Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGazyvaro
ATK šifraL01XC15
Tvarobinutuzumab
ProizvođačRoche Registration Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Gazyvaro 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 40 ml koncentrata sadrži 1000 mg obinutuzumaba, što odgovara koncentraciji od 25 mg/ml prije razrjeđivanja.

Obinutuzumab je humanizirano anti-CD20 monoklonsko protutijelo tipa II iz podskupine IgG1 dobiveno humanizacijom osnovnog mišjeg protutijela B-Ly1 i proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna do smećkasta tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kronična limfocitna leukemija (KLL)

Gazyvaro je u kombinaciji s klorambucilom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) i komorbiditetima, zbog kojih u njih nije prikladna terapija temeljena na punoj dozi fludarabina (vidjeti dio 5.1).

Folikularni limfom (FL)

Gazyvaro je u kombinaciji s bendamustinom, nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro, indiciran za liječenje bolesnika s folikularnim limfomom (FL) koji nisu odgovorili na liječenje rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

4.2Doziranje i način primjene

Gazyvaro se mora primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog liječnika i to u okruženju u kojem je odmah dostupna potpuna oprema za oživljavanje.

Doziranje

Profilaksa i premedikacija za sindrom lize tumora

Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem cirkulirajućih limfocita (> 25 x 109/l) i/ili oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CrCl] <70 ml/min) smatraju se rizičnima za razvoj sindroma lize tumora i stoga bi trebali primiti profilaksu. Profilaksa bi se trebala sastojati od

odgovarajuće hidracije i primjene urikostatika (npr. alopurinola) ili neke druge prikladne terapije, poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata prije početka infuzije lijeka Gazyvaro u skladu s uobičajenom praksom (vidjeti dio 4.4). Bolesnici bi trebali nastaviti primati profilaksu i prije svake sljedeće infuzije, ako se to smatra prikladnim.

Profilaksa i premedikacija za reakcije na infuziju

Premedikacija radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju opisana je u Tablicama 1 i 2 (vidjeti i dio 4.4). Premedikacija kortikosteroidima preporučuje se za bolesnike s FL-om, a obavezna je za bolesnike s KLL-om u prvom ciklusu liječenja (vidjeti Tablicu 1). Premedikaciju prije sljedećih infuzija i ostalu premedikaciju treba primjenjivati na način opisan u nastavku.

Tijekom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija kao simptom reakcija na infuziju. Stoga, potrebno je razmotriti suzdržavanje od antihipertenzivnog liječenja 12 sati prije i tijekom svake infuzije lijeka Gazyvaro te još sat vremena nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1 Premedikacija koju je potrebno primijeniti prije infuzije lijeka Gazyvaro radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju u bolesnika s KLL-om (vidjeti dio 4.4)

Dan u

Bolesnici kojima je

 

 

ciklusu

Premedikacija

Primjena

potrebna premedikacija

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

Intravenski kortikosteroid1

Završiti primjenu

 

 

(obavezno)

najmanje 1 sat prije

1. ciklus:

 

infuzije lijeka Gazyvaro

Svi bolesnici

 

 

 

1. dan

Oralni analgetik/antipiretik2

Najmanje 30 minuta prije

 

 

 

 

 

 

 

infuzije lijeka Gazyvaro

 

 

Antihistaminik3

 

 

Intravenski kortikosteroid1

Završiti primjenu

 

 

(obavezno)

najmanje 1 sat prije

1. ciklus:

 

infuzije lijeka Gazyvaro

Svi bolesnici

 

Oralni analgetik/antipiretik2

 

2. dan

Najmanje 30 minuta prije

 

 

 

 

 

Antihistaminik3

infuzije lijeka Gazyvaro

 

 

 

 

 

Bolesnici bez reakcije na

Oralni analgetik/antipiretik2

 

 

infuziju tijekom

Najmanje 30 minuta prije

 

prethodne infuzije

 

 

Bolesnici s reakcijom na

Oralni analgetik/antipiretik2

infuzije lijeka Gazyvaro

 

infuziju (1. ili 2. stupnja)

Antihistaminik3

 

Sve sljedeće

kod prethodne infuzije

 

 

Bolesnici s reakcijom na

 

Završiti primjenu

infuzije

Intravenski kortikosteroid1

infuziju 3. stupnja kod

najmanje 1 sat prije

 

prethodne infuzije ILI

 

infuzije lijeka Gazyvaro

 

bolesnici s brojem

 

 

 

limfocita > 25 x 109/l

Oralni analgetik/antipiretik2

Najmanje 30 minuta prije

 

prije sljedeće primjene

Antihistaminik3

infuzije lijeka Gazyvaro

 

lijeka

 

 

1100 mg prednizona/prednizolona ili 20 mg deksametazona ili 80 mg metilprednizolona.

Ne smije se koristiti hidrokortizon jer se nije pokazao djelotvornim u smanjivanju stopa reakcija na infuziju.

2npr. 1000 mg acetaminofena/paracetamola

3npr. 50 mg difenhidramina

Tablica 2 Premedikacija koju je potrebno primijeniti prije infuzije lijeka Gazyvaro radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju u bolesnika s FL-om (vidjeti dio 4.4)

Dan u

Bolesnici kojima je

 

 

ciklusu

Premedikacija

Primjena

potrebna premedikacija

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

Intravenski kortikosteroid1

Završiti primjenu

 

 

(preporučeno)

najmanje 1 sat prije

1. ciklus:

 

infuzije lijeka Gazyvaro

Svi bolesnici

 

 

 

1. dan

Oralni analgetik/antipiretik2

Najmanje 30 minuta prije

 

 

 

 

 

 

 

infuzije lijeka Gazyvaro

 

 

Antihistaminik3

 

Bolesnici bez reakcije na

Oralni analgetik/antipiretik2

 

 

infuziju tijekom

Najmanje 30 minuta prije

 

prethodne infuzije

 

 

Bolesnici s reakcijom na

Oralni analgetik/antipiretik2

infuzije lijeka Gazyvaro

 

infuziju (1. ili 2. stupnja)

Antihistaminik3

 

Sve sljedeće

kod prethodne infuzije

 

 

Bolesnici s reakcijom na

 

Završiti primjenu

infuzije

Intravenski kortikosteroid1

infuziju 3. stupnja kod

najmanje 1 sat prije

 

prethodne infuzije ILI

 

infuzije lijeka Gazyvaro

 

bolesnici s brojem

 

 

 

limfocita > 25 x 109/l

Oralni analgetik/antipiretik2

Najmanje 30 minuta prije

 

prije sljedeće primjene

Antihistaminik3

infuzije lijeka Gazyvaro

 

lijeka

 

 

1100 mg prednizona/prednizolona ili 20 mg deksametazona ili 80 mg metilprednizolona.

Ne smije se koristiti hidrokortizon jer se nije pokazao djelotvornim u smanjivanju stopa reakcija na infuziju.

2npr. 1000 mg acetaminofena/paracetamola

3npr. 50 mg difenhidramina

Doza

Kronična limfocitna leukemija (KLL, u kombinaciji s klorambucilom1)

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom za bolesnike s KLL-om prikazana je u Tablici 3.

1. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom je 1000 mg, a primjenjuje se tijekom 1. i 2. dana (ili u nastavku 1. dana) te 8. dan i 15. dan prvog ciklusa liječenja u trajanju od 28 dana.

Za infuziju koja se primjenjuje 1. i 2. dan potrebno je pripremiti dvije infuzijske vrećice (100 mg za 1. dan i 900 mg za 2. dan). Ako primjena prve vrećice završi bez prilagodbe brzine infuzije ili prekida primjene, drugu je vrećicu moguće primijeniti istoga dana (nije potrebno odgađati primjenu lijeka niti ponovno primijeniti premedikaciju), pod uvjetom da za to ima dovoljno vremena te da postoje odgovarajući uvjeti i da se tijekom cijele infuzije može provoditi liječnički nadzor. Ako je tijekom primjene prvih 100 mg lijeka potrebno prilagođavati brzinu infuzije ili prekinuti primjenu, druga vrećica mora se primijeniti sljedećeg dana.

2. - 6. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom iznosi 1000 mg, a primjenjuje se 1. dan svakog ciklusa.

Tablica 3 Doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno primijeniti u bolesnika s KLL-om tijekom 6 ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana

Ciklus

Dan liječenja

Doza lijeka Gazyvaro

 

 

 

 

1. dan

100 mg

 

 

 

 

2. dan

900 mg

1. ciklus

(ili nastavak 1. dana)

 

 

8. dan

1000 mg

 

 

 

 

15. dan

1000 mg

 

 

 

2. – 6. ciklus

1. dan

1000 mg

1Vidjeti dio 5.1 za informacije o dozi klorambucila

Trajanje liječenja

Šest ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana.

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće; ne treba čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati planirani interval liječenja između pojedinih doza lijeka Gazyvaro.

Folikularni limfom (FL)

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom za bolesnike s FL-om prikazana je u Tablici 4.

Uvodno liječenje (u kombinaciji s bendamustinom2) 1. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom iznosi 1000 mg, a primjenjuje se 1. dan, 8. dan i 15. dan prvog ciklusa liječenja u trajanju od 28 dana.

2. - 6. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom iznosi 1000 mg, a primjenjuje se 1. dan svakog ciklusa liječenja u trajanju od 28 dana.

Terapija održavanja

Bolesnici koji odgovore na uvodno liječenje (tj. na prvih 6 ciklusa liječenja) lijekom Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom ili koji imaju stabilnu bolest, trebaju nastaviti primati monoterapiju lijekom Gazyvaro u dozi od 1000 mg kao terapiju održavanja jedanput svaka 2 mjeseca tijekom dvije godine ili do progresije bolesti (što god nastupi ranije).

Tablica 4 Doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno primijeniti u bolesnika s FL-om tijekom 6 ciklusa liječenja (od kojih svaki traje 28 dana) i terapije održavanja lijekom Gazyvaro koja slijedi nakon toga

Ciklus

Dan liječenja

Doza lijeka Gazyvaro

 

 

 

 

1. dan

1000 mg

1. ciklus

 

 

8. dan

1000 mg

 

 

 

 

15. dan

1000 mg

 

 

 

2. – 6. ciklus

1. dan

1000 mg

 

 

 

 

Svaka dva mjeseca

 

Održavanje

tijekom dvije godine ili do

1000 mg

progresije bolesti (što god

 

 

 

nastupi ranije)

 

 

 

 

2Vidjeti dio 5.1 za

informacije o dozi bendamustina

 

Trajanje liječenja

Šest ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana, nakon kojih slijedi terapija održavanja jedanput svaka dva mjeseca tijekom dvije godine ili do progresije bolesti (što god nastupi prije).

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće; ne treba čekati do sljedeće planirane doze. Tijekom uvodnog liječenja, potrebno je održavati planirani interval između pojedinih doza lijeka Gazyvaro. Tijekom terapije održavanja treba se pridržavati prvobitnog rasporeda doziranja.

Prilagodbe doze tijekom liječenja (sve indikacije)

Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka Gazyvaro.

Za zbrinjavanje simptomatskih nuspojava (uključujući reakcije na infuziju), vidjeti odlomak u nastavku ('Zbrinjavanje reakcija na infuziju' ili dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] 30-89 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Gazyvaro je namijenjen za intravensku primjenu. Nakon razrjeđivanja primjenjuje se intravenskom infuzijom kroz poseban venski put (vidjeti dio 6.6). Gazyvaro se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka Gazyvaro prije primjene vidjeti dio 6.6.

Smjernice za brzinu infuzije prikazane su u Tablicama 5 i 6.

Tablica 5 Standardna brzina infuzije u odsustvu reakcija na infuziju/preosjetljivosti u bolesnika s KLL-om (u slučaju nastupa reakcije na infuziju, vidjeti odlomak 'Zbrinjavanje reakcija na infuziju')

Ciklus

Dan liječenja

Brzina infuzije

 

 

 

 

1. dan

Primijeniti brzinom od 25 mg/h tijekom 4 sata.

 

(100 mg)

Brzinu infuzije ne smije se povećavati.

 

 

Ako se tijekom prethodne infuzije nije razvila

 

2. dan

reakcija na infuziju, ovu treba primijeniti

 

(ili nastavak

brzinom od 50 mg/h.

1. ciklus

1. dana)

Brzinu infuzije moguće je povećavati za 50 mg/h

(900 mg)

svakih 30 minuta do maksimalne brzine od

 

 

 

400 mg/h.

 

8. dan

Ako se tijekom prethodne infuzije, kada je konačna

 

(1000 mg)

 

15. dan

brzina infuzije bila 100 mg/h ili viša, nije razvila

 

(1000 mg)

reakcija na infuziju, infuzije je moguće započeti

 

 

brzinom od 100 mg/h, a zatim povećavati za

2. – 6. ciklus

1. dan

100 mg/h svakih 30 minuta do maksimalno

(1000 mg)

400 mg/h.

 

 

 

 

Tablica 6 Standardne brzine infuzije u odsustvu reakcija na infuziju/preosjetljivosti u bolesnika s FL-om (u slučaju nastupa reakcije na infuziju, vidjeti odlomak 'Zbrinjavanje reakcija na infuziju')

Ciklus

Dan liječenja

Brzina infuzije

 

 

 

 

1. dan

Primijeniti brzinom od 50 mg/h. Brzinu

 

infuzije moguće je povećavati za 50 mg/h

 

(1000 mg)

svakih 30 minuta do maksimalne brzine od

1. ciklus

 

400 mg/h.

 

 

8. dan

 

 

 

 

(1000 mg)

 

 

 

Ako se tijekom prethodne infuzije, kada je

 

15. dan

 

(1000 mg)

konačna brzina infuzije bila 100 mg/h ili viša,

 

 

nije razvila reakcija na infuziju, infuzije je

 

1. dan

2. – 6. ciklus

moguće započeti brzinom od 100 mg/h, a zatim

 

(1000 mg)

povećavati za 100 mg/h svakih 30 minuta do

Održavanje

Svaka dva mjeseca tijekom

maksimalno 400 mg/h.

dvije godine ili do progresije

 

 

bolesti (što god nastupi prije)

 

 

 

 

Zbrinjavanje reakcija na infuziju (sve indikacije)

Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati privremeni prekid primjene, smanjenje brzine infuzije ili obustavu liječenja lijekom Gazyvaro kako je navedeno u nastavku (vidjeti i dio 4.4).

Reakcija 4. stupnja (opasna po život): infuzija se mora prekinuti, a terapija trajno obustaviti.

Reakcija 3. stupnja (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovice prethodne brzine (brzine primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju), a ako se u bolesnika ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njezinu brzinu je moguće nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 5 i 6). U bolesnika s KLL-om koji prvu dozu (1. dan 1. ciklusa) primaju podijeljenu tijekom dva dana, brzinu infuzije primijenjene 1. dan moguće je nakon 1 sata ponovno povećati do 25 mg/h, ali ne više od toga. Infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti ako u bolesnika ponovno nastupi reakcija na infuziju 3. stupnja.

Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): brzina infuzije mora se smanjiti, a simptomi zbrinuti. Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma. Ako se ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njezinu brzinu je moguće nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 5 i 6). U bolesnika s KLL-om koji prvu dozu (1. dan

1. ciklusa) primaju podijeljenu tijekom dva dana, brzinu infuzije primijenjene 1. dan moguće je nakon 1 sata ponovno povećati do 25 mg/h, ali ne više od toga.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Radi boljeg praćenja biološkog lijeka, naziv i broj serije primijenjenog gotovog lijeka potrebno je jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Reakcije na infuziju

Najčešće primijećene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro bile su reakcije na infuziju, a javljale su se prvenstveno tijekom infuzije prvih 1000 mg. Reakcije na infuziju mogu biti povezane sa sindromom otpuštanja citokina, koji je također prijavljen u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro. U bolesnika s KLL-om u kojih je na način opisan u dijelu 4.2. primijenjena kombinacija mjera za sprječavanje reakcija na infuziju (odgovarajući kortikosteroid, oralni analgetik/antihistaminik, izostavljanje antihipertenziva ujutro na dan prve infuzije i primjena 1. doze 1. ciklusa tijekom 2 dana) primijećena je smanjena incidencija reakcija na infuziju svih stupnjeva. Stope reakcija na infuziju 3. i 4. stupnja (procijenjene na relativno malom broju bolesnika) bile su slične prije i nakon uvođenja mjera za njihovo ublažavanje. Potrebno je primjenjivati navedene mjere kako bi se smanjio broj reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2). Incidencija i težina simptoma reakcija na infuziju bile su značajno manje nakon infuzije prvih 1000 mg, pa većina bolesnika nije imala reakcije na infuziju tijekom sljedećih primjena lijeka Gazyvaro (vidjeti dio 4.8).

U većine su bolesnika, neovisno o indikaciji, reakcije na infuziju bile blage do umjerene te ih je bilo moguće zbrinuti usporavanjem ili privremenim prekidom prve infuzije, no prijavljene su i teške te po život opasne reakcije na infuziju koje su zahtijevale simptomatsko liječenje. Reakcije na infuziju klinički mogu biti istovjetne alergijskim reakcijama posredovanim imunoglobulinom E (IgE) (npr. anafilaksiji). Bolesnici s KLL-om koji imaju veliko tumorsko opterećenje i/ili velik broj limfocita u cirkulaciji (> 25 x 109/l) mogu imati povećan rizik od teških reakcija na infuziju. Rizik od reakcija na infuziju, uključujući teške reakcije na infuziju, veći je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min) te u bolesnika u kojih je rezultat na ljestvici za procjenu kumulativne bolesti (engl. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) iznosio > 6, a CrCl bio < 70 ml/min (vidjeti dio 4.8).

Ako se u bolesnika pojavi reakcija na infuziju, primjenu infuzije potrebno je prilagoditi stupnju reakcije. Kod reakcija na infuziju 4. stupnja infuzija se mora zaustaviti, a liječenje trajno obustaviti. Kod reakcija na infuziju 3. stupnja infuzija se mora privremeno prekinuti te se moraju primijeniti odgovarajući lijekovi za zbrinjavanje simptoma. Kod reakcija na infuziju 1. i 2. stupnja infuzija se mora usporiti, a simptomi po potrebi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma infuziju je moguće ponovno započeti (osim nakon reakcije na infuziju 4. stupnja), ali njezina brzina ne smije biti veća od polovice prethodne brzine, a ako se u bolesnika ponovno ne pojavi ista nuspojava iste težine, brzinu infuzije moguće je nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi. U bolesnika s KLL-om, ako bolesnik nije dobro podnio prethodnu brzinu infuzije, u sljedećim je ciklusima potrebno slijediti smjernice za brzinu infuzije koja se primjenjuje 1. i 2. dana 1.ciklusa (vidjeti Tablicu 5 u dijelu 4.2).

Bolesnici ne smiju nastaviti primati infuzije lijeka Gazyvaro:

ako se pojave po život opasni respiratorni simptomi

ako nastupi reakcija na infuziju 4. stupnja (tj. opasna po život) ili

ako ponovno nastupi (dugotrajna/rekurentna) reakcija na infuziju 3. stupnja (nakon nastavka prve infuzije ili tijekom neke sljedeće infuzije).

Bolesnike s postojećim srčanim ili plućnim bolestima potrebno je pažljivo nadzirati tijekom cijele infuzije i u razdoblju nakon njezina završetka. Tijekom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija. Stoga, potrebno je razmotriti suzdržavanje od antihipertenziva 12 sati prije i tijekom svake infuzije lijeka Gazyvaro te još sat vremena nakon primjene lijeka. U bolesnika u kojih postoji akutni rizik od hipertenzivne krize potrebno je procijeniti koristi i rizike suzdržavanja od antihipertenziva.

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljena je anafilaksija. Preosjetljivost može biti teško razlikovati od reakcija na infuziju. Ako se tijekom infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti (npr. simptomi koji se obično javljaju nakon prethodne izloženosti lijeku i vrlo rijetko tijekom prve infuzije), infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na obinutuzumab u kojoj posreduje IgE ne smiju primiti ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).

Sindrom lize tumora

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljen je sindrom lize tumora. U bolesnika koji se smatraju rizičnima za razvoj sindroma lize tumora (npr. bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem cirkulirajućih limfocita [> 25 x 109/l] i/ili oštećenjem bubrežne funkcije

[CrCl <70 ml/min]) potrebno je primijeniti profilaksu. Profilaksa bi se trebala sastojati od odgovarajuće hidracije i primjene urikostatika (npr. alopurinola) ili neke druge prikladne terapije, poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata prije infuzije lijeka Gazyvaro u skladu s uobičajenom praksom (vidjeti dio 4.2). Sve bolesnike koje se smatra rizičnima potrebno je pažljivo nadzirati tijekom prvih nekoliko dana liječenja, obraćajući posebnu pozornost na funkciju bubrega te vrijednosti kalija i mokraćne kiseline. Potrebno je pridržavati se svih dodatnih smjernica u skladu s uobičajenom praksom. Za liječenje sindroma lize tumora potrebno je, sukladno kliničkoj indikaciji, korigirati poremećene vrijednosti elektrolita, nadzirati bubrežnu funkciju i ravnotežu tekućina te uvesti potporno liječenje, uključujući dijalizu.

Neutropenija

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljena je teška i po život opasna neutropenija, uključujući febrilnu neutropeniju. Bolesnike u kojih se pojavi neutropenija potrebno je pažljivo pratiti redovitim laboratorijskim pretragama sve do normalizacije krvne slike. Ako je potrebno liječenje, ono mora biti provedeno sukladno lokalnim smjernicama, a potrebno je razmotriti i primjenu čimbenika poticanja rasta kolonija granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating factors, G-CSF). Bilo koje simptome prateće infekcije potrebno je adekvatno liječiti. U slučaju teške i po život opasne neutropenije dolazi u obzir odgoda primjene doze. U bolesnika s teškom neutropenijom koja traje dulje od tjedan dana

preporučuje se antimikrobna profilaksa tijekom čitavog razdoblja liječenja, sve dok se neutropenija ne ublaži do 1. ili 2. stupnja. Također se trebaju razmotriti antivirusna i antifungalna profilaksa (vidjeti dio 4.2). Prijavljeni su i slučajevi odgođene neutropenije (28 dana nakon završetka liječenja) ili dugotrajne neutropenije (koja traje dulje od 28 dana nakon završetka/prekida liječenja). Rizik od neutropenije veći je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro primijećena je teška i po život opasna trombocitopenija, uključujući akutnu trombocitopeniju (koja se javlja unutar 24 sata nakon infuzije). Rizik od trombocitopenije veći je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro su u 1. ciklusu prijavljeni i događaji smrtonosnih krvarenja. Nije ustanovljena jasna veza između trombocitopenije i događaja krvarenja.

Bolesnike je potrebno strogo nadzirati zbog moguće pojave trombocitopenije, osobito tijekom prvog ciklusa; potrebno je redovito provoditi laboratorijske pretrage do normalizacije broja trombocita, a u slučajevima teške ili po život opasne trombocitopenije dolazi u obzir odgoda primjene doze.

Transfuzija krvnih preparata (tj. transfuzija trombocita) sukladno praksi ustanove odluka je nadležnog liječnika. Potrebno je voditi računa o istodobnoj primjeni bilo koje terapije koja bi mogla pogoršati događaje povezane s trombocitopenijom, poput inhibitora trombocita i antikoagulansa, osobito tijekom prvog ciklusa.

Pogoršanje postojećih srčanih bolesti

U bolesnika s podležećom srčanom bolešću koji su liječeni lijekom Gazyvaro zabilježene su aritmije (poput fibrilacije atrija i tahiaritmije), angina pektoris, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda te zatajenje srca (vidjeti dio 4.8). Ti se događaji mogu pojaviti kao dio reakcije na infuziju i mogu biti smrtonosni. Stoga je bolesnike sa srčanim bolestima u anamnezi potrebno pomno nadzirati. Osim toga, u tih je bolesnika potrebno hidraciju provoditi uz oprez kako bi se spriječilo moguće preopterećenje tekućinom.

Infekcije

Gazyvaro se ne smije primjenjivati ako bolesnik ima aktivnu infekciju, i potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Gazyvaro u bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi. Tijekom terapije lijekom Gazyvaro i po njezinu završetku mogu se razviti ozbiljne bakterijske i gljivične infekcije, a mogu se pojaviti i nove ili reaktivirati postojeće virusne infekcije. Prijavljene su infekcije sa smrtnim ishodom. Rizik od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, veći je u bolesnika koji imaju CIRS rezultat > 6 i CrCl < 70 ml/min (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, uključujući lijek Gazyvaro, može doći do reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), što u nekim slučajevima može rezultirati fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smrću (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Gazyvaro u svih bolesnika je potrebno napraviti probir na virus hepatitisa B. Probir bi morao najmanje uključivati određivanje statusa površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) i statusa protutijela na sržni antigen hepatitisa B (HBcAb). Testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom Gazyvaro. Bolesnici s pozitivnim serološkim testovima na hepatitis B moraju se prije početka liječenja konzultirati sa stručnjacima za jetrene bolesti te ih je potrebno nadzirati i liječiti sukladno lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.8). Na PML je potrebno posumnjati u svih bolesnika u kojih se pojave novi ili

promijene već postojeći neurološki simptomi. Simptomi PML-e nisu specifični i razlikuju se ovisno o tome koji je dio mozga zahvaćen. Česti su motorički simptomi koji se odnose na kortikospinalni put (npr. mišićna slabost, paraliza i osjetilne smetnje), osjetilni poremećaji, cerebelarni simptomi i ispadi vidnog polja. Mogu se javiti neki znakovi/simptomi koji se smatraju 'kortikalnima' (npr. afazija ili vidno-prostorna dezorijentacija). Procjena PML-a uključuje, između ostaloga, konzultaciju s neurologom, oslikavanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) i lumbalnu punkciju (testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNK John Cunningham virusa). Suzdržavanje od terapije lijekom Gazyvaro potrebno je dok se ne utvrdi boluje li bolesnik od PML-a, a ako se PML potvrdi, liječenje je potrebno trajno obustaviti. Dolazi također u obzir obustaviti primjenu ili smanjiti dozu svih konkomitantnih kemoterapijskih ili imunosupresivnih lijekova. Bolesnika je potrebno uputiti neurologu radi procjene i liječenja PML-a.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim ili atenuiranim virusnim cjepivima nakon terapije lijekom Gazyvaro nije ispitivana. Ne preporučuje se cijepljenje živim virusnim cjepivima tijekom liječenja te niti prije normalizacije broja B stanica.

Izloženost obinutuzumabu u maternici i cijepljenje dojenčadi živim virusnim cjepivima

Zbog moguće deplecije B stanica u dojenčadi čije su majke bile izložene lijeku Gazyvaro tijekom trudnoće, dojenčad je potrebno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi deplecije B stanica, a cijepljenje živim virusnim cjepivima potrebno je odgoditi do oporavka broja B stanica u dojenčadi. O sigurnosti i vremenu cijepljenja treba razgovarati s djetetovim liječnikom (vidjeti dio 4.6).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, ali su provedena ograničena podispitivanja interakcija lijeka Gazyvaro s bendamustinom, protokolom CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) , FC (fludarabin, ciklofosfamid) te klorambucilom. Ne može se isključiti rizik od interakcija s drugim lijekovima u istodobnoj primjeni.

Farmakokinetičke interakcije

Obinutuzumb nije supstrat, inhibitor niti induktor citokroma P450 (CYP450), enzima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) niti prijenosnika poput P-glikoproteina. Stoga se ne očekuje farmakokinetička interakcija s lijekovima za koje se zna da ih metaboliziraju spomenuti enzimski sustavi.

Istodobna primjena s lijekom Gazyvaro nije utjecala na farmakokinetiku bendamustina, protokola FC, klorambucila ni pojedinačnih sastavnica protokola CHOP. Osim toga, nije bilo primjetnih učinaka bendamustina, klorambucila ni protokola FC i CHOP na farmakokinetiku lijeka Gazyvaro.

Farmakodinamičke interakcije

Zbog imunosupresivnog učinka obinutuzumaba, cijepljenje živim virusnim cjepivima se ne preporučuje tijekom trudnoće niti prije normalizacije broja B stanica (vidjeti dio 4.4).

Kombinacija obinutuzumaba i klorambucila ili bendamustina može povećati broj slučajeva neutropenije (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i 18 mjeseci nakon liječenja lijekom Gazyvaro.

Trudnoća

Istraživanje učinka lijeka na reprodukciju makaki majmuna nije ukazalo na embriofetalnu toksičnost niti teratogene učinke, ali je dovelo do potpune deplecije B limfocita u mladunčadi. U mladunčadi se broj B stanica normalizirao, a imunološka funkcija ponovno je uspostavljena unutar 6 mjeseci nakon okota. Koncentracije obinutuzumaba u serumu mladunčadi bile su slične onima primijećenima u majki 28 dana nakon okota. Istog su dana koncentracije u mlijeku bile vrlo niske, što pokazuje da obinutuzumab prolazi kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni obinutuzumaba u trudnica. Gazyvaro se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist ne nadmašuje mogući rizik.

U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, u dojenčadi se zbog farmakoloških značajki lijeka može očekivati deplecija B stanica. Potrebno je razmotriti odgodu cijepljenja u dojenčadi čije su majke bile izložene lijeku Gazyvaro tijekom trudnoće dok se broj B stanica u dojenčeta ne vrati unutar raspona normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se obinutuzumab izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Budući da se humani imunoglobulin G (IgG) izlučuje u majčino mlijeko, a vjerojatnost apsorpcije i štetnih učinaka za dojenče nije poznata, ženama je potrebno savjetovati da prekinu dojenje tijekom terapije lijekom Gazyvaro i 18 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Gazyvaro.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak obinutuzumaba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Gazyvaro ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom prve infuzije lijeka Gazyvaro vrlo često se javljaju reakcije na infuziju, pa je bolesnicima koji imaju simptome povezane s primjenom infuzije potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave opisane u ovom dijelu zabilježene su tijekom liječenja i praćenja u sklopu dvaju ključnih kliničkih ispitivanja, BO21004/CLL11 (N = 781) i GAO4753g (N = 396), provedenih u prethodno neliječenih bolesnika s KLL-om odnosno u bolesnika s indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom (iNHL) (81,1% bolesnika imalo je FL) koji nisu odgovorili na prethodno liječenje rituksimabom ili protokolom koji je sadržavao rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja. Ta su ispitivanja ocjenjivala Gazyvaro u kombinaciji s različitim kemoterapeuticima (klorambucilom za KLL, bendamustinom za iNHL) i kao monoterapiju u održavanju (samo u iNHL- u). Protokol ispitivanja GAO4753g definirao je kao ispitivanu populaciju bolesnike s iNHL-om, uključujući FL. Stoga je, kako bi se dobile najobuhvatnije informacije o sigurnosti, analiza nuspojava na lijek navedenih u nastavku provedena u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji (tj. u bolesnika s iNHL-om).

U Tablici 7 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javljale s većom incidencijom (razlika od ≥ 2%) u bolesnika s KLL-om koji su primali Gazyvaro plus klorambucil nego u onih koji su primali samo

klorambucil ili rituksimab plus klorambucil (ispitivanje BO21004/CLL11) kao i u bolesnika s iNHL-om koji su primali Gazyvaro plus bendamustin, nakon čega su neki bolesnici primali terapiju održavanja lijekom Gazyvaro, nego u onih koji su primali samo bendamustin (ispitivanje GAO4753g).

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000

i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 7 Sažetak nuspojava prijavljenih s većom incidencijom (razlika od ≥ 2%) u bolesnika# koji su primali Gazyvaro + kemoterapiju

Učestalost

Svi stupnjevi

3.-5. stupanj

 

Gazyvaro + klorambucil ili

Gazyvaro + klorambucil ili

 

Gazyvaro + bendamustin

Gazyvaro + bendamustin

 

(uvodno liječenje) nakon čega

(uvodno liječenje) nakon čega

 

slijedi terapija održavanja

slijedi terapija održavanja

 

lijekom Gazyvaro

lijekom Gazyvaro

Infekcije i infestacije

 

 

vrlo često

infekcija gornjih dišnih putova,

 

 

sinusitis

 

često

infekcija mokraćnih putova,

infekcija mokraćnih putova

 

nazofaringitis, oralni herpes, rinitis,

 

 

faringitis, plućna infekcija, gripa

 

manje često

 

nazofaringitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

često

planocelularni karcinom kože

planocelularni karcinom kože

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

vrlo često

neutropenija, trombocitopenija,

neutropenija, trombocitopenija

 

anemija

 

često

leukopenija, bol u limfnom čvoru

anemija, leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

često

sindrom lize tumora, hiperuricemija

sindrom lize tumora

manje često

 

hiperuricemija

Psihijatrijski poremećaji

 

 

često

depresija

 

Poremećaji oka

 

 

često

očna hiperemija

 

Srčani poremećaji

 

 

često

fibrilacija atrija, zatajenje srca

 

manje često

 

fibrilacija atrija

Krvožilni poremećaji

 

 

često

hipertenzija

hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

i sredoprsja

 

vrlo često

kašalj

 

često

kongestija nosa, rinoreja

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

vrlo često

proljev, konstipacija

 

često

dispepsija, kolitis, hemoroidi

proljev

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

često

alopecija, pruritus, noćno znojenje,

 

 

ekcem

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

vrlo često

artralgija

 

često

bol u leđima, mišićno-koštana bol u

 

 

prsištu, bol u ekstremitetu, bol u

 

 

kostima

 

manje često

 

artralgija, bol u leđima,

 

 

mišićno-koštana bol u prsištu

Učestalost

Svi stupnjevi

3.-5. stupanj

 

Gazyvaro + klorambucil ili

Gazyvaro + klorambucil ili

 

Gazyvaro + bendamustin

Gazyvaro + bendamustin

 

(uvodno liječenje) nakon čega

(uvodno liječenje) nakon čega

 

slijedi terapija održavanja

slijedi terapija održavanja

 

lijekom Gazyvaro

lijekom Gazyvaro

Poremećaji bubrega i mokraćnog

sustava

 

često

dizurija, inkontinencija mokraće

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

vrlo često

pireksija, astenija

 

često

bol u prsištu

 

manje često

 

pireksija

Pretrage

 

 

često

smanjen broj bijelih krvnih stanica,

smanjen broj bijelih krvnih stanica,

 

smanjen broj neutrofila, povećanje

smanjen broj neutrofila

 

tjelesne težine

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije

 

vrlo često

reakcije na infuziju

reakcije na infuziju

#s većom incidencijom (razlika > 2% između liječenih skupina). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena u ispitivanjima (na temelju ispitivanja BO21004 (prethodno neliječeni KLL) i GAO4753g (iNHL refraktoran na liječenje rituksimabom)

nije primijećena niti jedna nuspojava 5. stupnja kod koje bi razlika između liječenih skupina bila ≥ 2%

U ispitivanju GAO4753g, bolesnici u skupini liječenoj bendamustinom (B) primili su samo 6 mjeseci uvodnog liječenja, dok su bolesnici liječeni lijekom Gazyvaro plus bendamustinom (G+B) nakon razdoblja uvodnog liječenja nastavili primati Gazyvaro kao terapiju održavanja.

Tijekom razdoblja terapije održavanja u ispitivanju GAO4753g, najčešće nuspojave bile su kašalj (15%), infekcije gornjih dišnih putova (12%), neutropenija (11%), sinusitis (10%), proljev (8%), reakcije na infuziju (8%), mučnina (8%), umor (8%), bronhitis (7%), artralgija (7%), pireksija (6%), nazofaringitis (6%) te infekcije mokraćnog sustava (6%). Najčešće nuspojave 3. – 5. stupnja bile su neutropenija (10%) i anemija, febrilna neutropenija, trombocitopenija, sepsa, infekcija gornjih dišnih putova i infekcija mokraćnog sustava (svaka po 1%).

Profil nuspojava u podskupini bolesnika s FL-om bio je u skladu s profilom u cjelokupnoj populaciji bolesnika s iNHL-om.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na infuziju

Najčešće prijavljeni simptomi (≥ 5%) povezani s reakcijom na infuziju bili su mučnina, umor, zimica, hipotenzija, pireksija, povraćanje, dispneja, navale vrućine, hipertenzija, glavobolja, tahikardija, omaglica i proljev. Također su prijavljeni respiratorni i srčani simptomi, poput bronhospazma, nadraženosti grkljana i grla, piskanja pri disanju, edema grkljana i fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.4).

Kronična limfocitna leukemija

Incidencija reakcija na infuziju bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom nego u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom. Incidencija reakcija na infuziju iznosila je 65% tijekom infuzije prvih 1000 mg lijeka Gazyvaro (20% bolesnika imalo je reakciju na infuziju 3.-5. stupnja, ali nije prijavljen niti jedan smrtni slučaj). Ukupno je 7% bolesnika imalo reakciju na infuziju koja je dovela do trajnog prekida liječenja lijekom Gazyvaro. Incidencija reakcija na infuziju pri sljedećim infuzijama iznosila je 3% tijekom druge doze od 1000 mg te 1% nakon toga. Nakon infuzije prvih 1000 mg u 1. ciklusu nije prijavljena više niti jedna reakcija na infuziju 3.-5. stupnja.

U bolesnika u kojih su provedene kombinirane mjere za sprječavanje reakcija na infuziju (odgovarajući kortikosteroid, oralni analgetik/antihistaminik, propuštanje doze antihipertenziva jutro prije primjene prve infuzije te primjena prve doze 1. ciklusa tijekom 2 dana) na način opisan u dijelu 4.2, primijećena je smanjena incidencija reakcija na infuziju svih stupnjeva. Stope reakcija na

infuziju 3. – 4. stupnja (koje su nastupile u razmjerno malog broja bolesnika) bile su slične i prije i nakon provedbe profilaktičkih mjera.

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

U 1. ciklusu je ukupna incidencija reakcija na infuziju bila veća u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i bendamustinom (G+B) (55%) nego u onih koji su primali samo bendamustin (42%) (reakcije na infuziju 3. – 5. stupnja prijavljene su u 9% odnosno 2% bolesnika, ali nije prijavljen nijedan smrtni slučaj). Incidencija reakcija na infuziju u bolesnika koji su primali G+B bila je najveća 1. dan (38%) te se postupno smanjivala 2., 8. i 15. dan (25%, 7% odnosno 4%). Tijekom 2. ciklusa, incidencija reakcija na infuziju bila je niža u bolesnika koji su primali G+B (24%) nego u onih koji su primali samo bendamustin (32%). Incidencija reakcija na infuziju kod sljedećih infuzija bila je usporediva u obje skupine te se smanjivala sa svakim ciklusom. Reakcije na infuziju primijećene su i u 8% bolesnika tijekom razdoblja terapije održavanja lijekom Gazyvaro. Sveukupno je 3% bolesnika imalo reakciju povezanu s infuzijom koja je dovela do prekida liječenja lijekom Gazyvaro.

Neutropenija i infekcije

Kronična limfocitna leukemija

Incidencija neutropenije bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom (41%) nego u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom, a povukla se spontano ili uz primjenu čimbenika poticanja rasta kolonija granulocita. Incidencija infekcije iznosila je 38% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 37% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom (događaji 3.-5. stupnja prijavljeni su u 12% bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom i u 14% bolesnika koji su primali rituksimab i klorambucil, a incidencija smrtnih slučajeva u obje je liječene skupine bila manja od 1%). Prijavljeni su i slučajevi dugotrajne neutropenije (2% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 4% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom) te odgođene neutropenije (16% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 12% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom) (vidjeti dio 4.4).

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

Incidencija neutropenije bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro plus bendamustinom (G+B) nego u onoj koja je primala samo bendamustin (B) (38% odnosno 32%). Incidencija infekcije iznosila je 65% u skupini koja je primala G+B te 56% u onoj koja je primala samo B (događaji 3. – 5. stupnja prijavljeni su u 18% odnosno 17% bolesnika, a smrtni slučajevi u 5 bolesnika (3%) liječenih kombinacijom G+B te u 7 bolesnika (4%) koji su primali samo B).

Prijavljeni su i slučajevi produžene neutropenije (3% u skupini koja je primala G+B) te odgođene neutropenije (7% u skupini koja je primala G+B) (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Kronična limfocitna leukemija

Incidencija trombocitopenije bila je viša u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom (15%) nego u onoj liječenoj rituksimabom i klorambucilom, osobito tijekom prvog ciklusa. Akutna trombocitopenija (koja se razvila unutar 24 sata nakon infuzije lijeka Gazyvaro) javila se u četiri posto bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom (vidjeti dio 4.4). Ukupna incidencija događaja krvarenja bila je slična u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i u skupini liječenoj rituksimabom. Broj događaja smrtonosnih krvarenja bio je podjednak u obje liječene skupine; međutim, svi događaji zabilježeni u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljeni su u 1. ciklusu. Nije utvrđena jasna povezanost trombocitopenije i događaja krvarenja.

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

Incidencija trombocitopenije bila je niža u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro plus bendamustinom (G+B) (15%) nego u onoj koja je primala samo bendamustin (B) (24%). Incidencija događaja krvarenja (11% uz G+B, 10% uz B) i događaja krvarenja 3. – 5. stupnja (5% uz G+B, 3% uz B) bila je slična u obje liječene skupine, a nije prijavljen nijedan smrtni slučaj.

Posebne populacije

Starije osobe

Kronična limfocitna leukemija

U ključnom je ispitivanju 46% (156 od 336) bolesnika s KLL-om liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom bilo u dobi od 75 ili više godina (medijan dobi iznosio je 74 godine). U tih su se bolesnika ozbiljnije nuspojave i nuspojave sa smrtnim ishodom javljale češće nego u bolesnika mlađih od 75 godina.

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

U ključnom ispitivanju kod iNHL-a, 44% (85/194) bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro plus bendamustinom bilo je u dobi od 65 ili više godina. Nisu primijećene klinički značajne razlike u sigurnosti između tih bolesnika i mlađih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Kronična limfocitna leukemija

U ispitivanju CLL11, 27% (90 od 336) bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min). U tih su se bolesnika ozbiljnije nuspojave i nuspojave sa smrtnim ishodom javljale češće nego u bolesnika koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Bolesnici koji su imali CrCl < 30 ml/min nisu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti dio 5.1).

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

U ključnom ispitivanju kod iNHL-a, mala podskupina od 8% (15/194) bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro plus bendamustinom imala je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min). U tih su se bolesnika ozbiljnije nuspojave i nuspojave sa smrtnim ishodom javljale češće nego u bolesnika koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici koji su imali

CrCl < 40 ml/min nisu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti dio 5.1).

Dodatne informacije o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljen je PML (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalna perforacija

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro, uglavnom onih oboljelih od NHL-a, prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. U ključnom ispitivanju GAO4753g, 1% bolesnika doživjelo je gastrointestinalnu perforaciju.

Pogoršanje postojećih srčanih bolesti

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro zabilježeni su slučajevi aritmija (poput fibrilacije atrija i tahiaritmije), angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda te zatajenja srca (vidjeti dio 4.4). Ti se događaji mogu pojaviti kao dio reakcije na infuziju i mogu biti smrtonosni.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Ubrzo nakon prve infuzije lijeka Gazyvaro primijećeno je prolazno povišenje vrijednosti jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze [AST], alanin aminotransferaze [ALT] i alkalne fosfataze).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem iz kliničkih ispitivanja s ljudima. U kliničkim ispitivanjima lijeka Gazyvaro primjenjivane su doze u rasponu od 50 mg do, i uključujući, 2000 mg po infuziji. Incidencija i intenzitet nuspojava prijavljenih u tim ispitivanjima nisu bili ovisni o dozi.

U bolesnika u kojih dođe do predoziranja potrebno je odmah prekinuti infuziju ili smanjiti njezinu brzinu te ih je potrebno pomno nadzirati. Treba razmotriti potrebu za redovitom kontrolom krvne slike i nadzorom zbog povećanog rizika od infekcije tijekom razdoblja u kojem bolesnici imaju depleciju

Bstanica.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC15

Mehanizam djelovanja

Obinutuzumab je humanizirano i glikoinženjeringom modificirano rekombinantno monoklonsko anti-CD20 protutijelo tipa II, koje pripada podskupini IgG1. Djeluje ciljano na izvanstaničnu petlju transmembranskog antigena CD20 na površini nemalignih i malignih pre-B i zrelih B limfocita, ali ne i na hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanicama, zdravim plazma stanicama ili drugom zdravom tkivu. Rezultat glikoinženjerske modifikacije Fc dijela obinutuzumaba je veći afinitet za

FcɣRIII receptore na efektorskim stanicama imunološkog sustava, poput stanica “prirodnih ubojica” (NK), makrofaga i monocita, u usporedbi s protutijelima koja nisu modificirana glikoinženjeringom.

U nekliničkim ispitivanjima obinutuzumab potiče izravnu staničnu smrt te posreduje u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o protutijelima (engl. antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i staničnoj fagocitozi ovisnoj o protutijelima (engl. antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP)

uključivanjem FcɣRIII pozitivnih efektorskih stanica imunološkog sustava. Osim toga, in vivo obinutuzumab manjim dijelom posreduje u citotoksičnosti ovisnoj o komplementu(engl. complement dependent cytotoxicity, CDC). U usporedbi s protutijelima tipa I, obinutuzumab, koji je protutijelo tipa II, u ekvivalentnoj dozi jače inducira izravnu staničnu smrt,a istodobno smanjuje citotoksičnost ovisnu o komplementu. U usporedbi s protutijelima koja nisu modificirana glikoinženjeringom, obinutuzumab, koji je glikoinženjeringom modificirano protutijelo, u ekvivalentnoj dozi izraženije posreduje u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o protutijelima i staničnoj fagocitozi ovisnoj o protutijelima. U životinjskim modelima obinutuzumab posreduje u snažnoj depleciji B-stanica i protutumorskoj djelotvornosti.

U ključnom kliničkom ispitivanju BO21004/CLL11, 91% (40 od 44) bolesnika dostupnih za procjenu koji su liječeni lijekom Gazyvaro imalo je depleciju B-stanica (koja se definira kao broj CD19+ B-stanica < 0,07 x 109/l) na kraju razdoblja liječenja, koja je potrajala tijekom prvih 6 mjeseci praćenja. Normalizacija broja B-stanica primijećena je unutar 12-18 mjeseci praćenja u 35%

(14 od 40) bolesnika čija bolest nije bila progresivna te u 13% (5 od 40) bolesnika s progresivnom bolešću.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kronična limfocitna leukemija

Provedeno je međunarodno, multicentrično, otvoreno, randomizirano kliničko ispitivanje faze III, s dva stadija i tri skupine (BO21004/CLL), u kojem su ispitivane djelotvornost i sigurnost lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom (GClb) u usporedbi s rituksimabom i klorambucilom (RClb) ili samo klorambucilom (Clb) u bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom limfocitnom leukemijom i komorbiditetima.

Prije uključivanja u ispitivanje bolesnici su morali imali dokumentiran KLL pozitivan na CD20 te ispunjavati jedan ili oba uvjeta za istodobno postojeće bolesti: rezultat bodovanja komorbiditeta (CIRS) veći od 6 ili smanjenu funkciju bubrega određenu vrijednošću CrCl < 70 ml/min. Bolesnici s nedovoljno dobrom funkcijom jetre (odstupanjima u rezultatima testova jetrene funkcije 3. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak [AST, ALT > 5 x GGN tijekom > 2 tjedna; bilirubin > 3 x GGN] i funkcijom bubrega (CrCl < 30 ml/min) nisu bili uključeni u ispitivanje. U ispitivanje nisu bili uključeni niti bolesnici koji su prema CIRS kriterijima imali rezultat bodovanja 4 za oštećenje jednog ili više pojedinačnih organa/organskih sustava, osim za oči, uši, nos, grlo i grkljan.

Ukupno je 781 bolesnik randomiziran u omjeru 2:2:1 za primanje lijeka Gazyvaro i klorambucila, rituksimaba i klorambucila ili samo klorambucila. U stadiju 1a uspoređivana je kombinacija lijeka Gazyvaro i klorambucila s monoterapijom klorambucilom u 356 bolesnika, dok je u 2. stadiju Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom uspoređivan s kombinacijom rituksimaba i klorambucila u 663 bolesnika. Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 8 te na Slikama 1-3.

Većina je bolesnika Gazyvaro primila intravenski u početnoj dozi od 1000 mg primijenjenoj 1. dan, 8. dan i 15. dan prvog ciklusa liječenja. Kako bi se smanjila stopa s infuzijom povezanih reakcija u bolesnika, u plan ispitivanja uvedena je izmjena pa je 140 bolesnika prvu dozu lijeka Gazyvaro primilo tijekom 2 dana (1. dan [100 mg] i 2. dan [900 mg]) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U svakom sljedećem ciklusu liječenja (2.-6. ciklus), bolesnici su primili 1000 mg lijeka Gazyvaro samo 1. dan. Klorambucil je primjenjivan peroralno u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine 1. dan i 15. dan u svakom ciklusu liječenja (1.-6. ciklusa).

Demografski podaci i početne značajke bili su dobro ujednačeni u svim liječenim skupinama. Većina bolesnika bili su bijelci (95%) i muškarci (61%). Medijan dobi iznosio je 73 godine, a 44% bolesnika bilo je u dobi od 75 ili više godina. Na početku liječenja je 22% bolesnika imalo bolest stadija A prema Binetovoj klasifikaciji, njih 42% imalo je bolest stadija B, a njih 36% bolest stadija C.

Medijan rezultata bodovanja komorbiditeta iznosio je 8, a 76% bolesnika uključenih u ispitivanje imalo je rezultat bodovanja komorbiditeta veći od 6. Medijan procijenjenog CrCl iznosio je 62 ml/min, a 66% svih bolesnika imalo je CrCl < 70 ml/min. Četrdeset i dva posto bolesnika uključenih u ispitivanje imalo je i CrCl < 70 ml/min i rezultat bodovanja komorbiditeta > 6. Trideset i četiri posto bolesnika uključeno je u ispitivanje samo na temelju rezultata bodovanja za komorbiditeta, a 23% bolesnika uključeno je samo na temelju oštećenja funkcije bubrega.

Najčešće prijavljene istodobne bolesti (učestalost od 30% ili više) u organskim sustavima prema MedDRA klasifikaciji bile su: krvožilni poremećaji (73%), srčani poremećaji (46%), poremećaji probavnog sustava (38%), poremećaji metabolizma i prehrane (40%), poremećaji bubrega i mokraćnog sustava (38%), poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva (33%).

Tablica 8 Sažetak rezultata za djelotvornost iz ispitivanja BO21004/CLL11

 

Stadij 1a

Stadij 2

 

 

 

 

 

 

klorambucil

Gazyvaro +

rituksimab +

Gazyvaro +

 

N=118

klorambucil

klorambucil

klorambucil

 

 

N=238

N=330

N=333

 

 

 

 

 

 

medijan vremena promatranja:

medijan vremena

 

22,8 mjeseci

promatranja: 18,7 mjeseci

 

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS prema ocjeni ispitivačaa

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

96 (81,4%)

93 (39,1%)

199 (60,3%)

104 (31,2%)

Medijan trajanja PFS-a (mjeseci)

11,1

26,7

15,2

26,7

Omjer hazarda (95% CI)

0,18 [0,13; 0,24]

0,39 [0,31; 0,49]

p-vrijednost (log-rang test,

<0,0001

<0,0001

stratificiranb)

 

 

 

 

Ključne sekundarne mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS prema ocjeni neovisnog

 

 

 

 

ocjenjivačkog povjerenstvaa

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

90 (76,3%)

89 (37,4%)

183 (55,5%)

103 (30,9%)

Medijan trajanja PFS-a (mjeseci)

11,2

27,2

14,9

26,7

Omjer hazarda (95% CI)

0,19 [0,14; 0,27]

0,42 [0,33; 0,54]

p-vrijednost (log-rang test,

<0,0001

<0,0001

stratificiranb)

 

 

 

 

Stopa odgovora na kraju liječenja

 

 

 

 

Broj bolesnika uključenih u analizu

Bolesnici s odgovorom na liječenje (%)

37 (31,4%)

184 (77,3%)

214 (65,0%)

261 (78,4%)

Bolesnici bez odgovora na liječenje (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%)

115 (35,0%)

72 (21,6%)

Razlika u stopi odgovora (95% CI)

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

p-vrijednost (hi-kvadrat test)

<0,0001

0,0001

Broj bolesnika s potpunim odgovorom

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

69 (20,7%)

na liječenjec (%)

 

 

 

 

Molekularna remisija na kraju liječenjad

 

 

 

 

Broj bolesnika uključenih u analizu

Negativan nalaz na MRDe (%)

0 (0%)

45 (26,8%)

6 (2,5%)

61 (25,5%)

Pozitivan nalaz na MRDf (%)

90 (100%)

123 (73,2%)

238 (97,5%)

178 (74,5%)

Razlika u stopama MRD-a (95% CI)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

 

 

 

 

 

Preživljenje bez događaja

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

103 (87,3%)

104 (43,7%)

208 (63,0 %)

118 (35,4 %)

Medijan vremena do događaja

10,8

26,1

14,3

26,1

(mjeseci)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,19 [0,14; 0,25]

0,43 [0,34; 0,54]

p-vrijednost (log-rang test,

<0,0001

<0,0001

stratificiranb)

 

 

 

 

Vrijeme do nove terapije protiv leukemije

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

55 (16,5%)

 

 

 

 

 

 

Stadij 1a

Stadij 2

 

 

 

 

 

 

klorambucil

Gazyvaro +

rituksimab +

Gazyvaro +

 

N=118

klorambucil

klorambucil

klorambucil

 

 

N=238

N=330

N=333

 

 

 

 

 

 

medijan vremena promatranja:

medijan vremena

 

22,8 mjeseci

promatranja: 18,7 mjeseci

 

 

 

 

 

Medijan trajanja događaja (mjeseci)

14,8

-

30,8

-

Omjer hazarda (95% CI)

0,24 [0,16; 0,35]

0,59 [0,42; 0,82]

p-vrijednost (log-rang test,

<0,0001

<0,0018

stratificiranb)

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

24 (20,3%)

22 (9,2%)

41 (12,4%)

28 (8,4%)

Medijan vremena do događaja

ND

ND

ND**

ND**

(mjeseci)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,41 [0,23; 0,74]

0,66 [0,41; 1,06] **

p-vrijednost (log-rang test,

0,0022

0,0849**

stratificiranb)

 

 

 

 

PFS (engl. progression-free survival): preživljenje bez progresije bolesti; HR (engl. hazard ratio): omjer hazarda; CI (engl. confidence intervals): intervali pouzdanosti; MRD (engl. minimal residual disease): minimalna ostatna bolest

aDefinira se kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa progresije, relapsa ili smrti zbog bilo kojeg uzroka prema ocjeni ispitivača

bStratificirano prema stadiju bolesti po Binetovoj klasifikaciji na početku ispitivanja

cUključuje 11 bolesnika u skupini koja je primala GClb koji su postigli potpuni odgovor, ali uz nepotpun oporavak koštane srži

dKrv i koštana srž zajedno

eNegativan nalaz na MRD definira se kao rezultat manji od 0,0001

fUključuje bolesnike s pozitivnim nalazom na MRD i bolesnike čija je bolest progredirala ili koji su umrli prije završetka liječenja

ND = nije dostignuto ** Podaci još nisu zreli

Ukupno preživljenje za stadij 1a prikazano je na Slici 2. Ukupno preživljenje za 2. stadij nastavit će se pratiti jer podaci još nisu zreli. Rezultati analize PFS-a po podskupinama (tj. spol, dob, stadij bolesti prema Binetu, CrCl, CIRS rezultat, beta2-mikroglobulin, IGVH status, kromosomske abnormalnosti, početni broj limfocita) bili su u skladu s rezultatima zabilježenima u ukupnoj populaciji koju se namjeravalo liječiti (engl. Intent-to-Treat). U svim je podskupinama rizik od progresije bolesti ili smrti bio smanjen u skupini koja je primala GClb u odnosu na onu koja je primala RClb i onu koja je primala Clb, osim u podskupini bolesnika s delecijom 17p. U malenoj podskupini bolesnika koji su imali deleciju 17p primijećen je samo pozitivan trend u odnosu na Clb (HR=0,42, p=0,0892); nije primijećena dobit u usporedbi s RClb. U podskupinama se smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kretalo u rasponu od 92% do 58% za GClb naspram Clb te od 72% do 29% za GClb naspram RClb.

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u stadiju 1a prema ocjeni ispitivača

Slika 2 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u stadiju 1a

Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u 2. stadiju prema ocjeni ispitivača

Kvaliteta života

U upitnicima QLQC30 i QLQ-CLL-16, na koje su bolesnici odgovarali tijekom razdoblja liječenja, nisu primijećene značajne razlike niti na jednoj podljestvici. Podaci tijekom praćenja su ograničeni, osobito za skupinu liječenu samo klorambucilom. Međutim, do sada nisu identificirane primjetne razlike u kvaliteti života tijekom praćenja.

Ocjene kvalitete života vezane uz zdravlje, koje se posebno odnose na umor tijekom razdoblja liječenja, ne pokazuju statistički značajne razlike, što ukazuje na to da dodatak lijeka Gazyvaro liječenju klorambucilom ne povećava umor u bolesnika.

Folikularni limfom

U otvorenom, multicentričnom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (GAO4753g [GADOLIN]) ocijenjeno je 396 bolesnika s iNHL-om koji nisu odgovorili na liječenje ili su doživjeli progresiju unutar 6 mjeseci nakon posljednje doze rituksimaba ili protokola koji je sadržavao rituksimab (uključujući monoterapiju rituksimabom u sklopu uvodnog liječenja ili terapije održavanja). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje samo bendamustina (B)

(n = 202) ili lijeka Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom (G+B) (n = 194) tijekom 6 ciklusa, od kojih je svaki trajao 28 dana. Bolesnici u skupini liječenoj kombinacijom G+B koji nisu doživjeli progresiju bolesti (tj. bolesnici s potpunim odgovorom [engl. complete response, CR], djelomičnim odgovorom [engl. partial response, PR] ili stabilnom bolešću [engl. stable disease, SD]) na kraju razdoblja uvodnog liječenja, nastavili su primati Gazyvaro kao terapiju održavanja jedanput svaka dva mjeseca tijekom dvije godine ili do progresije bolesti (što god je nastupilo ranije). Bolesnici su bili stratificirani prema regiji, podtipu iNHL-a (folikularni ili nefolikularni), tipu refraktornosti na rituksimab (je li bolest bila refraktorna na prethodno liječenje rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom) te broju prethodnih terapija (≤ 2 naspram > 2).

Demografski podaci i početne značajke bili su dobro ujednačeni u svim liječenim skupinama (medijan dobi iznosio je 63 godine, većina bolesnika bili su bijelci [88%] i muškarci [58%]). Većina bolesnika imala je folikularni limfom (81%). Medijan vremena od početne dijagnoze bio je 3 godine, a medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2 (raspon: 1 – 10); 44% bolesnika prethodno je primilo 1 terapiju, a njih 34% prethodno je primilo 2 terapije.

Gazyvaro se primjenjivao intravenskom infuzijom u apsolutnoj dozi od 1000 mg 1., 8. i 15. dan 1. ciklusa, 1. dan 2. – 6. ciklusa, te u bolesnika bez progresije bolesti jedanput svaka dva mjeseca

tijekom dvije godine ili do progresije bolesti (što god je nastupilo ranije). Bendamustin se primjenjivao intravenski 1. i 2. dan u svim ciklusima liječenja (1. – 6. ciklus), u dozi od 90 mg/m2/dan kada se primjenjivao u kombinaciji s lijekom Gazyvaro ili u dozi od 120 mg/m2/dan kada se primjenjivao samostalno. Svih šest ciklusa liječenja primilo je 79,4% bolesnika liječenih kombinacijom G+B, u usporedbi sa 66,7% bolesnika u skupini koja je primala samo B.

Primarna analiza utemeljena na ocjenama neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva pokazala je statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 45% u bolesnika s iNHL-om liječenih kombinacijom G+B, nakon koje je uslijedila terapija održavanja lijekom Gazyvaro, u odnosu na bolesnike koji su primali samo bendamustin. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti primijećeno u populaciji bolesnika s iNHL-om temelji se na podskupini bolesnika s FL-om.

Većina bolesnika u ispitivanju GAO4753g imala je folikularni limfom (FL) (81,1%). Rezultati za djelotvornost u populaciji s folikularnim limfomom prikazani su u Tablici 9. Limfom marginalne zone (engl. marginal zone lymphoma, MZL) imalo je 11,6% bolesnika, dok je njih 7,1% imalo limfom malih limfocita (engl. small lymphocytic lymphoma, SLL).

Tablica 9

Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s FL-om iz ispitivanja GAO4753g

 

(GADOLIN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro + bendamustin

 

 

 

 

nakon čega slijedi

 

 

Bendamustin

 

terapija održavanja

 

 

 

lijekom Gazyvaro

 

 

N=166

 

N= 155

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena

 

Medijan vremena

 

 

promatranja: 20

 

 

 

mjeseci

 

promatranja: 22 mjeseca

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda u populaciji s FL-om

 

 

 

PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog

 

 

 

povjerenstva

 

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

90 (54,2%)

54 (34,8%)

Medijan trajanja PFS-a (mjeseci) (95% CI)

13,8 (11,4; 16,2)

 

ND (22,5;-)

HR (95% CI)

0,48 (0,34; 0,68)

p-vrijednost (log-rang test, stratificiran*)

 

< 0,0001

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda

 

 

 

PFS prema ocjeni ispitivača

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

102 (61,4%)

62 (40,0%)

Medijan trajanja PFS-a (mjeseci) (95% CI)

13,7 (11,0; 15,5)

29,2 (17,5;-)

HR (95% CI)

0,48 (0,35; 0,67)

p-vrijednost (log-rang test, stratificiran*)

 

< 0,0001

 

 

 

 

Najbolji ukupan odgovor (prema ocjeni neovisnog

 

 

 

ocjenjivačkog povjerenstva)§

 

 

 

Broj bolesnika uključenih u analizu

Bolesnici s odgovorom na liječenje (%) (CR/PR)

124 (77,0%)

122 (79,7%)

Razlika u stopi odgovora (95% CI)

2,72 (-6,74; 12,18)

p-vrijednost (Cochran-Mantel-Haenszelov test)

 

0,6142

Bolesnici s potpunim odgovorom na liječenje (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Bolesnici s djelomičnim odgovorom na liječenje (%)

93 (57,8%)

98 (64,1%)

Stabilna bolest (%)

18 (11,2%)

13 (8,5%)

 

 

 

 

Trajanje odgovora (prema ocjeni neovisnog

 

 

 

ocjenjivačkog povjerenstva)

 

 

 

Broj bolesnika uključenih u analizu

Broj (%) bolesnika s događajem

74 (58,3%)

36 (29,5%)

Medijan trajanja odgovora (mjeseci) (95% CI)

11,9 (8,8; 13,6)

 

ND (25,4;-)

HR (95% CI)

0,36 (0,24; 0,54)

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (podaci još nisu zreli)

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

36 (21,7%)

25 (16,1%)

Medijan vremena do događaja (mjeseci)

ND

 

ND

HR (95% CI)

0,71 (0,43; 1,19)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro + bendamustin

 

 

 

nakon čega slijedi

 

Bendamustin

 

terapija održavanja

 

 

lijekom Gazyvaro

 

N=166

 

N= 155

 

 

 

 

 

Medijan vremena

 

Medijan vremena

 

promatranja: 20

 

 

mjeseci

 

promatranja: 22 mjeseca

 

 

 

p-vrijednost (log-rang test, stratificiran*)

 

0,1976

 

 

 

 

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; HR: omjer hazarda; CI: interval pouzdanosti; ND = nije dostignuto *Stratifikacijski čimbenici za analizu bili su refraktornost (refraktorni na monoterapiju rituksimabom naspram refraktornih na rituksimab + kemoterapiju) i prethodne terapije (≤ 2 naspram ≥ 2). Folikularni versus nefolikularni limfom također je bio stratifikacijski čimbenik u ispitivanju, ali taj čimbenik nije primjenjiv na analizu podskupine bolesnika s folikularnim limfomom.

§ Najbolji odgovor unutar 12 mjeseci od početka liječenja

U populaciji bolesnikas nefolikularnim limfomom, HR za PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva iznosio je 0,94 (95% CI: 0,49; 1,90).

Nije bilo moguće donijeti definitivne zaključke o djelotvornosti u podskupinama bolesnika s MZL-om i SLL-om.

Slika 4 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s folikularnim limfomom prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

Slika 5 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u bolesnika s folikularnim limfomom

Provedena je post-hoc analiza 8 mjeseci nakon završetka prikupljanja podataka za primarnu analizu. Tijekom medijana vremena promatranja bolesnika s folikularnim limfomom od 24,1 mjeseca preminulo je 48 bolesnika (28,1%) u skupini koja je primala bendamustin (B) i 30 bolesnika (18,3%) u skupini koja je primala obinutuzumab + bendamustin (G+B). Primijećeno poboljšanje OS-a kod primjene kombinacije G+B u toj je post-hoc analizi podupirao i stratificirani HR za OS od

0,62 (95% CI: 0,39; 0,98). Medijan ukupnog preživljenja (OS) nije dostignut ni u jednoj ni u drugoj skupini. Rezultati za PFS iz post-hoc analize u skladu su s primarnom analizom i njihova se značajnost nije promijenila, a sigurnosni profil u skladu je s primarnom analizom.

Rezultati analiza podskupina

Rezultati analiza podskupina u načelu su bili sukladni rezultatima zabilježenima u populaciji s FL-om, što govori u prilog robusnosti cjelokupnog rezultata.

Slika 6 PFS po podskupinama bolesnika s folikularnim limfomom prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva*

*Unaprijed specificirane analize provedene u ITT populaciji ponovljene su i u populaciji oboljelih od FL-a; analiza dvostruko refraktornog statusa (tj. izostanak odgovora na liječenje ili progresija bolesti tijekom liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze protokola utemeljenog na alkilirajućem lijeku) bila je eksploracijska.

Ishodi koje su prijavili bolesnici

Na temelju upitnika za funkcionalnu procjenu terapije za limfom (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma, FACT –Lym) i rezultata na ocjenskoj ljestvici iz upitnika EQ-5D tijekom razdoblja liječenja i praćenja, utvrđeno je da se kvaliteta života vezana uz zdravlje načelno održala u ključnom ispitivanju, bez značajne razlike između skupina. Međutim, u bolesnika s FL-om je dodavanje lijeka Gazyvaro bendamustinu produljilo vrijeme do pogoršanja kvalitete života vezane uz zdravlje, mjerene indeksom ishoda ispitivanja (engl. Trial Outcome Index, TOI) iz upitnika FACT-Lym, za 2,2 mjeseca (medijan: 5,6 mjeseci uz bendamustin naspram 7,8 mjeseci uz G+B;

HR = 0,83; 95% CI: 0,60; 1,13).

Imunogenost

Rezultati testova imunogenosti uvelike ovise o nekoliko čimbenika, uključujući osjetljivost i specifičnost testa, metodologiju testiranja, robusnost testa s obzirom na količinu lijeka Gazyvaro u cirkulaciji, rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja uzoraka, istodobnu primjenu drugih lijekova i osnovnu bolest. Zbog toga usporedba incidencije protutijela na Gazyvaro s incidencijom protutijela na druge lijekove može dovesti do krivih zaključaka.

U ključnom ispitivanju BO21004/CLL11 bolesnici su testirani u više navrata kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na lijek Gazyvaro. Među bolesnicima liječenima lijekom Gazyvaro,

8 od 140 bolesnika u randomiziranoj fazi i 2 od 6 bolesnika u uvodnoj fazi imalo je pozitivan nalaz testa na protutijela na lijek nakon 12 mjeseci praćenja. Niti jedan od tih bolesnika nije imao anafilaktičku reakciju ni reakciju preosjetljivosti koja bi se smatrala povezanom s protutijelima na lijek, niti su protutijela na lijek utjecala na klinički odgovor.

U ključnom ispitivanju kod iNHL-a (GAO4753g), dva su bolesnika u skupini koja je primala G+B bila pozitivna na humana antihumana protutijela (engl. human anti-human antibodies, HAHA) na početku ispitivanja i imala su reakcije na infuziju. Nijedan bolesnik nije razvio HAHA na Gazyvaro tijekom ili nakon liječenja lijekom Gazyvaro.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Gazyvaro u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju kronične limfocitne leukemije i folikularnog limfoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Razvijen je populacijski farmakokinetički model za analizu farmakokinetičkih podataka prikupljenih u 469 bolesnika s iNHL-om, 342 bolesnika s KLL-om i 130 bolesnika s difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) koji su u ispitivanjima faze I, faze II i

faze III primali obinutuzumab samostalno ili u kombinaciji s kemoterapijom.

Apsorpcija

Obinutuzumab se primjenjuje intravenski pa apsorpcija nije primjenjiva. Nisu provedena ispitivanja drugih putova primjene. Populacijski farmakokinetički model pokazao je da je nakon infuzije koju su bolesnici s KLL-om primili 1. dan 6. ciklusa procijenjeni medijan vrijednosti Cmax iznosio

465,7 μg/ml, a AUC(τ) 8961 μg•d/ml, dok je u bolesnika s iNHL-om procijenjeni medijan vrijednosti Cmax iznosio 539,3 μg/ml, a AUC(τ) 10 956 μg•d/ml.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije središnjeg odjeljka (2,98 l u bolesnika s KLL-om i 2,97 l u bolesnika s iNHL-om) bio je približno jednak volumenu seruma, što pokazuje da je distribucija uvelike ograničena na plazmu i intersticijsku tekućinu.

Biotransformacija

Nisu provedena izravna ispitivanja metabolizma obinutuzumaba. Protutijela se uglavnom uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Klirens obinutuzumaba iznosio je približno 0,11 l/dan u bolesnika s KLL-om te 0,08 l/dan u bolesnika s iNHL-om, uz medijan poluvijeka eliminacije od 26,4 dana u bolesnika s KLL-om i 36,8 dana u bolesnika s iNHL-om. Eliminacija obinutuzumaba odvija se dvama paralelnim putovima koji opisuju klirens, linearni klirens i nelinearni klirens koji se mijenja kao funkcija vremena. Tijekom početnog liječenja dominantan je nelinearni klirens koji se mijenja s vremenom i stoga on predstavlja glavni put klirensa. S nastavkom liječenja, učinak tog puta sve je manji i dominantan postaje put linearnog klirensa. To ukazuje na raspoloživost lijeka ovisnu o vezanju za ciljno mjesto (engl. target mediated drug disposition, TMDD), kod koje početna velika količina CD20 stanica uzrokuje brzo uklanjanje obinutuzumaba iz cirkulacije. Međutim, nakon što se većina CD20 stanica veže za obinutuzumab, učinak TMDD-a na farmakokinetiku je minimiziran.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je spol kovarijanta zaslužna za jedan dio varijabilnosti među bolesnicima. Naime, u muškaraca je klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) bio 22% veći, a volumen distribucije 19% veći nego u žena. Međutim, rezultati populacijske analize pokazali su da razlike u izloženosti nisu značajne (procijenjeni medijan AUC-a odnosno Cmax u

6. ciklusu liječenja bolesnika s KLL-om iznosio je 11 282 µg•d/ml odnosno 578,9 µg/ml u žena te 8451 µg•d/ml odnosno 432,5 µg/ml u muškaraca, dok su AUC odnosno Cmax u bolesnika s iNHL-om iznosili 13 172 µg•d/ml odnosno 635,7 µg/ml u žena te 9769 µg•d/ml odnosno 481,3 µg/ml u muškaraca), što znači da nema potrebe za prilagođavanjem doze na temelju spola.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza obinutuzumaba pokazala je da dob ne utječe na farmakokinetiku obinutuzumaba. Nije primijećena značajna razlika u farmakokinetici obinutuzumaba između bolesnika < 65 godina (n = 375), bolesnika u dobi između 65 i 75 godina (n = 265) i bolesnika > 75 godina (n = 171).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika obinutuzumaba u pedijatrijskih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza obinutuzumaba pokazala je da klirens kreatinina ne utječe na farmakokinetiku obinutuzumaba. Farmakokinetika obinutuzumaba u bolesnika s blagim klirensom kreatinina [CrCl] 50-89 ml/min, n=464) ili umjerenim (CrCl 30-49 ml/min, n=106) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega

(CrCl ≥ 90 ml/min, n=383). Farmakokinetički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15-29 ml/min) su ograničeni (n=8), pa nisu moguće preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena istraživanja kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal obinutuzumaba.

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se ocijenio utjecaj obinutuzumaba na plodnost. U istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima obinutuzumab nije štetno utjecao na reproduktivne organe mužjaka ni ženki.

Prošireno istraživanje toksičnih učinaka na prenatalni i postnatalni razvoj u skotnih ženki makaki majmuna nije ukazalo na teratogene učinke. Međutim, primjena obinutuzumaba jedanput na tjedan od 20. dana nakon parenja do okota dovela je do potpune deplecije B stanica u mladunčadi majmuna kada je obinutuzumab primjenjivan u tjednim intravenskim dozama od 25 i 50 mg/kg (izloženost 2-5 puta veća od kliničke izloženosti na temelju Cmax i AUC-a). Izloženost mladunčadi 28 dana nakon okota pokazuje da obinutuzumab može proći kroz krvno-placentarnu barijeru. Koncentracije u serumu mladunčadi 28 dana nakon okota bile su unutar raspona koncentracija primijećenih u serumu majke, dok su istoga dana koncentracije u mlijeku bile jako niske (manje od 0,5% odgovarajućih razina u serumu majke), što ukazuje na to da je do izloženosti mladunčadi moralo doći in utero. U mladunčadi se broj B stanica normalizirao, a imunološka funkcija ponovno uspostavila unutar 6 mjeseci nakon okota.

U 26-tjednom istraživanju na makaki majmunima primijećene su reakcije preosjetljivosti, koje su pripisane prepoznavanju humaniziranog protutijela kao stranog tijela u organizmu makaki majmuna (izloženost 0,7-6 puta veća od kliničke izloženosti na temelju Cmax i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tjednih doza od 5, 25 i 50 mg/kg). Nalazi su uključivali akutne anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije te povećanu prevalenciju sistemske upale i infiltrata, što odgovara reakcijama preosjetljivosti posredovanima imunološkim kompleksima, poput arteritisa/periarteritisa, glomerulonefritisa te upale seroznih ovojnica/adventicije. Te su reakcije tijekom razdoblja doziranja i

oporavka dovele do neplaniranog usmrćivanja 6/36 životinja kojima je primjenjivan obinutuzumab; spomenute promjene bile su djelomično reverzibilne. U ljudi nije primijećena toksičnost za bubrege koja bi bila posljedica primjene obinutuzumaba.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidin L-histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat poloksamer 188

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine.

Nakon razrjeđivanja

Nakon razrjeđivanja, dokazane su kemijska i fizička stabilnost u otopini za injekciju 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida pri koncentracijama od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 48 sati (uključujući vrijeme infuzije) na temperaturi ≤ 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina za infuziju mora odmah biti primijenjena. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

40 ml koncentrata u bočici od 50 ml (bezbojno staklo tipa I) sa čepom (butilna guma). Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za razrjeđivanje

Gazyvaro mora pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptičke tehnike. Nemojte tresti bočicu.

2. – 6. ciklus kod KLL-a te svi ciklusi kod FL-a

Izvucite 40 ml koncentrata iz bočice i razrijedite ga u infuzijskim vrećicama od polivinilklorida (PVC) ili od poliolefina koje ne sadrže PVC, u kojima se nalazi otopina za injekcije 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida.

Samo KLL – 1. ciklus

Kako bi se mogle razlikovati dvije infuzijske vrećice kojima se primjenjuje prva doza od 1000 mg, preporučuje se upotrijebiti vrećice različitih veličina kako bi se doza od 100 mg namijenjena za primjenu 1. dan 1. ciklusa mogla razlikovati od doze od 900 mg namijenjene za primjenu 1. dan 1. ciklusa (nastavak) ili 2. dan 1. ciklusa. Da biste pripremili 2 infuzijske vrećice, izvucite 40 ml

koncentrata iz bočice i razrijedite 4 ml u 100-mililitarskoj infuzijskoj vrećici od PVC-a ili poliolefina koja ne sadrži PVC, a preostalih 36 ml dodajte u 250-mililitarsku infuzijsku vrećicu od PVC-a ili poliolefina koja ne sadrži PVC, u kojima se nalazi otopina za injekciju 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida. Jasno označite svaku infuzijsku vrećicu. Uvjete čuvanja infuzijskih vrećica vidjeti u dijelu 6.3.

Doza lijeka Gazyvaro za

Potrebna količina

Veličina infuzijske vrećice od

primjenu

koncentrata lijeka Gazyvaro

PVC-a ili vrećice od

 

 

poliolefina koja ne sadrži

 

 

PVC

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Ne smijete koristiti druge otopine za razrjeđivanje poput otopine glukoze (5%) (vidjeti dio 6.2).

Da biste pomiješali otopinu, vrećicu treba nježno preokrenuti kako bi se izbjeglo prekomjerno pjenjenje. Razrijeđena otopina se ne smije tresti niti zamrzavati.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdila moguća prisutnost čestica ili promjena boje.

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Gazyvaro u koncentracijama u rasponu od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml nakon razrjeđivanja otopinom za injekciju 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida i:

-vrećica načinjenih od PVC-a, polietilena (PE), polipropilena ili poliolefina

-infuzijskih setova načinjenih od PVC-a, poliuretana (PUR) ili polietilena (PE)

-dodatnih 'in-line' filtera kod kojih je površina koja dolazi u dodir s lijekom načinjena od polietersulfona (PES), trosmjerne infuzijske skretnice od polikarbonata (PC) i katetera od polieteruretana (PEU).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/937/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

23. srpnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept