Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGalafold
ATK šifraAmicus Therapeu
Tvarmigalastat hydrochloride
ProizvođačAuthorised

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Galafold 123 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži migalastatklorid koji odgovara 123 mg migalastata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Tvrda kapsula veličine 2 (6,4 x 18,0 mm) s neprozirnom plavom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom s oznakom „A1001” ispisanom crnom bojom koja sadrži prašak bijele do svijetlosmeđe boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Galafold je indiciran za dugotrajno liječenje odraslih i adolescenata u dobi od 16 godina i starijih s potvrđenom dijagnozom Fabryjeve bolesti (nedostatak α-galaktozidaze A) i koji imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje (vidjeti tablice u dijelu 5.1.).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Galafold moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Fabryjeve bolesti. Galafold nije namijenjen za istodobnu primjenu s enzimskom nadomjesnom terapijom (vidjeti dio 4.4.).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u odraslih i adolescenata u dobi od 16 godina i starijih jest 123 mg migalastata (1 kapsula) jedanput svaki drugi dan u isto doba dana.

Propuštena doza

Galafold se ne smije uzimati dva uzastopna dana. Ako su propustili dozu za cijeli jedan dan, bolesnici moraju nastaviti terapiju tako da nastave uzimati lijek Galafold onog dana i u ono doba dana za koje je predviđena naredna doza.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Galafold u djece u dobi od 0 do 15 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Posebne populacije

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena lijeka Galafold u bolesnika s Fabryjevom bolešću kod kojih je procijenjena vrijednost GFR-a manja od 30 mL/min/1,73 m2 (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze lijeka Galafold (vidjeti dio 5.2.).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Izloženost lijeku Galafold smanjuje se za otprilike 40 % kada se uzima s hranom pa se stoga lijek ne smije uzimati 2 sata prije ili poslije uzimanja hrane. Galafold se mora uzimati svakog drugog dana u isto doba dana kako bi se osiguralo da bolesnik ima optimalnu korist od lijeka.

Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsule se ne smiju rezati, drobiti ili žvakati.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Savjetuje se da se u bolesnika koji su počeli uzimati migalastat ili koji su prešli na lijek Galafold, periodično (svakih 6 mjeseci) prate bubrežna funkcija, ehokardiografski parametri i biokemijski markeri. U slučaju značajnog kliničkog pogoršanja potrebno je razmotriti treba li provesti dodatnu kliničku procjenu ili prekinuti liječenje lijekom Galafold.

Galafold nije indiciran za primjenu u bolesnika s mutacijama koje isključuju odgovor na liječenje (vidjeti dio 5.1.).

U bolesnika liječenih lijekom Galafold nije uočeno smanjenje proteinurije.

Ne preporučuje se primjena lijeka Galafold u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom, definiranom procijenjenom vrijednosti GFR-a manjom od 30 mL/min/1,73m2 (vidjeti dio 5.2.).

Ograničeni podaci ukazuju na to da istodobna primjena jedne doze lijeka Galafold i infuzije standardne enzimske nadomjesne terapije dovodi do povećanja izloženosti agalzidazi do 5 puta. To je ispitivanje također pokazalo da agalzidaza nema utjecaja na farmakokinetiku migalastata. Galafold nije namijenjen za istodobnu primjenu s enzimskom nadomjesnom terapijom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na temelju in vitro podataka, utvrđeno je da migalastat nije induktor enzima CYP1A2, 2B6 ili 3A4.

Nadalje, migalastat nije inhibitor niti supstrat enzima CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4/5. Migalastat nije supstrat za MDR1 ili BCRP, niti je inhibitor humanih efluksnih transportera BCRP, MDR1 ili BSEP. Osim toga, migalastat nije supstrat za MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ili OCT2 niti je inhibitor humanih transportera za unos OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ili MATE2-K.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Galafold se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Galafold u trudnica. U kunića je razvojna toksičnost uočena samo pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3.). Primjena lijeka Galafold ne preporučuje se tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato luči li se Galafold u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, pokazalo se da se migalastat izlučuje u mlijeku štakora u laktaciji. U skladu s tim, ne može se isključiti rizik od izloženosti migalastatu u dojenčeta. Nužno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Galafold uzimajući u obzir korist dojenja za dijete u odnosu na korist liječenja za majku.

Plodnost

Učinci lijeka Galafold na plodnost u ljudi nisu ispitani. Prolazna i potpuno reverzibilna neplodnost u mužjaka štakora bila je povezana s liječenjem migalastatom pri primjeni svih ispitivanih doza. Potpuna reverzibilnost zabilježena je nakon 4 tjedna od prestanka uzimanja lijeka. Slični nalazi primijećeni su u pretkliničkoj fazi nakon liječenja drugim iminošećerima (vidjeti dio 5.3.). Migalastat nije imao učinka na plodnost u ženki štakora.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Galafold ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava bila je glavobolja koja je zabilježena u otprilike 10 % bolesnika koji su primali Galafold.

Tablični popis nuspojava

Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom od veće prema manjoj učestalosti u okviru svakog razreda klasifikacije organskih sustava.

Tablica 1.: Nuspojave lijeka Galafold zabilježene u kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

depresija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

parestezija

 

 

omaglica

 

 

hipoestezija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

Srčani poremećaji

 

palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

dispneja

prsišta i sredoprsja

 

epistaksa

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

proljev

 

 

mučnina

 

 

bol u trbuhu

 

 

zatvor

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

urgencija za defekaciju

 

 

dispepsija

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

osip

tkiva

 

svrbež

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog i

 

mišićni grčevi

vezivnog tkiva

 

mialgija

 

 

tortikolis

 

 

bol u udovima

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

proteinurija

mokraćnih putova

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

umor

mjestu primjene

 

bol

 

 

 

Pretrage

 

povišena razina kreatin

 

 

fosfokinaze u krvi

 

 

povećana težina

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenihradnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuje se opća medicinska skrb. Najčešća nuspojava zabilježena pri dozama lijeka Galafold od najviše 1250 mg bila je glavobolja, odnosno pri dozama od najviše 2000 mg omaglica.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: {nije još dodijeljena}; ATK oznaka: {nije još dodijeljena}

Fabryjeva bolest je progresivni X-vezani poremećaj nakupljanja u lizosomima koji se javlja u muškaraca i žena. Mutacije u genu GLA koje uzrokuju Fabryjevu bolest dovode do nedostatka lizosomskog enzima α-galaktozidaze A (α-Gal A) koji je potreban za metabolizam supstrata glikosfingolipida (npr. supstrata GL-3, lyso-Gb3). Stoga se smanjena aktivnost enzima α-Gal A povezuje s progresivnim nakupljanjem supstrata u podložnim organima i tkivima što dovodi do morbiditeta i mortaliteta povezanih s Fabryjevom bolešću.

Mehanizam djelovanja

Određene mutacije gena GLA mogu rezultirati stvaranjem abnormalno smotanih i nestabilnih mutiranih oblika enzima α-Gal A. Migalastat je farmakološki šaperon koji je osmišljen kako bi se selektivno i reverzibilno te s visokim afinitetom vezao za aktivna mjesta određenih mutiranih oblika enzima α-Gal A čiji genotipovi imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje. Vezivanje migalastata stabilizira te mutirane oblike enzima α-Gal A u endoplazmatskom retikulumu i olakšava

njihov pravilan transport do lizosoma. Jednom kada je u lizosomima, odvajanje migalastata obnavlja aktivnost enzima α-Gal A, što dovodi do katabolizma supstrata GL-3 i srodnih supstrata.

Mutacije gena GLA koje omogućuju i koje isključuju odgovor na liječenje lijekom Galafold navedene su u tablici 2., odnosno tablici 3. u nastavku. Mutacije gena GLA dostupne su također za pružatelje zdravstvene skrbi na adresi: www.galafoldamenabilitytable.com.

Navedene promjene nukleotida predstavljaju potencijalne promjene slijeda DNK koje rezultiraju mutacijom aminokiseline. Mutacija aminokiseline (promjena slijeda u proteinu) je najrelevantnija kod određivanja odgovora na lijek. Ako je dvostruka mutacija prisutna na istom kromosomu (i u muškaraca i u žena), takav će bolesnik odgovoriti na liječenje ako je dvostruka mutacija prisutna u jednom od unosa u tablici 2 (npr. D55V/Q57L). Ako je dvostruka mutacija prisutna na različitim kromosomima (samo u žena), takva će bolesnica odgovoriti na liječenje ako je bilo koja od pojedinačnih mutacija prisutna u tablici 2.

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C ili c.70T>A

c.T70C ili c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C ili c.72G>T

c.G72C ili c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G ili c.102T>A

c.T102G ili c.T102A

N34K

c.103G>C ili c.103G>A

c.G103C ili c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C ili c.108G>T

c.G108C ili c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C ili c.124A>T

c.A124C ili c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.126G>A ili c.126G>C ili

c.G126A ili c.G126C ili

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A ili c.153G>T ili

c.G153A ili c.G153T ili

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A ili c.207C>G

c.C207A ili c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A ili c.216G>T ili

c.G216A ili c.G216T ili

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C ili c.261G>T

c.G261C ili c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A ili c.288G>T ili

c.G288A ili c.G288T ili

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.337T>C ili c.339T>A ili

c.T337C ili c.T339A ili

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A ili c.408T>G

c.T408A ili c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C ili c.471G>T

c.G471C ili c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G ili c.525C>A

c.C525G ili c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T ili c.561G>A ili

c.G561T ili c.G561A ili

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C ili c.609G>T

c.G609C ili c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A ili c.687T>G

c.T687A ili c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C ili c.720G>T

c.G720C ili c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.729G>C ili c.729G>T

c.G729C ili c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G ili c.747C>A

c.C747G ili c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C ili c.772G>A

c.G772C ili c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T ili c.831G>C

c.G831T ili c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T ili c.840A>C

c.A840T ili c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C ili c.868A>T

c.A868C ili c.A868T

M290L

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A ili c.870G>C ili

c.G870A ili c.G870C ili

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T ili c.886A>C

c.A886T ili c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A ili c.888G>T ili

c.G888A ili c.G888T ili

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G ili c.897C>A

c.C897G ili c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T ili c.924A>C

c.A924T ili c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T ili c.936G>C

c.G936T ili c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C ili c.963G>T

c.G963C ili c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A ili c.966C>G

c.C966A ili c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C ili c.978G>T

c.G978C ili c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T ili c.1074G>C

c.G1074T ili c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

Tablica 2.: Tablica mutacija koje omogućuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutacije koje isključuju odgovor na liječenje lijekom Galafold navedene su u tablici 3. u nastavku.

Pojam NEPOZNATO u stupcu „promjena slijeda u proteinu” označava da se promjene slijeda u proteinu uzrokovane mutacijama ne mogu jednostavno izvesti iz promjena u nukleotidima te ih je potrebno eksperimentalno utvrditi. U tim slučajevima upitnici u popratnim zagradama označavaju da promjene koje su tamo istaknute nisu eksperimentalno potvrđene te možda nisu točne.

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.1A>C ili c.1A>T

c.A1C ili c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A ili c.3G>T ili c.3G>C

c.G3A ili c.G3T ili c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A ili c.72G>A

c.G71A ili c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A ili c.132G>A

c.G131A ili c.G132A

W44X

c.132G>T ili c.132G>C

c.G132T ili c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

G

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C ili c.139T>A

c.T139C ili c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A ili 141G>A

c.G140A ili G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C ili c.141G>T

c.G141C ili c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T ili c.144G>C

c.G144T ili c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A ili c.155G>C

c.T154A ili c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A ili c.167G>C

c.T166A ili c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A ili c.188G>C

c.T187A ili c.G188C

C63S

c.194G>C (pretpostavljeno

c.G194C (pretpostavljeno

NEPOZNATO(S65T )

mjesto prekrajanja)

mjesto prekrajanja)

 

c.194G>T (pretpostavljeno

c.G194T (pretpostavljeno

NEPOZNATO(S65I )

mjesto prekrajanja)

mjesto prekrajanja)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C ili c.228G>A ili

c.G228C ili c.G228A ili

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.233C>G ili c.233C>A

c.C233G ili c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C ili c.241T>A

c.T241C ili c.T241A

W81R

c.242G>A ili c.243G>A

c.G242A ili c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T ili c.243G>C

c.G243T ili c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G ili c.258T>A

c.T258G ili c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G ili c.279C>A

c.C279G ili c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A ili c.281G>C

c.T280A ili c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A ili c.285G>A

c.G284A ili c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T ili c.285G>C

c.G285T ili c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G ili c.305C>A

c.C305G ili c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G ili c.369T>A

c.T369G ili c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A ili c.394G>C

c.G394A ili c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G ili c.402T>A

c.T402G ili c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A ili c.412G>C

c.G412A ili c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A ili c.439G>C

c.G439A ili c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C ili c.444T>A ili

c.A442C ili c.T444A ili

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G ili c.453C>A

c.C453G ili c.C453A

Y151X

c.456C>A ili c.456C>G

c.C456A ili c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C ili c.484T>A

c.T484C ili c.T484A

W162R

c.485G>A ili c.486G>A

c.G485A ili c.G486A

W162X

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C ili c.486G>T

c.G486C ili c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C ili c.504A>T

c.A504C ili c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A ili c.515G>C

c.T514A ili c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A ili c.519C>G

c.C519A ili c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (pretpostavljeno

c.G547A (pretpostavljeno

NEPOZNATO (G183S )

mjesto prekrajanja)

mjesto prekrajanja)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A ili c.552T>G

c.T552A ili c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T ili c.588A>C

c.A588T ili c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C ili c.610T>A

c.T610C ili c.T610A

W204R

c.611G>A ili 612G>A

c.G611A ili G612A

W204X

c.612G>T ili c.612G>C

c.G612T ili c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.639G>A (pretpostavljeno

c.G639A (pretpostavljeno

NEPOZNATO

mjesto prekrajanja)

mjesto prekrajanja)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A ili c.648T>G

c.T648A ili c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A ili c.666C>G

c.C666A ili c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C ili c.676T>A

c.T676C ili c.T676A

W226R

c.677G>A ili c.678G>A

c.G677A ili c.G678A

W226X

c.678G>T ili c.678G>C

c.G678T ili c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G ili c.702T>A

c.T702G ili c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C ili c.706T>A

c.T706C ili c.T706A

W236R

c.707G>A ili c.708G>A

c.G707A ili c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C ili c.708G>T

c.G708C ili c.G708T

W236C

c.712A>C ili c.714T>A ili

c.A712C ili c.T714A ili

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A ili c.735G>A

c.G734A ili c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C ili c.778G>A

c.G778C ili c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A ili c.784T>C

c.T784A ili c.T784C

W262R

c.785G>A ili c.786G>A

c.G785A ili c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.786G>C ili c.786G>T

c.G786C ili c.G786T

W262C

c.789T>A ili c.789T>G

c.T789A ili c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A ili c.798T>G

c.T798A ili c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (pretpostavljeno

c.G801A (pretpostavljeno

NEPOZNATO (M267I )

mjesto prekrajanja)

mjesto prekrajanja)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A ili c.816C>G

c.C816A ili c.C816G

N272K

c.817T>C ili c.819T>A ili

c.T817C ili c.T819A ili

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A ili c.831G>A

c.G830A ili c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C ili c.837G>T

c.G837C ili c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C ili c.859T>A

c.T859C ili c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A ili c.861G>A

c.G860A ili c.G861A

W287X

c.861G>C ili c.861G>T

c.G861C ili c.G861T

W287C

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G ili c.881T>A

c.T881G ili c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G ili c.894T>A

c.T894G ili c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G ili c.960T>A

c.T960G ili c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A ili c.982G>C

c.G982A ili c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C ili c.1018T>A

c.T1018C ili c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A ili c.1020G>A

c.G1019A ili c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.1023A >C ili c.1023A>T

c.A1023C ili c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G ili c.1034C>A

c.C1034G ili c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C ili c.1045T>A

c.T1045C ili c.T1045A

W349R

c.1046G>A ili c.1047G>A

c.G1046A ili c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A ili c.1065C>G

c.C1065A ili c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A ili c.1081G>C

c.G1081A ili c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A ili c.1095T>G

c.T1095A ili c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C ili c.1149C>G ili

c.T1147C ili c.C1149G ili

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A ili c.1197G>A

c.G1196A ili c.G1197A

W399X

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G ili c.1202C>A

c.C1202G ili c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NEPOZNATO (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NEPOZNATO

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

NEPOZNATO

 

nsCG

 

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NEPOZNATO (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NEPOZNATO

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NEPOZNATO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NEPOZNATO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NEPOZNATO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NEPOZNATO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NEPOZNATO

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NEPOZNATO (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NEPOZNATO (del Exon3 i

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NEPOZNATO (del Exon3 i

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NEPOZNATO (del Exon3 i

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NEPOZNATO (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NEPOZNATO (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NEPOZNATO

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NEPOZNATO (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NEPOZNATO

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NEPOZNATO

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NEPOZNATO

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NEPOZNATO

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NEPOZNATO

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NEPOZNATO

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NEPOZNATO

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NEPOZNATO

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

NEPOZNATO

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NEPOZNATO

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NEPOZNATO

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NEPOZNATO

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NEPOZNATO

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NEPOZNATO

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NEPOZNATO

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NEPOZNATO

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NEPOZNATO

Tablica 3.: Mutacije koje isključuju odgovor na lijek Galafold (migalastat)

Promjena nukleotida

Promjena nukleotida

Promjena slijeda u

 

 

proteinu

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NEPOZNATO

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NEPOZNATO

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NEPOZNATO

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NEPOZNATO

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NEPOZNATO

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NEPOZNATO

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NEPOZNATO

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NEPOZNATO

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NEPOZNATO

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NEPOZNATO

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NEPOZNATO

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NEPOZNATO

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NEPOZNATO

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NEPOZNATO

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NEPOZNATO

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NEPOZNATO

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NEPOZNATO

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NEPOZNATO

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NEPOZNATO

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NEPOZNATO

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NEPOZNATO

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NEPOZNATO

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NEPOZNATO

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NEPOZNATO

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NEPOZNATO

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NEPOZNATO

 

 

NP GAL 0719

Nisu ispitane sve mutacije.

Farmakodinamički učinci

Liječenje lijekom Galafold u farmakodinamičkim ispitivanjima faze 2 u većine je bolesnika općenito dovelo do povećanja aktivnosti endogenog enzima α-Gal A u bijelim krvnim stanicama te u koži i bubrezima. U bolesnika s mutacijama koje omogućavaju odgovor na liječenje, razine GL-3 imale su tendenciju smanjenja u urinu te u intersticijskim kapilarama bubrega.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka Galafold ocijenjene su u dvama pivotalnim ispitivanjima faze 3 te u otvorenom nastavku ispitivanja. Svi bolesnici primili su preporučenu dozu lijeka Galafold od

123 mg svaki drugi dan.

Prvo ispitivanje faze 3 (ATTRACT) bilo je randomizirano otvoreno ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom kojim su ocijenjene djelotvornost i sigurnost lijeka Galafold u usporedbi s enzimskom nadomjesnom terapijom (ERT, engl. enzyme replacement therapy) (agalzidaza beta, agalzidaza alfa) u

52 muških i ženskih bolesnika s Fabryjevom bolešću koji su primali ERT prije pridruživanja ispitivanju te koji imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje (ispitivanje s bolesnicima koji su prethodno primali ERT). Ispitivanje je bilo strukturirano u dva razdoblja. Tijekom prvog razdoblja (18-mjesečno) bolesnici koji su prethodno primali ERT bili su randomizirani na prelazak s ERT-a na

lijek Galafold ili na nastavak uzimanja ERT-a. Drugo je razdoblje bilo neobavezni 12-mjesečni otvoreni nastavak ispitivanja gdje su svi ispitanici primali Galafold.

Drugo ispitivanje faze 3 (FACETS) bilo je 6-mjesečno randomizirano, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano ispitivanje (tijekom 6. mjeseca) s 18-mjesečnim otvorenim razdobljem radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Galafold u 50 muških i ženskih bolesnika s Fabryjevom bolešću koji nisu prethodno primali ERT ili koji su prethodno primali ERT i prekinuli su terapiju na najmanje šest mjeseci te koji imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje (ispitivanje s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT).

Funkcija bubrega

U ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, funkcija bubrega ostala je stabilna do 18 mjeseci terapije lijekom Galafold. Srednja godišnja stopa promjene u eGFRCKD-EPI iznosila je

-0,40 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,272; 1,478; n = 34) u skupini koja je primala Galafold u usporedbi s -1,03 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -3,636; 1,575; n = 18) u skupini koja je primala ERT. Srednja godišnja stopa promjene od početne vrijednosti eGFRCKD-EPI u bolesnika liječenih lijekom Galafold u trajanju od 30 mjeseci bila je -1,72 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,653; -0,782; n = 31).

U ispitivanju s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, funkcija bubrega ostala je stabilna do 3 godine terapije lijekom Galafold. Nakon prosječnog razdoblja od 36 mjeseci liječenja, srednja

godišnja stopa promjene u eGFRCKD-EPI iznosila je -0,81 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,00; 0,37). Nisu zabilježene klinički značajne razlike tijekom početnog 6-mjesečnog, placebom kontroliranog razdoblja.

Indeks mase lijevog ventrikula (LVMi)

U ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, a nakon 18-mjesečnog liječenja lijekom

Galafold, došlo je do statistički značajnog smanjenja LVMi (p < 0,05). Početne vrijednosti bile su

95,3 g/m2 za skupinu koja je primala Galafold i 92,9 g/m2 za skupinu koja je primala ERT, a srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u LVMi u 18. mjesecu bila je -6,6 (95 % Cl: -11,0; -2,1; n = 31) za Galafold i -2,0 (95 % Cl: -11,0; 7,0; n = 13) za ERT. Promjena LVMi (g/m2) od početne vrijednosti do 18. mjeseca u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula (ženski bolesnici s početnom

vrijednošću LVMi > 95 g/m2 te muški bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 115 g/m2) iznosila je -8,4 (95 % CI: -15,7; 2,6; n = 13) za migalastat i 4,5 (95 % CI: -10,7; 18,4; n = 5) za ERT. Nakon

30 mjeseci liječenja lijekom Galafold, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u LVMi bila je -3,8 (95 % CI: -8,9; 1,3; n = 28), a srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u LVMi u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku bila je -10,0 (95 % CI: -16,6; -3,3; n = 10).

U ispitivanju s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, Galafold je doveo do statistički značajnog smanjenja LVMi (p < 0,05); srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi od 18. do 24. mjeseca iznosila je -7,7 (95 % CI: -15,4; -0,01; n = 27). Nakon praćenja u otvorenom nastavku ispitivanja, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi od 30. do 36. mjeseca iznosila je -7,0 (95 % CI: -26,2; -7,9; n = 15). Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi od 18. do 24. mjeseca u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku (ženski bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 95 g/m2 ili muški bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 115 g/m2) iznosila je -18,6 (95 % CI: -38,2; 1,0; n = 8). Nakon praćenja u otvorenom nastavku ispitivanju, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku od 30. do 36. mjeseca iznosila je -30,0 (95 % CI: -57,9; -2,2; n = 4). Nisu zabilježene klinički značajne razlike u pogledu LVMi tijekom početnog 6-mjesečnog, placebom kontroliranog razdoblja.

Supstrat bolesti

U ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, razine lyso-Gb3 u plazmi blago su se povećale, ali ostale su niske u bolesnika s mutacijama koje omogućuju odgovor na liječenje koji su liječeni lijekom Galafold u razdoblju od 30 mjeseci trajanja ispitivanja. Razine lyso-Gb3 u plazmi također su ostale niske u bolesnika koji su primali ERT u razdoblju do 18 mjeseci.

U ispitivanju s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, Galafold je pokazao statistički značajna smanjenja koncentracija lyso-Gb3 u plazmi te inkluzija GL-3 u intersticijskim bubrežnim kapilarama u bolesnika s mutacijama koje omogućuju odgovor na liječenje. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala Galafold u 1. fazi pokazali su statistički značajno veće smanjenje (±SEM) srednjeg taloženja GL-3 u intersticijskim kapilarama (–0,25 ± 0,10; –39 %) u 6. mjesecu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p = 0,008). Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo u 1. fazi te koji su prešli na Galafold u 6. mjesecu (2.faza) također su pokazali statistički značajno smanjenje inkluzija GL-3 u intersticijskim kapilarama u 12. mjesecu (–0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Kvalitativna smanjenja razina GL-3 primijećena su u više vrsta bubrežnih stanica: podocitima, mezangijalnim stanicama, glomerularnim endotelnim stanicama, tijekom 12 mjeseci liječenja lijekom Galafold.

Kompozitni klinički ishod

U ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, analiza kompozitnog kliničkog ishoda koji se sastojao od bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih događaja ili smrti, je pokazala kako je učestalost događaja primijećenih u skupini koja je primala Galafold iznosila 29%, u usporedbi s 44 % u skupini koja je primala ERT tijekom 18 mjeseci. Učestalost događaja u bolesnika liječenih lijekom Galafold tijekom 30 mjeseci (32 %) bila je slična 18-mjesečnom razdoblju.

Ishod na temelju procjene bolesnika – ljestvica za ocjenu gastrointestinalnih simptoma

U ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali ERT, analize ljestvice za ocjenu gastrointestinalnih simptoma pokazale su da je liječenje lijekom Galafold bilo povezano sa statistički značajnim (p < 0,05) poboljšanjima u odnosu na skupinu koja je primala placebo od početka ispitivanja do 6. mjeseca u području proljeva te refluksa za bolesnike koji su imali simptome na početku ispitivanja. Tijekom otvorenog nastavka ispitivanja statistički značajna poboljšanja (p < 0,05) u odnosu na početnu vrijednost primijećena su u području proljeva i probavnih tegoba, uz trend poboljšanja u području konstipacije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Galafold u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju Fabryjeve bolesti (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost (AUC) za jednokratnu oralnu dozu migalastatklorida od 150 mg ili jednokratnu intravensku infuziju od 150 mg u trajanju od 2 sata iznosila je otprilike 75 %. Nakon jednokratne oralne doze otopine migalastatklorida od 150 mg, vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi iznosilo je otprilike 3 sata. Izloženost migalastatu u plazmi (AUC0-∞) i Cmax pokazali su povećanje proporcionalno dozi pri oralnim dozama migalastatklorida od 50 mg do 1250 mg.

Migalastat primijenjen uz obrok s visokim udjelom masti ili sat vremena prije obroka s visokim udjelom masti ili laganog obroka ili sat vremena nakon laganog obroka doveo je do značajnih smanjenja srednje ukupne izloženosti migalastatu (AUC0-∞) od 37 % do 42 %, te do smanjenja srednje maksimalne izloženosti migalastatu (Cmax) od 15 do 40 % u usporedbi s primjenom natašte. Vidjeti dio 4.2.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca volumen distribucije (Vz/F) migalastata nakon povećavanja jednokratne oralne doze (25 – 675 mg migalastat HCl) kretao se u rasponu od 77 do 133 l, što je pokazalo dobru distribuciju lijeka u tkiva, te prelazi ukupnu količinu vode u tijelu (42 litre). Nije bilo primijećeno

vezanje na proteine plazme nakon primjene [14C]-migalastatklorida u rasponu koncentracija između

1 i 100 M.

Biotransformacija

Na temelju podataka in vivo zaključuje se da je migalastat supstrat za UGT enzim koji predstavlja manje značajan put eliminacije. Migalastat nije supstrat za P-glikoprotein (P-gP) in vitro i ne smatra se vjerojatnim da bi migalastat bio podložan interakciji lijekova s citokromima P450. Farmakokinetičko ispitivanje u zdravih muških dobrovoljaca s dozom od 150 mg [14C]-migalastata HCl pokazalo je da se 99 % radioaktivno označene doze nađene u plazmi sastojalo od neizmijenjenog migalastata (77 %) te od tri dehidrogenirana konjugirana metabolita O-glukuronida M1 do M3 (13 %). Otprilike 9 % ukupne radioaktivnosti bilo je nedodijeljeno.

Eliminacija

Farmakokinetičko ispitivanje u zdravih muških dobrovoljaca s dozom od 150 mg [14C]-migalastatklorida pokazalo je da je otprilike 77 % radioaktivno označene doze pronađeno u urinu od kojih je 55% bilo izlučeno kao neizmijenjeni migalastat, a 4 % kao kombinirani metaboliti M1, M2 i M3. Otprilike 5 % ukupne radioaktivnosti uzorka bilo je od nedodijeljenih komponenata. Otprilike 20 % ukupne radioaktivno označene doze izlučeno je u fecesu, a neizmijenjeni migalastat bio je jedina mjerena komponenta.

Nakon povećavanja jednokratnih oralnih doza (25 – 675 mg migalastatklorida) nije primijećen nikakav trend za klirens CL/F. Pri dozi od 150 mg CL/F je iznosio otprilike 11 do 14 l/sat. Nakon primjene istih doza srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) kretalo se u rasponu od otprilike 3 do 5 sati.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Galafold nije ispitivan u bolesnika s Fabryjevom bolešću koji imaju GFRmanji od 30 ml/min/1,73 m2. U ispitivanju koje je uključivalo davanje jedne doze Galafolda u ispitanika koji nisu imali Fabryjevu bolest s različitim stupnjevima bubrežne insuficijencije, izloženosti su se povećale 4,3 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena ispitivanja s ispitanicima s oštećenom funkcijom jetre. S obzirom na puteve metabolizma i izlučivanja, ne očekuje se da smanjena funkcija jetre može utjecati na farmakokineti ku migalastata.

Starije osobe (> 65 godina)

Klinička ispitivanja lijeka Galafold obuhvatila su mali broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. U analizi populacijske farmakokinetike ocijenjen je učinak dobi na klirens migalastata iz plazme u populaciji bolesnika koji nisu prethodno primali ERT. Razlika u klirensu između bolesnika s Fabryjevom bolešću ≥ 65 godina i onih < 65 godina iznosila je 20 %, što se nije smatralo klinički značajnim.

Spol

Farmakokinetička svojstva migalastata nisu bila značajno različita između muškaraca i žena, neovisno o tome je li se radilo o zdravim dobrovoljcima ili osobama koje boluju od Fabryjeve bolesti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja jednokratne doze i ponovljenih doza, uz iznimku prolazne i potpuno reverzibilne neplodnosti u mužjaka štakora povezane s liječenjem migalastatom. Neplodnost povezana s liječenjem migalastatom zabilježena je pri klinički

značajnim izloženostima. Potpuna reverzibilnost zabilježena je nakon četiri tjedna od prestanka uzimanja lijeka. Slični nalazi primijećeni su pretklinički nakon liječenja drugim iminošećerima. U ispitivanju embrio-fetalne toksičnosti u kunića, nalazi koji uključuju embrio-fetalnu smrt, smanjenje srednje fetalne težine, usporenu osifikaciju i blago povećanu incidenciju malih koštanih abnormalnosti primijećeni su samo u dozama povezanima s toksičnošću za majku.

U ispitivanju kancerogenosti u štakora u trajanju od 104 tjedna bila je povećana incidencija adenoma stanica otočića gušterače u mužjaka pri razinama doza 19 puta višima od izloženosti (AUC) pri klinički djelotvornoj dozi. Riječ je o čestom spontanom tumoru u mužjaka štakora hranjenihad libitum. U nedostatku sličnih nalaza u ženki, rezultata baterija ispitivanja genotoksičnosti ili ispitivanja kancerogenosti s miševima Tg.rasH2 te nedostatku preneoplastičnih nalaza u gušterači u glodavaca ili majmuna, navedena pojava u mužjaka štakora ne smatra se povezanom s liječenjem te n jezin značaj za ljude nije poznat.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Prethodno geliran škrob (kukuruzni)

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule Želatina

Titanijev dioksid (E171) Indigotin (E132)

Tinta za označavanje

šelak

crni željezov oksid kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC / PCTFE / PVC/Al blister.

Pakiranje od 14 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amicus Therapeutics UK Ltd. Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Ujedinjeno Kraljevstvo

Tel. +44 1753 888 567

Faks +44 1753 437 192 e-pošta: info@amicusrx.co.uk

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1082/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

26.svibnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept