Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGiotrif
ATK šifraL01XE13
Tvarafatinib
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete

GIOTRIF 30 mg filmom obložene tablete

GIOTRIF 40 mg filmom obložene tablete

GIOTRIF 50 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg afatiniba (u obliku afatinibdimaleata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna filmom obložena tableta sadrži 118 mg laktoze (u obliku hidrata).

GIOTRIF 30 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg afatiniba (u obliku afatinibdimaleata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna filmom obložena tableta sadrži 176 mg laktoze (u obliku hidrata).

GIOTRIF 40 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg afatiniba (u obliku afatinibdimaleata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna filmom obložena tableta sadrži 235 mg laktoze (u obliku hidrata).

GIOTRIF 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg afatiniba (u obliku afatinibdimaleata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna filmom obložena tableta sadrži 294 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete

Bijela do žućkasta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta sa ukošenim rubovima i utisnutom oznakom “T20” na jednoj strani i logom tvrtke Boehringer Ingelheim na drugoj.

GIOTRIF 30 mg filmom obložene tablete

Tamnoplava, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta s ukošenim rubovima i utisnutom oznakom “T30” na jednoj strani i logom tvrtke Boehringer Ingelheim na drugoj.

GIOTRIF 40 mg filmom obložene tablete

Svijetloplava, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta s ukošenim rubovima i utisnutom oznakom “T40” na jednoj strani i logom tvrtke Boehringer Ingelheim na drugoj.

GIOTRIF 50 mg filmom obložene tablete

Tamnoplava, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta s ukošenim rubovima i utisnutom oznakom “T50” na jednoj strani i logom tvrtke Boehringer Ingelheim na drugoj.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

GIOTRIF je, u obliku monoterapije, indiciran za liječenje:

odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC, od engl. non-small cell lung cancer) i aktivnom(im) EGFR mutacijom(ama) koji prethodno nisu bili liječeni TK inhibitorima receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR, od engl. Epidermal Growth Factor Receptor);

lokalno uznapredovalih ili metastatskih NSCLC sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu, koje pokazuju progresiju tijekom ili nakon kemoterapije temeljene na platini (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje GIOTRIFOM mora početi i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Potrebno je utvrditi status mutacije EGFR prije početka liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg jedanput dnevno.

Ovaj lijek se uzima bez hrane. Hrana se ne smije konzumirati najmanje 3 sata prije, te najmanje 1 sat poslije uzimanja ovog lijeka (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje GIOTRIFOM se nastavlja do progresije bolesti ili razvoja nepodnošljivosti kod bolesnika (vidjeti tablicu 1 u nastavku).

Povećanje doze

Povećanje doze do maksimalno 50 mg/dan može se razmotriti u bolesnika koji podnose početnu dozu od 40 mg/dan (tj. u odsustvu proljeva, osipa na koži, stomatitisa i drugih nuspojava CTCAE stupnja > 1) u prvom ciklusu liječenja (21 dan za NSCLC s pozitivnom EGFR mutacijom i 28 dana za skvamozne NSCLC). Doza se ne smije povećati u bolesnika kod kojih je prethodno doza bila snižena. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.

Prilagodba doze za nuspojave

Simptomatske nuspojave (npr. teški/trajni proljev ili nuspojave povezane s kožom) mogu se uspješno zbrinjavati prekidima u liječenju i snižavanjem doze ili trajnim prekidom liječenja GIOTRIFOM, kako je prikazano u tablici 1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Tablica 1: Informacije o prilagodbi doze za nuspojave

CTCAEa nuspojave

Preporučeno doziranje

 

Stupanj 1 ili stupanj 2

Bez prekida b

Bez prilagodbe doze

Stupanj 2 (produljenoc ili nepodnošljivo) ili

Prekid do stupnja 0/1 b

Nastaviti sa snižavanjem

Stupanj ≥ 3

 

doze za po 10 mg d

 

 

 

aNCI zajednički kriteriji terminologije za nuspojave (Common terminology Criteria for Adverse Events)

bU slučaju proljeva, potrebno je odmah započeti s primjenom lijekova protiv proljeva (npr. loperamid), te nastaviti primjenu tijekom trajanja proljeva dok ne prestane mekana stolica.

c> 48 sati proljeva i/ili > 7 dana osipa

dAko bolesnik ne može podnijeti 20 mg/dan, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene GIOTRIFA

Ako bolesnik razvije akutne respiratorne simptome ili dođe do pogoršanja ranije prisutnih respiratornih simptoma, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja bolesti plućnog intersticija (BPI), te se u tom slučaju

liječenje mora prekinuti do postavljanja dijagnoze. Ako se dijagnosticira BPI, primjena GIOTRIFA mora se trajno prekinuti, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, ona se mora uzeti u istom danu čim se bolesnik sjeti. Međutim, ako je sljedeća doza prema režimu doziranja za manje od 8 sati, onda se propuštena doza mora preskočiti.

Primjena inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

Ako je potrebno uzimati P-gp inhibitore, oni se moraju uzimati uz razdvojeno doziranje, tj. doza P-gp inhibitora se mora uzeti sa što je moguće duljim vremenskim razmakom od uzimanja doze GIOTRIFA. To znači po mogućnosti 6 sati (za P-gp inhibitore s doziranjem dva puta dnevno) ili 12 sati (za P-gp inhibitore s jednokratnim dnevnim doziranjem) razmaka od GIOTRIFA (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost afatinibu je bila povećana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodbe početne doze nisu potrebne u bolesnika s blagim (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGRF 30-59 ml/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrega. Potrebno je nadzirati bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) i prilagoditi dozu GIOTRIFA ako se lijek ne podnosi.

Terapija lijekom GIOTRIF ne preporučuje se kod bolesnika s eGFR<15 ml/min/1,73 m2 ili na dijalizi.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Izloženost afatinibu ne mijenja se značajno u bolesnika s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child

Pugh B) oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Prilagodbe početne doze nisu potrebne kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s teškim (Child Pugh C) oštećenjem jetre. Liječenje se u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene GIOTRIFA u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju NSCLC-a. Stoga se liječenje djece ili adolescenata ovim lijekom ne preporučuje.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete je potrebno progutati cijele s vodom. Ako gutanje cijele tablete nije moguće, ona se može raspršiti u oko 100 ml negazirane vode za piće. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tabletu je potrebno staviti u vodu bez drobljenja, te ju povremeno promiješati u trajanju do 15 min, dok se ne rastopi u vrlo male čestice. Otopina se mora popiti odmah. Čašu je potrebno isprati s oko 100 ml vode koja se također mora popiti. Otopina se može također primijeniti putem gastrične sonde.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na afatinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena statusa mutacije EGFR

Prilikom procjenjivanja statusa mutacije EGFR svakog pojedinog bolesnika, važno je odabrati dobro validiranu i sigurnu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni razultati.

Proljev

Proljev, uključujući teški proljev, prijavljen je tijekom liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.8). Proljev može rezultirati dehidracijom sa ili bez oštećenja bubrega, što je u rijetkim slučajevima rezultiralo fatalnim ishodima. Proljev se obično javlja unutar prva 2 tjedna liječenja. Proljev stupnja 3 najčešće se javlja u prvih 6 tjedana liječenja.

Proaktivno zbrinjavanje proljeva, uključujući odgovarajuću hidraciju u kombinaciji s lijekovima protiv proljeva, osobito tijekom prvih 6 tjedana liječenja, je osobito važno i mora započeti s pojavom prvih znakova

proljeva. U tu svrhu primjenjuju se lijekovi protiv proljeva (npr. loperamid), a prema potrebi njihova se doza povećava do najviše preporučene odobrene doze. Lijekovi protiv proljeva moraju biti lako dostupni bolesnicima tako da liječenje može početi s pojavom prvih znakova proljeva i nastaviti se do 12 sati od nestanka mekane stolice. Bolesnici s teškim proljevom mogu zahtijevati prekid i smanjenje doze ili trajni prekid liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji dehidriraju mogu zahtijevati intravensku primjenu elektrolita i otopina.

Nuspojave povezane s kožom

Prijavljeni su slučajevi pojave osipa/akni kod bolesnika liječenih ovim lijekom (vidjeti dio 4.8). Općenito, osip se manifestira u obliku blagog ili umjerenog eritematoznog i akneiformnog osipa koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima koja su izložena suncu. Za bolesnike koji su izloženi suncu, savjetuje se upotreba zaštitne odjeće i zaštitnih krema. Rano liječenje (kao što su sredstva za njegu kože, antibiotici) dermatoloških reakcija može olakšati liječenje GIOTRIFOM. Bolesnici s teškim kožnim reakcijama također mogu zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze (vidjeti dio 4.2), dodatnu terapijsku intervenciju, te upućivanje specijalistu s iskustvom u zbrinjavanju ovih dermatoloških reakcija.

Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikuloznih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Liječenje ovim lijekom se mora privremeno ili trajno prekinuti ako bolesnik razvije teška bulozna, vezikulozna ili eksfolijativna stanja (vidjeti dio 4.8).

Ženski spol, niža tjelesna težina i postojeće oštećenje bubrega

Veća izloženost afatinibu primijećena je kod bolesnica ženskog spola, bolesnika s manjom tjelesnom težinom, te bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ovo može dovesti do povećanog rizika razvoja nuspojava, osobito proljeva, osipa/akni i stomatitisa. Preporučuje se pažljivije praćenje bolesnika s ovim rizičnim čimbenicima.

Bolest plućnog intersticija (BPI)

Prijavljeni su slučajevi BPI-a ili nuspojava sličnih BPI-u (kao što su infiltracija pluća, pneumonitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski alveolitis), uključujući smrtne ishode, kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF radi liječenja NSCLC-a. Nuspojave slične BPI-u prijavljene su kod 0,7% bolesnika liječenih GIOTRIFOM u svim kliničkim ispitivanjima (uključujući 0,5% bolesnika s CTCAE stupnjem ≥ 3 nuspojava sličnih BPI-u). Bolesnici s anamnezom BPI-a nisu bili ispitivani.

Potrebna je pažljiva procjena svih bolesnika s akutnim nastupom i/ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma (dispneja, kašalj, vrućica) kako bi se isključio BPI. Liječenje ovim lijekom mora biti prekinuto dok traje ispitivanje ovih simptoma. Ako se dijagnosticira BPI, mora se trajno prekinuti primjena GIOTRIFA, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje jetre

Zatajenje jetre, uključujući smrtne ishode, tijekom liječenja ovim lijekom prijavljeno je kod manje od 1% bolesnika. Kod ovih bolesnika, dodatni čimbenici bili su od ranije postojeća bolest jetre i/ili komorbiditeti povezani s progresijom primarne maligne bolesti. Kod bolesnika s od ranije postojećom bolešću jetre preporučuje se periodična kontrola jetrene funkcije. U ključnim ispitivanjima porast alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) stupnja 3 primijećen je kod 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) bolesnika s urednim početnim vrijednostima jetrenih enzima koji su bili liječeni s 40 mg/dan. U ispitivanju LUX-Lung 3 porast ALT/AST stupnja 3 bio je za oko 3,5 vrijednosti porasta veći kod bolesnika s patološkim početnim vrijednostima jetrenih enzima. U ispitivanju LUX-Lung 8 nije bilo porasta ALT/AST stupnja 3 kod bolesnika s patološkim početnim vrijednostima jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Prekid doze može biti potreban kod bolesnika u kojih dođe do pogoršanja jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2). Kod bolesnika koji razviju teško oštećenje jetre tijekom primjene GIOTRIFA, mora se prekinuti liječenje.

Keratitis

Bolesnici kod kojih se pojavi akutna upala oka ili njezino pogoršanje, suzenje, preosjetljivost na svjetlost, zamagljeni vid, bol u očima i/ili crvenilo očiju moraju se odmah uputiti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje se mora privremeno ili trajno prekinuti. Ako se dijagnosticira keratitis, potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika nastavka liječenja. Ovaj lijek se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s anamnezom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili sindroma suhog oka. Upotreba kontaktnih leća također je rizični čimbenik za razvoj keratitisa i ulceracija (vidjeti dio 4.8).

Funkcija lijevog ventrikula

Disfunkcija lijevog ventrikula povezana je s HER2 inhibicijom. Na temelju dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja, ne postoji naznaka da ovaj lijek dovodi do poremećaja srčane kontraktilnosti. Međutim, ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s abnormalnom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF) kao niti u bolesnika s pozitivnom srčanom anamnezom. Kod bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj srčanih bolesti i bolesnika sa stanjima koja mogu utjecati na LVEF, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a na početku i tijekom liječenja. Kod bolesnika koji razviju značajne srčane znakove/simptome tijekom liječenja, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a.

Kod bolesnika s ejekcijskom frakcijom ispod donje granice normale ustanove, potrebno je razmotriti savjetovanje s kardiologom kao i privremeni ili trajni prekid liječenja.

Interakcije s P-glikoproteinom (P-gp interakcije)

Istodobno liječenje snažnim P-gp induktorima može smanjiti izloženost afatinibu (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije s prijenosnim sustavima lijekova

Učinci P-gp inhibitora i inhibitora proteina za rezistenciju na rak dojke (BCRP) na afatinib

In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat P-gp-a i BCRP-a. Kada je primjenjivan snažan P-gp i BCRP inhibitor, ritonavir (200 mg dvaput dnevno u trajanju 3 dana) 1 sat prije jednostruke doze od 20 mg GIOTRIFA, izloženost afatinibu se povećala za 48% (površina ispod krivulje (AUC0-∞)) i 39% (vršne koncentracije u plazmi za (Cmax)). Za razliku od toga, kada je ritonavir bio primjenjivan istodobno ili 6 sati nakon 40 mg GIOTRIFA, relativna bioraspoloživost afatiniba bila je 119% (AUC0-∞) i 104% (Cmax) odnosno 111% (AUC0-∞) te 105% (Cmax). Stoga se preporučuje primjena snažnih P-gp inhibitora (uključujući, ali ne ograničeno na ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amiodaron) koristeći razdvojeno doziranje, ako je moguće 6 sati ili 12 sati odvojeno od GIOTRIFA (vidjeti dio 4.2).

Učinci P-gp induktora na afatinib

Prethodno liječenje rifampicinom (600 mg jedanput dnevno u trajanju od 7 dana), snažnim induktorom P-gp-a, smanjilo je izloženost afatinibu u plazmi za 34% (AUC0-∞) i 22% (Cmax) nakon primjene jednostruke doze od 40 mg GIOTRIFA. Snažni P-gp induktori (uključujući, ali ne ograničeno na rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili gospinu travu (Hypericum perforatum)) mogu smanjiti izloženost afatinibu (vidjeti dio 4.4).

Učinci afatiniba na P-gp supstrate

Na osnovi in vitro podataka, afatinib je umjereni P-gp inhibitor. Međutim, na osnovi kliničkih podataka ne smatra se vjerojatnim da će liječenje GIOTRIFOM rezultirati promjenama koncentracija drugih P-gp supstrata u plazmi.

Interakcije s BCRP-om

In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat i inhibitor prijenosnika BCRP-a. Afatinib može povećati bioraspoloživost oralno primijenjenih BCRP supstrata (uključujući, ali ne ograničeno na rosuvastatin i sulfasalazin).

Utjecaj hrane na afatinib

Istodobna primjena GIOTRIFA i obroka bogatog visokim udjelom masnoća rezultirala je značajnim smanjenjem izloženosti afatinibu za oko 50% Cmax,odnosno za oko 39% AUC0-∞. Ovaj lijek je potrebno primijeniti bez hrane (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Kao mjera opreza, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati izbjegavanje trudnoće tijekom liječenja GIOTRIFOM. Potrebno je koristiti odgovarajuće kontracepcijske metode tijekom terapije kao i najmanje 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze.

Trudnoća

U mehanističkom smislu, svi lijekovi koji ciljaju EGFR mogu potencijalno izazivati oštećenja fetusa. Ispitivanja na životinjama s afatinibom ne ukazuju na izravan ili neizravan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogenost do, i uključujući, doze koje su smrtonosne za majku. Takve promjene bile su ograničene na vrijednosti do toksičnih doza. Međutim, sistemska izloženost postignuta kod životinja bila je ili u sličnom rasponu ili ispod vrijednosti primijećenih kod ljudi (vidjeti

dio 5.3).

Nema podataka ili su podaci o primjeni ovog lijeka u trudnica ograničeni. Stoga, rizik u ljudi nije poznat. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom ili nakon primjene GIOTRIFA, potrebno ju je obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se afatinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Na osnovi spomenutog, vjerojatno je da se afatinib izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Majkama se mora savjetovati da ne doje tijekom primjene ovog lijeka.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti u ljudi nisu provedena s afatinibom. Dostupni neklinički podaci o toksičnosti pokazali su učinke na reproduktivne organe pri višim dozama. Stoga se ne mogu isključiti štetni učinci ovog lijeka na ljudsku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

GIOTRIF malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja, prijavljene su nuspojave na očima (konjunktivitis, sindrom suhog oka, keratitis) kod nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8) koje mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Tipovi nuspojava na lijek bili su općenito povezani s EGFR inhibicijskim načinom djelovanja afatiniba. Pregled svih nuspojava prikazan je u tablici 2. Najčešće nuspojave na lijek bile su proljev i nuspojave povezane s kožom (vidjeti dio 4.4) kao i stomatitis, te paronihija (vidjeti također tablicu 3, 4 i 5). Općenito, smanjenje doze (vidjeti dio 4.2) dovelo je do pada učestalosti čestih nuspojava.

Kod bolesnika liječenih GIOTRIFOM 40 mg jedanput dnevno smanjenje doze zbog nuspojava na lijek bilo je potrebno kod 57% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 3 te kod 25% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 8. Trajni prekid liječenja bio je potreban kod 1,3% slučajeva zbog proljeva i 0% slučajeva zbog osipa/akni u

ispitivanju LUX-Lung 3, odnosno 3,8% slučajeva zbog proljeva i 2% zbog osipa/akni u LUX-Lung 8 ispitivanju.

Nuspojave nalik BPI-u prijavljene su kod 0,7% bolesnika liječenih afatinibom. Prijavljena su bulozna, vezikulozna i eksfolijativna stanja uključujući rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, iako su u ovim slučajevima potencijalno postojale i druge etiologije (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje sažeti pregled učestalosti nuspojava na lijek iz svih ispitivanja NSCLC-a te iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, s dnevnim dozama GIOTRIFA od 40 mg ili 50 mg u obliku monoterapije. Za prikaz učestalosti nuspojava koristili su se sljedeći termini: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem slijedu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Pregled nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti

Tjelesni sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

(≥ 1/1000 do

(≥ 1/10 000

 

 

 

 

 

< 1/100)

do

 

 

 

 

 

 

< 1/1000)

Infekcije i infestacije

Paronihija1

Cistitis

 

 

Poremećaji metabolizma i

Smanjeni apetit

Dehidracija

 

 

prehrane

Hipokalemija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

 

Disgeuzija

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Konjunktivitis

Keratitis

 

 

 

 

Sindrom suhog oka

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

 

 

Bolest plućnog

 

sustava, prsišta i

Epistaksa

 

Rinoreja

 

 

intersticija

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Stomatitis2

Dispepsija

Pankreatitis

 

sustava

Mučnina

 

Heilitis

 

 

 

 

 

Povraćanje

 

 

 

 

 

 

 

Povišene vrijednosti

 

 

 

 

 

 

alanin

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

Povišene vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

Osip3

 

 

Palmarnoplantarni

 

Stevens-

 

Akneiformni

 

Johnsonov

Poremećaji kože i

eritrodisestezijski

 

dermatitis4

 

sindrom

potkožnog tkiva

Pruritus

 

sindrom

 

Toksična

 

 

Poremećaji nokata8

 

epidermalna

 

Suha koža

 

 

 

nekroliza7

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

mišićno-koštanog sustava

 

 

 

Mišićni spazmi

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

 

Oštećenje bubrega /

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

Zatajenje bubrega

 

 

Opći poremećaji i reakcije

 

 

 

Pireksija

 

 

na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Smanjena težina

 

 

1uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3uključuje skupinu termina za osip

4uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis

5uključuje pruritus, generalizirani pruritus

6uključuje suhu kožu, raspucanu kožu

7na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

8Uključuje poremećaj nokata, oniholizu, toksičnost za nokte, onihoklaziju, urasli nokat, udubljenja na noktu, onihomadezu, promjenu boje nokta, distrofiju nokta, brazde na noktu i onihogrifozu

Opis odabranih nuspojava

Vrlo česte nuspojave na lijek u bolesnika liječenih GIOTRIFOM koje su se javile kod najmanje 10% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 3 i LUX-Lung 7 prikazane su u tablicama 3 i 4 prema stupnjevima Zajedničkih kriterija toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTC).

Tablica 3: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju LUX-Lung 3

 

 

 

GIOTRIF

 

Pemetreksed/

 

 

 

(40 mg/dan)

 

 

cisplatin

 

 

 

 

 

N=229

 

 

 

N=111

 

NCI-CTC stupanj

Svaki

 

 

Svaki

 

 

 

stupanj

 

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preporučeni izrazi po MedDRA-i

%

 

 

%

%

%

 

 

%

 

%

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paronihija1

57,6

 

 

11,4

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjeni apetit

20,5

 

 

3,1

53,2

 

 

2,7

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaksa

13,1

 

 

0,9

 

 

0,9

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

95,2

 

 

14,4

15,3

 

 

 

Stomatitis2

69,9

 

 

8,3

0,4

13,5

 

 

0,9

 

Heilitis

12,2

 

 

0,9

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osip3

70,3

 

 

6,3

 

 

 

Akneiformni dermatitis4

34,9

 

 

2,6

 

 

 

Suha koža 5

29,7

 

 

0,4

1,8

 

 

 

Pruritus6

19,2

 

 

0,4

0,9

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjena težina

10,5

 

 

9,0

 

 

 

1uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3uključuje skupinu termina za osip

4uključuje akne, pustulozune akne, akneiformni dermatitis

5uključuje suhu kožu, raspucanu kožu

6uključuje pruritus, generalizirani pruritus

Tablica 4: Vrlo česte nuspojave u ispitivanju LUX-Lung 7

 

GIOTRIF

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/dan)

 

 

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

NCI-CTC stupanj

Svaki

Svaki

 

 

stupanj

 

 

stupanj

 

 

 

Preporučeni izrazi po MedDRA-i

%

%

%

%

 

%

%

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Paronihija1

57,5

1,9

17,0

 

0,6

Cistitis2

11,3

1,3

7,5

 

1,3

0,6

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Smanjeni apetit

27,5

1,3

24,5

 

1,9

Hipokalijemija3

10,6

2,5

1,3

5,7

 

1,3

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

Rinoreja4

19,4

7,5

 

Epistaksa

18,1

8,8

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

90,6

13,8

0,6

64,2

 

3,1

Stomatitis5

64,4

4,4

27,0

 

Mučnina

25,6

1,3

27,7

 

1,3

Povraćanje

19,4

0,6

13,8

 

2,5

Dispepsija

10,0

8,2

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze

11,3

27,7

 

8,8

0,6

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Osip6

80,0

7,5

67,9

 

3,1

Suha koža

32,5

39,6

 

Pruritus7

25,6

25,2

 

Akneiformni dermatitis 8

23,8

1,9

32,1

 

0,6

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

Pireksija

13,8

6,3

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

 

Smanjena težina

10,0

0,6

5,7

 

0,6

1uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2uključuje cistitis, infekciju mokraćnog puta

3uključuje hipokalijemiju, smanjenu razinu kalija u krvi

4uključuje rinoreju, upalu nosa

5uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice

6uključuje skupinu preporučenih izraza za osip

7uključuje pruritus, generalizirani pruritus

8uključuje akneiformni dermatitis, akne

Poremećaji testova jetrene funkcije

Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije (uključujući povišene ALT i AST) primijećeni su kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF 40 mg. Ova povišenja uglavnom su bila prolazna, te nisu vodila do trajnog prekida liječenja. Povećanje ALT-a stupnja 2 (> 2,5 do 5,0 puta više vrijednosti od gornje granice normale [GGN]) javilo se kod < 8% bolesnika, a povećanje ALT-a stupnja 3 (> 5,0 do 20,0 puta GGN) javilo se kod < 4% bolesnika liječenih GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Vrlo česte nuspojave u bolesnika liječenih GIOTRIFOM koje su se pojavile u barem 10% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 8 sažeto su prikazane prema stupnjevima, određenim sukladno zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za tumore (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), u tablici 5.

Tablica 5: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju LUX-Lung 8*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotinib

 

 

 

(40 mg/dan)

 

N=395

 

 

 

N=392

 

 

 

 

 

NCI-CTC stupanj

Svaki

Svaki

stupanj

 

 

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

Preporučeni izrazi po MedDRA-i

%

%

%

%

%

%

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Paronihija1

11,0

0,5

5,1

0,3

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Smanjeni apetit

24,7

3,1

26,1

2,0

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proljev

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

Stomatitis2

30,1

4,1

10,6

0,5

Mučnina

20,7

1,5

16,2

1,0

0,3

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Osip3

60,7

5,4

56,7

8,1

Akneiformni dermatitis4

14,0

1,3

18,0

2,5

*prijavljene su učestalosti za bolesnike s nuspojavama svih kauzalnosti

1uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3uključuje skupinu preporučenih termina za osip

4uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis

Poremećaji testova jetrene funkcije

Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije (uključujući povišene ALT i AST) primijećeni su kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF 40 mg. Ova povišenja uglavnom su bila prolazna, te nisu vodila do trajnog prekida liječenja. Povećanje ALT-a stupnja 2 javilo se kod 1% bolesnika, a povećanje ALT-a stupnja 3 javilo se kod 0,8% bolesnika liječenih GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Najviša doza afatiniba ispitivana na ograničenom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze I bila je 160 mg jedanput dnevno u trajanju 3 dana i 100 mg jedanput dnevno u trajanju 2 tjedna. Nuspojave primijećene pri ovim dozama bile su prvenstveno dermatološke (osip/akne) i gastrointestinalne (osobito

proljev). Predoziranje 2 zdrava adolescenta koje je uključivalo unos 360 mg afatiniba za svakoga (kao dio unosa više vrsta lijekova) bilo je povezano s razvojem nuspojava u smislu mučnine, povraćanja, astenije, omaglice, glavobolje, abdominalne boli i povišene amilaze (< 1,5 puta GGN). Oba pojedinca su se oporavila od ovih nuspojava.

Liječenje

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje ovim lijekom. U slučajevima sumnje na predoziranje, primjena GIOTRIFA se prekida te se započinje sa potpornom skrbi.

Ako je indicirano, može se postići eliminacija neapsorbiranog afatiniba putem emeze ili lavaže želuca.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE13.

Mehanizam djelovanja

Afatinib je potentan i selektivan ireverzibilni blokator obitelji ErbB. Afatinib se kovalentno veže, te ireverzibilno blokira prijenos signala sa svih homo- i heterodimera koje stvaraju članovi ErbB obitelji, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4.

Farmakodinamički učinci

Aberantni ErbB prijenos signala koji pokreću mutacije i/ili amplifikacija receptora, i/ili prekomjerna ekspresija liganda receptora pridonosi malignom fenotipu. Mutacija EGFR-a definira poseban molekularni podtip raka pluća.

U nekliničkim modelima bolesti s poremećajem regulacije ErbB puta, afatinib u monoterapiji učinkovito blokira prijenos signala ErbB receptora što rezultira inhibicijom rasta ili regresijom tumora. NSCLC tumori s čestim aktivirajućim mutacijama EGFR-a (Del 19, L858R), te nekoliko manje čestih mutacija EGFR-a u egzonu 18 (G719X) i egzonu 21 (L861Q) su osobito osjetljivi na liječenje afatinibom u nekliničkom i kliničkom okruženju. Ograničena neklinička i/ili klinička aktivnost primijećena je u NSCLC tumorima s insercijskim mutacijama u egzonu 20.

Stjecanje sekundarne mutacije T790M glavni je mehanizam stečene rezistencije na afatinib, a broj kopija alela koji sadrži mutaciju T790M korelira sa stupnjem rezistencije in vitro. Mutacija T790M je pronađena u približno 50% tumora bolesnika nakon progresije bolesti na afatinibu, za koje se kao opcija sljedeće linije liječenja mogu uzeti u obzir TK inhibitori EGFR-a koji ciljaju mutaciju T790M. Pretklinički su predloženi drugi potencijalni mehanizmi rezistencije na afatinib, dok je klinički uočena amplifikacija MET gena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

GIOTRIF kod bolesnika s rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) s EGFR mutacijama

LUX-Lung 3

U prvoj liniji, djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA ocjenjivani su kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om (stadij IIIB ili IV) pozitivnim na EGFR mutaciju u sklopu globalnog, randomiziranog, multicentričnog, otvorenog ispitivanja. Bolesnici su provjereni na prisutnost 29 različitih EGFR mutacija uz upotrebu metode temeljene na lančanoj reakciji polimeraze (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bolesnici su bili randomizirani (2:1) u grupu liječenu GIOTRIFOM 40 mg jedanput dnevno ili do 6 ciklusa pemetreksed/cisplatina. Među randomiziranim bolesnicima, 65% su bile žene, medijan dobi je bio 61 godina, početno ECOG funkcionalno stanje bilo je 0 (39%) ili 1 (61%), a 26% su bili bijelci i 72% azijati. 89% bolesnika imalo je česte EGFR mutacije (Del 19 ili L858R).

Primarni ishod bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) na temelju nezavisne procjene; sekundarni ishodi su uključivali ukupno preživljenje i stopu objektivnog odgovora. U vrijeme analize, 14. studenog 2013., u 176 bolesnika (76,5%) iz skupine u kojoj se primjenjivao afatinib te u 70 bolesnika (60,9%) iz skupine u kojoj se primjenjivala kemoterapija došlo je do događaja koji doprinosi

PFS analizi, tj. do progresije bolesti prema središnjoj nezavisnoj procjeni ili smrti. Rezultati djelotvornosti prikazani su na slici 1, tablicama 6 i 7.

LUX-Lung 6

Djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA u azijatskih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća stadija IIIB/IV i pozitivnim na EGFR mutaciju ocjenjivani su u sklopu randomiziranog, multicentričnog, otvorenog ispitivanja. Slično kao u ispitivanju LUX-Lung 3, bolesnici s prethodno neliječenim NSCLC-om ispitani su na prisutnost EGFR mutacija pomoću testa TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Među randomiziranim bolesnicima, 65% su bile žene, medijan dobi je bio 58 godina, a svi bolesnici su bili azijatskog etničkog podrijetla. Bolesnici s čestim EGFR mutacijama činili su 89% populacije u ispitivanju.

Primarni ishod je bio PFS na temelju središnje nezavisne procjene; sekundarni ishodi su uključivali ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR). Oba ispitivanja pokazala su značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika pozitivnih na EGFR mutaciju i liječenih GIOTRIFOM u usporedbi s kemoterapijom. Rezultati djelotvornosti sažeti su na slici 1 (LUX-Lung 3) i u tablicama 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). Tablica 7 pokazuje ishode u podskupinama bolesnika s dvjema čestim EGFR mutacijama – Del 19 i L858R.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za PFS na temelju nezavisne procjene po liječenim skupinama u ispitivanju LUX-Lung 3 (Ukupna populacija)

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti GIOTRIFA naspram kombinacije pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX -Lung 6) (nezavisna procjena).

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetreksed/

GIOTRIF

 

Gemcitabin/

 

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Preživljenje bez progresije

11,2

 

6,9

11,0

 

5,6

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

0,58

0,28

 

 

(95%CI)

(0,43-0,78)

(0,20-0,39)

p-vrijednost1

 

0,0002

<0,0001

 

1-godišnja stopa PFS-a

48,1%

 

22,0%

46,7%

 

2,1%

Stopa objektivnog odgovora

 

 

 

 

 

 

(CR+PR)2

56,5%

 

22,6%

67,8%

 

23,0%

Omjer izgleda (OR)

 

4,80

7,57

 

 

(95%CI)

(2,89-8,08)

(4,52-12,68)

p-vrijednost1

 

<0,0001

<0,0001

 

Ukupno preživljenje (OS)

28,2

 

28,2

23,1

 

23,5

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

0,88

0,93

 

 

(95%CI)

(0,66-1,17)

(0,72-1,22)

p-vrijednost1

 

0,3850

0,6137

 

1p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora temeljena na logističkoj regresiji

2CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti za PFS i OS za GIOTRIF naspram kombinacije pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX-Lung 6) u prethodno definiranim podskupinama EGFR mutacija Del 19 i L858R (nezavisna procjena)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetreksed/

GIOTRIF

 

Gemcitabin/

Del 19

 

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Preživljenje bez progresije

13,8

 

 

5,6

13,1

 

5,6

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

0,26

 

0,20

(95%CI)

 

(0,17-0,42)

(0,13-0,33)

p-vrijednost1

 

 

<0,0001

 

<0,0001

Ukupno preživljenje (OS)

33,3

 

 

21,1

31,4

 

18,4

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

0,54

 

0,64

(95%CI)

 

(0,36-0,79)

(0,44-0,94)

p-vrijednost1

 

 

0,0015

 

0,0229

 

GIOTRIF

 

Pemetreksed/

GIOTRIF

 

Gemcitabin/

L858R

 

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=91)

 

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Preživljenje bez progresije

10,8

 

 

8,1

9,6

 

5,6

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

0,75

 

0,31

(95%CI)

 

(0,48-1,19)

(0,19-0,52)

p-vrijednost1

 

 

0,2191

 

<0,0001

Ukupno preživljenje (OS)

27,6

 

 

40,3

19,6

 

24,3

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

1,30

 

1,22

(95%CI)

 

(0,80-2,11)

(0,81-1,83)

p-vrijednost1

 

 

0,2919

 

0,3432

1 p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu

U prethodno definiranoj podskupini čestih mutacija (kombinirane Del 19 i L858R) za GIOTRIF i kemoterapiju, medijan PFS-a je bio 13,6 mjeseci naspram 6,9 mjeseci (HR 0,48; 95% CI 0,35 - 0,66; p

< 0,0001; N = 307) u ispitivanju LUX-Lung 3, odnosno 11,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci (HR 0,24; 95% CI 0,17 - 0,35; p < 0,0001; N = 324) u ispitivanju LUX-Lung 6.

Korist u PFS-u bila je popraćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću, te odgodom vremena do pogoršanja (vidjeti tablicu 8). Srednji rezultati tijekom vremena za ukupnu kvalitetu života, opći zdravstveni status te fizičko, kognitivno, društveno i emocionalno funkcioniranje i funkcioniranje u socijalnim ulogama bili su značajno bolji u skupini na GIOTRIFU.

Tablica 8: Ishodi simptoma za GIOTRIF naspram kemoterapije u ispitivanjima LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 i QLQ-LC13)

 

 

LUX-Lung 3

 

 

 

 

 

 

Kašalj

Dispneja

Bol

% bolesnika u kojih je došlo

67% naspram 60%;

65% naspram 50%;

60% naspram 48%;

do poboljšanja a

p=0,2133

p=0,0078

p=0,0427

Odgoda medijana vremena do

27,0 naspram 8,0

10,4 naspram 2,9

4,2 naspram 3,1

pogoršanja (mjeseci) a,b

HR 0,60; p= 0,0062

HR 0,68; p= 0,0129

HR 0,83; p= 0,1882

 

 

LUX-Lung 6

 

 

 

 

 

 

Kašalj

Dispneja

Bol

% bolesnika u kojih je došlo

76% naspram 55%;

71% naspram 48%;

65% naspram 47%;

do poboljšanja a

p=0,0003

p<0,0001

p=0,0017

Odgoda medijana vremena do

31,1 naspram 10,3

7,7 naspram 1,7

6,9 naspram 3,4

pogoršanja (mjeseci) a,b

HR 0,46; p= 0,0001

HR 0,53; p< 0,0001

HR 0,70; p= 0,0220

avrijednosti predstavljene za GIOTRIF naspram kemoterapije; p-vrijednost temeljena na logističkoj regresiji

bp-vrijednost za vrijeme do pogoršanja temeljena na stratificiranom log-rank testu

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 je bilo ispitivanje faze II provedeno na jednoj skupini od 129 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni EGFR TKI-om s adenokarcinomom pluća stadija IIIB ili IV i EGFR mutacijama. Bolesnici su bili uključeni u prvu liniju (N=61) ili drugu liniju terapije (N=68) (tj. nakon neuspjeha 1 prethodne linije kemoterapije). Kod 61 bolesnika liječenog u prvoj liniji, potvrđeni ORR je bio 65,6%, a DCR 86,9% na temelju nezavisne procjene. Medijan PFS-a je bio 12,0 mjeseci na temelju nezavisne procjene. Djelotvornost je bila približno jednako velika u skupini bolesnika koji su prethodno primili kemoterapiju (N=68;

ORR 57,4%; PFS na temelju nezavisne procjene 8 mjeseci). Ažurirani medijan OS u prvoj liniji bio je 31,7 mjeseci, a u drugoj 23,6 mjeseca.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 je randomizirano, globalno, otvoreno ispitivanje faze IIb koje je istraživalo djelotvornost i sigurnost primjene GIOTRIFA u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća (stadij IIIB ili IV) s EGFR mutacijama. U bolesnika je napravljen probir za prisutnost aktivirajućih EGFR mutacija (Del 19 i/ili L858R) pomoću PCR kompleta TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Bolesnici (N=319) su bili randomizirani (1:1) na primanje GIOTRIFA® 40 mg peroralno jedanput dnevno (N=160) ili gefitiniba 250 mg peroralno jedanput dnevno (N=159).

Randomizacija je bila stratificirana sukladno statusu EGFR mutacije (Del 19; L858R) i prisutnosti metastaza u mozgu (da; ne).

Među randomiziranim bolesnicima, 62% su bile žene, medijan dobi je bio 63 godine, 16% bolesnika je imalo metastaze u mozgu, početno funkcionalno stanje ECOG bilo je 0 (31%) ili 1 (69%), 57% su bili azijati, a 43% neazijati. Bolesnici su imali uzorak tumora s mutacijom EGFR kategoriziranom bilo kao delecija egzona 19 (58%) ili kao supstitucije L858R u egzonu 21 (42%).

Koprimarne mjere ishoda su uključivale PFS na temelju nezavisne procjene i OS. Sekundarne mjere ishoda su uključivale ORR i DCR. GIOTRIF je značajno poboljšao PFS i ORR u bolesnika s EGFR mutacijom u usporedbi s gefitinibom. Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 9.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti primjene GIOTRIFA naspram gefitiniba (LUX-Lung 7) na temelju primarne analize iz kolovoza 2015.

 

GIOTRIF

Gefitinib

Omjer hazarda (HR)/

 

(N=160)

(N=159)

Omjer izgleda (OR)

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

p-vrijednost2

Medijan PFS-a (mjeseci), ukupna

11,0

10,9

HR 0,73

populacija ispitivanja

 

 

(0,57-0,95)

18-mjesečna stopa PFS-a

27%

15%

0,0165

 

24-mjesečna stopa PFS-a

18%

8%

 

Medijan OS-a (mjeseci)1, ukupna

27,9

24,5

HR 0,86

populacija ispitivanja

 

 

(0,66; 1,12)

Živi u 18. mjesecu

71%

67%

0,2580

 

Živi u 24. mjesecu

61%

51%

 

Stopa objektivnog odgovora

70%

56%

OR 1,87

(CR+PR)3

 

 

(1,12; 2,99)

 

 

 

0,0083

1OS rezultati temeljeni na primarnoj analizi ukupnog preživljenja iz travnja 2016. pri stopama događaja od 109 (68,1%) i 117 (73,6%) u skupinama liječenim GIOTRIFOM odnosno gefitinibom

2p-vrijednost za PFS/OS na temelju stratificiranog log-rank testa; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora na temelju stratificirane logističke regresije

3CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

Omjer hazarda (HR) za PFS za bolesnike s mutacijama DEL 19 i mutacijama L858R bio je 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p=0,1071) i 0,71 (95% CI [0,47; 1,06]; p=0,0856) za afatinib naspram gefitiniba.

GIOTRIF kod bolesnika s NSCLC sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu

Djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA kao druge linije liječenja za bolesnike s uznapredovalim NSCLC sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu istraženi su u randomiziranom otvorenom globalnom ispitivanju faze III LUX-Lung 8. Bolesnici koji su primili najmanje 4 ciklusa terapije temeljene na platini u prvoj liniji liječenja, randomizirani su potom 1:1 na dnevnu dozu GIOTRIFA 40 mg ili erlotiniba 150 mg do progresije bolesti. Randomizacija je stratificirana prema rasi (istočni azijati naspram neistočnih azijata). Primarni ishod je bio PFS; OS je bio ključni sekundarni ishod. Drugi sekundarni ishodi uključivali su ORR, DCR, promjenu u veličini tumora i HRQOL.

Od 795 randomiziranih bolesnika, većina su bili muškarci (84%), bijelci (73%), aktivni ili bivši pušači (95%) s početnim funkcionalnim stanjem ECOG 1 (67%) i ECOG 0 (33%).

Druga linija GIOTRIFA značajno je poboljšala PFS i OS bolesnika sa skvamoznim NSCLC u usporedbi s erlotinibom. Na slici 2 i u tablici 10 sažeti su rezultati djelotvornosti u trenutku primarne analize ukupnog preživljenja koja je uključivala sve randomizirane bolesnike.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti za GIOTRIF naspram erlotiniba u ispitivanju LUX-LUNG 8 na temelju primarne analize ukupnog preživljenja koja je uključivala sve randomizirane bolesnike.

 

GIOTRIF

Erlotinib

Omjer hazarda

p-vrijednost2

 

 

 

(HR)/

 

 

(N=398)

(n=397)

Omjer izgleda

 

 

 

 

(OR)

 

 

 

 

(95% CI)

 

Preživljenje bez

2,63

1,94

HR 0,81

0,0103

progresije (PFS)

Mjeseci (medijan)

 

 

(0,69, 0,96)

 

Ukupno preživljenje

7,92

6,77

HR 0,81

0,0077

(OS)

Mjeseci (medijan)

 

 

(0,69, 0,95)

 

 

36,4%

28,2%

 

 

Živi u 12.-tom mjesecu

22,0%

14,4%

 

 

Živi u 18.-tom mjesecu

 

 

 

 

Stopa objektivnog

5,5%

2,8%

OR 2,06

0,0551

odgovora (CR+PR)1

 

 

(0,98, 4,32)

 

Trajanje odgovora

7,29

3,71

 

 

Mjeseci (medijan)

 

 

 

 

1CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

2p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora temeljena na logističkoj regresiji

Omjer hazarda za ukupno preživljenje u bolesnika u dobi ispod 65 godina bio je 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u bolesnika starih 65 godina i više bio je 0,95 (95% CI 0,76; 1,19).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja OS prema ispitivanoj skupini u ispitivanju LUX-Lung 8

Korist u PFS-u bila je popraćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću, te odgodom vremena do pogoršanja (vidjeti tablicu 11).

Tablica 11: Ishodi vezani uz simptome za GIOTRIF naspram erlotiniba u ispitivanju LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

Kašalj

Dispneja

Bol

% bolesnika s

43% naspram 35%;

51% naspram 44%;

40% naspram 39%;

poboljšanjema,c

p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Odgoda vremena do

4,5 naspram 3,7

2,6 naspram 1,9

2,5 naspram 2,4

pogoršanja (mjeseci)b,c

HR 0,89; p=0,2562

HR 0,79; p=0,0078

HR 0,99; p=0,8690

avrijednosti predstavljene za GIOTRIF naspram erlotiniba; p-vrijednost temeljena na logističkoj regresiji

bp-vrijednost za vrijeme do pogoršanja temeljena na stratificiranom log-rank testu

cp-vrijednosti nisu bile prilagođene za višestruke usporedbe

Djelotvornost u EGFR negativnih tumora nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka GIOTRIF u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju NSCLC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon oralne primjene GIOTRIFA, Cmax afatiniba je primijećen oko 2 do 5 sati nakon doziranja. Cmax i AUC0-∞ vrijednosti su se povećale malo iznad proporcionalnih u rasponu doza od 20 mg do 50 mg GIOTRIFA. Sistemska izloženost afatinibu je smanjena za 50% (Cmax) i 39% (AUC0-∞), kada se primjenjuje s obrokom s visokim udjelom masnoća u usporedbi s primjenom lijeka natašte. Temeljem populacijskih farmakokinetičkih podataka dobivenih iz kliničkih ispitivanja na raznim tipovima tumora, prosječno

smanjenje od 26% AUC-aτ,ss primijećeno je kada je hrana bila konzumirana unutar 3 sata prije ili 1 sat nakon unosa GIOTRIFA. Stoga se hrana ne smije konzumirati najmanje 3 sata prije i najmanje 1 sat poslije unosa

GIOTRIFA (vidjeti dio 4.2 i 4.5).

Distribucija

In vitro vezanje afatiniba na proteine ljudske plazme je oko 95%. Afatinib se veže na proteine, i nekovalentno (tradicionalno vezanje na proteine) i kovalentno.

Biotransformacija

Metaboličke reakcije katalizirane enzimima imaju zanemarivu ulogu za afatinib in vivo. Glavni cirkulirajući metaboliti afatiniba bili su kovalentno vezani na proteine.

Eliminacija

U ljudi, izlučivanje afatiniba prvenstveno se odvija putem fecesa. Nakon primjene oralne otopine 15 mg afatiniba, 85,4% doze pronađeno je u fecesu, a 4,3% u urinu. Ishodišni spoj, afatinib je činio 88% pronađene doze. Afatinib se eliminira uz efektivni poluvijek od približno 37 sati. Stoga su koncentracije afatiniba u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postignute u roku 8 dana od višestrukog doziranja afatiniba, što je rezultiralo akumulacijom 2,77 puta (AUC0-∞) i 2,11 puta većom (Cmax). Terminalni poluvijek u bolesnika liječenih afatinibom duže od 6 mjeseci procijenjen je na 344 h.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Manje od 5% jednostruke doze afatiniba se izlučuje putem bubrega. Izloženost afatinibu u ispitanika s oštećenjem bubrega bila je uspoređena sa zdravim dobrovoljcima nakon jednostruke doze od 40 mg GIOTRIFA. Ispitanici s umjerenim oštećenjem bubrega (n=8; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2, sukladno jednadžbi MDRD, od engl. Modification of Diet in Renal Disease) imali su izloženost 101% (Cmax) i 122% (AUC0-tz) u usporedbi s njihovim zdravim kontrolama. Ispitanici s teškim oštećenjem bubrega (n=8; eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2, sukladno jednadžbi MDRD) imali su izloženost 122% (Cmax) i 150% (AUC0-tz) u usporedbi s njihovim zdravim kontrolama. Na temelju ovog ispitivanja i populacijske farmakokinetičke analize podataka proizašlih iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora, zaključeno je da nisu potrebne prilagodbe početne doze u bolesnika s blagim (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrega, ali je bolesnike s teškim oštećenjem bubrega potrebno nadzirati (vidjeti „Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama“ u nastavku i dio 4.2). GIOTRIF nije ispitan u bolesnika s eGFR<15 ml/min/1,73 m2 ili na dijalizi.

Oštećenje jetre

Afatinib se eliminira uglavnom putem bilijarnog izlučivanja/fecesa. Pojedinci s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem jetre imali su sličnu izloženost u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima nakon jednostruke doze od 50 mg GIOTRIFA. Ovo odgovara populacijskim farmakokinetičkim podacima dobivenim iz kliničkih ispitivanja na raznim tipovima tumora (vidjeti “Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama” u nastavku). Ne smatra se da je potrebna prilagodba početne doze lijeka kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika afatiniba nije ispitivana na pojedincima s teškom (Child Pugh C) disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.4).

Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama

Populacijska farmakokinetička analiza provedena je na 927 bolesnika s rakom (764 s NSCLC-om) koji su primali monoterapiju GIOTRIFOM. Nije se smatralo potrebnim prilagođavati početnu dozu niti za jednu od sljedećih testiranih varijabli.

Dob

Nije bio primijećen značajan utjecaj dobi (raspon: 28 - 87 godina) na farmakokinetiku afatiniba.

Tjelesna težina

Izloženost u plazmi (AUCτ,ss) se povećala za 26% kod bolesnika s 42 kg (2,5 percentila), te smanjila za 22% kod bolesnika od 95 kg (97,5 percentila) u odnosu na bolesnike s 62 kg (medijan tjelesne težine bolesnika u

ukupnoj bolesničkoj populaciji).

Spol

Bolesnice su imale 15% veću izloženost u plazmi (AUCτ,ss, korigiran za tjelesnu težinu) nego muški bolesnici.

Rasa

Rasa nije imala utjecaj na farmakokinetiku afatiniba na osnovi analize populacijske farmakokinetike, uključujući bolesnike azijske, bjelačke i crnačke rasne skupine. Podaci o crnačkoj rasnoj skupini bili su ograničeni.

Oštećenje bubrega

Izloženost afatinibu se umjereno povećala sa sniženjem klirensa kreatinina (CrCL, izračunato prema Cockcroft Gaultu), tj. u bolesnika s CrCL-om od 60 ml/min ili 30 ml/min izloženost (AUCτ,ss) afatinibu se povećala za 13% odnosno 42%, a smanjila za 6% i 20% u bolesnika s CrCL-om od 90 ml/min odnosno 120 ml/min, u usporedbi s bolesnicima s CrCL-om od 79 ml/min (medijan CrCL bolesnika u ukupnoj analiziranoj bolesničkoj populaciji).

Oštećenje jetre

Abnormalan nalaz jetrenih enzima u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bio u korelaciji niti s jednom značajnom promjenom u izloženosti afatinibu. Dostupni podaci za umjereno i teško oštećenje jetre bili su ograničeni.

Druge karakteristike bolesnika/drugi intrinzični faktori

Druge karakteristike bolesnika/drugi intrinzični faktori sa značajnim utjecajem na izloženost afatinibu bili su: ECOG izvedbeni status, vrijednosti laktat dehidrogenaze, vrijednosti alkalne fosfataze i ukupnih proteina. Važnost pojedinačnih učinaka ovih varijabli smatrani su klinički neznačajnima. Pušenje u anamnezi, konzumiranje alkohola (ograničeni podaci) ili prisustvo jetrenih metastaza nisu imali značajan utjecaj na farmakokinetiku afatiniba.

Druge informacije o interakcijama s lijekovima

Interakcije s prijenosnim sustavima pohrane lijeka

In vitro podaci su ukazali da se interakcije lijekova s afatinibom zbog inhibicije OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, i OCT3 prijenosnika ne smatraju vjerojatnima.

Interakcije s citokrom P450 (CYP) enzimima

U ljudi je pronađeno da reakcije katalizirane enzimima imaju zanemarivu ulogu za metabolizam afatiniba. Oko 2% doze afatiniba metabolizirano je putem FMO3, a N-demetilacija ovisna o CYP3A4 je bila preniska da bi se dobio kvantitativni rezultat. Afatinib nije inhibitor ili induktor CYP enzima. Stoga se ne smatra da ovaj lijek ima interakcije s drugim lijekovima koji moduliraju ili se metaboliziraju putem CYP enzima.

Učinak inhibicije UDP-glukuronosiltransferaze 1A1 (UGT1A1) na afatinib

In vitro podaci ukazuju da se interakcije lijekova s afatinibom zbog inhibicije UGT1A1 ne smatraju vjerojatnima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Oralna primjena jednostruke doze na miševima i štakorima ukazala je na niski potencijal akutne toksičnosti afatiniba. U ispitivanjima s ponovljenim oralnim dozama na štakorima u trajanju do 26 tjedana ili na minijaturnim svinjama u trajanju od 52 tjedana glavni učinci su bili prepoznati na koži (kožne promjene, atrofija epitela i folikulitis kod štakora), u gastrointestinalnom traktu (proljev, erozije želuca, atrofija epitela kod štakora i minijaturnih svinja) i bubrezima (papilarna nekroza kod štakora). Ovisno o nalazu, spomenute su se promjene pojavile pri izloženosti ispod, u rasponu ili iznad klinički značajnih vrijednosti. Nadalje, u raznim organima primijećena je farmakodinamički posredovana atrofija epitela u obje vrste.

Reproduktivna toksičnost

Na osnovi mehanizma djelovanja, svi lijekovi koji ciljaju EGFR, uključujući GIOTRIF, imaju potencijal izazivanja oštećenja fetusa. Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja provedena s afatinibom nisu otkrila rizik teratogenosti. Ukupna sistemska izloženost (AUC) bila je ili malo iznad (2,2 puta kod štakora) ili ispod (0,3 puta kod kunića) u usporedbi s vrijednostima u bolesnika.

Oralno primijenjen radioaktivni obilježeni afatinib izlučen je 11. dan dojenja u majčinom mlijeku ženki štakora.

Ispitivanja plodnosti na muškim i ženskim štakorima do maksimalno podnošene doze nisu otkrila značajan utjecaj na plodnost. Ukupna sistemska izloženost (AUC0-24) kod muških i ženskih štakora bila je ili u rasponu ili manja od iste primijećene u bolesnika (1,3 puta odnosno 0,51 puta).

Ispitivanje na štakorima do maksimalno podnošene doze nije otkrilo značajan utjecaj na pre-/postnatalni razvoj. Najviša ukupna sistemska izloženost (AUC0-24) u štakorica bila je manja od one primijećene u bolesnika (0,23 puta).

Fototoksičnost

In vitro 3T3 test je pokazao da afatinib može imati fototoksičan potencijal.

Kancerogenost

Nisu provođena ispitivanja kancerogenosti s GIOTRIFOM.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) krospovidon vrste A

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E464)

makrogol 400

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

polisorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 i 50 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E464)

makrogol 400

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

polisorbat 80 (E433)

indigo carmine (E132) aluminijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC perforirani blister djeljiv na jedinične doze. Svaki blister je pakiran zajedno s vrećicom u kojoj je sredstvo za sušenje u laminiranu aluminijsku vrećicu te sadrži 7 x 1 filmom obloženu tabletu. Veličine pakiranja su 7 x 1, 14 x 1 ili 28 x 1 filmom obložena tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept