Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGenvoya
ATK šifraJ05AR
Tvarelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
ProizvođačGilead Sciences International Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 150 mg elvitegravira, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina i tenofoviralafenamidfumarata što odgovara 10 mg tenofoviralafenamida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 61 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Zelena filmom obložena tableta u obliku kapsule veličine 19 mm x 8,5 mm, s utisnutom oznakom „GSI“ na jednoj strani tablete i „510“ na drugoj strani tablete.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Genvoya je indicirana za liječenje odraslih osoba i adolescenata (u dobi od 12 godina i starijih, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez ijedne poznate mutacije povezane s rezistencijom na skupinu inhibitora integraze, emtricitabin ili tenofovir (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg

Jedna tableta uzima se jedanput na dan s hranom.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Genvoya, a prošlo je manje od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, bolesnik mora što prije uzeti lijek Genvoya s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Genvoya u roku duljem od

18 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povraća unutar 1 sata od uzimanja lijeka Genvoya, mora uzeti drugu tabletu.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Genvoya u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Genvoya u odraslih ili adolescenata (u dobi od najmanje 12 godina i s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) s procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Primjena lijeka Genvoya se ne smije započeti u bolesnika s procijenjenim CrCl < 30 ml/min budući da su podaci o primjeni lijeka Genvoya u ovoj populaciji ograničeni (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Genvoya u bolesnika u kojih procijenjeni CrCl tijekom liječenja opada na vrijednosti ispod 30 ml/min (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Genvoya u bolesnika s blagim (Child-Pugh, stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Genvoya nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga primjena lijeka Genvoya ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Genvoya u djece mlađe od 12 godina ili težine < 35 kg nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Genvoya se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta ne smije se žvakati, drobiti ili lomiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sljedećih lijekova zbog mogućnosti ozbiljnih ili životno opasnih nuspojava ili gubitka virološkog odgovora i moguće rezistencije na lijek Genvoya (vidjeti dio 4.5):

antagonisti alfa 1-adrenoreceptora: alfuzosin

antiaritmici: amiodaron, kinidin

antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

antimikobakterijski lijekovi: rifampicin

derivati ergota: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

lijekovi za gastrointestinalni motilitet: cisaprid

biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum)

inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin

neuroleptici: pimozid

inhibitori PDE-5: sildenafil za liječenje plućne arterijske hipertenzije

sedativi/hipnotici: midazolam peroralno primijenjen, triazolam

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno životno opasnih jetrenih nuspojava.

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Genvoya u bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljene.

Tenofoviralafenamid djeluje protiv virusa hepatitisa B (HBV). Prekid terapije lijekom Genvoya u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje lijekom Genvoya mora se pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Genvoya u bolesnika s postojećim značajnim bolestima jetre nisu ustanovljene.

Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, engl. combination antiretroviral therapy), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije, te upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u stanju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Genvoya ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi stoga morali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanim s HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Nefrotoksičnost

Mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posljedice kronične izloženosti niskim razinama tenofovira zbog doziranja tenofoviralafenamida ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).

Istodobna primjena drugih lijekova

Neki lijekovi ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Genvoya (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Genvoya se ne smije primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Genvoya se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, tenofovirdizoproksil, lamivudin ili adefovirdipivoksil koji se primjenjuju u liječenju infekcije HBV-om (vidjeti dio 4.5).

Kontracepcijski zahtjevi

Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati hormonsku kontracepciju koja sadrži najmanje 30 µg etinilestradiola i norgestimat kao progestagen ili moraju primjenjivati drugu pouzdanu metodu kontracepcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Učinak istodobne primjene lijeka Genvoya i oralnih kontraceptiva koji sadrže druge progestagene umjesto norgestimata nije poznat te se stoga mora izbjegavati.

Pomoćne tvari

Genvoya sadrži laktozu hidrat. Zbog toga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanjem Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Genvoya se ne smije primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga nisu navedene informacije o interakcijama lijeka s drugim antiretrovirusnim lijekovima (uključujući IP i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze [NNRTI]) (vidjeti dio 4.4). Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Genvoya se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, tenofovirdizoproksil, lamivudin ili adefovirdipivoksil koji se primjenjuju u liječenju infekcije HBV-om.

Elvitegravir

Elvitegravir se prvenstveno metabolizira putem CYP3A te lijek koji inducira ili inhibira CYP3A može utjecati na izloženost elvitegraviru. Istodobna primjena lijeka Genvoya s lijekovima koji induciraju CYP3A može imati za posljedicu smanjenu koncentraciju elvitegravira u plazmi i smanjen terapijski učinak lijeka Genvoya (vidjeti „Kontraindicirana istodobna primjena“ i dio 4.3). Elvitegravir može imati potencijal za indukciju enzima CYP2C9 i/ili inducibilnu uridin difosfat glukuronoziltransferazu (UGT); kao takav može smanjiti plazmatske koncentracije supstrata tih enzima.

Kobicistat

Kobicistat je snažan inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu te također i supstrat za CYP3A. Kobicistat je također slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj ga mjeri metabolizira CYP2D6. Lijekovi koji inhibiraju CYP3A mogu smanjiti klirens kobicistata, što dovodi do povećane koncentracije kobicistata u plazmi.

Lijekovi koji su jako ovisni o metabolizmu putem CYP3A i imaju izražen metabolizam prvog prolaska najpodložniji su velikim povećanjima izloženosti kada se primjenjuju istodobno s kobicistatom (vidjeti „Kontraindicirana istodobna primjena“ i dio 4.3).

Kobicistat je inhibitor sljedećih transportera: P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke na lijekove (BCRP), transportnog polipeptida za organske anione (OATP) 1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati za P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 može izazvati povećane koncentracije tih lijekova u plazmi.

Emtricitabin

In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da je mogućnost interakcija posredovanih CYP-sustavom za emtricitabin s drugim lijekovima mala. Istodobna primjena emtricitabina s lijekovima koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može povećati koncentracije emtricitabina i/ili istodobno primijenjenog lijeka. Lijekovi koji smanjuju funkciju bubrega mogu povećati koncentracije emtricitabina.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se transportira P-gp-om i BCRP-om. Lijekovi koji jako utječu na aktivnost P-gp- a i BCRP-a mogu dovesti do promjena u apsorpciji tenofoviralafenamida. Ipak, pri istodobnoj primjeni s kobicistatom u lijeku Genvoya, dostigne se gotovo maksimalna inhibicija P-gp-a kobicistatom te dolazi do porasta raspoloživosti tenofoviralafenamida, što dovodi do izloženosti koja je usporediva s izloženošću pri primjeni 25 mg tenofoviralafenamida u monoterapiji. Zbog toga se ne očekuje daljnji porast izloženosti tenofoviralafenamidu nakon primjene lijeka Genvoya u kombinaciji s drugim P-gp i/ili BCRP inhibitorom (npr. ketokonazolom). Nije poznato da li istodobna primjena lijeka Genvoya i inhibitora ksantin oksidaze (npr. febuksostata) povećava sistemsku izloženost tenofoviru. In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da je mogućnost interakcija posredovanih CYP-sustavom za tenofoviralafenamid s drugim lijekovima mala. Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid je supstrat za OATP

in vitro. Inhibitori OATP i BCRP uključuju ciklosporin.

Kontraindicirana istodobna primjena

Istodobna primjena lijeka Genvoya i nekih lijekova koje prvenstveno metabolizira CYP3A može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi, koje su povezane s potencijalno ozbiljnim ili životno opasnim nuspojavama, kao što su periferni vazospazam ili ishemija (npr. dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) ili miopatija, uključujući i rabdomiolizu (npr. simvastatin, lovastatin) ili dugotrajna ili povećana sedacija ili respiratorna depresija (npr. midazolam primijenjen peroralno,

triazolam). Kontraindicirana je i istodobna primjena lijeka Genvoya i drugih lijekova koje prvenstveno metabolizira CYP3A, kao što su amiodaron, kinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin i sildenafil za plućnu arterijsku hipertenziju (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Genvoya i nekih lijekova koji induciraju CYP3A, kao što su gospina trava (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, može dovesti do značajno smanjenih koncentracija kobicistata i elvitegravira u plazmi, što može za posljedicu imati gubitak terapijskog učinka i razvoj rezistencije (vidjeti dio 4.3).

Druge interakcije

Kobicistat i tenofoviralafenamid nisu inhibitori ljudske UGT1A1 in vitro. Nije poznato jesu li kobicistat, emtricitabin ili tenofoviralafenamid inhibitori drugih UGT enzima.

Interakcije između komponenti lijeka Genvoya i potencijalno istodobno primijenjenih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promjene kao „↔“). Opisane interakcije temelje se na ispitivanjima koja su provedena s lijekom Genvoya ili komponentama lijeka Genvoya (elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu i tenofoviralafenamidu) kao pojedinačnim tvarima i/ili u kombinaciji, ili su potencijalne interakcije lijekova koje se mogu pojaviti s lijekom Genvoya.

Tablica 1: Interakcije između pojedinih komponenti lijeka Genvoya i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol (200 mg dvaput na

Elvitegravir:

Prilikom primjene s lijekom

dan)/elvitegravir (150 mg jedanput

AUC: ↑ 48%

Genvoya maksimalna dnevna

na dan)2

Cmin: ↑ 67%

doza ketokonazola ne smije biti

 

Cmax: ↔

veća od 200 mg na dan. U slučaju

 

Koncentracije ketokonazola i/ili

istodobne primjene preporučuju

 

se mjere opreza i klinički nadzor.

 

kobicistata mogu se povećati s

 

 

istodobnom primjenom lijeka

 

 

Genvoya.

 

Itrakonazol3

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor mora se

Vorikonazol3

komponentom lijeka Genvoya.

primijeniti kod istodobne

Posakonazol3

 

primjene lijeka Genvoya. Kod

Flukonazol

Koncentracije itrakonazola,

primjene s lijekom Genvoya

 

flukonazola i posakonazola mogu se

maksimalna dnevna doza

 

povećati s istodobnom primjenom

itrakonazola ne smije biti veća od

 

kobicistata.

200 mg na dan.

 

Koncentracije vorikonazola mogu se

Procjena omjera koristi/rizika

 

povećati ili smanjiti s istodobnom

preporučuje se radi opravdanja

 

primjenom lijeka Genvoya.

primjene vorikonazola s lijekom

 

 

Genvoya.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin (150 mg svaki drugi dan)/

Istodobna primjena rifabutina,

Ne preporučuje se istodobna

elvitegravir (150 mg jedanput na

snažnog induktora CYP3A, može

primjena lijeka Genvoya i

dan)/kobicistat (150 mg jedanput na

značajno smanjiti koncentracije

rifabutina.

dan)

kobicistata i elvitegravira u plazmi,

 

 

što može dovesti do gubitka

Ako je kombinacija ipak

 

terapijskog učinka i razvoja

potrebna, preporučena doza

 

rezistencije.

rifabutina je 150 mg triput tjedno

 

 

u određene dane (npr.

 

Rifabutin:

ponedjeljkom, srijedom i

 

AUC: ↔

petkom).

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Cmin: ↔

Potreban je stroži nadzor

 

Cmax: ↔

nuspojava povezanih s

 

 

rifabutinom, uključujući i

 

25-O-desacetil-rifabutin

neutropeniju i uveitis zbog

 

AUC: ↑ 525%

očekivanog povećanja izloženosti

 

Cmin: ↑ 394%

desacetil-rifabutinu. Dodatno

 

Cmax: ↑ 384%

smanjenje doze rifabutina nije

 

Elvitegravir:

ispitivano. Mora se imati na umu

 

da doza od 150 mg dvaput tjedno

 

AUC: ↓ 21%

možda neće omogućiti optimalnu

 

Cmin: ↓ 67%

izloženost rifabutinu te stoga

 

Cmax: ↔

može dovesti do rizika

 

Kobicistat:

rezistencije na rifamicin i

 

neuspjeha liječenja.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

Lijekovi protiv virusa hepatitsa C

 

 

Ledipasvir (90 mg jedanput na

Ledipasvir:

Nije potrebna prilagodba doze

dan)/sofosbuvir (400 mg jedanput

AUC: ↑ 79%

kod istodobne primjene

na dan)/elvitegravir (150 mg

Cmin: ↑ 93%

ledipasvira/sofosbuvira i lijeka

jedanput na dan)/kobicistat (150 mg

Cmax: ↑ 65%

Genvoya.

jedanput na dan)/emtricitabin

Sofosbuvir:

 

(200 mg jedanput na dan)/

 

tenofoviralafenamid (10 mg

AUC: ↑ 47%

 

jedanput na dan)5

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 28%

 

 

Metabolit sofosbuvira GS-566500:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Metabolit sofosbuvira GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↑ 53%

 

 

Cmin: ↑ 225%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviralafenamid:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvir (400 mg jedanput na

Sofosbuvir:

Nije potrebna prilagodba doze

dan)/velpatasvir (100 mg jedanput

AUC: ↑ 37%

kod istodobne primjene

na dan)/eelvitegravir (150 mg

Cmin: N/A

sofosbuvira/velpatasvira i lijeka

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

jedanput na dan)/kkobicistat (150

Cmax: ↔

Genvoya.

mg jedanput na dan)/eemtricitabin

 

 

(200 mg jedanput na dan)/

Sofosbuvir metabolit GS-331007:

 

tenofoviralafenamid (10 mg

AUC: ↑ 48%

 

jedanput na dan)5

Cmin: ↑ 58%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmin: ↑ 60%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviralafenamid:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 20%

 

Boceprevir

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena s

 

komponentom lijeka Genvoya.

boceprevirom može štetno

 

 

djelovati na intracelularnu

 

 

aktivaciju i kliničku antivirusnu

 

 

djelotvornost

 

 

tenofoviralafenamida te se stoga

 

 

istodobna primjena lijeka

 

 

Genvoya i boceprevira ne

 

 

preporučuje.

Makrolidni antibiotici

 

 

 

 

 

Klaritromicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Doziranje klaritrominicina treba

 

komponentom lijeka Genvoya.

se temeljiti na CrCl bolesnika,

 

 

uzimajući u obzir učinak

 

Koncentracije klaritromicina i/ili

kobicistata na CrCl i serumski

 

kobicistata mogu se izmijeniti s

kreatinin (vidjeti dio 4.8).

 

istodobnom primjenom lijeka

 

 

Genvoya.

Bolesnici s CrCl većim ili

 

 

jednakim 60 ml/min:

 

 

Nije potrebna prilagodba doze

 

 

klaritromicina.

 

 

Bolesnici s CrCl između 30 i

 

 

60 ml/min:

 

 

Dozu klaritromicina treba sniziti

 

 

za 50%.

Telitromicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor preporučuje se

 

komponentom lijeka Genvoya.

kod istodobne primjene lijeka

 

 

Genvoya.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Koncentracije telitromicina i/ili

 

 

kobicistata mogu se izmijeniti s

 

 

istodobnom primjenom lijeka

 

 

Genvoya.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin (200 mg dvaput na

Istodobna primjena karbamazepina,

Karbamazepin smanjuje

dan)/elvitegravir (150 mg jedanput

snažnog induktora CYP3A, može

koncentracije elvitegravira i

na dan)/kobicistat (150 mg jedanput

značajno smanjiti koncentracije

kobicistata u plazmi, što može

na dan)

kobicistata u plazmi.

dovesti do gubitka terapijskog

 

 

učinka i razvoja rezistencije.

 

Elvitegravir:

Istodobna primjena lijeka

 

AUC: ↓ 69%

Genvoya s karbamazepinom je

 

Cmin: ↓ 97%

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Karbamazepin:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Karbamazepin-10,11-epoksid:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Svi kortikosteroidi osim onih koji se primjenjuju na koži

 

Kortikosteroidi koji se prvenstveno

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobnom primjenom lijeka

metaboliziraju putem CYP3A

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya i kortikosteroida koji se

(uključujući betametazon,

 

metaboliziraju putem CYP3A

budezonid, flutikazon, mometazon,

Mogu biti povećane koncentracije tih

(npr. flutikazonpropionata ili

prednizon, triamcinolon).

lijekova u plazmi kada se primjenjuju

drugih inhalacijskih ili nazalnih

 

istodobno s lijekom Genvoya, što

kortikosteroida) može se povećati

 

dovodi do smanjenih koncentracija

rizik od razvoja sistemskih

 

kortizola u serumu.

učinaka kortikosteroida,

 

 

uključujući Cushingov sindrom i

 

 

adrenalnu supresiju.

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena s kortikosteroidima koji

 

 

se metaboliziraju putem CYP3A,

 

 

osim kada potencijalna korist za

 

 

bolesnika nadmašuje rizik, a u

 

 

tom slučaju je bolesnike potrebno

 

 

pratiti radi eventualnih sistemskih

 

 

učinaka kortikosteroida. Potrebno

 

 

je uzeti u obzir alternativne

 

 

kortikosteroide koji manje ovise o

 

 

metabolizmu putem CYP3A, npr.

 

 

beklometazon za intranazalnu ili

 

 

inhalacijsku primjenu, osobito za

 

 

dugoročnu primjenu.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTACIDI

 

 

Antacidna suspenzija koja sadrži

Elvitegravir (antacidna suspenzija

Koncentracije elvitegravira u

magnezij i aluminij (jedna doza od

nakon ± 2 sata):

plazmi niže su s antacidima zbog

20 ml)/elvitegravir (jedna doza od

AUC: ↔

lokalne kompleksacije u

50 mg)/ritonavir (jedna doza od

Cmin: ↔

gastrointestinalnom traktu, a ne

100 mg)

Cmax: ↔

zbog promjena želučanih pH-

 

Elvitegravir (primjena u isto

vrijednosti. Primjenu lijeka

 

Genvoya treba razdvojiti od

 

vrijeme):

primjene antacida za najmanje

 

AUC: ↓ 45%

4 sata.

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 47%

Informacije o drugim lijekovima

 

 

koji reduciraju kiselinu (npr.

 

 

antagonisti H2-receptora i

 

 

inhibitori protonske pumpe)

 

 

vidjeti u dijelu „Ispitivanja

 

 

provedena s drugim lijekovima“.

DODACI PREHRANI

 

 

Multivitaminski dodaci

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Kako se učinak kationske

 

komponentom lijeka Genvoya.

kompleksacije elvitegravira ne

 

 

može isključiti kada se Genvoya

 

 

istodobno primjenjuje s

 

 

multivitaminskim dodacima,

 

 

preporučuje se razdvajanje

 

 

doziranja lijeka Genvoya i

 

 

multivitaminskih dodataka za

 

 

najmanje 4 sata.

ORALNI ANTIDIJABETICI

 

 

Metformin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U bolesnika koji uzimaju lijek

 

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya preporučuju se poman

 

 

nadzor i prilagodba doze

 

Kobicistat reverzibilno inhibira

metformina.

 

MATE1, stoga se koncentracije

 

 

metformina mogu povećati s

 

 

istodobnom primjenom lijeka

 

 

Genvoya.

 

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

Metadon (80-120 mg)/elvitegravir

Metadon:

Prilagodba doze metadona nije

(150 mg jedanput na dan)/kobicistat

AUC: ↔

potrebna.

(150 mg jedanput na dan)

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Buprenorfin/nalokson (16/4 do

Buprenorfin:

Prilagodba doze

24/6 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 35%

buprenorfina/naloksona nije

jedanput na dan)/kobicistat (150 mg

Cmin: ↑ 66%

potrebna.

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 12%

 

 

Nalokson:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg

Norelgestromin:

Istodobna primjena lijeka

jedanput na dan)/etinilestradiol

AUC: ↔

Genvoya i hormonske

(0,025 mg jedanput na dan)/

Cmin: ↔

kontracepcije mora se provoditi s

emtricitabin/tenofoviralafenamid

Cmax: ↔

oprezom. Hormonska

(200/25 mg jedanput na dan)6

Norgestrel:

kontracepcija mora sadržavati

 

najmanje 30 µg etinilestradiola i

 

AUC: ↔

sadržavati norgestimat kao

 

Cmin: ↔

progestagen ili bolesnice moraju

 

Cmax: ↔

primjenjivati drugu pouzdanu

 

Etinilestradiol:

metodu kontracepcije (vidjeti

 

dijelove 4.4 i 4.6).

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

Dugoročni učinci znatnih

 

Cmax: ↔

povećanja izloženosti

 

 

progesteronu nisu poznati. Učinak

Norgestimat (0,180/0,215 mg

Norgestimat:

istodobne primjene lijeka

jedanput na dan)/etinilestradiol

AUC: ↑ 126%

Genvoya i oralnih kontraceptiva

(0,025 mg jedanput na dan)/

Cmin: ↑ 167%

koji sadrže druge progestagene

elvitegravir (150 mg jedanput na

Cmax: ↑ 108%

umjesto norgestimata nije poznat

dan)/kobicistat (150 mg jedanput na

Etinilestradiol:

te se stoga mora izbjegavati.

dan)4

 

 

AUC: ↓ 25%

 

 

Cmin: ↓ 44%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin (jedna doza od 0,5 mg)/

Digoksin:

Prilikom kombinacije digoksina i

kobicistat (150 mg u ponovljenim

AUC: ↔

lijeka Genvoya preporučuje se

dozama)

Cmax: ↑ 41%

nadzor razina digoksina.

Dizopiramid

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

Flekainid

komponentom lijeka Genvoya.

lijeka Genvoya preporučuju se

Sistemski lidokain

 

mjere opreza i klinički nadzor.

Meksiletin

Koncentracije tih antiaritmika mogu

 

Propafenon

se povećati s istodobnomprimjenom

 

 

kobicistata.

 

ANTIHIPERTENZIVI

 

 

Metoprolol

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

Timolol

komponentom lijeka Genvoya.

lijeka Genvoya i ovih lijekova

 

 

preporučuje se klinički nadzor i

 

Koncentracije beta-blokatora mogu

može biti potrebno smanjenje

 

se povećati s istodobnom primjenom

doze.

 

kobicistata.

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

Amlodipin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju primjene lijeka

Diltiazem

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya i ovih lijekova u isto

Felodipin

 

vrijeme preporučuje se klinički

Nikardipin

Koncentracije blokatora kalcijevih

nadzor terapijskih učinaka i

Nifedipin

kanala mogu se povećati s

nuspojava.

Verapamil

istodobnom primjenom kobicistata.

 

ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA

 

 

 

 

Bosentan

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Mogu se razmotriti zamjenski

 

komponentom lijeka Genvoya.

antagonisti receptora endotelina.

 

Istodobna primjena s lijekom

 

 

Genvoya može dovesti do smanjene

 

 

izloženosti elvitegraviru i/ili

 

 

kobicistatu te do gubitka terapijskog

 

 

učinka i razvoja rezistencije.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

Varfarin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

 

komponentom lijeka Genvoya.

lijeka Genvoya preporučuje se

 

 

praćenje međunarodnog

 

Istodobna primjena s lijekom

normaliziranog omjera (INR,

 

Genvoya može utjecati na

engl. International normalised

 

koncentracije varfarina.

ratio). INR se mora nastaviti

 

 

pratiti i tijekom prvih tjedana

 

 

nakon prekida liječenja lijekom

 

 

Genvoya.

Dabigatran

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor preporučuje se

 

komponentom lijeka Genvoya.

kada se dabigatran istodobno

 

 

primjenjuje s inhibitorima P-gp.

 

Koncentracije dabigatrana mogu se

Pretrage koagulacije pomažu pri

 

povećati s istodobnom primjenom

identificiranju bolesnika s većim

 

lijeka Genvoya.

rizikom krvarenja zbog povećane

 

 

izloženosti dabigatranu.

INHALACIJSKI BETA-AGONISTI

 

 

Salmeterol

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Ne preporučuje se istodobna

 

komponentom lijeka Genvoya.

primjena salmeterola i lijeka

 

Istodobna primjena lijeka Genvoya

Genvoya.

 

 

 

može za posljedicu imati povećane

 

 

koncentracije salmeterola u plazmi,

 

 

što je povezano s potencijalno

 

 

ozbiljnim ili životno opasnim

 

 

nuspojavama.

 

INHIBITORI REDUKTAZE HMG CO-A

 

Rosuvastatin (jedna doza od

Elvitegravir:

Koncentracije rosuvastatina

10 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

kratkotrajno su povećane kada se

jedanput na dan)/kobicistat (150 mg

Cmin: ↔

primjenjuje s elvitegravirom i

jedanput na dan)

Cmax: ↔

kobicistatom. Izmjene doze nisu

 

Rosuvastatin:

potrebne kada se rosuvastatin

 

primjenjuje u kombinaciji s

 

AUC: ↑ 38%

lijekom Genvoya.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Ne preporučuje se istodobna

Pitavastatin

komponentom lijeka Genvoya.

primjena atorvastatina i lijeka

 

 

Genvoya. Ako je primjena

 

Koncentracije atorvastatina i

atorvastatina apsolutno

 

pitavastatina mogu se povećati s

neophodna, mora se primijeniti

 

istodobnom primjenom elvitegravira

najniža moguća doza

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

 

i kobicistata.

atorvastatina ali uz pomni

 

 

sigurnosni nadzor.

 

 

Istodobnu primjenu lijeka

 

 

Genvoya i pitavastatina mora se

 

 

provoditi s oprezom.

Pravastatin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Izmjene doze nisu potrebne kada

Fluvastatin

komponentom lijeka Genvoya.

se primjenjuje u kombinaciji s

 

Koncentracije inhibitora reduktaze

lijekom Genvoya.

 

 

 

HMG Co-A vjerojatno će se

 

 

kratkotrajno povećati s istodobnom

 

 

primjenom elvitegravira i kobicistata.

 

Lovastatin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena lijeka

Simvastatin

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya i lovastatina i

 

 

simvastatina je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3).

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Sildenafil

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena lijeka

Tadalafil

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya i sildenafila za liječenje

Vardenafil

 

plućne arterijske hipertenzije je

 

Inhibitori PDE-5 prvenstveno se

kontraindicirana.

 

metaboliziraju s CYP3A. Istodobna

 

 

primjena lijeka Genvoya može za

Istodobnu primjenu lijeka

 

posljedicu imati povećane

Genvoya i tadalafila za liječenje

 

koncentracije sildenafila i tadalafila u

plućne arterijske hipertenzije

 

plazmi, što može dovesti do

treba provoditi s oprezom,

 

nuspojava povezanih s inhibitorom

uključujući i razmatranje

 

PDE-5.

snižavanja doze.

 

 

Za liječenje erektilne disfunkcije

 

 

preporučuje se primjena jedne

 

 

doza sildenafila od najviše 25 mg

 

 

u 48 sati, vardenafila od najviše

 

 

2,5 mg u 72 sata ili tadalafila od

 

 

najviše 10 mg u 72 sata istodobno

 

 

s lijekom Genvoya.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Sertralin (jedna doza od 50 mg)/

Elvitegravir:

Istodobna primjena s lijekom

elvitegravir (150 mg jedanput na

AUC: ↔

Genvoya ne utječe na

dan)/kobicistat (150 mg jedanput na

Cmin: ↔

koncentracije sertralina. Nije

dan)/emtricitabin (200 mg jedanput

Cmax: ↔

potrebna prilagodba doze pri

na dan)/tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid:

istodobnoj primjeni.

(10 mg jedanput na dan)5

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sertralin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Triciklički antidepresivi (TCA)

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Preporučuju se pažljiva titracija

Trazodon

komponentom lijeka Genvoya.

doze antidepresiva i nadzor

Selektivni inhibitori ponovne

 

njegova odgovora.

pohrane serotonina (SSRI)

Koncentracije antidepresiva mogu se

 

Escitalopram

povećati pri istodobnoj primjeni s

 

 

kobicistatom.

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s lijekom Genvoya

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Terapijski nadzor se preporučuje

Sirolimus

komponentom lijeka Genvoya.

prilikom istodobne primjene s

Takrolimus

Koncentracije ovih imunosupresiva

lijekom Genvoya.

 

 

 

mogu se povećati s istodobnom

 

 

primjenom kobicistata.

 

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena lijeka

Klorazepat

komponentom lijeka Genvoya.

Genvoya i triazolama je

Diazepam

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Estazolam

Triazolam prvenstveno metabolizira

Smanjenje doze drugih

Flurazepam

CYP3A. Istodobna primjena lijeka

sedativa/hipnotika može biti

Lorazepam

Genvoya može za posljedicu imati

potrebno i preporučuje se

Triazolam

povećane koncentracije ovog lijeka u

praćenje koncentracija.

Zolpidem

plazmi, što je povezano s

 

 

potencijalno ozbiljnim ili životno

 

 

opasnim nuspojavama.

 

 

Koncentracije drugih

 

 

benzodiazepina, uključujući

 

 

diazepam, mogu biti povećane kada

 

 

se primjenjuju s lijekom Genvoya.

 

 

Budući da se lorazepam eliminira

 

 

putevima koji nisu posredovani

 

 

CYP-om, ne očekuje se učinak na

 

 

koncentracije u plazmi nakon

 

 

istodobne primjene s lijekom

 

 

Genvoya.

 

Midazolam primijenjen peroralno

Midazolam:

Istodobna primjena lijeka

(jedna doza od 2,5 mg)/

AUC: ↔

Genvoya i midazolama

tenofoviralafenamid (25 mg

Cmax: ↔

primijenjenog peroralno je

jedanput na dan)

Midazolam prvenstveno metabolizira

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Midazolam primijenjen intravenski

CYP3A. Zbog prisutnosti kobicistata,

 

(jedna doza od 1 mg)/

istodobna primjena s lijekom

 

tenofoviralafenamid (25 mg

Genvoya može za posljedicu imati

 

jedanput na dan)

povećane koncentracije ovog lijeka u

 

 

plazmi, što je povezano s

 

 

potencijalno ozbiljnim ili životno

 

 

opasnim nuspojavama.

 

LIJEKOVI PROTIV GIHTA

 

 

Kolhicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Smanjenje doze kolhicina može

 

komponentom lijeka Genvoya.

biti potrebna. Bolesnicima s

 

 

oštećenjem funkcije bubrega ili

 

Istodobna primjena lijeka Genvoya

jetre Genvoya se ne smije

 

može za posljedicu imati povećane

istodobno davati s kolhicinom.

 

koncentracije ovog lijeka u plazmi.

 

N/A = nije primjenjivo

 

 

1Kada su podaci dostupni iz ispitivanja interakcija lijekova.

2Ta su ispitivanja provedena s ritonavirom pojačanim elvitegravirom.

3To su lijekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.

4To je ispitivanje provedeno pomoću elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata.

5To je ispitivanje provedeno pomoću lijeka Genvoya.

6To je ispitivanje provedeno pomoću emtricitabina/tenofoviralafenamida.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Na osnovi ispitivanja interakcija lijekova provedenih s lijekom Genvoya ili komponentama lijeka Genvoya nisu zabilježene nikakve klinički značajne interakcije lijekova niti se očekuju između komponenti lijeka Genvoya i sljedećih lijekova: entekavira, famciklovira, ribavirina, famotidina i omeprazola.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu lijeka Genvoya mora se koristiti učinkovita kontracepcija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Genvoya ili njegovih komponenti u trudnica. Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Genvoya u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Međutim, opsežni podaci (više od 1000 izloženih trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalni toksični učinak povezan s emtricitabinom.

Ispitivanja na životinjama u kojima su elvitegravir, kobicistat ili emtricitabin primijenivani odvojeno ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na parametre plodnosti, trudnoću, razvoj fetusa, okot ili postnatalni razvoj. Ispitivanja tenofoviralafenamida na životinjama nisu pokazala nikakve dokaze štetnih učinaka tenofoviralafenamida na parametre plodnosti, trudnoću ili razvoj fetusa (vidjeti dio 5.3).

Genvoya se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se elvitegravir, kobicistat ili tenofoviralafenamid u majčino mlijeko. Emtricitabin se izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se elvitegravir, kobicistat i tenofovir izlučuju u mlijeko životinja.

Nema dovoljno podataka o učincima elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofovira na novorođenčad/dojenčad. Stoga se Genvoya ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad ni pod kakvim okolnostima.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti pri primjeni lijeka Genvoya u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofoviralafenamida na parenje ili parametre plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja lijekom Genvoya.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava temelji se na podacima o sigurnosti iz svih ispitivanja faze 2 i 3 u kojima je 2396 bolesnika primalo lijek Genvoya. Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima

tijekom 144 tjedna bile su mučnina (11%), proljev (7%) i glavobolja (6%) (objedinjeni podaci iz kliničkih Ispitivanja faze 3 GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 provedenih u 866 odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su lijek Genvoya).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:

anemija1

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

abnormalni snovi

Manje često:

depresija2

Poremećaji živčanog sustava

Često:

glavobolja, omaglica

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

mučnina

Često:

proljev, povraćanje, bol u abdomenu, flatulencija

Manje često:

dispepsija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip

Manje često:

angioedem1,3, svrbež

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

umor

1Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 kliničkih ispitivanja lijeka Genvoya ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet za emtricitabin kad se koristio s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

2Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 kliničkih ispitivanja lijeka Genvoya ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima

elvitegravira kad se koristio s drugim antiretrovirusnim lijekovima

3Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije bila opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om. Kategorija učestalosti „manje često“ procijenjena je iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu u ovim kliničkim ispitivanjima (n = 1563).

Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Promjene serumskog kreatinina

Kobicistat uzrokuje porast serumskog kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina bez utjecaja na glomerularnu funkciju bubrega. U kliničkim ispitivanjima lijeka Genvoya porast serumskog kreatinina nastupio je do 2. tjedna liječenja i ostao stabilan tijekom 144 tjedna. U bolesnika

koji prethodno nisu bili liječeni uočena je srednja vrijednost promjene od 0,04 ± 0,12 mg/dl

(3,5 ± 10,6 µmol/l) od početne vrijednosti nakon 144 tjedna liječenja. Srednja vrijednost porasta od početne vrijednosti bila je manja u skupini liječenoj lijekom Genvoya nego u skupini liječenoj elvitegravirom 150 mg/kobicistatom 150 mg/emtricitabinom 200 mg/tenofovirdizoproksilom (u obliku fumarata) 245 mg (E/C/F/TDF) u 144. tjednu (razlika -0,04, p < 0,001).

Promjene u laboratorijskim nalazima lipida

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, u obje liječene skupine uočen je porast u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte, i to za ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL) i lipoproteine visoke gustoće (HDL) te trigliceride, u 144. tjednu. Medijan porasta ovih parametara od početnih vrijednosti bio je veći u skupini liječenoj lijekom Genvoya u usporedbi sa skupinom liječenom E/C/F/TDF u 144. tjednu (p < 0,001 za razliku između liječenih skupina u vrijednostima ukupnog kolesterola, LDL i HDL kolesterola te triglicerida natašte). Medijan (Q1, Q3) promjene omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola od početne vrijednosti u 144. tjednu bio je 0,2 (-0,3; 0,7) u skupini liječenoj lijekom Genvoya i 0,1 (-0,4; 0,6) u skupini liječenoj E/C/F/TDF

(p = 0,006 za razliku između liječenih skupina).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost lijeka Genvoya u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni procijenjena je tijekom 48 tjedana otvorenog kliničkog Ispitivanja (GS-US-292-0106). Sigurnosni profil u 50 adolescentnih bolesnika liječenih lijekom Genvoya bio je sličan onome u odraslih (vidjeti dio 5.1).

Druge posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Sigurnost lijeka Genvoya u 248 bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni (n = 6) ili im je virus bio suprimiran (n = 242) s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije Cockcroft-Gaultovom metodom [eGFRCG]: 30-69 ml/min) procijenjena je tijekom 144 tjedna u otvorenom kliničkom Ispitivanju (GS-US-292-0112). Sigurnosni profil lijeka Genvoya u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici koji su istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

Sigurnost lijeka Genvoya je u 72 bolesnika koji su bili zaraženi HIV-om i HBV-om te koji su liječili HIV infekciju u otvorenom kliničkom Ispitivanju (GS-US-292-1249) procijenjena tijekom 48. tjedna, u kojem su bolesnici bili prebačeni s drugog antiretrovirusnog režima (koji je uključivao tenofovirdizoproksilfumarat [TDF] u 69 od 72 bolesnika) na lijek Genvoya. Na temelju ovih ograničenih podataka, sigurnosni profil lijeka Genvoya u bolesnika koji su istodobno bili zaraženi HIV-om i HBV-om bio je sličan onome u bolesnika zaraženih samo virusom HIV-1.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom na znakove toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja lijekom Genvoya obuhvaća opće potporne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja bolesnika.

Budući da su elvitegravir i kobicistat u visokom postotku vezani za proteine plazme, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom. Emtricitabin se može ukloniti hemodijalizom, kojom se uklanja približno 30% doze emtricitabina tijekom 3 sata trajanja dijalize s

početkom unutar 1,5 sata nakon primitka emtricitabina. Tenofovir se učinkovito uklanja hemodijalizom s koeficijentom ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije. ATK oznaka: J05AR18.

Mehanizam djelovanja

Elvitegravir je inhibitor prijenosa lanca HIV-1 integraze (INSTI). Integraza je HIV-1 kodirani enzim koji je potreban za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava integraciju

HIV-1 deoksiribonukleinske kiseline (DNK) u genomski DNK domaćina, blokirajući formiranje provirusa HIV-1 i propagaciju virusne infekcije.

Kobicistat je selektivni inhibitor enzima citokrom P450 (CYP) temeljeno na mehanizmu, iz podporodice CYP3A enzima. Inhibicija CYP3A posredovanog metabolizma s kobicistatom pojačava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, kao što je elvitegravir, čija je bioraspoloživost ograničena, a poluvrijeme skraćeno metabolizmom koji ovisi o CYP3A.

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) i nukleozidni analog 2’-deoksicitidina. Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin trifosfat.Emtricitabin trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNK pomoću reverzne transkriptaze (RT) što dovodi do prekida lanca DNK. Emtricitabin je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI) i fosforoamidatni prolijek tenofovira (analog 2-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prolazi u stanice te je zbog povećane stabilnosti u plazmi i intracelularne aktivacije hidrolizom pomoću katepsina A djelotvorniji od TDF-a u koncentriranju tenofovira u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC), (uključujući limfocite i druge ciljne stanice virusa HIV-a) i makrofagima. Unutar stanice se tenofovir naknadno fosforilira u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNK pomoću HIV RT što dovodi do prekida lanca DNK. Tenofovir je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Antivirusno djelovanje in vitro

Elvitegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid pokazuju sinergističko antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi. Antivirusna sinergija održana je za elvitegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid prilikom ispitivanja u prisutnosti kobicistata.

Antivirusno djelovanje elvitegravira na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim stanicama, monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi, te su vrijednosti 50%-tne učinkovite koncentracije (EC50) bile u rasponu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na HIV-1 podtipove A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,1 do 1,3 nM) i aktivnost na HIV-2 (EC50 od 0,53 nM).

Za kobicistat nije otkrivena antivirusna aktivnost na HIV-1, te on ne antagonizira antivirusne učinke elvitegravira, emtricitabina ili tenofovira.

Antivirusna aktivnost emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI CCR5 i PBMC. Vrijednosti EC50 za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od

0,007 do 0,075 µM) i specifičnu aktivnost na sojeve virusa HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 podtipa B procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+-T limfocitima. Vrijednosti EC50 za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na sve skupine virusa HIV-1 (M,N i O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,10 do 12,0 nM) i specifičnu aktivnost na sojeve HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencija

In vitro

Smanjena osjetljivost na elvitegravir najčešće je povezana s primarnim mutacijama integraze T66I, E92Q i Q148R. Dodatne mutacije integraze zapažene u izdvojenoj staničnoj kulturi bile su H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 sa supstitucijama izdvojenim raltegravirom T66A/K, Q148H/K i N155H pokazao je križnu rezistenciju na elvitegravir.

Nije zapažena in vitro rezistencija za kobicistat zbog nedostatka njegovog antivirusnog djelovanja.

Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u HIV-1 RT.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofoviralafenamid izražavaju mutaciju K65R u HIV-1 RT; dodatno je kratkotrajno uočena i mutacija K70E u HIV-1 RT. Izolati virusa HIV-1 s mutacijom K65R pokazuju malo smanjenje osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Provedeno je genotipiziranje HIV-1 izolata iz plazme od bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, a primali su lijek Genvoya u Ispitivanjima faze 3 GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, s HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml pri potvrđenom virološkom neuspjehu, u 144. tjednu ili u vrijeme ranog prekida primanja ispitivanog lijeka te je provedena analiza objedinjenih podataka. Do 144. tjedna uočena je jedna ili više primarnih mutacija povezanih s rezistencijom na elvitegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid u HIV-1 izolatima 12 od 22 bolesnika s procjenjivim genotipskim podacima iz uparene početne vrijednosti i izolata iz neuspješnog liječenja lijekom Genvoya (12 od 866 bolesnika [1,4%]) u usporedbi s 12 od 20 izolata od bolesnika s procjenjivim genotipskim podacima iz skupine neuspješnog liječenja E/C/F/TDF (12 od 867 bolesnika [1,4%]). U HIV-1 izolatima od 12 bolesnika s razvojem virusne rezistencije u skupini liječenoj lijekom Genvoya nastale mutacije bile su M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) u RT te T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) u integrazi. U HIV-1 izolatima od 12 bolesnika s razvojem virusne rezistencije u skupini liječenoj E/C/F/TDF nastale mutacije bile su M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) u RT te E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) i N155H/S (n = 3) u integrazi. Većina HIV-1 izolata od bolesnika iz obje skupine koji su razvili mutacije povezane s rezistencijom na elvitegravir, razvili su i mutacije povezane s rezistencijom i na emtricitabin i na elvitegravir.

U fenotipskim analizama bolesnika iz populacije za analizu konačne rezistencije, 7 od 22 bolesnika (32%) je imalo HIV-1 izolate sa smanjenom osjetljivošću na elvitegravir u skupini liječenoj lijekom Genvoya u usporedbi s HIV-1 izolatima 7 od 20 bolesnika (35%) u skupini koja je primala E/C/F/TDF, HIV-1 izolati 8 bolesnika (36%) imali su smanjenu osjetljivost na emtricitabin u skupini liječenoj lijekom Genvoya u usporedbi s HIV-1 izolatima od 47 bolesnika (35%) u skupini koja je primala E/C/F/TDF. Jedan bolesnik u skupini liječenoj lijekom Genvoya (1 od 22 [4,5%]) i

2 bolesnika u skupini koja je primala E/C/F/TDF (2 od 20 [10%]) imali su smanjenu osjetljivost na tenofovir.

U bolesnika kod kojih je virus suprimiran

U kliničkom ispitivanju u bolesnika kod kojih je virus suprimiran te koji su prešli s režima koji sadrži emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat i treći lijek (GS-US-292-0109, n = 959), do 96. tjedna identificirana su tri bolesnika s novonastalom rezistencijom HIV-1 (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) na lijek Genvoya.

Ubolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om

Ukliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali lijek Gnevoya tijekom 48 tjedana (GS US 292 1249, n = 72),

2 bolesnika bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak lijeka Genvoya nisu utvrđene u HIV 1 ili HBV.

Križna rezistencija u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni ili kod kojih je virus suprimiran

Virusi rezistentni na elvitegravir pokazuju različit stupanj križne rezistencije za INSTI raltegravir ovisno o tipu i broju mutacija. Virusi koji izražavaju mutacije T66I/A zadržavaju osjetljivost na raltegravir, dok većina drugih uzoraka pokazuje smanjenu osjetljivost na raltegravir. Virusi koji izražavaju mutacije povezane s rezistencijom na elvitegravir ili raltegravir zadržavaju osjetljivost na dolutegravir.

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Mutacije K65R i K70E imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.

Klinički podaci

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali lijek Genvoya (n = 866) jednom dnevno ili elvitegravir 150 mg/kobicistat

150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jednom dnevno. Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon 18-76), 85% ih je bilo muškaraca, 57% su bili bijelci, 25% crnci i 10% azijati. Devetnaest posto bolesnika identificirano je kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila je

4,5 log10 kopija/ml (raspon1,3-7,0), a 23% imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml. Srednja početna vrijednost broja CD4+ stanica bila je 427 stanica/mm3 (raspon 0-1360), a 13% imalo je broj CD4+ stanica < 200 stanica/mm3.

U usporedbi sa skupinom E/C/F/TDF, lijek Genvoya pokazao je statističku superiornost u postizanju vrijednosti HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 144. tjednu. Razlika u postotku bila je 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Objedinjeni ishodi liječenja u 48. i 144. tjednu prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Objedinjeni virološki ishodi u Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 u

48. i 144. tjednua,b

 

 

48. tjedan

144. tjedan

 

Genvoya

 

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1 RNK

92%

 

90%

84%

80%

< 50 kopija/ml

 

 

 

 

 

Razlika u liječenju

2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)

4,2% (95% CI:

0,6% do 7,8%)

HIV-1 RNK

4%

 

4%

5%

4%

≥ 50 kopija/mlc

 

 

 

 

 

Bez viroloških

4%

 

6%

11%

16%

podataka u okviru 48.

 

 

 

 

 

ili 144. tjedna

 

 

 

 

 

 

48. tjedan

144. tjedan

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Prekid primanja

1%

2%

1%

3%

ispitivanog lijeka

 

 

 

 

zbog nuspojava ili

 

 

 

 

smrtid

 

 

 

 

Prekid primanja

2%

4%

9%

11%

ispitivanog lijeka iz

 

 

 

 

drugih razloga i

 

 

 

 

posljednje dostupne

 

 

 

 

vrijednosti HIV-1

 

 

 

 

RNK

 

 

 

 

< 50 kopija/mle

 

 

 

 

Podaci iz okvira

1%

< 1%

1%

1%

ispitivanja

 

 

 

 

nedostaju, ali je

 

 

 

 

ispitivani lijek

 

 

 

 

primjenjivan

 

 

 

 

Udio (%) bolesnika s

 

 

 

 

HIV-1 RNK

 

 

 

 

< 50 kopija/ml po

 

 

 

 

podskupinama

 

 

 

 

Dob

 

 

 

 

< 50 godina

716/777 (92%)

680/753 (90%)

647/777 (83%)

602/753 (80%)

≥ 50 godina

84/89 (94%)

104/114 (91%)

82/89 (92%)

92/114 (81%)

Spol

 

 

 

 

Muški

674/733 (92%)

673/740 (91%)

616/733 (84%)

603/740 (81%)

Ženski

126/133 (95%)

111/127 (87%)

113/133 (85%)

91/127 (72%)

Rasa

 

 

 

 

Crnci

197/223 (88%)

177/213 (83%)

168/223 (75%)

152/213 (71%)

Svi osim crnaca

603/643 (94%)

607/654 (93%)

561/643 (87%)

542/654 (83%)

Početno virusno

 

 

 

 

opterećenje

629/670 (94%)

610/672 (91%)

567/670 (85%)

537/672 (80%)

≤ 100 000 kopija/ml

171/196 (87%)

174/195 (89%)

162/196 (83%)

157/195 (81%)

> 100 000 kopija/ml

 

 

 

 

Početni broj CD4+

 

 

 

 

stanica

96/112 (86%)

104/117 (89%)

93/112 (83%)

94/117 (80%)

< 200 stanica/mm3

703/753 (93%)

680/750 (91%)

635/753 (84%)

600/750 (80%)

≥ 200 stanica/mm3

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

< 20 kopija/ml

 

 

 

 

Razlika u liječenju

0,4% (95% CI:

-3,0% do 3,8%)

5,4% (95% CI: -

1,5% do 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo); okvir 144. tjedna bio je između 966. i 1049. dana (uključivo).

bU oba ispitivanja bolesnici su stratificirani prema početnoj HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml, > 100 000 kopija/ml do

≤ 400 000 kopija/ml, ili > 400 000 kopija/ml), prema broju CD4+ stanica (< 50 stanica/µl, 50-199 stanica/µl ili

≥ 200 stanica/µl) te po regiji (SAD ili izvan SAD-a).

cObuhvatilo bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

dObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskiog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

eObuhvaća bolesnike s prekidom liječenja iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm3 u bolesnika liječenih lijekom Genvoya i 211 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,024) u 48. tjednu te 326 stanica/mm3 u bolesnika liječenih lijekom Genvoya i 305 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,06) u 144. tjednu.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 kod kojih je virus suprimiran

U randomiziranom, otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0109 procjenjivane su djelotvornost i sigurnost prebacivanja odraslih bolesnika (n = 1436) zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus bio suprimiran (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) bilo sa režima efavirenz (EFV)/emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom) ili E/C/F/TDF na režim s lijekom Genvoya. U bolesnika je HIV-1 morao biti stabilno suprimiran (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) početnim režimom najmanje 6 mjeseci i biti bez mutacija povezanih s rezistencijom na bilo koju od komponenti lijeka Genvoya prije ulaska u ispitivanje. Bolesnici su na početku bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi se prebacili na lijek Genvoya (n = 959) ili ostali na svom početnom antiretrovirusnom režimu (n = 477). Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi od 41 godinu (raspon 21-77), 89% su bili muškarci, 67% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica bila je 697 stanica/mm3 (raspon 79-1951). Bolesnici su bili stratificirani prema prvotnom režimu liječenja. Pri probiru je 42% bolesnika primalo FTC/TDF plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom), 32% bolesnika primalo je E/C/F/TDF te je 26% bolesnika primalo EFV/FTC/TDF.

Prebacivanje s režima temeljenog na TDF-u na lijek Genvoya bilo je superiorno u održavanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s ostankom na početnom režimu (Tablica 4).

Tablica 4. Virološki ishodi Ispitivanja GS-US-292-0109 u 48.a i 96.b tjednu

 

48. tjedan

96. tjedan

 

Genvoya

Početni režim

Genvoya

Početni režim

 

(n = 959)

(n = 477)

(n = 959)

(n = 477)

 

 

 

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

97%

93%

93%

89%

Razlika u liječenju

4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%,

3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%,

 

p < 0,001c)

p < 0,017c)

HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/mld

1%

1%

2%

2%

Bez viroloških podataka u

2%

6%

5%

9%

okviru 48. i 96. tjedna

 

 

 

 

Prekid primanja ispitivanog

 

 

 

 

lijeka zbog nuspojava ili

1%

1%

1%

3%

smrtie

 

 

 

 

Prekid primanja ispitivanog

 

 

 

 

lijeka iz drugih razloga i

 

 

 

 

posljednje dostupne

1%

4%

3%

6%

vrijednosti HIV-1 RNK

 

 

 

 

< 50 kopija/mlf

 

 

 

 

Podaci iz okvira ispitivanja

 

 

 

 

nedostaju, ali je ispitivani

0%

< 1%

1%

< 1%

lijek primjenjivan

 

 

 

 

Udio (%) bolesnika s

 

 

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml na

 

 

 

 

prvotnom režimu liječenja

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96%

90%

90%

86%

FTC/TDF plus pojačani

97%

92%

92%

88%

atazanavir

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin; TDF = tenofovirdizoproksilfumarat; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključujući).

bOkvir 96. tjedna bio je između 630. i 713. dana (uključujući).

cP-vrijednost za test superiornosti kojim su uspoređeni postotci virološkog uspjeha iz CMH testa stratificirano prema prvotnom režimu liječenja (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus pojačani atazanavir ili E/C/F/TDF).

dObuhvatilo bolesnika koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 96. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

eObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

fObuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom Ispitivanju GS-US-292-0112 na 242 bolesnika zaražena virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG: 30-69 ml/min) procijenjena je djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya. U bolesnika je virus bio suprimiran (HIV-1 RNK

< 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na lijek Genvoya. Srednja vrijednost

dobi bila je 58 godina (raspon 24-82), sa 63 bolesnika (26%) u dobi ≥ 65 godina. Sedamdeset i devet posto su bili muškarci, 63% su bili bijelci, 18% crnci i 14% azijati. Trinaest posto su identificirani kao Hisponoamerikanci/Latinoamerikanci. Na početku je 80 bolesnika (33%) imalo eGFRCG < 50 ml/min,

a 162 bolesnika su imala eGFRCG ≥ 50 ml/min. Medijan eGFR na početku iznosio je 56 ml/min. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm3 (raspon 126-1813).

Nakon prebacivanja na lijek Genvoya, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

U otvorenom Ispitivanju GS US 292 1249, djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya procijenjene su u odraslih bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B. Šezdeset devet od 72 bolesnika prethodno su bili na TDF-u koji je sadržavao antiretrovirusnu terapiju. Na početku liječenja lijekom Genvoya, 72 bolesnika imali su supresiju HIV-a (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) najmanje 6 mjeseci sa ili bez supresije HBV DNA i imali su kompenziranu funkciju jetre. Srednja vrijednost dobi je 50 godina (raspon od 28 do 67), 92% bolesnika bili su muškarci, 69% bijelaca, 18% crnaca i 10% azijata. Srednja vrijednost početnog broja stanica CD4+ bio je 636 stanica/mm3 (u rasponu od 263 do 1498). Osamdeset šest posto bolesnika (62/72) imalo je supresiju HBV-a (HBV DNA < 29 IU/ml) i 42% (30/72) bilo je HBeAg pozitivno pri ishodištu.

Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju na anti-HBe u 48. tjednu. Od bolesnika koji su pri ishodištu bili HBsAg pozitivni, 3/70 (4,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBs u 48. tjednu.

U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nakon prebacivanja na lijek Genvoya. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u broju stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 2 stanice/ mm3. Devedeset dva posto (66/72 bolesnika) imalo je HBV DNA < 29 IU/ml, što je utvrđeno analizom nepoznato = neuspjeh u 48. tjednu. Od 62 bolesnika koji su imali supresiju HBV-a na početku, 59 ih je zadržalo supresiju, a za 3 bolesnika podaci nisu poznati. Od 10 bolesnika koji nisu imali supresiju HBV-a pri ishodištu (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), u 7 je došlo do supresije, 2 su zadržala detektibilnost, a za 1 bolesnika podaci nisu poznati.

Ograničeni su klinički podaci o primjeni lijeka Genvoya u bolesnika istodobno zaraženim HIV/HBV-om, a koji nisu ranije bili liječeni.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, lijek Genvoya bio je povezan s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF izmjereno DXA analizom kuka (srednja vrijednost promjene: -0,8% naspram -3,4%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene: -0,9% naspram -3,0%, p < 0,001) nakon 144 tjedna liječenja.

Poboljšanja BMD-a bila su opažena 96 tjedana nakon prebacivanja s režima koji sadrži TDF na lijek Genvoya u usporedbi s ostankom na režimu koji sadrži TDF.

Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, lijek Genvoya bio je povezan s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno nakon 144 tjedna liječenja prema procijenjenoj brzini glomerularne filtracije Cockcroft-Gaultovom metodom i omjerom proteina i kreatinina u mokraći, te nakon 96 tjedana liječenja omjerom albumina i kreatinina u mokraći) u usporedbi s E/C/F/TDF (vidjeti također dio 4.4). Tijekom 144 tjedna liječenja, nijedan ispitanik nije

prekinuo primjenu lijeka Genvoya zbog štetnih događaja povezanih s bubrezima nastalih tijekom liječenja, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF-a (p < 0,001).

Poboljšani profil sigurnosti primjene za bubrege održan je do 96. tjedna u bolesnika koji su prešli na lijek Genvoya u usporedbi s onima koji su ostali na režimu s TDF-om.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0106 u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni procijenjene su djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika lijeka Genvoya. Pedeset bolesnika imalo je srednju vrijednost dobi 15 godina (raspon 12-17), 44% su bili muškarci, 12% azijati i 88% crnci. Na početku je srednja vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila 4,6 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm3 (raspon: 95 do 1110) i medijan postotka CD4+ bio je 23% (raspon: 7-45%). Sveukupno, 22% bolesnika imalo je početnu razinu HIV-1 RNK u plazmi

> 100 000 kopija/ml.

U 48. tjednu stopa virološkog odgovora na lijek Genvoya u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni bila je slična stopama odgovora u ispitivanjima odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni. Od bolesnika liječenih lijekom Genvoya, 92% (46/50) ih je postiglo razinu HIV-1 RNK < 50 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ stanica u 48. tjednu bila je 224 stanica/mm3. Tri bolesnika su imala virološki neuspjeh u 48. tjednu; nije bila otkrivena virološka rezistencija na lijek Genvoya.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Genvoya u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije HIV-1 u ljudi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene s hranom u bolesnika zaraženih virusom HIV-1, vršne koncentracije u plazmi zapažene su otprilike 4 sata nakon doziranja elvitegravira, 3 sata nakon doziranja kobicistata, 3 sata nakon doziranja emtricitabina i 1 sat nakon doziranja tenofoviralafenamida. Srednje vrijednosti

Cmax, AUCtau i Ctrough (srednja vrijednost ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 bile su 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml, i 0,45 ± 0,26 µg/ml za elvitegravir, što

omogućuje inhibitorski kvocijent od ~ 10 (omjer Ctrough: IC95 s prilagođenim proteinskim vezivanjem

za divlji tip virusa HIV-1). Odgovarajuće srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednja vrijednost ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže bile su 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i

0,05 ± 0,13 µg/ml za kobicistat te 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml za emtricitabin. Srednje vrijednosti Cmax i AUCtau za tenofoviralafenamid u stanju dinamičke ravnoteže bile su 0,16 ± 0,08 µg/ml odnosno 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Vrijednosti Cmax i AUC za elvitegravir povećale su se 22%, odnosno 36% s laganim obrokom, a s visokomasnim obrokom 56%, odnosno 91% u odnosu na stanje natašte. Lagani obrok nije utjecao na izloženost kobicistatu, a iako je došlo do umjerenog pada vrijednosti Cmax i AUC od 24%, odnosno 18% s visokomasnim obrokom, nikakva razlika nije zapažena u njegovom pojačavajućem farmakološkom učinku na elvitegravir. S laganim i visokomasnim obrocima nije bilo promjena u izloženosti emtricitabinu. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Genvoya s laganim obrokom

(400 kcal, 20%masnoće) ili visokomasnim obrokom ( 800 kcal, 50% masnoće) nije utjecala na ukupne izloženosti tenofoviralafenamidu u klinički značajnoj mjeri (otprilike 15% i 18% veći AUC uz lagani ili visokomasni obrok u odnosu na stanje natašte).

Distribucija

Elvitegravir je 98-99% vezan za proteine u plazmi ljudi i vezivanje je neovisno o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je 1,37.

Kobicistat se 97-98% vezuje za proteine u plazmi ljudi, dok je omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio 2.

In vitro vezanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02-200 µg/ml. Pri vršnoj koncentraciji u plazmi omjer srednje vrijednosti lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je ~1,0, a omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u spermi i koncentracije lijeka u plazmi iznosio je ~4,0.

In vitro vezanje tenofovira za humane proteine plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,01-25 µg/ml. Vezanje tenofoviralafenamida na proteine ljudske plazme ex vivo u uzorcima prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Elvitegravir primarno prolazi kroz oksidativni metabolizam putem CYP3A i sekundarno prolazi glukuronidaciju putem enzima UGT1A1/3. Nakon peroralne primjene pojačanog [14C]elvitegravira, elvitegravir je bio najzastupljeniji u plazmi, predstavljajući ~ 94% cirkulirajuće radioaktivnosti. Metaboliti aromatske i alifatske hidroksilacije ili glukuronidacije prisutni su u vrlo niskim razinama, pokazujući značajno slabije antivirusno djelovanje na HIV-1 i ne pridonose ukupnom antivirusnom djelovanju elvitegravira.

Kobicistat se metabolizira putem CYP3A (uglavnom) i oksidacije posredovane CYP2D6 (manje) te ne prolazi kroz glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene pojačanog [14C]-kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi predstavljao je nepromijenjeni kobicistat.

In vitro ispitivanja ukazuju da emtricitabin nije inhibitor ljudskih enzima CYP. Nakon primjene [14C]- emtricitabina, potpuna izolacija doze emtricitabina ostvarena je u urinu (~86%) i stolici (~14%). Trinaest posto doze izolirano je u urinu u obliku tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (~9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (~4% doze). Nisu pronađeni nikakvi drugi metaboliti.

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u PBMC-ovima (uključujuću limfocite i druge ciljne stanice HIV-a) i makrofazima te pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira u stanicama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforilira u aktivni metabolit tenofovirdifosfat. U kliničkim ispitivanjima u ljudi, peroralna doza od 10 mg tenofoviralafenamida u lijeku Genvoya rezultira koncentracijama tenofovirdifosfata > 4 puta većima u PBMC-ovima i > 90% manjim koncentracijama tenofovira u plazmi u usporedbi s peroralnom dozom tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) od 245 mg u E/C/F/TDF.

In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida, [14C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil ovisan o vremenu s tenofoviralafenamidom kao najzastupljenijim u prvih nekoliko sati i mokraćnom kiselinom u preostalom razdoblju.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C]elvitegravira/ritonavira, 94,8% doze izolirano je u stolici, što je dosljedno s hepatobilijarnom ekskrecijom elvitegravira; 6,7% primijenjene doze izolirano je u urinu. Medijan poluvremena elvitegravira u plazmi nakon primjene E/C/F/TDF iznosi oko 12,9 sati.

Nakon peroralne primjene [14C]-kobicistata 86% i 8,2% doze izolirano je u stolici, odnosno urinu. Medijan poluvremena kobicistata u plazmi nakon primjene E/C/F/TDF iznosi oko 3,5 sati, a povezane izloženosti kobicistatu omogućuju Ctrough elvitegravira oko 10 puta višu od prilagođene vrijednosti IC95 vezivanja proteina za divlji tip virusa HIV-1.

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira < 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminira nakon metabolizma u tenofovir. Tenofoviralafenamid i tenofovir imaju medijan poluvremena u plazmi od 0,51 odnosno 32,37 sati. Tenofovir se eliminira iz tijela bubrezima putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob, spol i etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz spol ili etničku pripadnost nisu ustanovljene za kobicistatom pojačani elvitegravir, kobicistat, emtricitabin ili tenofoviralafenamid.

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika zaraženih HIV-om u ispitivanjima lijeka Genvoya faze 2 i faze 3 pokazala je da unutar ispitivanog raspona dobi (12 do 82 godine), dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost tenofoviralafenamidu.

Izloženosti elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru i tenofoviralafenamidu postignute u

24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina koji su primali lijek Genvoya u Ispitivanju GS-US-292-0106 bile su slične izloženostima postignutima u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni, nakon primjene lijeka Genvoya (Tablica 5).

Tablica 5. Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofoviralafenamida u adolescenata i odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

 

 

Adolescenti

 

 

 

 

Odrasli

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

 

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23 840,1

8240,8

14 424,4

242,8

275,8

22 797,0

9459,1

 

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

 

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2229,6

1202,4

2265,0

121,7

14,6

2113,1

1450,3

 

2056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

 

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

N/A

10,0

287,3

20,6

 

95,2

N/A

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir N/A = nije primjenjivo

Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV) a n = 24 adolescenta; n = 19 odraslih

bn = 23 adolescenta

cn = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih

dn = 15 adolescenata

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira, kobicistata, tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije

bubrega (procijenjeni CrCl > 15, ali < 30 ml/min) u ispitivanjima elvitegravira pojačanog kobicistatom ili tenofoviralafenamida. Srednja vrijednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/ml).

Oštećenje funkcije jetre

Elvitegravir i kobicistat prvenstveno se metaboliziraju i eliminiraju kroz jetru. Ispitivanje farmakokinetike kobicistatom pojačanog elvitegravira provedeno je na bolesnicima koji nisu zaraženi virusom HIV-1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh, stadij B). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira i kobicistata između bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child Pugh, stadij C) na farmakokientiku elvitegravira ili kobicistata nije ispitan.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre morao biti ograničen.

Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviraalafenamida ili njegovog metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C. Ograničeni podaci iz populacijske farmakokinetičke analize (n = 24) ukazuju da istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nema klinički značajan učinak na izloženost pojačanom elvitegraviru.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Elvitegravir je bio negativan u in vitro pretrazi bakterijske mutagenosti (Amesov test) i negativan u in vivo analizi mikronukleusa štakora u dozama do 2000 mg/kg. U in vitro pretrazi kromosomske aberacije elvitegravir je bio negativan s metaboličkom aktivacijom; međutim, neodređeni odgovor zapažen je bez aktivacije.

Kobicistat nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim pretragama genotoksičnosti. Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima navode da kobicistat ima niski potencijal za prolongaciju QT-a, te može malo produljiti interval PR-a i smanjiti funkciju lijeve klijetke pri koncentracijama najmanje 11 puta većim od humane izloženosti na preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg. U kliničkim ispitivanjima kod ljudi, na 35 zdravih ispitanika ehokardiogrami obavljeni na početku i nakon primanja 150 mg kobicistata jedanput dnevno u trajanju od najmanje 15 dana nisu ukazali na klinički važnu promjenu u funkciji lijeve klijetke.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na štakorima i kunićima s kobicistatom nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću i fetalne parametre. Međutim, povećani postimplantacijski gubitak i smanjene težine fetusa zabilježeni su u štakora što je povezano sa značajnim smanjenjima u tjelesnoj težini majki od 125 mg/kg/dan.

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Elvitegravir, kobicistat i emtricitabin pokazali su nisku razinu kancerogenosti u miševa i štakora.

Neklinička ispitivanja tenofoviralafenamida na štakorima i psima otkrila su da su kost i bubreg primarni ciljni organi toksičnog djelovanja. Toksičnost za kost uočena je kao smanjena mineralna gustoća kostiju u štakora i pasa pri izloženostima tenofoviru najmanje četiri puta većima od onih očekivanih nakon primjene lijeka Genvoya. U oku pasa bila je prisutna minimalna infiltracija histiocitima kod izloženosti tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila približno 4 odnosno 17 puta veća od one očekivane nakon primjene lijeka Genvoya.

Tenofoviralafenamid nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim pretragama genotoksičnosti.

Budući da je izloženost tenofoviru u štakora i miševa nakon primjene tenofoviralafenamida manja nego pri primjeni TDF-a, ispitivanja kancerogenosti te perinatalno i postnatalno ispitivanje u štakora provedena su samo s TDF-om. Nije otkriven poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

laktoza (u obliku hidrata) mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij hidroksipropilceluloza silicijev dioksid

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica

polivinilni alkohol (E1203) titanijev dioksid (E171) polietilen glikol (E1521) talk (E553b)

boja indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu s kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog omotom od aluminijske folije koja se odvaja s otvaranjem, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje (silika gel) i poliestersku vaticu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept