Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glyxambi (empagliflozin / linagliptin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BD19

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGlyxambi
ATK šifraA10BD19
Tvarempagliflozin / linagliptin
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obložene tablete

Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg empagliflozina i 5 mg linagliptina.

Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg empagliflozina i 5 mg linagliptina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obložene tablete

Blijedo žute, trokutaste, plosnate, filmom obložene tablete zaobljenih kuteva i ukošenih rubova. Na jednoj strani imaju utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim, a na drugoj strani utisnutu oznaku „10/5“ (dimenzije tablete: duljina svake strane je 8 mm).

Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obložene tablete

Blijedo ružičaste, trokutaste, plosnate, filmom obložene tablete zaobljenih kuteva i ukošenih rubova. Na jednoj strani imaju utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim, a na drugoj strani utisnutu oznaku „25/5“ (dimenzije tablete: duljina svake strane je 8 mm).

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Glyxambi, fiksna kombinacija empagliflozina i linagliptina, indicirana je za odrasle osobe u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolesti tipa 2:

za poboljšanje kontrole glikemije kada metformin i/ili sulfonilureja (SU) te samo jedna od monokomponenti lijeka Glyxambi ne omogućuju odgovarajuću kontrolu glikemije.

kada je već u tijeku liječenje kombinacijom empagliflozina i linagliptina u odvojenim tabletama.

(za dostupne podatke o ispitivanim kombinacijama vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1)

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 1 filmom obložena tableta lijeka Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozina plus 5 mg linagliptina) jedanput dnevno.

U bolesnika koji podnose ovu početnu dozu i zahtijevaju dodatnu kontrolu glikemije, doza se može povećati na 1 filmom obloženu tabletu lijeka Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozina plus 5 mg linagliptina) jedanput dnevno.

Kada se Glyxambi primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, moguće je razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Bolesnici koji s empagliflozina (dnevna doza od 10 mg ili 25 mg) i linagliptina (dnevna doza od 5 mg) prelaze na Glyxambi, trebaju primiti istu dnevnu dozu empagliflozina i linagliptina u fiksnoj kombinaciji kao u odvojenim tabletama. Potrebno je nastaviti dozu metformina.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Zbog mehanizma djelovanja, smanjena funkcija bubrega rezultirat će smanjenom glikemijskom djelotvornošću empagliflozina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min.

Terapija lijekom Glyxambi ne smije se započeti u bolesnika s eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 ili CrCl < 60 ml/min.

U bolesnika koji podnose Glyxambi i čiji eGFR trajno pada ispod 60 ml/min/1,73 m2 ili CrCl ispod 60 ml/min, potrebno je prilagoditi ili zadržati dozu lijeka Glyxambi na 10 mg empagliflozina plus 5 mg linagliptina jedanput dnevno.

Kada je eGFR trajno ispod 45 ml/min/1,73 m2 ili CrCl trajno ispod 45 ml/min, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

U bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega ili u bolesnika na dijalizi, Glyxambi se ne smije koristiti budući da se ne očekuje da empagliflozin bude učinkovit u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Izloženost empagliflozinu je povećana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, a terapijsko iskustvo u tih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 5.2). Stoga se Glyxambi ne preporučuje za primjenu u toj populaciji.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovi dobi. Međutim, u starijih bolesnika potrebno je uzeti u obzir funkciju bubrega i rizik od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Na temelju vrlo ograničenog iskustva u bolesnika u dobi od 75 i više godina ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom Glyxambi u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Glyxambi u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete lijeka Glyxambi namijenjenje su za peroralnu primjenu i mogu se uzimati sa ili bez obroka u bilo koje doba dana u redovitim intervalima. Tablete je potrebno progutati cijele s vodom. U slučaju propuštene doze, te ako do sljedeće doze ima 12 ili više sati, dozu je potrebno uzeti čim se bolesnik sjeti, a onda sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. U slučaju propuštene doze, te ako do sljedeće doze ima manje od 12 sati, dozu je potrebno preskočiti, a sljedeću dozu uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila zaboravljena doza.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, neki drugi inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze (engl. Sodium- Glucose-Co-Transporter-2, SGLT2), neki drugi inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Glyxambi se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1.

Dijabetička ketoacidoza (DKA)

Glyxambi se ne smije primjenjivati u liječenju dijabetičke ketoacidoze.

Tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi DKA, uključujući i slučajeve opasne po život. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama empagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od DKA. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje empagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabilizira.

Prije započinjanja liječenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.

Sigurnost i djelotvornost empagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se

empagliflozin ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Primjena s lijekovima koji uzrokuju hipoglikemiju

Empagliflozin i linagliptin su kao pojedinačni lijekovi pokazali incidenciju hipoglikemije usporedivu s placebom kada su se primijenjivali u obliku monoterapije ili u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje nije poznato da uzrokuju hipoglikemiju (npr. metformin, tiazolidindioni). Kada su se primijenjivali u kombinaciji s antidijabeticima za koje je poznato da uzrokuju hipoglikemiju (npr. sulfonilureje i/ili inzulin), povećala se incidencija hipoglikemije pri primjeni obaju lijekova (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o riziku od hipoglikemije tijekom primjene lijeka Glyxambi kada se primjenjuje s inzulinom i/ili sulfonilurejom. Međutim, savjetuje se oprez kada se primjenjuje Glyxambi u kombinaciji s antidijabeticima. Može se razmotriti sniženje doze sulfonilureje ili inzulina (vidjeti dio 4.2 i 4.5).

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Postoje izvješća iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o akutnom pankreatitisu u bolesnika koji uzimaju linagliptin. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa.

Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Glyxambi; ako se akutni pankreatitis potvrdi, ne smije se ponovno započeti s primjenom lijeka Glyxambi. Potreban je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Praćenje funkcije bubrega

Zbog mehanizma djelovanja, glikemijska djelotvornost empagliflozina je ovisna o funkciji bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2). Stoga se preporučuje procjena funkcije bubrega:

prije započinjanja terapije lijekom Glyxambi i periodično tijekom liječenja, tj. barem jedanput godišnje,

prije započinjanja istodobne terapije bilo kojim lijekom koji može imati negativan učinak na funkciju bubrega.

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije

U bolesnika s eGFR ispod 60 ml/min/1,73 m2 ili CrCl < 60 ml/min, može biti potrebno izbjegavanje, prilagođavanje doze ili prekid terapije lijekom Glyxambi (za više detalja, vidjeti dio 4.2). Terapiju lijekom Glyxambi potrebno je prekinuti kada je eGFR trajno ispod 45 ml/min/1,73 m2 ili je CrCl trajno ispod 45 ml/min. U bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega ili bolesnika na dijalizi, Glyxambi se ne smije koristiti budući da se ne očekuje da empagliflozin bude učinkovit u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Primjena u bolesnika s rizikom od deplecije volumena

Na temelju načina djelovanja SGLT2 inhibitora, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Stoga treba biti oprezan u bolesnika u kojih bi empagliflozinom inducirani pad krvnog tlaka mogao predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji (npr. tiazidi ili diuretici Henleove petlje, također vidjeti dio 4.5) s hipotenzijom u anamnezi ili bolesnika u dobi od 75 i više godina.

U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tekućine (npr. gastrointestinalna bolest) u bolesnika

koji primaju empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. liječnički pregled, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Glyxambi dok se gubitak tekućine ne korigira.

Infekcije mokraćnog sustava

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi incidencija infekcija mokraćnog sustava ukupno je bila slična u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi i bolesnika liječenih empagliflozinom ili linagliptinom. Učestalosti su bile usporedive s incidencijom infekcija mokraćnog sustava u kliničkim ispitivanjima empagliflozina (vidjeti dio 4.8).

U združenim, placebom kontroliranim, dvostruko slijepim ispitivanjima u trajanju od 18 do 24 tjedna, sveukupna učestalost infekcija mokraćnog sustava prijavljenih kao štetni događaji bila je slična u bolesnika koji su liječeni empagliflozinom 25 mg i placebom, te viša u bolesnika liječenih empagliflozinom 10 mg (vidjeti dio 4.8). Komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući ozbiljne infekcije mokraćnih putova, pijelonefritis ili urosepsu) javile su se sa sličnom učestalosti u bolesnika liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom. Pijelonefritis i urosepsa nisu bili prijavljeni u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi. Međutim, u bolesnika s kompliciranim infekcijama mokraćnog sustava potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije lijekom Glyxambi.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s drugim SGLT2 inhibitorom, koja su u tijeku, opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Kao i kod svih bolesnika s dijabetesom važno je savjetovati bolesnike o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tijekom primjene empagliflozina u kliničkim ispitivanjima. Uzročno-posljedični odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.

Zatajenje srca

Iskustvo u liječenju empagliflozinom bolesnika klase I-II prema klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) je ograničeno, a ne postoje iskustva iz kliničkih ispitivanja primjene empagliflozina u bolesnika klase III-IV prema NYHA klasifikaciji. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, za 10,1 % bolesnika je bilo prijavljeno zatajenje srca na početku ispitivanja. Smanjenje kardiovaskularne smrti u ovih bolesnika bilo je u skladu sa sveukupnom populacijom u ispitivanju.

Laboratorijska ispitivanja mokraće

Bolesnici koji uzimaju Glyxambi imat će pozitivan nalaz glukoze u mokraći zbog mehanizma djelovanja empagliflozina.

Povišeni hematokrit

Pri liječenju empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

Viši rizik od nuspojava deplecije volumena bio je prijavljen u bolesnika u dobi od 75 godina i više liječenih empagliflozinom, naročito pri dozi od 25 mg/dan (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno naročito paziti na njihov unos volumena u slučaju istodobne primjene lijekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori). Terapijsko iskustvo s lijekom Glyxambi u bolesnika u dobi od 75 i više godina je ograničeno, a ne postoji iskustvo u bolesnika u dobi od 85 i više godina. Započinjanje terapije lijekom Glyxambi u ovoj populaciji se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Bulozni pemfigoid

Postoje izvješća iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji su uzimali linagliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Glyxambi.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Glyxambi i drugim lijekovima; međutim, takva ispitivanja provedena su s pojedinačnim djelatnim tvarima.

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Glyxambi pri istodobnoj primjeni s često propisivanim lijekovima, osim onih navedenih u nastavku.

Farmakodinamičke interakcije

Inzulin i sulfonilureje

Inzulin i sulfonilureje mogu povećati rizik od hipoglikemije. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina ili sulfonilureja kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Glyxambi (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Diuretici

Empagliflozin može pridonijeti diuretskom učinku tiazida i diuretika Henleove petlje te može povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na empagliflozin

Empagliflozin se uglavnom izlučuje nepromijenjen. Manji dio se metabolizira putem uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaze (UGT); stoga se ne očekuje klinički značajan učinak inhibitora UGT-a na empagliflozin (vidjeti dio 5.2). Učinak indukcije UGT-a na empagliflozin nije ispitan. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s poznatim induktorima UGT enzima zbog rizika od smanjene djelotvornosti empagliflozina.

Istodobna primjena empagliflozina s probenecidom, inhibitorom enzima UGT i prijenosnika OAT3, rezultirala je 26%-tnim povećanjem vršne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tnim povećanjem površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima.

Ispitivanje interakcija s gemfibrozilom, in vitro inhibitorom prijenosnika OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećan za 15%, a AUC za 59% nakon istodobne primjene. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima.

Inhibicija prijenosnika OATP1B1/1B3 putem istodobne primjene s rifampicinom rezultirala

je 75%-tnim povećanjem vrijednosti Cmax i 35%-tnim povećanjem vrijednosti AUC za empagliflozin. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima.

Ispitivanja interakcija sugeriraju da istodobna primjena s metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidroklorotiazidom nije utjecala na farmakokinetiku empagliflozina.

Učinci empagliflozina na druge lijekove

Ispitivanja interakcija provedena na zdravim dobrovoljcima sugeriraju da empagliflozin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

Učinci drugih lijekova na linagliptin

Istodobna primjena rifampicina je snizila izloženost linagliptinu za 40% sugerirajući da se djelotvornost linagliptina može smanjiti pri primjeni u kombinaciji sa snažnim induktorom P-glikoproteina (P-gp) ili citokrom P450 (CYP) izoenzima CYP3A4, naročito ako se oni dugoročno primjenjuju (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s drugim snažnim induktorima P-gp-a i CYP3A4, kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, nije ispitivana.

Istodobna primjena jednokratne oralne doze 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza 200 mg ritonavira, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je AUC i Cmax linagliptina za oko dva, odnosno tri puta. Koncentracije nevezane frakcije lijeka, koje su obično niže od 1% pri terapijskoj dozi linagliptina, povećale su se 4 do 5 puta nakon istodobne primjene s ritonavirom. Simulacije koncentracija linagliptina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, sa ili bez ritonavira, ukazale su na to da povećanje u izloženosti neće biti povezano s povećanom akumulacijom. Ove promjene u farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Stoga se ne očekuju klinički značajne interakcije s drugim inhibitorima P-glikoproteina / CYP3A4.

Ispitivanja interakcija provedenih u zdravih dobrovoljaca sugeriraju da istodobna primjena s metforminom i glibenklamidom nije utjecala na farmakokinetiku linagliptina.

Učinci linagliptina na druge lijekove

Linagliptin je slab kompetitivan te slab do umjeren mehanizmom uvjetovan inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, ali ne inhibira druge CYP-izoenzime. Nije induktor CYP izoenzima. Linagliptin je supstrat P-glikoproteina, i inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom s niskom potentnošću.

Linagliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, glibenklamida, simvastatina, pioglitazona, varfarina, digoksina, empagliflozina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz niske sklonosti za izazivanje interakcija lijeka sa supstratima enzima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp i organskim kationskim prijenosnicima (OCT).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu poznati učinci lijeka Glyxambi na trudnoću, dojenje i plodnost. Učinci povezani s pojedinačnim djelatnim tvarima opisani su u nastavku.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni empagliflozina i linagliptina u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da empagliflozin i linagliptin prolaze placentu tijekom kasne trudnoće, ali ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na rani embrionalni razvoj, bilo empagliflozina ili linagliptina (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja empagliflozina na životinjama su pokazala štetne učinke na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Glyxambi tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu dostupni podaci za ljude o izlučivanju empagliflozina i linagliptina u majčino mlijeko. Dostupni neklinički podaci u životinja pokazali su da se empagliflozin i linagliptin izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče. Glyxambi se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinka lijeka Glyxambi ili pojedinačnih djelatnih tvari na ljudsku plodnost. Neklinička ispitivanja empagliflozina i linagliptina kao pojedinačnih lijekova ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Glyxambi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima, naročito ako se Glyxambi primjenjuje u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje je poznato da uzrokuju hipoglikemiju (npr. inzulin i analogni lijekovi, sulfonilureje).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava je bila infekcija mokraćnog sustava (7,5% uz Glyxambi 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin i 8,5% uz Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (vidjeti Opis izabranih

nuspojava). Najozbiljnije nuspojave su bile ketoacidoza (< 0,1%), pankreatitis (0,2%), preosjetljivost (0,6%) i hipoglikemija (2,4%) (vidjeti dio 4.4).

Sveukupno, sigurnosni profil lijeka Glyxambi bio je u skladu sa sigurnosnim profilima pojedinačnih djelatnih tvari (empagliflozina i linagliptina). Nisu identificirane dodatne nuspojave s lijekom Glyxambi.

Nuspojave prikazane u donjoj tablici (vidjeti tablicu 1) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i temelje se na sigurnosnim profilima empagliflozina i linagliptina primijenjivanih u obliku monoterapije. Podaci o nuspojavama koje nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi temelje se na iskustvu iz primjene empagliflozina i linagliptina. Nuspojave označene zvjezdicom (*) dodatno su razrađene u dijelu „Opis izabranih nuspojava“ u nastavku.

Tablični popis nuspojava

Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija mokraćnog sustava1,*

 

Često

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis,

 

 

balanitis i druge genitalne infekcije1,*

 

Često

Nazofaringitis2

Poremećaji imunološkog

Manje često

Preosjetljivost2

sustava

 

Angioedem3, urtikarija3,4

 

Manje često

Poremećaji metabolizma i

Često

Hipoglikemija (kada je primjenjivan sa

prehrane

 

sulfonilurejom ili inzulinom)*

 

Često

Žeđ

 

Rijetko

Dijabetička ketoacidoza4,#

Poremećaji dišnog sustava,

Često

Kašalj2

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Manje često

Pankreatitis2

 

Rijetko

Ulceracija usne šupljine3

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Svrbež1

tkiva

Često

Osip3,4

 

Nepoznato

Bulozni pemfigoid3

Krvožilni poremećaji

Manje često

Deplecija volumena1,*

Poremećaji bubrega i

Često

Pojačano mokrenje1,*

mokraćnog sustava

Manje često

Dizurija1

Pretrage

Često

Povišene vrijednosti amilaze2

 

Često

Povišene vrijednosti lipaze2

 

Manje često

Povišene vrijednosti hematokrita1,5

 

Manje često

Povišene vrijednosti lipida u serumu1,6

 

Manje često

Povišena razina kreatinina u krvi/snižena

 

 

brzina glomerularne filtracije1,*

1podatak iz iskustva s empagliflozinom

2podatak iz iskustva s linagliptinom

3podatak iz iskustva nakon stavljanja linagliptina u promet

4podatak iz iskustva nakon stavljanja empagliflozina u promet

5Srednje promjene od početne vrijednosti za hematokrit bile su 3,3% odnosno 4,2% za Glyxambi 10 mg/5 mg

i 25 mg/5 mg u usporedbi s 0,2% za placebo. U kliničkom ispitivanju s empagliflozinom vrijednosti hematokrita su se vratile na početne vrijednosti nakon razdoblja praćenja od 30 dana nakon prekida liječenja.

6Srednja postotna povećanja od početne vrijednosti za Glyxambi 10 mg/5 mg odnosno 25 mg/5 mg naspram placeba bila su ukupni kolesterol 3,2% i 4,6% naspram 0,5%; HDL-kolesterol 8,5% i 6,2% naspram 0,4%; LDL-kolesterol 5,8% i 11,0% naspram 3,3%; trigliceridi -0,5% i 3,3% naspram 6,4%.

#vidjeti dio 4.4

Opis izabranih nuspojava

Hipoglikemija

U objedinjenim kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neodgovarajućom kontrolom glikemije na osnovnoj terapiji metforminom, učestalost prijavljenih hipoglikemijskih događaja je bila 2,4%. Incidencija potvrđenih hipoglikemijskih događaja je bila niska (< 1,5%). Nije bilo primjetne razlike u incidenciji u bolesnika liječenih različitim jačinama lijeka Glyxambi u usporedbi s liječenjem empagliflozinom ili linagliptinom.

Jedan bolesnik koji je primao Glyxambi imao je potvrđeni (definirano od strane ispitivača) teški hipoglikemijski događaj (definiran kao događaj koji zahtijeva asistenciju) u aktivno ili placebom kontroliranim ispitivanjima (ukupna učestalost 0,1%).

Na temelju iskustva s empagliflozinom i linagliptinom, očekuje se povećani rizik od hipoglikemije tijekom istodobnog liječenja inzulinom i / ili sulfonilurejom (vidjeti dio 4.4 i podatke u nastavku).

Hipoglikemija tijekom primjene empagliflozina

Učestalost hipoglikemije je ovisila o osnovnoj terapiji u odgovarajućim ispitivanjima te je bila slična kod primjene empagliflozina i placeba u obliku monoterapije, kao dodatka uz terapiju metforminom i kao dodatka uz terapiju pioglitazonom +/- metformin. Učestalost bolesnika s hipoglikemijom je bila povećana u bolesnika liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom kada je primjenjivan kao dodatak uz terapiju metforminom plus sulfonilureja (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin

25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), dodatak uz terapiju bazalnim inzulinom +/- metformin i +/- sulfonilureja (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% tijekom početnih 18 tjedana liječenja kada se doza inzulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg: 36,1%, placebo: 35,3% tijekom 78-tjednog ispitivanja) i kao dodatak uz terapiju MDI (višestruke dnevne injekcije, engl. multiple daily injections) inzulinom s metforminom ili bez njega (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% tijekom početnih

18 tjedana liječenja kada se doza inzulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% tijekom 52-tjednog ispitivanja).

Teška hipoglikemija tijekom primjene empagliflozina (događaji koji zahtijevaju asistenciju)

Učestalost bolesnika s teškim hipoglikemijskim događajima je bila niska (< 1%) i slična kod primjene empagliflozina i placeba u obliku monoterapije, kao dodatka uz terapiju metforminom +/- sulfonilureja i kao dodatka uz terapiju pioglitazonom +/- metformin.

Učestalost bolesnika s teškim hipoglikemijskim događajima je bila povećana u bolesnika liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom kada je primjenjivan kao dodatak uz terapiju bazalnim inzulinom +/- metformin i +/- sulfonilureja (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tijekom početnih 18 tjedana liječenja kada se doza inzulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tijekom 78-tjednog ispitivanja) i kao dodatak uz terapiju MDI inzulinom s metforminom ili bez njega (empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% tijekom početnih 18 tjedana liječenja kada se doza inzulina nije mogla prilagođavati i tijekom 52-tjednog ispitivanja).

Hipoglikemija tijekom primjene linagliptina

Najčešće prijavljeni štetni događaj u kliničkim ispitivanjima linagliptina bila je hipoglikemija, primijećena u trojnoj kombinaciji, linagliptin plus metformin plus sulfonilureja (22,9% naspram 14,8% uz placebo).

Hipoglikemija u placebom kontroliranim ispitivanjima (10,9%; N= 471) je bila blaga (80%; N= 384), umjerena (16,6%; N= 78) ili teška (1,9%; N= 9).

Infekcija mokraćnog sustava

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi nije bilo primjetne razlike učestalosti infekcija mokraćnog sustava u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) u usporedbi s bolesnicima liječenim empagliflozinom i linagliptinom. Učestalosti su bile usporedive s onima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima empagliflozina (također vidjeti dio 4.4).

U ispitivanjima empagliflozina sveukupna učestalost infekcija mokraćnog sustava je bila slična u bolesnika koji su liječeni empagliflozinom 25 mg i koji su primali placebo (7,0% odnosno 7,2%) te veća u bolesnika liječenih empagliflozinom 10 mg (8,8%). Slično placebu, infekcije mokraćnog sustava su bile češće prijavljene u bolesnika liječenih empagliflozinom s anamnezom kroničnih ili ponavljajućih infekcija mokraćnog sustava. Intenzitet infekcije mokraćnog sustava bio je sličan kao u bolesnika koji su primali placebo za prijavljene slučajeve blagog, umjerenog ili teškog intenziteta.

Infekcije mokraćnog sustava češće su bile prijavljene u žena liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom, ali ne i u liječenih muškaraca.

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi genitalne infekcije u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) su bile češće prijavljivane u usporedbi s bolesnicima liječenim linagliptinom, ali rjeđe u odnosu na empagliflozin. Sveukupno su učestalosti za Glyxambi bile usporedive s učestalostima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima empagliflozina.

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije su bile, u ispitivanjima empagliflozina, prijavljene češće u bolesnika liječenih empagliflozinom 10 mg (4,0%) i empagliflozinom 25 mg (3,9%) u usporedbi s placebom (1,0%). Te su infekcije češće bile prijavljene u bolesnica liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom, dok su razlike u učestalosti u muških bolesnika bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su blage ili umjerene u intenzitetu, niti jedna nije bila teškog inteziteta.

Pojačano mokrenje

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi pojačano mokrenje u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) je bilo češće prijavljeno u usporedbi s bolesnicima liječenim linagliptinom te sa sličnom učestalošću u usporedbi s bolesnicima liječenim empagliflozinom. Sveukupno su učestalosti za Glyxambi bile usporedive s učestalostima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima empagliflozina.

U kliničkim ispitivanjima empagliflozina pojačano mokrenje (uključujući prethodno definirane pojmove polakizuriju, poliuriju i nokturiju) je bilo opaženo češće u bolesnika liječenih empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) u usporedbi s placebom (1,4%). Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blagog do umjerenog intenziteta. Učestalost prijavljene nokturije je bila usporediva između placeba i empagliflozina (< 1%).

Deplecija volumena

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi nije bilo primjetne razlike u učestalosti deplecije volumena u bolesnika liječenih lijekom Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) u usporedbi s bolesnicima liječenim empagliflozinom i linagliptinom. Učestalosti su bile usporedive s učestalostima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima empagliflozina.

U kliničkim ispitivanjima empagliflozina sveukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definirane pojmove: sniženi krvni tlak (izmjeren ambulantno), sniženi sistolički krvni tlak, dehidracija, hipotenzija, hipovolemija, ortostatska hipotenzija i sinkopa) je bila slična u bolesnika liječenih empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) i koji su primali placebo (0,3%). Učestalost događaja deplecije volumena je bila povećana u bolesnika u dobi 75 ili više godina, koji su liječeni empagliflozinom 10 mg (2,3%) ili empagliflozinom 25 mg (4,3%) u usporedbi s placebom (2,1%).

Povišena razina kreatinina u krvi/snižena brzina glomerularne filtracije

U kliničkim ispitivanjima lijeka Glyxambi učestalost bolesnika s povišenom razinom kreatinina u krvi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i sniženom brzinom glomerularne filtracije (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) bila je usporediva s učestalostima prijavljenim za klinička ispitivanja empagliflozina.

Ukupna učestalost bolesnika s povišenom razinom kreatinina u krvi i sniženom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između empagliflozina i placeba (povišena razina kreatinina u krvi: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; snižena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima devetnaest bolesnika u dobi od 75 godina i više bili su liječeni lijekom Glyxambi. Niti jedan bolesnik nije bio stariji od 85 godina. Sigurnosni profil lijeka Glyxambi nije se razlikovao u starijih osoba. Na temelju iskustava s empagliflozinom, stariji bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, jednokratne doze do 800 mg empagliflozina (što odgovara dozi 32 puta višoj od najviše preporučene dnevne doze) u zdravih dobrovoljaca i višekratne dnevne doze do 100 mg empagliflozina (što odgovara dozi 4 puta višoj od najviše preporučene dnevne doze) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze mokraćom dovodeći do povećanja volumena mokraće. Opaženo povećanje volumena mokraće nije bilo ovisno o dozi. Ne postoje iskustva s dozama višim od 800 mg u ljudi.

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja na zdravim ispitanicima, jednostruke doze do 600 mg linagliptina (što odgovara 120 puta višim dozama od preporučenih) su bile općenito dobro podnošene. Nema iskustva s dozama iznad 600 mg u ljudi.

Liječenje

U slučaju predoziranja, prikladno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uz kliničko praćenje te primjenu kliničkih mjera prema potrebi.

Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana. Ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kombinacije oralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD19

Mehanizam djelovanja

Glyxambi kombinira dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja radi poboljšanja kontrole glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: empagliflozin, inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze (SGLT2) i linagliptin, DPP-4 inhibitor.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni SGLT2 inhibitor. Empagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva te je 5 000 puta selektivniji za SGLT2 naspram SGLT1, glavnog prijenosnika odgovornog za apsorpciju glukoze u crijevu.

SGLT2 je značajno eksprimiran u bubregu, dok u drugim tkivima nije prisutan ili je vrlo nizak. Kao glavni prijenosnik odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u cirkulaciju. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbira veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 na način da smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg uklanja pomoću tog glukuretskog mehanizma ovisna je o koncentraciji glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija SGLT2 u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u mokraću. Povrh toga, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrija što rezultira osmotskom diurezom i smanjenim intravaskularnim volumenom.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 izlučivanje glukoze mokraćom povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i bilo je kontinuirano tijekom 24-satnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći održalo se na kraju 4-tjednog razdoblja liječenja iznoseći u prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći rezultiralo je trenutnim smanjenjem razina glukoze u plazmi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Empagliflozin snižava razinu glukoze u plazmi natašte i nakon jela. Mehanizam djelovanja empagliflozina neovisan je o funkciji beta-stanica i inzulinskom putu, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Zabilježeno je poboljšanje surogatnih biljega funkcije beta-stanica uključujući HOMA β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Uz to, izlučivanje glukoze mokraćom pokreće gubitak kalorija koji je povezan s gubitkom tjelesne masti i smanjenjem tjelesne težine. Glukozurija, koja je opažena s empagliflozinom, bila je praćena diurezom, koja može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog tlaka. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza opažene uz empagliflozin mogu doprinijeti poboljšanju u kardiovaskularnim ishodima.

Linagliptin

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4, enzima koji je uključen u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (peptid¬1 sličan glukagonu, inzulinotropični polipeptid koji je ovisan o glukozi). Ovi hormoni se vrlo brzo razgrađuju putem enzima DPP-4. Oba inkretinska hormona uključena su u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju u niskoj bazalnoj razini tijekom dana, a vrijednosti se povisuju neposredno nakon unosa obroka. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i sekreciju iz beta-stanica gušterače u prisustvu normalnih i povišenih razina glukoze u krvi. Nadalje, GLP-1 također smanjuje sekreciju glukagona iz alfa-stanica gušterače, rezultirajući smanjenjem stvaranja glukoze u jetri. Linagliptin se veže vrlo učinkovito na DPP-4 na reverzibilan način, čime dolazi do održanog povećanja i produljenja razina aktivnih inkretina. Linagliptin povećava sekreciju inzulina ovisno o glukozi i snižava sekreciju glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 i pokazuje > 10 000 puta veću selektivnost naspram aktivnosti DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ukupno je 2173 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neodgovarajućom kontrolom glikemije bilo liječeno u kliničkim ispitivanjima kako bi se ocijenile sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Glyxambi; 1005 bolesnika je bilo liječeno lijekom Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin ili 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. U kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili liječeni do

24 ili 25 tjedana.

Glyxambi dodan uz metformin

U faktorski dizajniranom ispitivanju bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu liječili su se tijekom 24 tjedna lijekom Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg ili linagliptinom 5 mg. Liječenje lijekom Glyxambi rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjima u HbA1c i glukozi u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) u usporedbi s linagliptinom 5 mg kao i u usporedbi s empagliflozinom 10 mg ili 25 mg. Primjena lijeka Glyxambi također je dovela do statistički značajnih poboljšanja u tjelesnoj težini u usporedbi s linagliptinom 5 mg.

Tablica 2 Parametri djelotvornosti u kliničkom ispitivanju ukojem se uspoređivala primjena lijeka Glyxambi naspram pojedinačnih djelatnih tvari, u obliku dodatne terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu

 

 

Glyxambi

Glyxambi

Empagliflozin

Empagliflozin

Linagliptin

 

 

25 mg / 5 mg

10 mg / 5 mg

25 mg

10 mg

5 mg

Primarna mjera ishoda: HbA1c (%) – 24 tjedna

 

 

 

 

Broj analiziranih bolesnika

Srednja vrijednost početne

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

vrijednosti (standardna pogreška)

 

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti u

 

 

 

 

 

24. tjednu1:

 

 

 

 

 

-

prilagođena srednja

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

 

vrijednost2 (standardna

 

pogreška)

 

 

 

 

 

Usporedba naspram

naspram

naspram

--

--

--

empagliflozin1:

25 mg

10 mg

 

 

 

-

prilagođena srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost2 (standardna

 

 

 

 

 

 

pogreška)

-0,58 (0,09)

-0,42 (0,09)

 

 

 

-

95,0% CI

-0,75; -0,41

-0,59; -0,25

 

 

 

-

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

Usporedba naspram linagliptin

 

 

--

--

--

5 mg1:

 

 

 

 

 

 

-

prilagođena srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost2 (standardna

 

 

 

 

 

 

pogreška)

-0,50 (0,09)

-0,39 (0,09)

 

 

 

-

95,0% CI

-0,67; -0,32

-0,56; -0,21

 

 

 

-

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

1Prenošenje posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) (prije primjene pomoćne terapije za postizanje odgovarajuće glikemije, engl. glycaemic rescue)

2Srednja vrijednost prilagođena prema početnoj vrijednosti i stratifikaciji

U prethodno specificiranoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c većom ili jednakom 8,5%, smanjenje od početne vrijednosti HbA1c uz primjenu lijeka Glyxambi 25 mg/5 mg je iznosilo - 1,8% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram linagliptina 5 mg, p< 0,001 naspram empagliflozina 25 mg), a uz primjenu lijeka Glyxambi 10 mg / 5 mg je iznosilo -1,6% (p< 0,01 naspram linagliptina 5 mg, bez značajne razlike naspram empagliflozina 10 mg).

Ukupno, učinci na smanjenje vrijednosti HbA1c opaženi u 24. tjednu bili su održani u 52. tjednu.

Primjena empagliflozina u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji metforminom i linagliptinom

U bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih maksimalno podnošenim dozama metformina dodan je linagliptin 5 mg u „otvorenom“ (open label) obliku tijekom 16 tjedana. Nakon ovog razdoblja od 16 tjedana bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije su primili dvostruko-slijepo liječenje, bilo empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg ili su primili placebo tijekom 24 tjedna. Nakon ovog dvostruko-slijepog razdoblja liječenje, kako empagliflozinom 10 mg tako i empagliflozinom 25 mg, dovelo je do statistički značajnih poboljšanja u HbA1c, FPG i tjelesnoj težini u usporedbi s placebom; svi bolesnici nastavili su liječenje metforminom i linagliptinom 5 mg tijekom ovog ispitivanja. Statistički značajno veći broj bolesnika s početnom vrijednošću

HbA1c ≥ 7,0% liječenih objema dozama empagliflozina postigao je ciljni HbA1c < 7% u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3). Nakon liječenja empagliflozinom u trajanju od 24 tjedna došlo je do sniženja i sistoličkog (SKT) i dijastoličkog krvnog tlaka (DKT), -2,6/-1,1 mmHg (bez značajne razlike naspram placeba za SKT i DKT) za empagliflozin 25 mg i -1,3/-0,1 mmHg (bez značajne razlike naspram placeba za SKT i DKT) za empagliflozin 10 mg.

Nakon 24 tjedna primijenila se terapija za hitno ublažavanje simptoma u 4 (3,6%) bolesnika liječenih empagliflozinom 25 mg i u 2 (1,8%) bolesnika liječenih empagliflozinom 10 mg u usporedbi s 13 (12,0%) bolesnika liječenih placebom (svi bolesnici na osnovnoj terapiji metforminom + linagliptin 5 mg).

Tablica 3 Parametri djelotvornosti u kliničkom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena empagliflozina s placebom kao dodatnom terapijom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu i linagliptinu 5 mg.

 

 

 

Metformin + linagliptin 5 mg

 

 

 

 

Empagliflozin 10 mg1

Empagliflozin 25 mg1

Placebo2

HbA1c (%) – 24 tjedna3

 

 

 

 

N

 

 

Početna

vrijednost

(srednja

7,97

7,97

7,96

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

-0,65

-0,56

0,14

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Usporedba naspram placeba

-0,79

-0,70

 

(prilagođena srednja vrijednost)

(-1,02; -0,55)

(-0,93; -0,46)

 

(95% CI)2

 

 

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Tjelesna težina-24 tjedna3

 

 

 

N

 

 

Početna vrijednost (srednja

88,4

84,4

82,3

vrijednost) u kg

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

-3,1

-2,5

-0,3

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Usporedba naspram placeba

-2,8

-2,2

 

(prilagođena srednja vrijednost)

(-3,5; -2,1)

(-2,9; -1,5)

 

(95% CI)1

 

 

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Bolesnici (%) s postignutim

 

 

 

HbA1c < 7% s početnom

 

 

 

vrijednošću HbA1c ≥ 7% -

 

 

 

24 tjedna4

 

 

 

 

 

N

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

37,0

32,7

17,0

HbA1c < 7%

 

 

 

 

 

Usporedba u odnosu na placebo

4,0

2,9

 

(omjer izgleda) (95% CI)5

(1,9; 8,7)

(1,4; 6,1)

 

1Bolesnici randomizirani u skupine liječene empagliflozinom 10 mg ili 25 mg primali su Glyxambi 10 mg/5 mg ili 25 mg/5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

2Bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

3Modeli miješanih učinaka za ponovljena mjerenja (engl. mixed-effects models for repeated measurements, MMRM)

na potpunom skupu za analizu (engl. full analysis set, FAS) (OC, od engl. observed cases) uključuju početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje, posjete, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete. Za FPG također je uključena početna vrijednost FPG. Za tjelesnu težinu također je uključena početna vrijednost tjelesne težine.

4Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

5Logistička regresija za FAS (NCF, od engl. non-completers considered failures) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje i liječenje; temeljeno na bolesnicima s početnom vrijednošću HbA1c od 7% i više

U prethodno specificiranoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c jednakom ili većom od 8,5%, smanjenje od početne vrijednosti HbA1c uz primjenu empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg iznosilo je -1,3% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram placeba i linagliptina 5 mg), a uz primjenu empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg iznosilo je -1,3% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram placeba i linagliptina 5 mg).

Primjena linagliptina 5 mg u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji metforminom i empagliflozinom 10 mg ili empagliflozinom 25 mg

U bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih maksimalno podnošenim dozama metformina dodan je empagliflozin 10 mg ili empagliflozin 25 mg u „otvorenom“ obliku tijekom 16 tjedana. Nakon ovog razdoblja od 16 tjedana, bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije su primili dvostruko-slijepo liječenje, bilo linagliptinom 5 mg ili su primili placebo tijekom 24 tjedna. Nakon ovog dvostruko-slijepog razdoblja, u obje skupine (metformin +

empagliflozin 10 mg i metformin + empagliflozin 25 mg) liječenje linagliptinom 5 mg je dovelo do statistički značajnih poboljšanja u HbA1c, u usporedbi s placebom; svi bolesnici nastavili su liječenje metforminom i empagliflozinom tijekom ovog ispitivanja. Statistički značajno veći broj bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 7,0% i liječenih linagliptinom postigao je ciljni HbA1c < 7% u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4 Parametri djelotvornosti u kliničkim ispitivanjima u kojem se uspoređivala primjena lijeka Glyxambi 10 mg/5 mg naspram empagliflozina 10 mg kao i lijeka Glyxambi 25 mg/5 mg naspram empagliflozina 25 mg kao dodatne terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji empagliflozinom 10 mg/25 mg i metforminom

 

 

 

Metformin +

 

Metformin +

 

 

 

 

empagliflozin 10 mg

empagliflozin 25 mg

 

 

 

Linagliptin 5 mg

 

Placebo

Linagliptin 5 mg

 

Placebo

HbA1c (%) – 24 tjedna1

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Početna

vrijednost

(srednja

8,04

 

8,03

7,82

 

7,88

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

-0,53

 

-0,21

-0,58

 

-0,10

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

 

 

 

Usporedba naspram placeba

 

-0,32 (-0,52; -0,13)

 

 

-0,47 (-0,66; -0,28)

 

 

(prilagođena srednja vrijednost)

p= 0,0013

 

 

p< 0,0001

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) s postignutim HbA1c

 

 

 

 

 

 

< 7% s početnom vrijednošću

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7% - 24 tjedna2

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

25,9

 

10,9

36,0

 

15,0

< 7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Usporedba naspram placeba (omjer

3,965 (1,771;

 

 

4,429 (2,097; 9,353)

 

 

izgleda) (95% CI)3

 

8,876)

 

 

p< 0,0001

 

 

 

 

 

p= 0,0008

 

 

 

 

 

Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu linagliptinom 5 mg primali su fiksnu kombinaciju Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformin u obliku tableta ili fiksnu kombinaciju Glyxambi25 mg/5 mg plus metformin u obliku tableta; bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin ili placebo plus empagliflozin 25 mg plus metformin.

1Model MMRM za FAS (OC) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje, posjete, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete. Za FPG također je uključena početna vrijednost FPG.

2Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

3Logistička regresija za FAS (NCF) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje i liječenje; temeljeno na bolesnicima s početnom vrijednošću HbA1c od 7% i više

Kardiovaskularna sigurnost

Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME usporedilo je združene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg s placebom kao dodatak standardnom liječenju u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i već ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti. Ukupno 7020 bolesnika je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tijekom medijana od 3,1 godine. Srednja dob je bila 63 godine, srednja vrijednost HbA1c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% bolesnika je bilo liječeno metforminom, 48% inzulinom, a 43% sulfonilurejom. Oko polovice bolesnika (52,2%) imalo je vrijednost eGFR 60-

90 ml/min/1,73 m2, 17,8% njih 45-60 ml/min/1,73 m2 te 7,7% njih 30-45 ml/min/1,73 m2.

U 12. tjednu, u usporedbi s početnom vrijednosti od 0,11% (0,02) u placebo skupini, opažena je prilagođena srednja vrijednost (SE) poboljšanja HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 tjedana kontrola glikemije se optimizirala neovisno o liječenju u ispitivanju. Stoga je učinak bio oslabljen u 94. tjednu uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo skupini, 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg.

U usporedbi s placebom empagliflozin je bio superioran u smanjenju primarne kombinirane mjere ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Učinak liječenja predvodilo je značajno smanjenje kardiovaskularne smrti bez značajne promjene kod infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili kod moždanog udara bez smrtnog

ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo usporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg te potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5 Učinak liječenja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine komponente i mortaliteta

 

Placebo

Empagliflozinb

N

Vrijeme do prvog događaja kardiovaskularne

282 (12,1)

490 (10,5)

smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda

ili moždanog udara bez smrtnog ishoda N (%)

 

 

Omjer hazarda naspram placeba (95,02% CI)*

 

0,86 (0,74; 0,99)

p−vrijednost za superiornost

 

0,0382

Kardiovaskularna smrt N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,62 (0,49; 0,77)

p-vrijednost

 

<0,0001

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,87 (0,70; 1,09)

p−vrijednost

 

0,2189

Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

1,24 (0,92; 1,67)

p−vrijednost

 

0,1638

Mortalitet svih uzroka N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,68 (0,57; 0,82)

p-vrijednost

 

<0,0001

Nekardiovaskularni mortalitet N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,84 (0,60; 1,16)

aLiječeni set ispitanika, tj. bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

bDoze empagliflozina 10 mg i 25 mg, združeno.

* Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primijenjen je dvostrani 95,02%-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

U prospektivnoj, prethodno specificiranoj meta-analizi neovisno procijenjenih kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iz 19 kliničkih ispitivanja linagliptina koja su uključivala 9 459 bolesnika, primjena linagliptina nije povećala kardiovaskularni rizik.

Djelotvornost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uvjerljivo ustanovljena u korisnika DPP-4 inhibitora niti u bolesnika crne rase, jer je zastupljenost ovih skupina u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka

Glyxambi u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Brzina i opseg apsorpcije empagliflozina i linagliptina u lijeku Glyxambi odgovaraju bioraspoloživosti empagliflozina i linagliptina nakon primjene u obliku pojedinačnih tableta. Farmakokinetika empagliflozina i linagliptina kao pojedinačnih tvari opsežno su bile karakterizirane u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Farmakokinetika je općenito bila slična u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Glyxambi je pokazao sličan učinak uz hranu kao i pojedinačne djelatne tvari. Glyxambi se stoga može uzeti sa ili bez hrane.

Empagliflozin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, empagliflozin se brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi pri medijanu tmax od 1,5 sati nakon primijenjene doze. Potom su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način s brzom distribucijskom fazom i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h i 259 nmol/l s empagliflozinom od 10 mg te 4740 nmol.h

i 687 nmol/l s empagliflozinom 25 mg primijenjenim jedanput dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što upućuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme.

Primjena empagliflozina od 25 mg nakon unosa obroka s visokim sadržajem masti i kalorija rezultirala je neznatno nižom izloženošću; AUC se smanjio za približno 16%, a Cmax za približno 37% u usporedbi sa stanjem natašte. Opaženi učinak hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim te se empagliflozin može primjenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primjene oralne otopine [14C]-empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, raspodjela u crvene krvne stanice je iznosila približno 37%, a vezanje na proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu pronađeni glavni metaboliti empagliflozina, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O-glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog s lijekom. In vitro ispitivanja ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću

uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da prividni terminalni poluvijek eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/sat. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. S jednokratnim dnevnim doziranjem plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. Konzistentno s poluvijekom, opažena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski AUC pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primjene oralne otopine [14C]-empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane s lijekom bilo je eliminirano putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane s lijekom, koja je pronađena u fecesu, bio je nepromijenjeni ishodišni lijek, a približno polovica radioaktivnosti povezane s lijekom, koja se izlučila mokraćom, bila je nepromijenjeni ishodišni lijek.

Linagliptin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 5 mg u zdravih dobrovoljaca ili bolesnika, linagliptin se vrlo brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sat nakon doziranja.

Nakon jednokratnog dnevnog doziranja 5 mg linagliptina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute s trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi se povećavao za oko 33%

nakon doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u usporedbi s prvom dozom. Koeficijenti varijacije u istog ispitanika i između ispitanika za AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezanja linagliptina na DPP-4 ovisnog o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina koja se temelji na ukupnoj izloženosti nije linearna; zapravo se ukupni AUC linagliptina u plazmi povećao na način manje od proporcionalno s dozom, dok se nevezani AUC povećao ugrubo proporcionalno s dozom.

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istodobna primjena obroka visokog sadržaja masti s linagliptinom je produljila vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen učinak na AUC0-72h. Ne očekuje se klinički značajan učinak promjena u Cmax i Tmax; stoga se linagliptin može primjenjivati sa ili bez hrane.

AUCτ,ss i Cmax,ss za plazmatske koncentracije linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 153 nmol*hr/l i 12,9 nmol/l za linagliptin 5 mg jedanput dnevno tijekom 7 dana.

Distribucija

Kao rezultat vezanja u tkivima, prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednostruke intravenske doze linagliptina od 5 mg primijenjene na zdravim osobama je oko 1110 litara, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju linagliptina u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji, smanjujući se za oko 99% pri 1 nmol/l na 75-89% pri

≥ 30 nmol/l, što odražava saturaciju vezanja na DPP-4, s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, gdje je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina se veže na druge proteine plazme osim DPP-4, stoga je 30-20% ostalo nevezano u plazmi.

Biotransformacija

Nakon oralne doze [14C]-linagliptina od 10 mg, oko 5% radioaktivnosti izlučilo se putem urina. Metabolizam ima sporednu ulogu u eliminaciji linagliptina. Pronađen je jedan glavni metabolit s relativnom izloženosti od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, za koji je otkriveno da je farmakološki neaktivan te stoga ne pridonosi DPP-4-inhibicijskoj aktivnosti linagliptina u plazmi.

Eliminacija

Koncentracije linagliptina u plazmi padaju na trifazičan način, s dugačkim terminalnim poluvijekom (terminalni poluvijek linagliptina više od 100 sati), što je uglavnom povezano sa saturabilnim, čvrstim vezanjem linagliptina na DPP-4 te ne pridonosi akumulaciji lijeka. Efektivni poluvijek akumulacije linagliptina, kao što je određeno u peroralnoj primjeni višekratnih doza od 5 mg linagliptina, je oko 12 sati.

Nakon primjene doze oralnog [14C]-linagliptina u zdravih osoba, oko 85% primijenjene radioaktivnosti bilo je eliminirano putem fecesa (80%) ili urina (5%) unutar 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens je pri stanju dinamičke ravnoteže bio oko 70 ml/min.

Oštećenje bubrežne funkcije

Empagliflozin

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(eGFR < 30 do < 90 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa zatajenjem bubrega ili terminalnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD), AUC empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su slične u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i zatajenjem bubrega/ESRD u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće u ispitanika s blagim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem vrijednosti eGFR dovodeći do povećanja izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.2).

Linagliptin

Otvoreno ispitivanje s višekratnim dozama provedeno je radi ocjene farmakokinetike linagliptina (doza 5 mg) na bolesnicima s različitim stupnjevima kronične insuficijencije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s insuficijencijom bubrega, klasificiranom na osnovi klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 ml/min), umjerena (30 do < 50 ml/min) i teška (< 30 ml/min), kao i bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi. Nadalje, bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije (< 30 ml/min) uspoređivani su s bolesnicima sa šećernom bolesti tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom.

U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije bila je usporediva sa zdravim osobama. U umjerenom oštećenju bubrežne funkcije primijećeno je umjereno povećanje izloženosti od oko 1,7 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Izloženost u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 s teškim oštećenjem bubrežne funkcije bila je povećana za oko 1,4 puta u usporedbi s bolesnicima sa šećernom bolesti tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom. Predviđanja za AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s ESRD-om ukazala su na usporedivu izloženost s onom u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nadalje, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Empagliflozin

U bolesnika s blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrijednosti AUC i Cmax empagliflozina su se povećale (AUC za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48%) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Linagliptin

U bolesnika koji nemaju šećernu bolest, a imaju blagu, umjerenu i tešku insuficijenciju jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrijednosti AUC i Cmax linagliptina su bile slične onima u zdravih ispitanika nakon primjene višestrukih doza 5 mg linagliptina.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Nije potrebno prilagođavanje doze za Glyxambi na osnovi indeksa tjelesne mase. Na osnovi farmakokinetičke analize populacije, indeks tjelesne mase (BMI) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina.

Spol

Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Rasa

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici empagliflozina i linagliptina u farmakokinetičkoj analizi populacije i ciljanim ispitivanjima faze I.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina temeljem farmakokinetičke analize populacije. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su usporedive koncentracije linagliptina u plazmi, u usporedbi s mlađim osobama.

Pedijatrijski bolesnici

Empagliflozin

U pedijatrijskom ispitivanju faze 1 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina

(5 mg, 10 mg i 25 mg) u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika.

Linagliptin

U pedijatrijskom ispitivanju faze 2 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika 1 mg i 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg pokazao se superioran dozi od 1 mg u pogledu inhibicije DPP-4 pri najnižoj koncentraciji (72% naspram 32%, p=0,0050) i doveo je do brojčano većeg smanjenja u pogledu prilagođene srednje vrijednosti promjene od početnog HbA1c (-0,63% naspram -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate je potrebno tumačiti s oprezom.

Interakcije s lijekom

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Glyxambi i drugim lijekovima; međutim, takva ispitivanja provedena su s pojedinačnim djelatnim tvarima.

In vitro ocjena empagliflozina

Na temelju in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, ne inaktivira niti ne inducira izoforme CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ili UGT2B7. Stoga se interakcije među lijekovima koje uključuju glavne izoforme enzima CYP450 i UGT s empagliflozinom i istodobno primijenjenim supstratima tih enzima, ne smatraju vjerojatnima.

Podaci in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.

Empagliflozin je supstrat humanih prijenosnika za unos OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i organskog anionskog prijenosnika 1 (OAT1) i organskog kationskog prijenosnika 2 (OCT2). Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na temelju in vitro ispitivanja smatra se da nije vjerojatno da će empagliflozin izazvati interakcije s lijekovima koji su supstrati P-gp-a. Istodobna primjena digoksina, supstrata P-gp-a, s empagliflozinom rezultirala je 6%-tnim povećanjem vrijednosti AUC i 14%-tnim povećanjem vrijednosti Cmax za digoksin. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima.

Empagliflozin ne inhibira humane prijenosnike za unos poput OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, te se kao takve, interakcije među lijekovima sa supstratima tih prijenosnika za unos ne smatraju vjerojatnima.

In vitro ocjena linagliptina

Linagliptin je bio supstrat za OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, što upućuje na mogući OATP8-posredovani unos u jetri, OCT2-posredovani unos u bubrezima i OAT4-, OCTN1- i OCTN2-posredovanu sekreciju i reapsorpciju linagliptina putem bubrega in vivo. Linagliptin je neznatno do slabo inhibirao aktivnosti OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja opće toksičnosti u štakora u trajanju do 13 tjedana provedena su s kombinacijom

empagliflozina i linagliptina.

 

 

Fokalna područja hepatocelularne nekroze

pronađena

su u kombinacijskim skupinama pri

≥ 15: 30 mg/kg linagliptina: empagliflozina

(izloženost

za linagliptin 3,8 puta veća od kliničke

izloženosti, a izloženost za empagliflozin 7,8 puta veća od kliničke izloženosti) kao i u skupini liječenoj empagliflozinom u obliku monoterapije, ali ne i u kontrolnoj skupini. Klinička značajnost ovog otkrića ostaje nejasna.

Pri izloženostima koje su bile dostatno više od izloženosti u ljudi nakon terapijskih doza, kombinacija empagliflozina i linagliptina nije bila teratogena i nije pokazivala toksičnost za majku. Štetni učinci na razvoj bubrega nisu bili uočeni nakon primjene empagliflozina u obliku monoterapije, linagliptina u obliku monoterapije ili nakon primjene kombinacije lijekova.

Empagliflozin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugoročnim ispitivanjima toksičnosti u glodavaca i pasa opaženi su znakovi toksičnosti pri izloženostima većima ili jednakima od 10 puta više kliničke doze empagliflozina. Većina toksičnosti je bila konzistentna sa sekundarnom farmakologijom povezanom s gubitkom glukoze putem mokraće i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu tjelesnu težinu i tjelesnu masnoću, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidraciju, sniženu vrijednost glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promjene u mokraći poput poliurije i glukozurije, te mikroskopske promjene uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz učinaka pretjerane farmakologije na bubrege, koji su opaženi u pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju te tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4 puta većoj kliničkoj AUC izloženosti empagliflozinu koja je povezana s dozom od 25 mg.

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti, empagliflozin nije povećao incidenciju tumora u ženki štakora do najviše doze od 700 mg/kg/dan, što približno odgovara 72 puta većem iznosu maksimalne kliničke AUC izloženosti empagliflozinu. U mužjaka štakora benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova koje su povezane s liječenjem, bile su opažene pri najvišoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što približno odgovara 26 puta većem iznosu maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Tumori intersticijskih stanica testisa opaženi su s višom incidencijom u štakora pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan, što odgovara približno 18 puta većoj maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Oba tumora su česta u štakora i vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao incidenciju tumora u ženki miša u dozama do 1000 mg/kg/dan, što približno odgovara 62 puta većem iznosu maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Empagliflozin je inducirao tumore bubrega u mužjaka miša pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što približno odgovara 11 puta većem iznosu maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Način djelovanja za ove tumore ovisan je o prirodnoj predispoziciji mužjaka miša za bubrežnu patologiju i metaboličkom putu koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega u mužjaka miša ne smatraju se relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile dostatno više od izloženosti u ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao štetnih učinaka na plodnost ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, koji se primjenjivao tijekom razdoblja organogeneze, nije imao teratogeni učinak. Samo pri dozama toksičnim za majku, empagliflozin je prouzročio savijene kosti udova u štakora i povećanu embriofetalnu smrtnost u kunića.

U pre- i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti empagliflozina u štakora zapaženo je smanjeno povećanje težine u potomstvu pri izloženosti majke približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke

izloženosti empagliflozinu. Takav učinak nije opažen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije jasan.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, kada se empagliflozin primjenjivao od

21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog dana, opažena je minimalna do blaga dilatacija bubrežnih tubula i pelvisa koja nije imala štetan učinak u mladunčadi štakora tek pri 100 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 25 mg. Ovi nalazi nisu bili prisutni nakon razdoblja oporavka od 13 tjedana bez primjene lijeka.

Linagliptin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugoročnim ispitivanjima toksičnosti u glodavaca i Cynomolgus majmuna opaženi su znakovi toksičnosti pri izloženostima 300 ili više puta većima od kliničke doze linagliptina.

Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt najvažniji su ciljni organi toksičnosti u miševa i štakora. Pri izloženostima 1500 ili više puta većima od kliničke izloženosti, primijećene su nuspojave na reproduktivnim organima, štitnjači i limfoidnim organima u štakora. Primijećene su snažne pseudoalergijske reakcije u pasa pri srednjim dozama, sa sekundarnim učinkom izazivanja kardiovaskularnih promjena koje su se smatrale specifičnima za pse. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezena i limfni čvorovi bili su ciljni organi toksičnosti u Cynomolgus majmuna pri izloženostima 450 puta višima od kliničke izloženosti. Pri izloženosti 100 puta većoj od kliničke izloženosti, glavni nalaz je bila nadraženost želuca u majmuna.

Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti oralne doze na štakorima i miševima nisu dala dokaze kancerogenosti u štakora ili mužjaka miševa. Značajno veća incidencija malignih limfoma samo na ženkama miševa, pri najvišim dozama (> 200 puta više od izloženosti u ljudi), ne smatra se značajnom za ljude. Ova ispitivanja ne daju razloga za zabrinutost u smislu kancerogenosti u ljudi.

Linagliptin nije imao štetne učinke na plodnost ili rani embrionalni razvoj pri izloženostima 900 ili više puta većima od kliničke izloženosti. Linagliptin, koji se primjenjivao tijekom razdoblja organogeneze, nije imao teratogeni učinak. Samo pri dozama toksičnim za majku linagliptin je prouzročio neznatno zaostajanje koštane osifikacije u štakora i povećanu embriofetalnu smrtnost u kunića.

U pre- i postnatalnom ispitivanju toksičnosti linagliptina u štakora zapaženo je smanjeno povećanje težine u potomstvu pri izloženosti majke približno 1500 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti linagliptinu. Takav učinak nije opažen pri sistemskoj izloženosti 49 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti linagliptinu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

manitol (E421)

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) kukuruzni škrob

kopovidon (K-vrijednost nominalno 28) krospovidon (tip B)

talk

magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza 2910 manitol (E421) talk

titanijev dioksid (E171) makrogol 6000

željezov oksid, žuti (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

manitol (E421)

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) kukuruzni škrob

kopovidon (K-vrijednost nominalno 28) krospovidon (tip B)

talk

magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza 2910 manitol (E421) talk

titanijev dioksid (E171) makrogol 6000

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze.

Veličine pakiranja od 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 filmom obložena tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1146/001 (7 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/002 (10 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/003 (14 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/004 (28 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/005 (30 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/006 (60 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/007 (70 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/008 (90 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/009 (100 x 1 filmom obložena tableta)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1146/010 (7 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/011 (10 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/012 (14 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/013 (28 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/014 (30 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/015 (60 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/016 (70 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/017 (90 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/16/1146/018 (100 x 1 filmom obložena tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept