Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gardasil 9 (human papillomavirus vaccine [types...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J07BM

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGardasil 9
ATK šifraJ07BM
Tvarhuman papillomavirus vaccine [types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] (recombinant, adsorbed)
ProizvođačSanofi Pasteur MSD

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Gardasil 9 suspenzija za injekciju.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

9-valentno cjepivo protiv humanog papilomavirusa (rekombinantno, adsorbirano)

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 doza (0,5 ml) približno sadrži:

 

humani papilomavirus1 tip 6 L1 protein2, 3

30 mikrograma

humani papilomavirus1 tip 11 L1 protein2, 3

40 mikrograma

humani papilomavirus1 tip 16 L1 protein2, 3

60 mikrograma

humani papilomavirus1 tip 18 L1 protein2, 3

40 mikrograma

humani papilomavirus1 tip 31 L1 protein2, 3

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 33 L1 protein2, 3

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 45 L1 protein2, 3

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 52 L1 protein2, 3

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 58 L1 protein2, 3

20 mikrograma

1humani papilomavirus = HPV.

2L1 protein u obliku čestica nalik virusu proizvedenih u stanicama kvasca (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) tehnologijom rekombinantne DNA.

3adsorbiran na adjuvans amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat (0,5 miligrama Al).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju.

Suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra tekućina s bijelim talogom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Gardasil 9 je incidiran za aktivnu imunizaciju osoba od 9. godine starosti protiv sljedećih bolesti uzrokovanih HPV-om:

premalignih lezija i raka koji zahvaćaju cerviks, vulvu, vaginu i anus, uzrokovanih tipovima HPV-a u cjepivu

genitalnih bradavica (Condyloma acuminata) uzrokovanih određenim tipovima HPV-a.

Za važne informacije o podacima na kojima se temelje ove indikacije, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

Gardasil 9 mora se primjenjivati sukladno službenim preporukama.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Pojedinci u dobi od 9 do uključujući i 14 godina u vrijeme prve injekcije

Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 2 doze (vidjeti dio 5.1). Drugu dozu treba primjeniti između 5 i 13 mjeseci nakon prve doze. Ako se druga doza cjepiva primjenjuje nakon manje od 5 mjeseci od primjene prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza cjepiva.

Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci). Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.

Pojedinci u dobi od 15 godina i stariji u vrijeme prve injekcije

Gardasil 9 teba primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci).

Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.

Gardasil 9 treba primijeniti sukladno službenim preporukama.

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Gardasil 9 završe cijepljenje sa cjepivom Gardasil 9 (vidjeti dio 4.4).

Nije ustanovljeno je li potrebna doza za docjepljivanje.

Za Gardasil 9 nisu provedena ispitivanja koja koriste miješani režim primjene cjepiva (međusobno zamjenjivih) protiv HPV-a.

Ispitanici koji su prethodno bili cijepljeni prema 3-doznom režimu kvadrivalentnog cjepiva protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a (Gardasil ili Silgard), u daljnjem tekstu qHPV cjepivom, mogu primiti 3 doze cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija (djeca <9 godina)

Sigurnost i djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u djece mlađe od 9 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Ženska populacija u dobi od ≥27 godina

Sigurnost i djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 27 godina i starijih nisu ispitane (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Cjepivo treba primijeniti intramuskularnom injekcijom. Poželjno mjesto je deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

Gardasil 9 se ne smije injicirati intravaskularno, supkutano ili intradermalno. Cjepivo se ne smije miješati u istoj štrcaljki s drugim cjepivima i otopinama.

Za uputu o rukovanju cjepivom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Osobe s preosjetljivošću nakon prethodne primjene cjepiva Gardasil 9 ili cjepiva Gardasil/Silgard ne smiju primiti Gardasil 9.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prilikom odlučivanja o cijepljenju pojedinaca potrebno je uzeti u obzir rizik od prethodnog kontakta s HPV-om i moguću korist od cijepljenja.

Kao i sa svim cjepivima koja se injiciraju uvijek je potrebno imati na raspolaganju odgovarajuće medicinsko liječenje i nadzor u slučaju rijetkih anafilaktičkih reakcija nakon primjene cjepiva.

Sinkopa (nesvjestica), ponekad popraćena s padom, može uslijediti nakon ili čak i prije svakog cijepljenja, osobito u adolescenata, kao psihogeni odgovor na ubod injekcijskom iglom. Može biti popraćena s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i toničko-klonički pokreti udova tijekom oporavka. Stoga je cijepljenu osobu potrebno pažljivo nadgledati otprilike 15 minuta nakon primjene cjepiva. Važno je osigurati odgovarajuće mjere zaštite kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestice.

Cijepljenje treba odgoditi u osoba koje boluju od teške, akutne febrilne bolesti. Međutim, prisutnost manje infekcije, kao što je blaga infekcija gornjeg dijela dišnog sustava ili subfebrilna tjelesna temperatura, nisu kontraindikacije za imunizaciju.

Kao i sa bilo kojim cjepivom, cijepljenje cjepivom Gardasil 9 ne mora pružiti zaštitu svima koji su primili cjepivo.

Cjepivo će zaštititi samo od onih bolesti koje su uzrokovane tipovima HPV-a protiv kojih je cjepivo usmjereno (vidjeti dio 5.1). Stoga treba nastaviti primjenjivati odgovarajuću zaštitu od spolno prenosivih bolesti.

Cjepivo je samo za profilaktičku primjenu i ne djeluje na aktivne HPV infekcije ili klinički razvijenu bolest. Nije utvrđeno da cjepivo ima terapijski učinak. Stoga ovo cjepivo nije indicirano za liječenje raka cerviksa, vulve, vagine ili anusa, displastičkih lezija visokog stupnja na cerviksu, vulvi, vagini i anusu ili genitalnih bradavica. Također nije namijenjeno sprječavanju progresije drugih, već postojećih lezija povezanih s HPV-om.

Gardasil 9 neće spriječiti lezije uzrokovane tipom HPV-a koji je sadržan u cjepivu u osoba koje su u vrijeme cijepljenja zaražene tim tipom HPV-a (vidjeti dio 5.1).

Cijepljenje nije zamjena za rutinski pregled cerviksa. Budući da nijedno cjepivo nije 100% učinkovito i da Gardasil 9 neće pružiti zaštitu od svih tipova HPV-a ili infekcija HPV-om koje su prisutne u vrijeme cijepljenja, rutinski pregled cerviksa i dalje je od ključne važnosti i treba ga provoditi u skladu s lokalnim preporukama.

Nema podataka o primjeni cjepiva Gardasil 9 u osoba s narušenim imunološkim odgovorom. Sigurnost i imunogenost qHPV cjepiva ocijenjena je u osoba u dobi od 7 do 12 godina u kojih je potvrđena infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dio 5.1).

Osobe s narušenim imunološkim odgovorom zbog primjene jake imunosupresivne terapije, genetskog oštećenja, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili drugih uzroka možda neće odgovoriti na cjepivo.

Cjepivo se mora davati s oprezom osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer intramuskularna primjena cjepiva u ovih osoba može dovesti do krvarenja.

Trenutno su u tijeku ispitivanja s dugotrajnim praćenjem da bi se odredilo trajanje zaštite (vidjeti dio 5.1).

Nema podataka o sigurnosti, imunogenosti ili djelotvornosti koji bi govorili u prilog zamjenjivosti cjepiva Gardasil 9 bivalentnim ili kvadrivalentnim cjepivima protiv HPV-a.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu ispitane sigurnost i imunogenost u osoba koje su primile imunoglobulin ili pripravke dobivene iz krvi u razdoblju od 3 mjeseca prije cijepljenja.

Primjena s ostalim cjepivima

Gardasil 9 može se istodobno primijeniti kod docjepljivanja kombiniranim cjepivom koje sadrži difteriju (d) i tetanus (T) zajedno s pertusisom [acelularni, komponentni] (ap) i/ili poliomijelitisom [inaktivirani] (IPV) (dTap, dT-IPV i dTap-IPV cjepiva), pri čemu odgovor protutijela ni na jednu komponentu jednog ili drugog cjepiva neće biti značajno promijenjen. Nalaz se temelji na rezultatima kliničkog ispitivanja u kojem se kombinirano cjepivo dTap-IPV primijenilo istodobno s prvom dozom cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 4.8).

Primjena s hormonskim kontraceptivima

U kliničkim ispitivanjima, 60,2% žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile Gardasil 9 uzimalo je hormonske kontraceptive tijekom razdoblja cijepljenja u kliničkim ispitivanjima. Čini se da primjena hormonskih kontraceptiva nije utjecala na specifični imunološki odgovor na tipove virusa u cjepivu Gardasil 9.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoće) nije ukazala na malformativne niti feto/neonatalne toksične učinke cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Međutim, smatra se da ti podaci nisu dovoljni kako bi se preporučila primjena cjepiva Gardasil 9 tijekom trudnoće. Cijepljenje treba odgoditi nakon završetka trudnoće (vidjeti dio 5.1).

Dojenje

Gardasil 9 može se primijeniti tijekom dojenja.

Ukupno 92 žene dojile su u razdoblju cijepljenja tijekom kliničkih ispitivanja cjepiva Gardasil 9. U ispitivanjima, imunogenost cjepiva bila je usporediva između dojilja i žena koje nisu dojile. Osim toga, profil nuspojava u dojilja bio je usporediv s onim u žena u cjelokupnoj populaciji u ispitivanjima sigurnosti. Nije bilo ozbiljnih nuspojava povezanih s cjepivom prijavljenih u dojenčadi dojene u razdoblju cijepljenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku cjepiva Gardasil 9 na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Gardasil 9 ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka navedenih u dijelu 4.8 "Nuspojave" mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

A. Sažetak sigurnosnog profila

U 7 kliničkih ispitivanja, osobe su primile Gardasil 9 na dan uključenja u ispitivanje i približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Sigurnost je procijenjena pomoću kartice za izvještavanje o cijepljenju kroz 14 dana nakon svake injekcije cjepiva Gardasil 9. Ukupno je 15 776 osoba (10 495 ispitanika u dobi od 16 do 26 godina i 5281 adolescenata u dobi od 9 do 15 godina u trenutku uključenja) primilo Gardasil 9. Nekoliko osoba (0,1%) prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava.

Najčešće nuspojave opažene s cjepivom Gardasil 9 bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (u 84,8% cijepljenih osoba unutar 5 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja) i glavobolja (13,2% cijepljenih osoba unutar 15 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja). Ove su nuspojave obično bile blagog do umjerenog intenziteta.

B. Tablični prikaz nuspojava

Klinička ispitivanja

Nuspojave za koje se smatralo da postoji barem mogućnost da su povezane s cijepljenjem svrstane su u kategorije prema učestalosti.

Učestalosti su prijavljene kao:

-vrlo česte (≥1/10)

-česte (≥1/100 i <1/10)

Tablica 1: Nuspojave nakon primjene cjepiva Gardasil 9 koje su se javile s učestalošću od najmanje 1,0% iz kliničkih ispitivanja

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

često

omaglica

 

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina

 

 

 

 

 

 

vrlo često

na mjestu injiciranja: bol, oticanje, eritem

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

mjestu primjene

često

pireksija, umor,

 

 

na mjestu injiciranja: pruritus, hematom

 

 

 

U kliničkom ispitivanju na 1053 zdrava adolescenta u dobi od 11 do 15 godina prijavljeno je više reakcija na mjestu primjene (oticanje, eritem), glavobolja i pireksija nakon primjene prve doze cjepiva Gardasil 9 istodobno s docjepljivanjem kombiniranim cjepivom protiv difterije, tetanusa, pertusisa [acelularno, komponentno] i poliomijelitisa [inaktivirano]. Opažene razlike bile su <10% i u većine su ispitanika prijavljene nuspojave bile blagog do umjerenog intenziteta (vidjeti dio 4.5).

Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet

Sljedeće nuspojave spontano su prijavljene tijekom primjene cjepiva qHPV nakon odobrenja za stavljanje u promet pa mogu biti opažene i nakon stavljanja u promet cjepiva Gardasil 9. Iskustvo u pogledu sigurnosti primjene nakon stavljanja u promet cjepiva qHPV relevantno je i za Gardasil 9 jer oba cijepiva sadrže L1 proteine ista 4 tipa HPV-a.

Budući da su prijave tih događaja bile dobrovoljne i zaprimljene iz populacije nepoznate veličine, nije moguće pouzdano ocijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za sve događaje, uzročno-posljedični odnos s izloženosti cjepivu.

Infekcije i infestacije: celulitis na mjestu primjene injekcije.

Poremećaji krvi i limfnog sustava: idiopatska trombocitopenična purpura, limfadenopatija.

Poremećaji imunološkog sustava: reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, bronhospazam i urtikariju.

Poremećaji živčanog sustava: akutni diseminirani encefalomijelitis, Guillain-Barréov sindrom, sinkopa ponekad praćena toničko-kloničkim kretnjama.

Poremećaji probavnog sustava: povraćanje.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: artralgija, mijalgija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: astenija, zimica, malaksalost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM03

Mehanizam djelovanja

Gardasil 9 je adjuvantno neinfektivno 9-valentno rekombinantno cjepivo. Pripremljeno je od visokopročišćenih čestica nalik virusu glavnog L1 proteina kapside četiri tipa HPV-a (6, 11, 16 i 18) kakva sadrže cjepiva qHPV Gardasil ili Silgard i 5 dodatnih tipova HPV-a (31, 33, 45, 52 i 58). U njemu se koristi isti adjuvans od amorfnog aluminijevog hidroksifosfat sulfata kao i u cjepivu qHPV. Čestice nalik virusu ne mogu inficirati stanice niti se reproducirati ili izazvati bolest. Smatra se da je djelotvornost L1 čestica nalik virusu sadržanih u cjepivu posredovana razvojem humoralnog imunološkog odgovora.

Na temelju epidemioloških ispitivanja očekuje se da će Gardasil 9 štititi protiv tipova HPV-a koji uzrokuju približno 90% raka cerviksa, više od 95% adenokarcinoma in situ (AIS); 75-85% cervikalnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja (CIN 2/3); 85-90% raka vulve povezanih s HPV-om; 90- 95% vulvarnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja povezanih s HPV-om (VIN 2/3), 80-85% raka vagine povezanih s HPV-om, 75-85% vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (VaIN 2/3), 90-95% raka anusa povezanih s HPV-om, 85-90% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (AIN 2/3) i 90% genitalnih bradavica.

Indikacija za Gardasil 9 temelji se na:

neinferiornoj imunogenosti između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina, žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina; posljedično se može zaključiti da je djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 6, 11, 16 ili 18 HPV-a usporediva s onom cjepiva qHPV.

dokazanoj djelotvornosti protiv perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina; i

dokazanoj neinferiornoj imunogenosti protiv tipova HPV-a u cjepivu Gardasil 9 u dječaka i djevojčica u dobi od 9 do 15 godina i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina, u usporedbi s djevojkama i ženama u dobi od 16 do 26 godina.

Klinička ispitivanja cjepiva qHPV

Djelotvornost u žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina

Djelotvornost je bila ocijenjena u 6 placebom kontroliranih, dvostruko slijepih, randomiziranih kliničkih ispitivanja faze II i III koja su obuhvatila 28 413 ispitanika (20 541 djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina i 4055 dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina te 3817 žena u dobi od 24 do 45 godina). Cjepivo qHPV učinkovito je smanjilo incidenciju CIN-a (bilo kojeg stupnja uključujući CIN 2/3); AIS-a; genitalnih bradavica; VIN-a 2/3 i VaIN-a 2/3 povezanog s tipovima 6, 11, 16 ili 18 HPV-a sadržanima u cjepivu u djevojaka i žena koje su na početku ispitivanja imale negativan PCR nalaz i bile seronegativne (Tablica 2). Cjepivo qHPV učinkovito je smanjilo incidenciju genitalnih bradavica povezanih s tipovima 6 i 11 HPV-a sadržanima u cjepivu u dječaka i muškaraca koji su na početku ispitivanja imali negativan PCR nalaz i bili seronegativni. Djelotvornost protiv penilne/perinealne/perianalne intraepitelne neoplazije (PIN) stupnja 1/2/3 ili penilnog/perinealnog/perianalnog raka nije dokazana jer je broj slučajeva bio previše ograničen da bi se postigla statistička značajnost (Tablica 2). Cjepivo qHPV učinkovito je smanjilo incidenciju analne intraepitelne neoplazije (AIN) stupnja 2 i 3 povezane s tipovima 6, 11, 16 i 18 HPV-a sadržanima u cjepivu u dječaka i muškaraca koji su na početku ispitivanja imali negativan PCR nalaz i bili seronegativni (Tablica 2).

Tablica 2: Analiza djelotvornosti cjepiva qHPV u PPE* populaciji za tipove HPV-a sadržane u cjepivu

Ishodi bolesti

 

qHPV

 

Placebo kontrola

% djelotvornosti

 

 

 

Broj

 

Broj

N

 

 

N

(95% CI)

 

 

slučajeva

slučajeva

 

 

 

 

 

 

Djevojke i žene u dobi od 16 do 26 godina

 

 

 

 

 

CIN 2/3 ili AIS povezan s

 

 

98,2

(93,5; 99,8)

tipovima 16 ili 18 HPV-a**

 

 

CIN (CIN 1, CIN 2/3) ili AIS

 

 

96,0

(92,3; 98,2)

povezan s tipovima 6, 11, 16

 

 

ili 18 HPV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

VIN 2/3 povezan s tipovima 6,

 

 

100,0

(67,2; 100,0)

11, 16 ili 18 HPV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VaIN 2/3 povezan s tipovima

 

 

100,0

(55,4; 100,0)

6, 11, 16 ili 18 HPV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genitalne bradavice povezane

 

 

99,0

(96,2; 99,9)

s tipovima 6, 11, 16 ili 18

 

 

HPV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

Dječaci i muškarci u dobi od 16 do 26 godina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanjske genitalne lezije

 

 

90,6

(70,1; 98,2)

povezane s tipovima 6, 11, 16

 

 

ili 18 HPV-a***

 

 

 

 

 

 

 

 

Genitalne bradavice povezane

 

 

89,3

(65,3; 97,9)

s tipovima 6, 11, 16 ili 18

 

 

HPV-a***

 

 

 

 

 

 

 

 

PIN 1/2/3 povezan s tipovima

 

 

100,0 (-52,1;

6, 11, 16 ili 18 HPV-a***

 

 

 

100,0)

AIN 2/3 povezan s tipovima 6,

 

 

74,9 (8,8; 95,4)

11, 16 ili 18 HPV-a****

 

 

*PPE populacija sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u

ispitivanje, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja i nisu bile prethodno izložene (negativan PCR nalaz i seronegativnost) relevantnim tipovima HPV-a (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije 1. doze i tijekom 1 mjeseca nakon 3. doze (7. mjesec).

Analize kombiniranih ispitivanja bile su prospektivno planirane i uključile su primjenu sličnih kriterija za ulazak u ispitivanje.

N=broj osoba s najmanje 1 posjetom zbog praćenja nakon 7. mjeseca. CI=interval pouzdanosti.

**Bolesnici su bili praćeni do 4 godine (medijan: 3,6 godina)

***Medijan trajanja praćenja: 2,4 godine.

****Medijan trajanja praćenja bio je 2,15 godina.

Djelotvornost u žena u dobi od 24 do 45 godina

Djelotvornost cjepiva qHPV u žena u dobi od 24 do 45 godina bila je ocijenjena u 1 placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (Protokol 019, FUTURE III) koje je uključilo ukupno 3817 žena.

U PPE populaciji, djelotvornost cjepiva qHPV protiv kombinirane incidencije perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i raka cerviksa povezanih s tipovima 6, 11, 16 ili 18 HPV-a iznosila je 88,7% (95% CI: 78,1; 94,8). Djelotvornost cjepiva qHPV protiv kombinirane incidencije perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i raka cerviksa povezane s tipovima 16 ili 18 HPV-a iznosila je 84,7% (95% CI: 67,5; 93,7).

Ispitivanja dugotrajne djelotvornosti

Trenutno se prati podskupina ispitanika tijekom 10 do 14 godina nakon cijepljenja cjepivom qHPV zbog sigurnosti, imunogenosti i zaštite od kliničkih bolesti povezanih s tipovima 6/11/16/18 HPV-a.

Opaženo je da odgovor protutijela (nakon 3. doze) traje 10 godina u adolescenata koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 9 do 15 godina; 9 godina u žena koje su u vrijeme cijepljenja bile u dobi od 16 do 23 godine; 6 godina u muškaraca koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 16 do 26 godina i 8 godina u žena koje su u vrijeme cijepljenja bile u dobi od 24 do 45 godina.

U dugotrajnom produžetku ispitivanja na temelju registra u žena u dobi od 16 do 23 godine koje su cijepljene cjepivom qHPV u temeljnom ispitivanju (n=1984), u razdoblju do približno 10 godina nisu bili opaženi slučajevi bolesti povezanih s HPV-om (CIN visokog stupnja povezan s tipovima 6/11/16/18 HPV-a). U ovom je ispitivanju statistički dokazana zaštita u trajanju od približno 8 godina.

U dugotrajnim produžecima kliničkih ispitivanja opažena je zaštita nakon 3. doze u PPE populaciji. PPE populacija sastojala se od osoba:

-koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja,

-koje su imale seronegativan nalaz za relevantne HPV tipove (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije

1. doze i bile su među ispitanicima u dobi od 16 godina i starijima u vrijeme uključivanja u temeljno ispitivanje, te su imale negativan PCR nalaz za relevantne HPV tipove prije 1. prve doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec).

U gore navedenim produžecima kliničkih ispitivanja, u ispitanika koji su primili qHPV cjepivo u temeljnom ispitivanju nije bilo opaženih slučajeva intraepitelnih neoplazija visokog stupnja niti slučajeva genitalnih bradavica:

-tijekom 10,7 godina u djevojčica (n=369) i 10,6 godina u dječaka (n=326), koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 9 do 15 godina (medijan praćenja 10,0 godina u djevojčica odnosno 9,9 godina u dječaka);

-tijekom 9,6 godina u muškaraca (n=918), koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 16 do 26 godina (medijan praćenja 8,5 godina) i

-tijekom 8,4 godina u žena (n=684) koje su u vrijeme cijepljenja bile u dobi od 24 do 45 godina (medijan praćenja 7,2 godina).

Djelotvornost u osoba zaraženih HIV-om

Ispitivanje u kojem se dokumentirala sigurnost i imunogenost cjepiva qHPV provedeno je u 126 osoba u dobi od 7 do 12 godina zaraženih virusom HIV-a s početnim CD4% ≥15 i najmanje 3 mjeseca visokoaktivne antiretrovirusne terapije (HAART) u ispitanika s CD4% <25 (od kojih je 96 primilo cjepivo qHPV). Serokonverzija za sva četiri antigena dogodila se u više od 96% ispitanika. Geometrijski srednji titar bio je nešto niži nego geometrijski srednji titar zabilježen u drugim ispitivanjima u osoba iste dobi koje nisu bile zaražene HIV-om. Klinički značaj nižeg odgovora nije poznat. Sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom u drugim ispitivanjima u osoba koje nisu bile zaražene HIV-om. Cijepljenje nije utjecalo na CD4% ili RNA HIV-a u plazmi.

Klinička ispitivanja cjepiva Gardasil 9

Djelotvornost i/ili imunogenost cjepiva Gardasil 9 bile su ocijenjene u osam kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja koja su ocjenjivala djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u odnosu na placebo nisu bila prihvatljiva jer se cijepljenje protiv HPV-a preporučuje i provodi u mnogim zemljama zbog zaštite od infekcije HPV-om i bolesti uzrokovane tim virusom.

Stoga se u pivotalnom kliničkom ispitivanju (Protokol 001) ocjenjivala djelotvornost cjepiva Gardasil 9 koristeći cjepivo qHPV kao komparator.

Djelotvornost protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a primarno se ocijenila pomoću strategije ekstenzije (engl. bridging strategy) koja je pokazala da je imunogenost (mjerena geometrijskim srednjim titrom [engl. Geometric Mean Titer, GMT]) cjepiva Gardasil 9 usporediva s imunogenošću cjepiva qHPV (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 i GDS07C/Protokol 020).

U pivotalnom ispitivanju Protokol 001, djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a ocijenjena je u usporedbi s cjepivom qHPV u žena u dobi od 16 do 26 godina (N=14 204: 7099 primilo je Gardasil 9; 7105 primilo je cjepivo qHPV).

U Protokolu 002 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 15 godina i žena u dobi od 16 do 26 godina (N=3066: 1932 djevojčica, 666 dječaka i 468 žena primilo je Gardasil 9).

U Protokolu 003 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i žena u dobi od 16 do 26 godina (1103 heteroseksualna muškarca [HM], 313 muškaraca koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima [MSM] i 1099 žena primilo je Gardasil 9).

U Protokolima 005 i 007 ocijenio se Gardasil 9 primijenjen istovremeno s cjepivima koja se rutinski preporučuju za djevojčice i dječake u dobi od 11 do 15 godina (N=2295).

U Protokolu 006 ocijenjena je primjena cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i žena u dobi od 12 do

26 godina koje su prethodno bile cijepljene cjepivom qHPV (N=921; 615 je primilo Gardasil 9, a 306 je primilo placebo).

GDS01C/Protokol 009 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina (N=600; 300 je primilo Gardasil 9, a 300 je primilo cjepivo qHPV).

GDS07C/Protokol 020 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (N=500; 249 je primilo Gardasil 9, a 251 je primilo cjepivo qHPV).

U Protokolu 010 ocijenjena je imunogenost 2 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina i 3 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina te žena u dobi od 16 do 26 godina (N = 1518; 753 djevojčica, 451 dječak i 314 žena).

Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a

Usporedba između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV u pogledu tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a provedena je u populaciji žena u dobi od 16 do 26 godina iz Protokola 001, djevojčica u dobi od 9 do 15 godina iz GDS01C/Protokola 009 te muškaraca u dobi od 16 do 26 godina iz GDS07C/Protokola 020.

Statističkom analizom neinferiornosti provedenom u 7. mjesecu usporedili su se geometrijski srednji titri cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18 u osoba kojima je bio primijenjen Gardasil 9 i osoba kojima je bio primjenjen Gardasil. Imunološki odgovori, mjereni geometrijskim srednjim titrom, na Gardasil 9 bili su neinferiorni imunološkom odgovoru na Gardasil (Tablica 3). U kliničkim je ispitivanjima 98,2% do 100% onih koji su primili Gardasil 9 postalo seropozitivno u pogledu protutijela na svih 9 tipova HPV-a sadržanih u cjepivu do 7. mjeseca u svim ispitanim skupinama.

Tablica 3: Usporedba imunoloških odgovora (na temelju cLIA) na Gardasil 9 i cjepivo qHPV za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a u PPI* populaciji djevojčica u dobi od 9 do 15 godina te žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina

 

 

Gardasil 9

Cjepivo qHPV

Gardasil 9/

 

 

cjepivo qHPV

POPULACIJA

 

 

 

 

 

 

N

 

GMT

N

GMT

GMT

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

(95% CI) #

 

(n)

 

mMU§/ml

(n)

mMU§/ml

omjer

 

Anti-HPV 6

 

 

 

 

 

 

 

 

Djevojčice u dobi

 

1679,4

1565,9

1,07

(0,93; 1,23)

od 9 do 15 godina

(273)

 

(1518,9; 1856,9)

(261)

(1412,2;

1736,3)

 

 

 

Žene u dobi od 16

 

893,1

875,2

1,02

(0,99; 1,06)

do 26 godina

(3993)

 

(871,7; 915,1)

(3975)

(854,2;

896,8)

 

 

Muškarci u dobi od

 

758,3

618,4

1,23

(1,04; 1,45)

16 do 26 godina

(228)

 

(665,9; 863,4)

(226)

(554,0;

690,3)

 

 

Anti-HPV 11

 

 

 

 

 

 

 

 

Djevojčice u dobi

 

1315,6

1417,3

0,93

(0,80; 1,08)

od 9 do 15 godina

(273)

 

(1183,8; 1462,0)

(261)

(1274,2;

1576,5)

 

 

 

Žene u dobi od 16

 

666,3

830,0

0,80

(0,77; 0,83)

do 26 godina

(3995)

 

(649,6; 683,4)

(3982)

(809,2;

851,4)

 

 

Muškarci u dobi od

 

681,7

769,1

0,89

(0,76; 1,04)

16 do 26 godina

(228)

 

(608,9; 763,4)

(226)

(683,5;

865,3)

 

 

Anti-HPV 16

 

 

 

 

 

 

 

 

Djevojčice u dobi

 

6739,5

6887,4

0,97

(0,85; 1,11)

od 9 do 15 godina

(276)

 

(6134,5; 7404,1)

(270)

(6220,8; 7625,5)

 

 

Žene u dobi od 16

 

3131,1

3156,6

0,99

(0,96; 1,03)

do 26 godina

(4032)

 

(3057,1; 3206,9)

(4062)

(3082,3;

3232,7)

 

 

Muškarci u dobi od

 

3924,1

3787,9

1,04

(0,89; 1,21)

16 do 26 godina

(234)

 

(3513,8; 4382,3)

(237)

(3378,4;

4247,0)

 

 

Anti-HPV 18

 

 

 

 

 

 

 

 

Djevojčice u dobi

 

1956,6

1795,6

1,08

(0,91; 1,29)

od 9 do 15 godina

(276)

 

(1737,3; 2203,7)

(269)

(1567,2;

2057,3)

 

 

Žene u dobi od 16

 

804,6

678,7

1,19

(1,14; 1,23)

do 26 godina

(4539)

 

(782,7; 827,1)

(4541)

(660,2; 697,7)

 

 

Muškarci u dobi od

 

884,3

790,9

1,12

(0,91; 1,37)

16 do 26 godina

(234)

 

(766,4; 1020,4)

(236)

(683,0;

915,7)

 

 

*PPI populacija sastojala se od osoba koje su primile sve tri doze cjepiva unutar prethodno definiranih raspona dana, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja, dostigle su prethodno definirane kriterije za interval između 6. i 7. mjeseca posjeta, bile su seronegativne za relevantni(e) tip(ove) HPV-a (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije 1. doze, i među ženama u dobi od 16 do 26 godina koje su imale negativan PCR nalaz za relevantni(e) tip(ove) HPV-a prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec).

§mMU=mili-Merck jedinice.

p-vrijednost <0,001.

#Dokaz neinferiornosti zahtijevao je da niža granica 95% CI-a omjera GMT-a bude viša od 0,67. CI=interval pouzdanosti.

GMT=geometrijski srednji titar. cLIA=kompetitivni Luminex imunološki test.

N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.

Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a

Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 26 godina bila je ocijenjena u dvostruko slijepom, randomiziranom, kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom (Protokol 001) koje je uključilo ukupno 14 204 žena (Gardasil 9=7099; cjepivo qHPV=7105). Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze uz medijan trajanja od 43 mjeseca nakon 3. doze.

Gardasil 9 je bio djelotvoran u sprječavanju perzistentne infekcije i bolesti povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a (Tablica 4). Gardasil 9 je također smanjio incidenciju abnormalnih nalaza Papa- testa povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a, postupaka na cerviksu i vanjskim spolnim organima (tj, biopsija) i konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (Tablica 4).

Tablica 4: Analiza djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u PPEpopulaciji žena u dobi od 16 do 26 godina

 

Gardasil 9

Cjepivo qHPV

 

Ishod bolesti

N=7099

N=7105

%Djelotvornosti**

 

 

 

 

n

Broj

n

Broj

(95% CI)

 

 

slučajeva*

slučajeva*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CIN 2/3, AIS, rak cerviksa, VIN 2/3,

 

 

 

 

97,4

VaIN 2/3, rak vulve i rak vagine

povezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58

(85,0; 99,9)

 

 

 

 

HPV-aα

 

 

 

 

 

CIN 2/3 ili AIS povezan s tipovima

97,1

31, 33, 45, 52 i 58 HPV-aα

 

 

 

 

(83,5; 99,9)

CIN2 povezan s tipovima 31, 33, 45,

96,9

52 i 58 HPV-a

 

 

 

 

(81,5; 99,8)

CIN3 povezan s tipovima 31, 33, 45,

52 i 58 HPV-a

 

 

 

 

(39,4; 100)

VIN 2/3, VaIN 2/3 povezan s

100,0

tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a

(-71,5; 100,0)

 

 

 

 

Perzistentna infekcija ≥6 mjeseci

96,0

povezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i

(94,6; 97,1)

58 HPV-a§

 

 

 

 

Perzistentna infekcija ≥12 mjeseci

96,7

povezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i

(95,1; 97,9)

58 HPV-a

 

 

 

 

Abnormalni nalaz Papa-testa#

 

 

 

 

92,9

pozitivan na ASC-US HR-HPV ili

lošiji povezano s tipovima 31, 33, 45,

(90,2; 95,1)

 

 

 

 

52 i 58 HPV-a

 

 

 

 

 

Konačni terapijski postupci na

90,2

cerviksu povezani s tipovima 31, 33,

(75,0; 96,8)

45, 52 i 58 HPV-a

 

 

 

 

PPE populacija sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja i nisu bile prethodno izložene (negativan PCR nalaz i seronegativnost) relevantnim tipovima HPV-a (tipovi 31, 33, 45, 52 i 58) prije 1. doze, te su i tijekom 1 mjeseca nakon 3. doze (7. mjesec) ostale PCR negativne na relevantne tipove HPV-a.

N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.

§Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom dva ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec).

Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom tri ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec).

#Papanicolaou test. CI=interval pouzdanosti.

ASC-US=atipične skvamozne stanice neodređene značajnosti. HR=visoki rizik.

*Broj osoba s najmanje jednim kontrolnim posjetom zbog praćenja nakon 7. mjeseca. **Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze (medijan 43 mjeseca nakon 3. doze). αNije bilo dijagnosticiranih slučajeva raka cerviksa, VIN2/3, raka vulve i vagine u PPE populaciji. †Elektrokirurška ekscizija petljom (LEEP) ili konizacija.

Dodatna procjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a

Budući da se djelotvornost cjepiva Gardasil 9 nije mogla ocijeniti u odnosu na placebo, provedene su sljedeće eksplorativne analize.

Ocjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv bolesti cerviksa visokog stupnja uzrokovanih tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u PPE

Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 2 i lošijeg povezanog s tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 94,4% (95% CI 78,8; 99,0) uz 2/5952 naspram 36/5947 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 3 povezanog s tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 100% (95% CI 46,3; 100,0) uz 0/5952 naspram 8/5947 slučajeva.

Učinak cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija i konačnih terapijskih postupaka na cerviksu povezanih s tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u PPE

Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija cerviksa povezanih s tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 95,9% (95% CI 92,7; 97,9) uz 11/6016 naspram 262/6018 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na broj konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (uključujući postupak elektrokiruške ekscizije petljom [LEEP] ili konizacije) povezanih s tipovima 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 90,7% (95% CI 76,3; 97,0) uz 4/6016 naspram 43/6018 slučajeva.

Imunogenost

Minimalni anti-HPV titar koji osigurava djelotvornu zaštitnu nije utvrđen.

Za ocjenu imunogenosti na svaki od tipova HPV-a sadržanih u cjepivu koristili su se tipsko-specifični imunološki testovi s tipsko-specifičnim kriterijima. Ti su testovi mjerili protutijela na neutralizirajuće epitope kod svakog od tipova HPV-a u cjepivu. Ljestvice za ove testove jedinstvene su za svaki tip HPV-a; stoga nisu prikladne usporedbe između tipova ili s drugim testovima.

Imunološki odgovor na Gardasil 9 u 7. mjesecu

Imunogenost je mjerena (1) postotkom osoba koje su imale seropozitivni nalaz za protutijela na relevantne tipove HPV-a sadržane u cjepivu i (2) geometrijskim srednjim titrom.

Gardasil 9 izazvao je jaki odgovor anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 i anti-HPV 58 izmjeren u 7. mjesecu, u Protokolima 001, 002, 005, 007 i GDS01C/Protokol 009 (Tablica 5). U kliničkim ispitivanjima je 99,6% do 100% onih koji su primili Gardasil 9 postalo seropozitivno za protutijela na svih 9 tipova sadržanih u cjepivu do 7. mjeseca u svim testiranim skupinama. GMT-ovi su bili viši u djevojčica i dječaka nego u žena u dobi od 16 do 26 godina i viši u dječaka nego u djevojčica i žena.

Tablica 5: Sažeti prikaz geometrijskih srednjih titara anti-HPV prema cLIA u PPI* populaciji u 7. mjesecu

Populacija

N

n

GMT

(95% CI) mMU§/ml

Anti-HPV 6

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

1744,6 (1684,7; 1806,7)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

2085,3 (1984,2; 2191,6)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

893,7 (873,5; 914,3)

godina

 

 

 

Anti-HPV 11

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

1289,7 (1244,3; 1336,8)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

1469,2 (1397,7; 1544,4)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

669,3 (653,6; 685,4)

godina

 

 

 

Anti-HPV 16

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

7159,9 (6919,7; 7408,5)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

8444,9 (8054,2; 8854,5)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

3159,0 (3088,6; 3231,1)

godina

 

 

 

Anti-HPV 18

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

2085,5 (2002,2; 2172,3)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

2620,4 (2474,3; 2775,2)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

809,9 (789,2; 831,1)

godina

 

 

 

Anti-HPV 31

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

1883,3 (1811,3; 1958,1)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

2173,5 (2057,0; 2296,6)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

664,8 (647,4; 682,6)

godina

 

 

 

Anti-HPV 33

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

960,6 (927,5; 994,9)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

1178,6 (1120,9; 1239,4)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

419,2 (409,6; 429,1)

godina

 

 

 

Anti-HPV 45

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

728,7 (697,6; 761,2)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

841,7 (790,0; 896,7)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

254,1 (247,0; 261,5)

godina

 

 

 

Anti-HPV 52

 

 

 

Populacija

N

n

GMT

(95% CI) mMU§/ml

Djevojčice u dobi od 9 do 15

978,2 (942,8; 1015,0)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

1062,2 (1007,2; 1120,2)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

382,4 (373,0; 392,0)

godina

 

 

 

Anti-HPV 58

 

 

 

Djevojčice u dobi od 9 do 15

1306,0 (1259,8; 1354,0)

godina

 

 

 

Dječaci u dobi od 9 do 15

1545,8 (1470,6; 1624,8)

godina

 

 

 

Žene u dobi od 16 do 26

489,2 (477,5; 501,2)

godina

 

 

 

*PPI populacija sastojala se od osoba koje su primile sve tri doze cjepiva unutar prethodno definiranih raspona dana, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja, dostigle su prethodno definirane kriterije za interval između 6. i 7. mjeseca posjeta, bile su seronegativne za relevantni(e) tip(ove) HPV-a (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije 1. doze, i među ženama u dobi od 16 do 26 godina koje su imale negativan PCR nalaz za relevantni(e) tip(ove) HPV-a prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec).

§mMU=mili-Merck jedinice. cLIA=kompetitivni Luminex imunološki test. CI=interval pouzdanosti.

GMT=geometrijski srednji titar.

N=broj osoba randomiziranih u skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.

Odgovori protutijela na HPV u 7. mjesecu u djevojčica/dječaka u dobi od 9 do 15 godina bili su usporedivi s odgovorima protutijela na HPV u žena u dobi od 16 do 26 godina u kombiniranoj bazi podataka ispitivanja imunogenosti cjepiva Gardasil 9.

Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 15 godina izvedena je na temelju te ekstenzije podataka o imunogenosti.

U Protokolu 003, GMT-ovi protutijela na HPV u 7. mjesecu u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (HM) bili su usporedivi s GMT-ovima protutijela na HPV u djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina za tipove 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 HPV-a. Također je opažena visoka imunogenost u MSM u dobi od 16 do 26 godina, iako niža nego u HM, slično kao kod cjepiva qHPV.

U Protokolu 020/GDS07C, GMT-ovi protutijela na HPV u 7. mjesecu u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (HM) bili su usporedivi s GMT-ovima protutijela na HPV u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (HM) u kojih je primijenjeno cjepivo qHPV, za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a. Ovi rezultati podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u muške populacije.

Nisu provedena ispitivanja u žena starijih od 26 godina. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 za 4 izvorna tipa u žena u dobi od 27 do 45 godina očekuje se na temelju (1) visoke djelotvornosti cjepiva qHPV u žena u dobi od 16 do 45 godina i (2) usporedivosti imunogenosti cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV u djevojaka i žena u dobi od 9 do 26 godina.

Trajnost imunološkog odgovora na Gardasil 9

Trajnost odgovora protutijela nakon potpuno provedenog cijepljenja cjepivom Gardasil 9 prema rasporedu ispituje se u podskupini osoba koje će biti praćene najmanje 10 godina nakon cijepljenja zbog sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti.

U dječaka i djevojčica u dobi od 9 do 15 godina (Protokol 002), dokazano je da odgovor protutijela traje najmanje 3 godine; ovisno o tipu HPV-a, 93 do 99% ispitanika bilo je seropozitivno.

U žena u dobi od 16 do 26 godina (Protokol 001) dokazano je da odgovor protutijela traje najmanje

3,5 godine; ovisno o tipu HPV-a, 78-98% ispitanika bilo je seropozitivno. Djelotvornost je bila održana u svih ispitanika bez obzira na seropozitivnost na bilo koji tip HPV-a sadržan u cjepivu sve do završetka ispitivanja (do 67 mjeseci nakon 3. doze; medijan trajanja praćenja od 43 mjeseca nakon

3. doze).

GTM-ovi za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a bili su brojčano usporedivi u ispitanika koji su primili cjepivo qHPV ili Gardasil 9 tijekom najmanje 3,5 godina.

Primjena cjepiva Gardasil 9 u osoba koje su prethodno cijepljene cjepivom qHPV

U Protokolu 006 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u 921 djevojaka i žena (u dobi od 12 do 26 godina) koje su prethodno bile cijepljene cjepivom qHPV. Za ispitanike koji su primili Gardasil 9 nakon primanja 3 doze cjepiva qHPV postojao je vremenski razmak od najmanje 12 mjeseci između završetka cijepljenja cjepivom qHPV i početka cijepljenja cjepivom Gardasil 9 prema režimu sa 3 doze (vremenski razmak bio je u rasponu od približno 12 do 36 mjeseci).

Seropozitivnost na tipove 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u populaciji cijepljenoj prema protokolu bila je u rasponu od 98,3 do 100% do 7. mjeseca u osoba koje su primile Gardasil 9. Geometrijski srednji titar za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a bio je viši nego u populaciji koja prethodno, u drugim ispitivanjima, nije primila cjepivo qHPV, dok je geometrijski srednji titar za tipove 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a bio niži. Kliničko značenje ovog opažanja nije poznato.

Imunološki odgovor na Gardasil 9 prema rasporedu za 2 doze u pojedinaca u dobi od 9 do 14 godina

U protokolu 010 mjeren je odgovor protutijela na 9 tipova HPV-a nakon cijepljenja cjepivom Gardasil 9 u sljedećim kohortama: djevojčice i dječaci u dobi od 9 do 14 godina koji su primili 2 doze u vremenskom razmaku od 6 ili 12 mjeseci (+/- 1 mjesec); djevojčice u dobi od 9 do 14 godina koje su primile 3 doze (u 0., 2., 6. mjesecu); žene u dobi od 16 do 26 godina koje su primile 3 doze (u 0., 2., 6. mjesecu).

Mjesec dana nakon posljednje doze dodijeljenog režima cijepljenja, između 97,9% i 100% ispitanika u svim skupinama postalo je seropozitivno na protutijela na 9 tipova HPV-a u cjepivu. GMT-ovi su bili viši u djevojčica i dječaka koji su primili 2 doze cjepiva Gardasil 9 (bilo u 0., 6. mjesecu ili 0.,

12. mjesecu) nego u djevojčica i žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile 3 doze cjepiva Gardasil 9 (u 0., 2., 6. mjesecu) za svaki od 9 tipova HPV-a u cjepivu. Djelotvornost režima za 2 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi 9 do 14 godina izvedena je na temelju te ekstenzije podataka o imunogenosti.

U tom istom ispitivanju, u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina GMT-ovi su mjesec dana nakon posljednje doze cjepiva bili brojčano niži za neke tipove virusa u cjepivu nakon cijepljenja prema rasporedu za 2 doze nego nakon cijepljenja prema rasporedu za 3 doze (tj. tipovi HPV-a 18, 31, 45 i 52 nakon 0, 6 mjeseci i tip HPV-a 45 nakon 0, 12 mjeseci). Nije poznata klinička značajnost ovih nalaza.

Trajanje zaštite cijepljenja sa 2 doze cjepiva Gardasil 9 nije ustanovljeno.

Trudnoća

Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva Gardasil 9 u trudnica. Cjepivo qHPV koristilo se kao aktivna kontrola tijekom programa kliničkog razvoja cjepiva Gardasil 9.

Tijekom kliničkog razvoja cjepiva Gardasil 9, 2586 žena (1347 u skupini koja je primila Gardasil 9 naspram 1239 žena u skupini koja je primila cjepivo qHPV) prijavilo je najmanje jednu trudnoću. Vrste anomalija ili udio trudnoća s nepovoljnim ishodom u pojedinih žena koje su primile Gardasil 9 ili cjepivo qHPV bile su usporedive i sukladne onima u općoj populaciji.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja ponovljenih doza u štakora, koja su uključila i procjenu toksičnosti jednokratne doze i lokalnu podnošljivost, nisu ukazala na poseban rizik za ljude.

Gardasil 9 primijenjen u ženki štakora nije imao učinke na sposobnost parenja, plodnost ili embriofetalni razvoj.

Gardasil 9 primijenjen u ženki štakora nije imao učinke na razvoj, ponašanje, reproduktivne pokazatelje ili plodnost mladunčadi. Protutijela na svih devet tipova HPV-a prenijela su se na mladunčad za vrijeme gestacije i dojenja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid L-histidin polisorbat 80 natrijev tetraborat voda za injekcije

Za adjuvans vidjeti dio 2.

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C).

Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil 9 se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

Podaci o stabilnosti pokazuju da su komponente cijepiva stabilne 72 sata kad se čuvaju na temperaturi od 8°C do 25°C ili od 0°C do 2°C. Na kraju tog razdoblja, Gardasil 9 treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili sniženja temperature čuvanja.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C).

Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil 9 se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

Podaci o stabilnosti pokazuju da su komponente cijepiva stabilne 72 sata kad se čuvaju na temperaturi od 8°C do 25°C ili od 0°C do 2°C. Na kraju tog razdoblja, Gardasil 9 treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili sniženja temperature čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

0,5 ml suspenzije u bočici (staklo) s čepom (halobutil) i plastičnim "flip-off" zatvaračem (s aluminijskim prstenom) u pakiranju od 1 bočice.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom na klipu (silikonizirani bromobutilni elastomer obložen FluroTecom ) i zatvaračem na vrhu (mješavima sintetičkog izopren-bromobutila) s dvije igle u pakiranju od 1 ili 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

Prije nego što se promućka, Gardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

Prije uporabe dobro protresti kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promjenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

Izvucite dozu cjepiva od 0,5 ml iz bočice s jednom dozom pomoću sterilne igle i štrcaljke.

Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu.

Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Prije nego što se promućka, Gardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

Prije uporabe dobro protresite napunjenu štrcaljku kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promjenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

U pakiranju su priložene dvije igle različite duljine. Odaberite odgovarajuću iglu ovisno o

veličini i tjelesnoj težini bolesnika kako biste osigurali intramuskularnu (i.m.) primjenu.

Spojite iglu zakretanjem u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude čvrsto pričvršćena za štrcaljku. Primijenite cijelu dozu prema standardnom protokolu.

Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu.

Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

MSD VACCINS

162 avenue Jean Jaurès

69007 Lyon

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1007/001

EU/1/15/1007/002

EU/1/15/1007/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept