfa znatno ne mijenja djelovanje, stabilnost, farmakokintetička ni farmakodinamička svojstva djelatnih tvari.

Rekonstituirana otopina ne smije se primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrograma/1,75 ml) prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna višedozna bočica sadrži 87 mikrograma folitropina alfa* (odgovara 1200 IU) kako bi se osigurala primjena 77 mikrograma (odgovara 1050 IU) u 1,75 ml. Svaki mililitar rekonstituirane otopine sadrži 600 IU.

* rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Izgled praška: bijeli liofilizirani pelet.

Izgled otapala: bistra bezbojna otopina.

pH rekonstituirane otopine je 6,5-7,5.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja

terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

U sljedećoj su tablici navedeni volumeni koji se trebaju primijeniti da bi se u organizam unijela propisana doza:

Doza (IU)

Volumen za injiciranje (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Sljedeću je injekciju potrebno dati u isto doba sljedećeg dana.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalni odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU 3 puta tjedno, paralelno s hCG, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti; suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je višedozni oblik lijeka GONAL-f namijenjen za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Zbog lokalne reaktivnosti na benzilni alkohol isto mjesto uboda injekcije ne bi se trebalo upotrebljavati nekoliko dana zaredom.

Pojedinačne rekonstituirane bočice namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Za upute o rekonstituciji i primjeni praška i otapala za otopinu za injekciju lijeka GONAL-f vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih udijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma,

smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s humanim menopauzalnim gonadotropinom.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu i pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja.

Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije. Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do

razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) koji se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Svaka osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U zečeva, formulacija rekonstituirana s 0,9%-tnim benzilnim alkoholom i sam 0,9% benzilni alkohol imali su za posljedicu blagu hemoragiju i potkožnu upalu nakon jedne potkožne injekcije ili blage upalne i degenerativne promjene nakon jedne intramuskularne injekcije.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

Otapalo

voda za injekcije benzilni alkohol

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rekonstituirana otopina stabilna je 28 dana na temperaturi od ili ispod 25 °C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

GONAL-f je dostupan u obliku praška i otapala za injekciju. Prašak je u bočicama od 3 ml (staklo tip I), s gumenim čepom (bromobutil guma) i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem. Otapalo za rekonstituciju nalazi se u napunjenim štrcaljkama od 2 ml (staklo tip I) s gumenim čepom. Priložene su također i štrcaljke za primjenu lijeka napravljene od polipropilena s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika.

Lijek je dostupan u pakiranju od 1 bočice s praškom s 1 napunjenom štrcaljkom s otapalom za rekonstituciju i 15 štrcaljki za jednokratnu uporabu za primjenu lijeka graduiranih u FSH jedinicama.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrograma/1,75 ml) mora se prije uporabe rekonstituirati s 2 ml priloženog otapala.

Pripravak lijeka GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrograma/1,75 ml) ne smije se rekonstituirati ni s jednim drugim spremnikom lijeka GONAL-f.

Priložena štrcaljka napunjena otapalom koristi se samo za rekonstituciju i nakon toga se mora zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Štrcaljke za primjenu lijeka, graduirane u FSH jedinicama, priložene su u višedoznoj kutiji lijeka GONAL-f. Alternativno, može se koristiti i štrcaljka od 1 ml, graduirana u ml, s pričvršćenom iglom za potkožnu primjenu (u uputi o lijeku vidjeti dio „Kako se priprema i primjenjuje prašak i otapalo lijeka GONAL-f“

Rekonstituirana otopina ne smije se primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/021

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka višedozna bočica sadrži 44 mikrograma folitropina alfa* (odgovara 600 IU) kako bi se osigurala primjena 33 mikrograma (odgovara 450 IU) u 0,75 ml. Svaki mililitar rekonstituirane otopine sadrži 600 IU.

* rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Izgled praška: bijeli liofilizirani pelet.

Izgled otapala: bistra bezbojna otopina.

pH rekonstituirane otopine je 6,5-7,5.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja

terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

U sljedećoj su tablici navedeni volumeni koji se trebaju primijeniti da bi se u organizam unijela propisana doza:

Doza (IU)

Volumen za injiciranje (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Sljedeću je injekciju potrebno dati u isto doba sljedećeg dana.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalni odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU 3 puta tjedno, paralelno s hCG, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti; suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je višedozni oblik lijeka GONAL-f namijenjen za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Zbog lokalne reaktivnosti na benzilni alkohol isto mjesto uboda injekcije ne bi se trebalo upotrebljavati nekoliko dana zaredom.

Pojedinačne rekonstituirane bočice namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Za upute o rekonstituciji i primjeni praška i otapala za otopinu za injekciju lijeka GONAL-f vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma,

smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s humanim menopauzalnim gonadotropinom.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu i pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja.

Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije. Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do

razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) koji se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Svaka osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U zečeva, formulacija rekonstituirana s 0,9%-tnim benzilnim alkoholom i sam 0,9% benzilni alkohol imali su za posljedicu blagu hemoragiju i potkožnu upalu nakon jedne potkožne injekcije ili blage upalne i degenerativne promjene nakon jedne intramuskularne injekcije.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

Otapalo

voda za injekcije benzilni alkohol

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rekonstituirana otopina stabilna je 28 dana na temperaturi od ili ispod 25 °C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

GONAL-f je u dostupan obliku praška i otapala za injekciju. Prašak je u bočicama od 3 ml (staklo tip I), s gumenim čepom (bromobutil guma) i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem. Otapalo za rekonstituciju nalazi se u napunjenim štrcaljkama od 1 ml (staklo tip I) s gumenim čepom. Priložene su također i štrcaljke za primjenu lijeka napravljene od polipropilena s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika.

Lijek je dostupan u pakiranju od 1 bočice s praškom s 1 napunjenom štrcaljkom s otapalom za rekonstituciju i 6 štrcaljki za jednokratnu uporabu za primjenu lijeka graduiranih u FSH jedinicama.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) mora se prije uporabe rekonstituirati s 1 ml priloženog otapala.

Pripravak lijeka GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) ne smije se rekonstituirati ni s jednim drugim spremnikom lijeka GONAL-f.

Priložena štrcaljka napunjena otapalom koristi se samo za rekonstituciju i nakon toga se mora zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Štrcaljke za primjenu lijeka, graduirane u FSH jedinicama, priložene su u višedoznoj kutiji lijeka GONAL-f. Alternativno, može se koristiti i štrcaljka od 1 ml, graduirana u ml, s pričvršćenom iglom za potkožnu primjenu (u uputi o lijeku vidjeti dio „Kako se priprema i primjenjuje prašak i otapalo lijeka GONAL-f“).

Rekonstituirana otopina ne smije se primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/031

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrograma/0,50 ml) prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka višedozna bočica sadrži 33 mikrograma folitropina alfa* (odgovara 450 IU) kako bi se osigurala primjena 22 mikrograma (odgovara 300 IU) u 0,50 ml. Svaki mililitar rekonstituirane otopine sadrži 600 IU.

* rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Izgled praška: bijeli liofilizirani pelet.

Izgled otapala: bistra bezbojna otopina.

pH rekonstituirane otopine je 6,5-7,5.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja

terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

U sljedećoj su tablici navedeni volumeni koji se trebaju primijeniti da bi se u organizam unijela propisana doza:

Doza (IU)

Volumen za injiciranje (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

Sljedeću je injekciju potrebno dati u isto doba sljedećeg dana.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalni odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po

uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU 3 puta tjedno, paralelno s hCG, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti; suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod

pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je višedozni oblik lijeka GONAL-f namijenjen za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Zbog lokalne reaktivnosti na benzilni alkohol isto mjesto uboda injekcije ne bi se trebalo upotrebljavati nekoliko dana zaredom.

Pojedinačne rekonstituirane bočice namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Za upute o rekonstituciji i primjeni praška i otapala za otopinu za injekciju lijeka GONAL-f vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu doživjeti

povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s humanim menopauzalnim gonadotropinom.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu i pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja.

Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije. Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) koji se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Svaka osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U zečeva, formulacija rekonstituirana s 0,9%-tnim benzilnim alkoholom i sam 0,9% benzilni alkohol imali su za posljedicu blagu hemoragiju i potkožnu upalu nakon jedne potkožne injekcije ili blage upalne i degenerativne promjene nakon jedne intramuskularne injekcije.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

Otapalo

voda za injekcije benzilni alkohol

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rekonstituirana otopina stabilna je 28 dana na temperaturi od ili ispod 25 °C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

GONAL-f je dostupan u obliku praška i otapala za injekciju. Prašak je u bočicama od 3 ml (staklo tip I), s gumenim čepom (bromobutil guma) i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem. Otapalo za

rekonstituciju nalazi se u napunjenim štrcaljkama od 1 ml (staklo tip I) s gumenim čepom. Priložene su također i štrcaljke za primjenu lijeka napravljene od polipropilena s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika.

Lijek je dostupan u pakiranju od 1 bočice s praškom s 1 napunjenom štrcaljkom s otapalom za rekonstituciju i 4 štrcaljke za jednokratnu uporabu za primjenu lijeka graduiranih u FSH jedinicama.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrograma/0,50 ml) mora se rekonstituirati s 0,75 ml priloženog otapala prije upotrebe.

Pripravak lijeka GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrograma/0,50 ml) ne smije se rekonstituirati s drugim spremnicima lijeka GONAL-f.

Priložena štrcaljka napunjena otapalom koristi se samo za rekonstituciju i nakon toga se mora zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Štrcaljke za primjenu lijeka, graduirane u FSH jedinicama, priložene su u višedoznoj kutiji lijeka GONAL-f. Alternativno, može se koristiti i štrcaljka od 1 ml, graduirana u ml, s pričvršćenom iglom za potkožnu primjenu (u uputi o lijeku vidjeti dio „Kako se priprema i primjenjuje prašak i otapalo lijeka GONAL-f“).

Rekonstituirana otopina ne smije se primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/032

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrograma/0,5 ml) otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki mililitar otopine sadrži 600 IU folitropina alfa*, (odgovara 44 mikrograma).

Svaka višedozna napunjena brizgalica osigurava primjenu 300 IU (odgovara 22 mikrograma) u 0,5 ml. * rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO stanice) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7-7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijenti moraju dobiti odgovarajući broj brizgalica za svoj ciklus liječenja te ih je potrebno educirati o pravilnim tehnikama injiciranja.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20dana).

Svaka injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG.

Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, paralelno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti. Suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s višedoznimuloškom lijeka GONAL-f namijenjena za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti dio 6.6 i „Upute za uporabu“.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvarinavedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacija spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu iskusiti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima

ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l u tehnikama medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera

≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće.Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili

≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između 2 grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat m-krezol

fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon otvaranja lijek se može čuvati najviše 28 dana na temperaturiod ili ispod 25 °C. Pacijent treba na napunjenu brizgalicu s lijekom GONAL-f napisati datum prve primjene.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se smije izvaditi iz hladnjaka bez ponovnog stavljanja u hladnjak u razdoblju do 3 mjeseca na temperaturi od ili ispod 25 °C. Lijek je potrebno baciti ako se ne upotrijebi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine za injekciju u ulošku od 3 ml (staklo tip I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim zatvaračem s unutarnjom oblogom od crne gume.

Pakiranje s 1 napunjenom brizgalicom i 8 igala za upotrebu s brizgalicom za primjenu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti „Upute za uporabu“.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Sva neiskorištena otopina mora se baciti najkasnije 28 dana nakon prvog otvaranja.

GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrograma/0,5 ml) nije izrađen tako da se uložak može ukloniti.

Bacite iskorištene igle odmah nakon davanja injekcije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/033

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki mililitar otopine sadrži 600 IU folitropina alfa*, (odgovara 44 mikrograma).

Svaka višedozna napunjena brizgalica osigurava primjenu 450 IU (odgovara 33 mikrograma) u 0,75 ml.

* rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO stanice) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7-7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijenti moraju dobiti odgovarajući broj brizgalica za svoj ciklus liječenja te ih je potrebno educirati o pravilnim tehnikama injiciranja.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inačekoriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20dana).

Svaka injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, paralelno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti. Suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s višedoznim uloškom lijeka GONAL-f namijenjena za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti dio 6.6 i „Upute za uporabu“.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacija spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu iskusiti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5 -75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima

ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l u tehnikama medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera

≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga,ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili

≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjeneFSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između 2 grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat m-krezol

fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon otvaranja lijek se može čuvati najviše 28 dana na temperaturi od iliispod 25 °C. Pacijent treba na napunjenu brizgalicu s lijekom GONAL-f napisati datum prve primjene.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se smije izvaditi iz hladnjaka bez ponovnog stavljanja u hladnjak u razdoblju do 3 mjeseca na temperaturi od ili ispod 25 °C. Lijek je potrebno baciti ako se ne upotrijebi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,75 ml otopine za injekciju u ulošku od 3 ml (staklo tip I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim zatvaračem s unutarnjom oblogom od crne gume.

Pakiranje s 1 napunjenom brizgalicom i 12 igala za upotrebu s brizgalicom za primjenu lijeka.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti „Upute za uporabu“.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Sva neiskorištena otopina mora se baciti najkasnije 28 dana nakon prvog otvaranja.

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) nije izrađen tako da se uložak može ukloniti.

Bacite iskorištene igle odmah nakon davanja injekcije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/034

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrograma/1,5 ml) otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki mililitar otopine sadrži 600 IU folitropina alfa*, (odgovara 44 mikrograma).

Svaka višedozna napunjena brizgalica osigurava primjenu 900 IU (odgovara 66 mikrograma) u 1,5 ml. * rekombinantan ljudski folikulo-stimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO stanice) dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7-7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

GONAL-f se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

GONAL-f je indiciran u stimulaciji spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom GONAL-f treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijenti moraju dobiti odgovarajući broj brizgalica za svoj ciklus liječenja te ih je potrebno educirati o pravilnim tehnikama injiciranja.

Doziranje

Navedene preporučene doze za GONAL-f su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena lijeka GONAL-f upućuje da se njegove dnevne doze, režimi davanja i metode praćenja terapije ne bi trebale razlikovati od onih koje se trenutačno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Komparativne kliničke studije pokazale su da su prosječnim pacijenticama potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije lijekom GONAL-f u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze lijeka GONAL-f od doza općenito primjenjivanih za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego također radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Vidjeti dio 5.1.

Između odgovarajućih doza monodoznog i višedoznog oblika lijeka GONAL-f dokazana je bioekvivalentnost.

Žene s anovulacijom (uključujući i sindrom policističnih jajnika)

GONAL-f se može davati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prejaki odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH. Ukoliko nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti, napraviti procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica treba ponovo započeti terapiju s većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada je postignut optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne dati hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s manjom dozom u odnosu na prvi ciklus.

Žene kod kojih se stimulira superovulacija za razvoj većeg broja folikula prije umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f svaki dan, s početkom 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doze se prilagođavaju ovisno o odgovoru pacijentice, uobičajeno sve do maksimalnih 450 IU na dan. Općenito, adekvatni razvoj folikula postiže se prosječno 10. dan terapije (raspon je od 5 do 20dana).

Svaka injekcija od 250 mikrograma rekombiniranog r-hCG ili 5000 od najviše 10 000 IU hCG daje se od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH i kontrolirala tonička razina LH. Po uobičajenom protokolu, terapija lijekom GONAL-f započinje približno 2 tjedna od početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju davati dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula.

Primjerice, nakon 2 tjedna primjene agonista, započinje davanje 150-225 IU lijeka GONAL-f tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, doza se prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s umjetnom oplodnjom upućuje na to da, općenito, stopa uspješnosti terapije ostaje jednak prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH i FSH.

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom GONAL-f u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocite nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). GONAL-f bi trebalo davati u obliku dnevnih injekcija paralelno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se uspije dobiti optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 do 10 000 IU hCG od 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije lijeka GONAL-f i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma, potrebno je obustaviti terapiju i prestati davati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prvi ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

GONAL-f treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, paralelno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ukoliko nakon ovog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, ovakva se kombinacija lijekova može nastaviti. Suvremeno kliničko iskustvo upućuje na to da je ponekad potrebna terapija koja traje i do 18 mjeseci kako bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost lijeka GONAL-f u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka GONAL-f u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka GONAL-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

GONAL-f je namijenjen potkožnoj primjeni. Prvu injekciju lijeka GONAL-f treba provesti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalno davanje lijeka GONAL-f preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s višedoznim uloškom lijeka GONAL-f namijenjena za nekoliko injiciranja, pacijentima je potrebno pružiti jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena višedoznog oblika.

Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti dio 6.6 i „Upute za uporabu“.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke

GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacija spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

GONAL-f je snažna gonadotropna tvar sposobna izazvati nuspojave, od blagih do teških, i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena sigurna i učinkovita primjena lijeka GONAL-f iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom ili čak i bolje u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u reakcijama na uzimanje FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak vrlo snažan odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom GONAL-f. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija anovulatorne neplodnosti, bilo zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute reprodukcije, mogu iskusiti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja lijeka GONAL-f i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju ovakvih pojava. Kako bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na GONAL-f kada se davao zajedno s lutropinom alfa. Ako se čini da bi povećanje doze FSH bilo odgovarajuće, podešavanje doze bi se trebala izvršiti u intervalima od 7 do 14 dana i najbolje u koracima povećanja od po 37,5 -75 IU.

Dosad nisu izravno uspoređene terapija lijekom GONAL-f/luteinizirajućim hormonom i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe temeljene na povijesnim podacima

ukazuju da je uspješnost ovulacije postignute kombinacijom lijeka GONAL-f/LH slična onoj postignutoj s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS medicinsko je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu seruma spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Neovisni faktori za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l u tehnikama medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera

≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima davanja lijeka GONAL-f smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS i da taj sindrom može postati težim te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi sindroma hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili

≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u teško medicinsko stanje. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike 7 do 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute reprodukcije, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a pacijenticu hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za sindrom hiperstimulacije jajnika.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik za razvoj neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute reprodukcije povezan je s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i godinama pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije ili za metode medicinski potpomognute reprodukcije u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo uz pomoć terapije neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, i benignim i malignim, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute reprodukcije može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (na primjer: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim rizicima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, također treba imati na umu da trudnoća, sama po sebi, baš kao i OHSS, također donosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju lijekovima GONAL-f/hCG. GONAL-f se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija.

Preporučeno je analizirati sjeme 4 do 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio procjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

GONAL-f sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena uporaba lijeka GONAL-f s drugim tvarima koje se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrata) može pojačati folikularni odgovor, dok paralelna primjena agonista ili antagonista GnRH u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati doze lijeka GONAL-f potrebne za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji s lijekovima za vrijeme primjene GONAL-f.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka GONAL-f tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

U ispitivanjima na životinjama nije opažen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3).

U slučaju primjene za vrijeme trudnoće ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka GONAL-f.

Dojenje

GONAL-f nije indiciran za vrijeme dojenja.

Plodnost

GONAL-f je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GONAL-f ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blagi ili umjereni sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS nije uobičajen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija (povezana ili nepovezana s OHSS-om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:Dobivanje na težini

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja lijekom GONAL-f nisu poznati, no ipak treba očekivati pojavu OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

U žena, najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a je razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije lijekom GONAL-f je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon davanja hCG osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH provedenim u različitim laboratorijima.

Kliničke studije koje su uspoređivale r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je GONAL-f učinkovitiji od urinarnog FSH u smislu manje doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje GONAL-f je pri manjoj ukupnoj dozi i kraćem vremenu terapije nego kod urinarnog FSH, u usporedbi s urinarnim FSH, rezultirao većim brojem dobivenih oocita.

Tablica: Rezultati studije GF 8407 (randomizirana studija s usporednim skupinama koja je uspoređivala djelotvornost i sigurnost lijeka GONAL-f s urinarnim FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

GONAL-f

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Ukupni broj potrebnih FSH doza

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj FSH 75 IU ampula)

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između 2 grupe bile su statistički značajne (p< 0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, davanje lijeka GONAL-f istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine s početnim poluvijekom od oko 2 sata i eliminira iz tijela s terminalnim poluvijekom od otprilike 1 dana.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens je 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a njegova se razina stabilizira nakon 3 do 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti pored onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) kroz duže vrijeme dokazano je smanjenje plodnosti.

Davanje visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No budući da GONAL-f nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničeni klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat m-krezol

fosfatna kiselina, koncentrirana natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon otvaranja lijek se može čuvati najviše 28 dana na temperaturi od il ispod 25 °C. Pacijent treba na napunjenu brizgalicu s lijekom GONAL-f napisati datum prve primjene.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se smije izvaditi iz hladnjaka bez ponovnog stavljanja u hladnjak u razdoblju do 3 mjeseca na temperaturi od ili ispod 25 °C. Lijek je potrebno baciti ako se ne upotrijebi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine za injekciju u ulošku od 3 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim zatvaračem s unutarnjom oblogom od crne gume.

Pakiranje s 1 napunjenom brizgalicom i 20 igala za upotrebu s brizgalicom za primjenu lijeka.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti „Upute za uporabu“.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Sva neiskorištena otopina mora se baciti najkasnije 28 dana nakon prvog otvaranja.

GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrograma/1,5 ml) nije izrađen tako da se uložak može ukloniti.

Bacite iskorištene igle odmah nakon davanja injekcije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/95/001/035

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. listopada 1995.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept