Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Grastofil (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaGrastofil
ATK šifraL03AA02
Tvarfilgrastim
ProizvođačApotex Europe BV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Grastofil 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 60 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 600 mikrograma [µg]) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 MU (što odgovara 300 mikrograma filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju).

Filgrastim je rekombinantni metionilni ljudski čimbenik poticanja rasta granulocitnih kolo nija proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola (E420)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju

Bistra, bezbojna otopina

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Grastofil je indiciran za smanjenje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika liječenih standardnom citotoksičnom kemoterapijom zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) te za smanjenje trajanja neutropenije u bolesnika koji prolaze mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži i u kojih se smatra da postoji povećan rizik od produljene teške neutropenije.

Sigurnost i djelotvornost Grastofila u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične su onima u odraslih.

Grastofil je indiciran za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC, engl. peripheral blood progenitor cells).

U bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) od ≤ 0,5 x 109/l i teškim ili recidivirajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Grastofila indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

Grastofil je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija kad

druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2 Doziranje i način primjene

Grastofil se smije primijenjivati samo u suradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju čimbenikom poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji te ima neophodne dijagnostičke mogućnosti. Postupke mobilizacije i afereze potrebno je provesti u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području u kojem se praćenje progenitorskih krvotvornih stanica može provoditi na ispravan način.

Standardna citotoksična kemoterapija

Doziranje

Preporučena doza Grastofila je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza Grastofila treba se primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 230 mikrograma/m2/dan (od 4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu Grastofila potrebno je nastaviti sve do prestanka očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Nakon primjene standardne kemoterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriteriji iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze u liječenju akutne mijeloične leukemije, trajanje liječenja može biti znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i protokolu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka terapije Grastofilom. Međutim, da bi se zadržao odgovor na liječenje, terapija Grastofilom ne smije se prekinuti prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid terapije Grastofilom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Način primjene

Grastofil se može davati svakodnevno supkutanom injekcijom ili svakodnevno intravenskom infuzijom, razrijeđen u 5%-tnoj otopini glukoze koja se daje tijekom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini se slučajeva prednost daje supkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje učinka. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostima u pojedinom slučaju.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza Grastofila je 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prvu dozu Grastofila treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu Grastofila potrebno je prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Apsolutni broj neutrofila (ABN)

Prilagodba doze Grastofila

ABN >1,0 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana

Sniziti na 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan)

Zatim, ako ABN ostane > 1,0 x 109/l tijekom

Prekinuti Grastofil

još 3 uzastopna dana

 

Ako se ABN smanji na < 1,0 x 109/l tijekom razdoblja liječenja, dozu Grastofila potrebno je ponovno povisiti sukladno gore opisanim koracima.

ABN = apsolutni broj neutrofila

Način primjene

Grastofil se može primijeniti putem 30-minutne ili 24-satne intravenske infuzije ili putem kontinuirane 24-satne supkutane infuzije. Grastofil se treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika u tijeku mijelosupresivne i mijeloablativne terapije nakon kojeg slijedi transplantacija autolognih progenitorskih stanica periferne krvi

Doziranje

Preporučena doza Grastofila za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukafereze; jedna ili dvije leukafereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Grastofil je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukafereze.

Preporučena doza Grastofila za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) od prvog dana nakon završetka kemoterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila te njihovog oporavka do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu je potrebno provoditi tijekom razdoblja kad se ABN poveća s < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili mnogo ciklusa kemoterapije obično je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Način primjene

Kad se za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi primjenjuje samo Grastofil:

Grastofil se može primijeniti putem 24-satne supkutane kontinuirane infuzije ili supkutane injekcije. Kada se daje infuzijom, Grastofil se treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6)

Kada se Grastofil primjenjuje za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije:

Grastofil se treba primijeniti putem supkutane injekcije.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih progenitorskih stanica periferne krvi

Doziranje

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja, Grastofil je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu je potrebno započeti 5. dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6. dana kako bi se prikupilo 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Način primjene

Grastofil se treba primijeniti putem supkutane injekcije.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Doziranje

Kongenitalna neutropenija: preporučena početna doza je 1,2 MU/kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija: Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Prilagodba doze: Grastofil je potrebno primjenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 109/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje te razine. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog bolesnika moguće prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti u bolesnika koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% bolesnika koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 2,4

MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan). Sigurnost dugotrajne primjene Grastofila u dozama većim od

2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan) u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Način primjene

Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: Grastofil se treba primijeniti putem supkutane injekcije.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Doziranje

Za obrat neutropenije:

Preporučena početna doza Grastofila je 0,1 MU/kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) uz titraciju do najviše 0,4 MU/kg/dan (4 mikrograma/kg/dan) dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama, > 90% bolesnika je odgovorilo na te doze, postižući obrat neutropenije s medijanom od 2 dana.

Malom broju bolesnika (<10%), bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) kako bi se postigao obrat neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila:

Nakon što se postigne obrat neutropenije, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početna prilagodba doze na 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebna daljnja prilagodba doze, što se određuje prema ABN bolesnika, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 109/l. U kliničkim je ispitivanjima bila potrebna primjena doze od 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) 1 do 7 dana tjedno kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l, uz medijan učestalosti doziranja od 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l.

Način primjene

Obrat nutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Grastofil se treba primijeniti putem supkutane injekcije.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja s filgrastimom uključivala su i mali broj starijih bolesnika, ali posebna ispitivanja nisu provedena u ovoj skupini bolesnika i stoga ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto bolesnika u kliničkom programu ispitivanja primjene kod teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je očita za ovu dobnu skupinu, u kojoj je većina bolesnika imala kongenitalnu neutropeniju. Nije bilo razlika u sigurnosnim profilima u pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza propisanih u standardnim kemoterapijskim protokolima.

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom koji imaju leukemiju ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Kod bolesnika liječenih filgrastimom prijavljena je preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, koje su se javile kod prvog ili sljedećeg liječenja. Liječenje filgrastimom mora se trajno prekinuti u bolesnika koji razviju klinički značajnu preosjetljivost. Filgrastim se ne smije primjenjivati kod bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji mogućnost izazivanja imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela protiv filgrastima je u pravilu niska. Vezujuća protutijela pojavljuju se kao što se očekuje kod svih bioloških lijekova, međutim do sada nisu povezana s neutralizirajućom aktivnošću.

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML)

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može potaknuti rast mijeloičnih stanica in vitro i slični se učinci mogu opaziti na nekim nemijeloičnim stanicama in vitro.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene.

Primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML, filgrastim je potrebno primjenjivati s oprezom.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi < 55 godina s dobrim citogenetskim nalazom [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)] nisu ustanovljene.

Druge posebne mjere opreza

U bolesnika s postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom dulje od 6 mjeseci indicirano je mjerenje gustoće kostiju.

Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava plućnih znakova kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i smanjenjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). Potrebno je prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (G-CSF) zabilježena je pojava stanja povećane kapilarne propusnosti („sindrom kapilarnog curenja“), koje karakteriziraju hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike u kojih se pojave simptomi stanja povećane kapilarne propusnosti potrebno je pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, što može uključivati i intenzivnu skrb (vidjeti odjeljak 4.8).

U bolesnika koji primaju filgrastim i pegfilgrastim zabilježen je glomerulonefritis. Općenito, događaji glomerulonefritisa riješili su se nakon smanjenja doze ili prestanka primjene filgrastima i pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analizom mokraće.

Posebne mjere opreza u bolesnika koji boluju od karcinoma

Nakon primjene filgrastima manje su često zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5% bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg/dan (3 µg/kg/dan). Nisu zabilježeni nikakvi neželjeni učinci koji se mogu izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, broj bijelih krvnih stanica potrebno je provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom primjene filgrastima. Ako broj leukocita prijeđe vrijednost od 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, tijekom razdoblja primjene filgrastima za mobilizaciju

progenitorskih stanica periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.

Rizici povezani s visokim dozama kemoterapije

Potrebno je s posebnim oprezom pristupiti uporabi visokih doza kemoterapijskih lijekova u liječenju bolesnika jer se nije pokazalo da to poboljšava smanjenje rezultate liječenja, a pojačane doze kemoterapijskih lijekova mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (pogledati upute o lijeku za informacije o propisivanju određenih kemoterapijskih lijekova).

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) bolesnik može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan kemoterapijski lijek ili kombinacija kemoterapijskih lijekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena filgrastimom mobiliziranih progenitorskih stanica periferne krvi smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na preteče neutrofila preko kojih iskazuje svoje učinke na povećanje broja neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča odgovor neutrofila može biti smanjen (kao u onih liječenih visokim dozama radioterapije ili kemoterapijskih lijekova ili onih s malignom infiltracijom koštane srži).

U bolesnika koji su prije transplantacije primali visoke doze kemoterapijskih lijekova povremeno su zabilježeni krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine.

Zabilježeni su slučajevi bolesti presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim snimkama kostiju. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati radioloških pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se provodi mobilizacija stanica preteća periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih stanica koštane srži

Nema prospektivnih, randomiziranih usporedbi dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika.

Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih pretraga CD34+ stanica znači da je teško napraviti izravnu usporedbu između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim lijekovima

Bolesnici koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stupnja.

Neki citotoksični lijekovi imaju izrazito toksično djelovanje na krvotvorne stanice preteče i mogu

štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, kad se primjenjuju tijekom duljih razdoblja prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica, mogu smanjiti prinos tih stanica. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili karmustina (BCNU) zajedno s filgrastimom učinkovita za mobilizaciju progenitorskih stanica. Kad se razmatra transplantacija progenitorskih stanica periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano tijekom liječenja bolesnika. Osobit oprez potrebno je posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica u takvih bolesnika prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora progenitorskih stanica.

Procjena prinosa progenitorskih stanica

Pri procjeni broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica protočnim citometrom razlikuju se ovisno o tome koja se točno metodologija koristila pa se stoga preporučeni brojevi na temelju ispitivanja u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na opisanom iskustvu koje je dovelo do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da prinosi veći od ovog najmanjeg prinosa koreliraju s bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja u kojih se provodi mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Zdravi darivatelji nemaju izravnu kliničku korist od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi pa taj postupak treba razmatrati samo u svrhu transplantacije alogenih matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi potrebno je razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterije prema kojima su pogodni za darivanje matičnih stanica uz posebnu pozornost na hematološke vrijednosti i zarazne bolesti.

Sigurnost i djelotvornost filgrastima nije procijenjena u zdravih darivatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

U bolesnika koji su primali filgrastim vrlo je često bila zabilježena trombocitopenija. Stoga je broj trombocita potrebno pažljivo pratiti.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze bila je opažena u 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja s brojem trombocita < 50 x 109/l koja su pripisana postupku leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost potrebno je posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukafereze; općenito aferezu ne bi trebalo provoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukaferezu ne bi trebalo provoditi u darivatelja koji uzimaju antikoagulacijske lijekove ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Primjenu filgrastima potrebno je prekinuti ili smanjiti dozu lijeka ako se broj leukocita poveća na > 70 x109/l.

Darivatelje koji prime G-CSF za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Prolazne citogenetske abnormalnosti opažene su u zdravih darivatelja nakon primjene G-CSF-a.

Značajnost ovih promjena nije poznata. Ipak, rizik od poticanja zloćudnog mijeloičnog klona ne

može se isključiti. Centru za aferezu preporučuje se sistematsko bilježenje i praćenje darivatelja matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina kako bi se osigurao nadzor dugotrajne sigurnosti.

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i vrlo rijetki slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih darivatelja i bolesnika nakon primjene G-CSF-a. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti veličinu slezene (npr., kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene potrebno je razmotriti u darivatelja i/ili bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili bol u ramenu.

Kod zdravih darivatelja, dispneja je zabilježena često, a druge plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) zabilježene su manje često. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, potrebno je razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između alogenog presatka progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutnog i kroničnog

GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Krvna slika

U bolesnika koji primaju filgrastim često je zabilježena trombocitopenija. Broj trombocita potrebno je pažljivo mjeriti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili sniženje doze filgrastima u bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kod kojih je broj trombocita trajno < 100 000/mm3.

Nastaju i druge promjene krvnih stanica, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih stanica.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teškom kroničnom neutropenijom kako bi je se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita te procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno jesu li povezane s liječenjem filgrastimom. Kod podskupine od približno 12% bolesnika koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju pretrage, otkrile abnormalnosti, uključujući monosomiju 7.

Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se provoditi morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži u bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Nakon primjene filgrastima vrlo su često bili zabilježeni slučajevi splenomegalije, dok su slučajevi rupture slezene bili zabilježeni često. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom

gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Splenomegalija je izravan učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da je trideset jedan posto (31%) bolesnika u ispitivanjima imao palpabilnu splenomegaliju. Prema radiografskim mjerenjima, do povećanja volumena došlo je u ranoj fazi liječenja filgrastimom te je imao tendenciju postizanja platoa. Primijećeno je da sniženje doze usporava ili zaustavlja daljnje povećanje slezene, dok je u 3% bolesnika bilo potrebno napraviti splenektomiju. Veličinu slezene potrebno je redovito mjeriti. Palpacija abdomena trebala bi biti dovoljna da se otkrije abnormalno povećanje volumena slezene.

Hematurija je bila česta, a proteinurija se javljala u malog broja bolesnika. Potrebno je redovito provoditi analizu mokraće zbog praćenja tog događaja.

Sigurnost i djelotvornost u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Nakon primjene filgrastima često su zabilježeni slučajevi splenomegalije. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Krvna slika

ABN je potrebno pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Neki bolesnici mogu vrlo brzo odgovoriti i to znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja. Tijekom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 MU (300 mikrograma)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN u bolesnika tijekom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod bolesnika, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan s povišenim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih lijekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih lijekova tijekom liječenja filgrastimom, bolesnik može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili zloćudnom bolešću kao što je limfom. U bolesnika s poznatim infekcijama ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotrite odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nisu dobro ustanovljeni.

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i anemije srpastih stanica

Uz primjenu filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici trebaju s oprezom propisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica.

Svi bolesnici

Grastofil sadrži pomoćnu tvar sorbitol (E420) u koncentraciji od 50 mg/ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pokrov igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Kako bi se moglo pratiti primijenjene čimbenike poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF-ova), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka potrebno je čitko zapisati u medicinsku dokumentaciju bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja bolesnika liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije s drugim čimbenicima rasta krvotvornih stanica i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije službeno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Povećana incidencija gubitaka embrija opažena je u kunića pri izloženosti višestruko većoj od kliničke izloženosti i u prisutnosti toksičnosti za majku (vidjeti dio 5.3). U literaturi se spominju slučajevi u kojima je zabilježen prolaz filgrastima kroz posteljicu u trudnica.

Ne preporučuje se koristiti filgrastim tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja filgrastimom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao ni na reproduktivnu sposobnost niti na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Učinak filgrastima na plodnost u ljudi nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila Grastofila

U kliničkim ispitivanjima u onkoloških bolesnika, najčešća nuspojava bila je mišićno-koštana bol, koja je bila blaga ili umjerena u 10% i teška u 3% bolesnika.

Zabilježena je i bolest presatka protiv primatelja (GvHD).

Kod mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja, najčešće zabilježena nuspojava bila je mišićno-koštana bol. U darivatelja je bila opažena leukocitoza, kao i trombocitopenija nakon filgrastima i leukafereze. Zabilježene su i splenomegalija i rupture slezene.

U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod.

U bolesnika teškom kroničnom neutropenijom, najčešće nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. U bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenima filgrastimom razvili su se mijelodisplastički sindromi

(MDS) ili leukemija (vidjeti dio 4.4).

Stanje povećane kapilarne propusnosti, koje u slučaju nepravodobnog liječenja može biti opasno po život, javlja se manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika na kemoterapiji i u zdravih donora koji su mobilizirali krvotvorne matične stanice iz periferne krvi nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima među bolesnicima s HIV-om, jedine nuspojave za koje se dosljedno smatralo da su povezane s liječenjem filgrastimom bile su mišićno-koštana bol, koštana bol i mialgija.

Tablični sažetak nuspojava

Podaci u tablicama niže opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i putem spontanih prijava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Podaci su prikazani zasebno za onkološke bolesnike, zdrave darivatelje u kojih se provodi mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi, bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom i bolesnike s HIV infekcijom, što odražava različite profile nuspojava u ovih populacija.

Procjena nuspojava temelji se na sljedećim podacima o učestalosti:

Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Manje često: ≥ 1/1000, < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Nije poznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Onkološki bolesnici

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

ruptura slezenea

 

 

krvi i limfnog

 

 

splenomegalija a, e

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

kriza srpastih

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

bolest reakcije

 

 

imunološkog

 

na lijeka

presatka protiv

 

 

sustava

 

 

primateljab

 

 

Poremećaji

povišena

 

pseudogihtb

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

metabolizma i

mokraćna

 

 

 

 

prehrane

kiselina u krvi

 

 

 

 

 

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

smanjen apetita

 

 

 

 

Poremećaji

glavoboljaa

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija

venookluzivna

 

 

poremećaji

 

 

bolestd

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

volumena

 

 

 

 

 

tekućine

 

 

 

 

 

stanje povećane

 

 

 

 

 

kapilarne

 

 

 

 

 

propusnostia

 

 

Poremećaji

orofaringealna

hemoptizae

akutni respiratorni

 

 

dišnog sustava,

bola

 

distres sindroma

 

 

prsišta i

kašalja

 

respiratorno

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

dispneja

 

zatajenjea

 

 

 

 

edem plućaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticijska

 

 

 

 

 

bolest plućaa

 

 

 

 

 

infiltracija plućaa

 

 

 

 

 

krvarenje u

 

 

 

 

 

plućima

 

 

Poremećaji

proljeva

 

 

 

 

probavnog

povraćanjea

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

zatvora

 

 

 

 

 

mučninaa

 

 

 

 

Poremećaji

povišena

 

 

 

 

jetre i žuči

gamaglutamil

 

 

 

 

 

transferaza

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaji

osipa

 

Sweetsov sindrom

 

 

kože i

alopecijaa

 

kožni vaskulitisa

 

 

potkožnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

 

egzacerbacija

 

 

mišićno-

bolc

 

reumatoidnog

 

 

koštanog

 

 

artritisa

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

abnormalnosti

 

 

bubrega i

 

 

nalaza mokraće

 

 

mokraćnog

 

 

glomerulonefritis

 

 

sustava

 

 

 

 

Opći

astenijaa

bol u prsištua

 

 

 

poremećaji i

umora

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

mjestu

upala sluznicaa

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

bola

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

bZabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu dSlučajevi opaženi nakon stavljanja filgrastima u promet u bolesnika kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija progenitorskih stanica koštane srži

eSlučajevi opaženi u kliničkim ispitivanjima filgrastima

Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja

MedDRA

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

trombocitopenijaa

splenomegalijaa

ruptura slezenea

 

 

limfnog sustava

leukocitozaa

 

kriza srpastih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

 

anafilaktička

 

 

imunološkog

 

 

reakcija

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povišena laktat

hiperuricemija

 

 

metabolizma i

 

dehidrogenaza

 

 

 

prehrane

 

u krvi

(povišena

 

 

 

 

 

mokraćna

 

 

 

 

 

kiselina u krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

Stanje povećane

 

 

poremećaji

 

 

kapilarne

 

 

 

 

 

propusnostia

 

 

Poremećaji

 

dispneja

krvarenje u

 

 

dišnog sustava,

 

 

plućima

 

 

prsišta i

 

 

hemoptiza

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

infiltracija pluća

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

 

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoksija

 

 

Poremećaji jetre i

 

povišena

 

povišena aspartat

 

 

žuči

 

alkalna

 

aminotransferaza

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

 

 

pogoršan

 

 

mišićno-koštanog

bolb

 

 

reumatoidni

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

artritis

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

glomerulonefritis

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

 

 

 

 

 

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

MedDRA

 

Nuspojave

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

splenomegalijaa

ruptura slezenea

kriza srpastih

 

 

i limfnog sustava

anemija

trombocitopenija

stanicaa

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

hiperuricemija

 

 

 

 

metabolizma i

snižena glukoza u

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

epistaksa

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

hepatomegalija

 

 

 

 

i žuči

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaji kože

osip

kožni vaskulitis

 

 

 

i potkožnog

 

alopecija

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

osteoporoza

 

 

 

mišićno-koštanog

bolb

 

 

 

 

sustava i

artralgija

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Nuspojave

 

 

 

klasifikacija

 

Vrlo često

 

Često

 

Manje često

Rijetko

Vrlo

 

organskih

 

 

 

 

 

 

 

 

rijetko

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

Hematurija

 

proteinurija

 

 

 

 

bubrega i

 

 

 

 

glomerulonefritis

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

reakcija na mjestu

 

 

 

 

 

i reakcije na

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aVidjeti dio 4.8. Opis

odabranih nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu

bol prsišta, bol u vratu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s HIV infekcijom

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Nuspojave

 

 

 

klasifikacija

 

Vrlo često

Često

Manje često Rijetko Vrlo

 

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

rijetko

(ne može se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procijeniti iz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji krvi i

 

 

splenomegalijaa

kriza srpastih

 

 

 

limfnog sustava

 

 

 

 

stanicaa

 

 

 

Poremećaji

 

mišićno-

 

 

 

 

 

 

 

 

mišićno-koštanog

 

koštana bolb

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

glomerulo-

bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

 

nefritis

mokaćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aVidjeti dio 4.8. Opis odabranih nuspojava

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Slučajevi stanja povećane kapilarne propusnosti zabilježeni su nakon stavljanja u promet vezano uz primjenu čimbenika poticanja granulocitnih kolonija. Uglavnom su se očitovali u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, u bolesnika koji su primali više od jednog kemoterapijskog lijeka i u bolesnika na kojima se provodila afereza (vidjeti odjeljak 4.4).

Onkološki bolesnici

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene jednakom učestalošću u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom/kemoterapijom i placebom/kemoterapijom uključivale su mučninu i povraćanje, alopeciju, proljev, umor, anoreksiju (smanjen apetit), upalu sluznica, glavobolju, kašalj, osip, bol u prsištu, asteniju, faringolaringealni bol (orofaringealni bol) i konstipaciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je kožni vaskulitis u bolesnika liječenih filgrastimom.

Mehanizam nastanka vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne dermatoze). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježene plućne nuspojave uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Nakon primjene filgrastima manje su često zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju javljale su se na početku i kasnije tijekom liječenja bolesnika koji su primali filgrastim. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovno pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, izolirani slučajevi krize srpastih stanica zabilježeni su u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivnaja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht, a učestalost se na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja procjenjuje kao manje česta.

Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i zdravih darivatelja nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave poput hemoptize, plućnog krvarenja, infiltracije pluća, dispneje i hipoksije (vidjeti dio 4.4).

Pogoršanje simptoma artritisa zabilježeno je manje često.

Leukocitoza (L > 50 x 109/l) je bila opažena u 41% darivatelja, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon liječenja filgrastimom i leukafereza je bila opažena u 35% darivatelja (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Nuspojave uključuju splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva, rupturu slezene i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s liječenjem filgrastimom i koje su se obično pojavile u < 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom bile su reakcija na mjestu primjene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Kožni vaskulitis zabilježen je u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom tijekom dugotrajne primjene.

Bolesnici s HIV infekcijom

Splenomegalija povezana s liječenjem filgrastimom zabilježena je u <3% bolesnika. U svim slučajevima povećanja slezene u bolesnika s HIV infekcijom, to je povećanje bilo blago do umjereno na fizikalnom pregledu i klinički je tijek bio dobroćudan; niti u jednog bolesnika nije dijagnosticiran

hipersplenizam i niti u jednog nije napravljena splenektomija. Splenomegalija je česti nalaz kod bolesnika s HIV-infekcijom i prisutan u različitim stupnjevima u većine bolesnika s AIDS-om, no odnos s liječenjem filgrastimom nije jasan (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane s dobi. Jedina dosljedno prijavljivana nuspojava bila je mišićno-koštanu bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

Nema dovoljno podataka za daljnju procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.

Ostale posebne populacije

Primjena u starijih osoba

Sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlade odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu kemoterapije te kliničkim iskustvom nije identificirana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene figrastima u starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za Grastofil.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom. Učestalost je procijenjena kao

'česta' na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja Grastofilom nisu ustanovljeni. Prekid liječenja filgrastimom obično rezultira smanjenjem cirkulirajućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, uz povratak na normalne vrijednosti u roku od 1 do 7 dana.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, čimbenici poticanja rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Grastofil je bioslični lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Grastofil sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) i uzrokuje znatno povećanje broja neutrofila

u perifernoj krvi u roku od 24 sata, uz manja povećanja broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, filgrastim može također izazvati manje povećanje broja cirkulirajućih eozinofila i bazofila u odnosu na početne vrijednosti; neki od tih bolesnika mogu imati eozinofiliju ili bazofiliju još prije početka liječenja. Povećanje broja neutrofila ovisi o dozi pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni u odgovoru na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju, kako se pokazalo pri ispitivanju kemotaktične i fagocitne funkcije. Nakon prestanka liječenja filgrastimom, broj cirkulirajućih neutrofila smanji se za 50% u roku od 1 do 2 dana te na normalne vrijednosti unutar 1 do 7 dana.

Primjena filgrastima u bolesnika na citotoksičnoj kemoterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidencije, težine i trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijelogene leukemije ili mijeloablativnog liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija koštane srži. Incidencija vrućice i dokumentiranih infekcija nije bila smanjena u tim situacijama. Trajanje vrućice nije bilo smanjeno u bolesnika na mijeloablativnom liječenju prije transplantacije koštane srži.

Primjena filgrastima, bilo samog ili nakon kemoterapije, mobilizira krvotvorne stanice preteče u perifernu krv. Ove autologne stanice preteče periferne krvi mogu se prikupiti i dati infuzijom nakon visokih doza citotoksične terapije, bilo umjesto ili kao dodatak presađivanju koštane srži. Infuzija progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava oporavak krvotvorne funkcije smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita.

Primatelji alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom imali su značajno brži hematološki oporavak, što je dovelo do značajnog smanjenja vremena do oporavka trombocita bez potpore u usporedbi s transplantacijom alogene koštane srži.

Jedno retrospektivno Europsko ispitivanje u kojem se procjenjivala primjena G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži u bolesnika s akutnim leukemijama ukazalo je na povećan rizik od GvHD-a, mortaliteta povezanog s liječenjem i mortaliteta kad se primjenjivao G-CSF. U posebnom retrospektivnom međunarodnom ispitivanju u bolesnika s akutnim i kroničnim mijelogenim leukemijama nije opažen nikakav učinak na rizik od GvHD-a, mortalitet povezan s liječenjem i mortalitet. Metaanaliza ispitivanja alogenih transplantata, koja je uključila rezultate devet prospektivnih randomiziranih ispitivanja, 8 retrospektivnih ispitivanja i 1 ispitivanja parova, nije utvrdila utjecaj na rizik od akutnog GvHD, kroničnog GvHD-a ili rani mortalitet povezan s liječenjem.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i mortalitet povezan s liječenjem nakon liječenja G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

Publikacija

Razdoblje

N

Akutni stupanj

Kronični

Mortalitet

 

ispitivanja

 

II-IV GvHD

GvHD

povezan s

 

 

 

 

 

liječenjem

Metaanaliza

1986-2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Europsko

1992-2002b

1,33

1,29

1,73

retrospektivno

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

ispitivanje (2004)

 

 

 

 

 

Međunarodno

1995-2000b

1,11

1,10

1,26

retrospektivno

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

ispitivanje (2006)

aAnaliza uključuje ispitivanja koja su uključivala transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja; u nekim se ispitivanjima primjenjivao GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike koji su primili transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja.

Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krv

U zdravih darivatelja, doza od 1 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) koja se primjenjuje potkožno tijekom 4-5 dana uzastopno omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine darivatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklička i idiopatska neutropenija) izaziva trajno povećnje ABN u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i s time povezanih događaja.

Primjena filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava normalan broj neutrofila što omogućuje planirano doziranje antivirusnih i/ili mijelosupresivnih liječenja. Nema dokaza da je u bolesnika s HIV-infekcijom liječenih filgrastimom povećana replikacija HIV-a.

Kao i kod drugih hematopoetskih čimbenika rasta, G-CSF in vitro iskazuje stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu bile su održane iznad

10 ng/ml tijekom 8-16 sati.

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Eliminacija

Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda kako nakon supkutane, tako i nakon intravenske primjene. Poluvijek eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, uz brzinu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija filgrastima tijekom razdoblja od najviše 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od transplantacije autologne koštane srži nije dovela do nakupljanja lijeka i poluvijek je bio usporediv.

Linearnost

Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumskih koncentracija filgrastima, bilo da je primijenjen intravenski ili supkutano.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 1 godine s filgrastimom otkrivene su promjene koje se pripisuju očekivanom farmakološkom djelovanju koje uključuje povećanje broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezene. Sve su se promjene povukle nakon prekida liječenja.

Učinci filgrastima na prenatalni razvoj bili su ispitivani u štakora i kunića. Intravenska

(80 μg/kg/dan) primjena filgrastima u kunića tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična za majku, i povećala je broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije zametka, te smanjila prosječnu veličina živog legla i fetalne težine.

Na temelju prijavljenih podataka za drugi lijek s filgrastimom koji je sličan lijeku Gastrofil zabilježeni su usporedivi nalazi uz povećane fetalne malformacije pri dozi od 100 μg/kg/dan, toksičnoj dozi za majku koja odgovara sistemskoj izloženosti približno 50-90 puta većoj od izloženosti koja se bilježi u bolesnika liječenih kliničkom dozom od 5 μg/kg/dan. Razina bez opaženog štetnog učinka za embrio-fetalnu toksičnost u ovom je ispitivanju bila 10 μg/kg/dan, a što

odgovara sistemskoj izloženosti približno 3-5 puta većoj od izloženosti koja se bilježi u bolesnika liječenih kliničkom dozom.

U gravidnih štakorica nije zabilježena toksičnost za majku ili fetalna toksičnost kod doza do

575 μg/kg/dan. Kod mladunčandi štakora koji su primali filgrastim tijekom perinatalnog razdoblja i razdoblja laktacije zabilježeno je kašnjenje u vanjskoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu (≥ 20

μg/kg/dan) te blago smanjena stopa preživljenja (100 μg/kg/dan).

Filgrastim nije imao zabilježenog učinka na plodnost mužjaka i ženki štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid sorbitol (E420) polisorbat 80

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Grastofil se ne smije razrjeđivati pomoću fiziološke otopine.

Razrijeđeni filgrastim može se adsorbirati na staklo i plastične materijale.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

36 mjeseci.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i oni obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako razrijeđenje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Nehotično jednokratno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno za stabilnost Grastofila. Ako je izloženost Grastofila trajala dulje od 24 sata ili je bio zamrznut više od jednaput, NE SMIJE se upotrijebiti.

Unutar roka valjanosti a u svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Grastofil iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 15 dana. Na kraju tog razdoblja, Grastofil se ne smije vratiti u hladnjak nego ga valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranje s jednom ili pet napunjenih štrcaljki od 0,5 ml Grastofil otopine za injekciju. Napunjene štrcaljke napravljene su od stakla tipa I s neodvojivom iglom od nehrđajućeg čelika na vrhu i gradacijskom skalom s 1/40 otisnutim oznakama od 0,1 ml do 1 ml na tijelu štrcaljke. Pokrov igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (vidjeti dio 4.4). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Grastofil se može razrijediti u 5%-tnoj otopini glukoze. Nikako se ne preporučuje razrijediti do konačne koncentracije manje od 0,2 MU (2 µg) po ml.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Smiju se primijeniti samo bistre otopine koje ne sadrže čestice. Ne tresti.

Za bolesnike koji se liječe filgrastimom razrijeđenim do koncentracije manje od 1,5 MU (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml. Primjer: U konačnom volumenu injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 µg) treba dati s dodatkom 0,2 ml otopine ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%).

Grastofil ne sadrži konzervanse. S obzirom na opasnost kontaminacije mikrobima, Grastofil u napunjenim štrcaljkama predviđen je isključivo za jednokratnu uporabu.

Kad se razrijedi u 5%-tnoj otopini glukoze, Grastofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nizozemska

Tel: +31 (0)71 565 77 77

Fax: +31 (0)71 565 23 33

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/877/001

EU/1/13/877/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:18 listopad 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija.Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Grastofil 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 96 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 960 mikrograma [µg]) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 MU (što odgovara 480 mikrograma filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju).

Filgrastim je rekombinantni metionilni ljudski čimbenik poticanja rasta granulocitnih kolonija proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola (E420)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Grastofil je indiciran za smanjenje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika liječenih standardnom citotoksičnom kemoterapijom zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) te za smanjenje trajanja neutropenije u bolesnika koji prolaze mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži i u kojih se smatra da postoji povećan rizik od produljene teške neutropenije.

Sigurnost i djelotvornost Grastofila u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične su onima u odraslih.

Grastofil je indiciran za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC, engl. peripheral blood progenitor cells).

U bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) od ≤ 0,5 x 109/l i teškim ili recidivirajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Grastofila indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

Grastofil je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija kad

druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2 Doziranje i način primjene

Grastofil se smije primijenjivati samo u suradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju čimbenikom poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji te ima neophodne dijagnostičke mogućnosti. Postupke mobilizacije i afereze potrebno je provesti u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području u kojem se praćenje progenitorskih krvotvornih stanica može provoditi na ispravan način.

Standardna citotoksična kemoterapija

Doziranje

Preporučena doza Grastofila je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza Grastofila treba se primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 230 mikrograma/m2/dan (od 4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu Grastofila potrebno je nastaviti sve do prestanka očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Nakon primjene standardne kemoterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriteriji iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze u liječenju akutne mijeloične leukemije, trajanje liječenja može biti znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i protokolu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka terapije Grastofilom. Međutim, da bi se zadržao odgovor na liječenje, terapijeGrastofila ne smije se prekinuti prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid terapije Grastofilom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Način primjene

Grastofil se može davati svakodnevno supkutanominjekcijom ili svakodnevno intravenskom infuzijom, razrijeđen u 5%-tnoj otopini glukoze koja se daje tijekom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini se slučajeva prednost daje supkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje učinka. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostimau pojedinom slučaju.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza Grastofila je 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prvu dozu Grastofila treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu Grastofila potrebno je prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Apsolutni broj neutrofila (ABN)

Prilagodba doze Grastofila

ABN > 1,0x109/l tijekom 3 uzastopna dana

Sniziti na 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan)

Zatim, ako ABN ostane > 1,0x109/l tijekom

Prekinuti Grastofil

još 3 uzastopna dana

 

Ako se ABN smanji na < 1,0x109/l tijekom razdoblja liječenja, dozu Grastofila potrebno je ponovno povisiti sukladno gore opisanim koracima.

ABN = apsolutni broj neutrofila

Način primjene

Grastofil se može primijeniti putem 30-minutne ili 24-satne intravenske infuzije ili putem kontinuirane 24-satne supkutane infuzije. Grastofil se trebarazrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika u tijeku mijelosupresivne i mijeloablativne terapije nakon kojeg slijedi transplantacija autolognih progenitorskih stanica periferne krvi

Doziranje

Preporučena doza Grastofila za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukafereze; jedna ili dvije leukafereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Grastofil je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukafereze.

Preporučena doza Grastofila za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) od prvog dana nakon završetka kemoterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila te njihovog oporavka do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu je potrebno provoditi tijekom razdoblja kad se ABN poveća s < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili mnogo ciklusa kemoterapije obično je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Način primjene

Kad se za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi primjenjuje samo Grastofil:

Grastofil se može primijeniti putem 24-satne supkutane kontinuirane infuzije ili supkutane injekcije. Kada se daje infuzijom, Grastofil se trebarazrijediti u 20 ml 5%- tne otopine glukoze (vidjeti

dio 6.6)

Kada se Grastofil primjenjuje za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije:

Grastofil se trebaprimijeniti putem supkutane injekcije.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih progenitorskih stanica periferne krvi

Doziranje

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja, Grastofil je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 4-5 uzastopnih dana.

Leukaferezu je potrebno započeti

5. dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6. dana kako bi se prikupilo 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Način primjene

Grastofil se trebaprimijeniti putem supkutane injekcije.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Doziranje

Kongenitalna neutropenija: preporučena početna doza je 1,2 MU/kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija: Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Prilagodba doze: Grastofil je potrebno primjenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 109/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje te razine. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog bolesnika moguće prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti u bolesnika koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% bolesnika koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 2,4

MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan). Sigurnost dugotrajne primjene Grastofila u dozama većim od

2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan) u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Način primjene

Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: Grastofil se treba primijeniti putem supkutane injekcije.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Doziranje

Za obrat neutropenije:

Preporučena početna doza Grastofila je 0,1 MU/kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) uz titraciju do najviše 0,4 MU/kg/dan (4 mikrograma/kg/dan) dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama, > 90% bolesnika je odgovorilo na te doze, postižući obrat neutropenije s medijanom od 2 dana.

Malom broju bolesnika (< 10%), bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) kako bi se postigao obrat neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila:

Nakon što se postigne obrat neutropenije, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početna prilagodba doze na 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebna daljnja prilagodba doze, što se određuje prema ABN bolesnika, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 109/l. U kliničkim je ispitivanjima bila potrebna primjena doze od 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) 1 do 7 dana tjedno

kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l, uz medijan učestalosti doziranja od 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l.

Način primjene

Obrat nutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Grastofil se trebaprimijeniti putem supkutane injekcije.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja s filgrastimom uključivala su i mali broj starijih bolesnika, ali posebna ispitivanja nisu provedena u ovoj skupini bolesnika i stoga ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto bolesnika u kliničkom programu ispitivanja primjene kod teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je očita za ovu dobnu skupinu, u kojoj je većina bolesnika imala kongenitalnu neutropeniju. Nije bilo razlike u sigurnosnim profilima u pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza propisanih u standardnim kemoterapijskim protokolima.

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom koji imaju leukemiju ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Kod bolesnika liječenih filgrastimom prijavljena je preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, koje su se javile kod prvog ili sljedećeg liječenja. Liječenje filgrastimom mora se trajno prekinuti u bolesnika koji razviju klinički značajnu preosjetljivost. Filgrastim se ne smije primjenjivati kod bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji mogućnost izazivanja imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela protiv filgrastima je u pravilu niska. Vezujuća protutijela pojavljuju se kao što se očekuje kod svih bioloških lijekova, međutim do sada nisu povezana s neutralizirajućom aktivnošću.

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML)

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može potaknuti rast mijeloičnih stanica in vitro i slični se učinci mogu opaziti na nekim nemijeloičnim stanicama in vitro.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene.

Primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML, filgrastim je potrebno primjenjivati s oprezom.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi < 55 godina s dobrim citogenetskim nalazom [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)] nisu ustanovljene.

Druge posebne mjere opreza

U bolesnika s postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom dulje od 6 mjeseci indicirano je mjerenje gustoće kostiju.

Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava plućnih znakova kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i smanjenjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). Potrebno je prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (G-CSF) zabilježena je pojava stanja povećane kapilarne propusnosti („sindrom kapilarnog curenja“), koje karakteriziraju hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike u kojih se pojave simptomi stanja povećane kapilarne propusnosti potrebno je pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, što može uključivati i intenzivnu skrb (vidjeti odjeljak 4.8).

U bolesnika koji primaju filgrastim i pegfilgrastim zabilježen je glomerulonefritis. Općenito, događaji glomerulonefritisa riješili su se nakon smanjenja doze ili prestanka primjene filgrastima i pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analizom mokraće.

Posebne mjere opreza u bolesnika koji boluju od karcinoma

Nakon primjene filgrastima manje su često zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5% bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg/dan (3 µg/kg/dan). Nisu zabilježeni nikakvi neželjeni učinci koji se mogu izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, broj bijelih krvnih stanica potrebno je provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom primjene filgrastima. Ako broj leukocita prijeđe vrijednost od 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti

primjenu filgrastima. Međutim, tijekom razdoblja primjene filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.

Rizici povezani s visokim dozama kemoterapije

Potrebno je s posebnim oprezom pristupiti uporabi visokih doza kemoterapijskih lijekova u liječenju bolesnika jer se nije pokazalo da to poboljšava smanjenje rezultate liječenja, a pojačane doze kemoterapijskih lijekova mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (pogledati upute o lijeku za informacije o propisivanju određenih kemoterapijskih lijekova).

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) bolesnik može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan kemoterapijski lijek ili kombinacija kemoterapijskih lijekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena filgrastimom mobiliziranih progenitorskih stanica periferne krvi smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na preteče neutrofila preko kojih iskazuje svoje učinke na povećanje broja neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča odgovor neutrofila može biti smanjen (kao u onih liječenih visokim dozama radioterapije ili kemoterapijskih lijekova ili onih s malignom infiltracijom koštane srži).

U bolesnika koji su prije transplantacije primali visoke doze kemoterapijskih lijekova povremeno su zabilježeni krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine.

Zabilježeni su slučajevi bolesti presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim snimkama kostiju. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati radioloških pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se provodi mobilizacija stanica preteća periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih stanica koštane srži

Nema prospektivnih, randomiziranih usporedbi dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika.

Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih pretraga CD34+ stanica znači da je teško napraviti izravnu usporedbu između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim lijekovima

Bolesnici koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stupnja.

Neki citotoksični lijekovi imaju izrazito toksično djelovanje na krvotvorne stanice preteče i mogu

štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, kad se primjenjuju tijekom duljih razdoblja prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica, mogu smanjiti prinos tih stanica. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili karmustina (BCNU) zajedno s filgrastimom učinkovita za mobilizaciju progenitorskih stanica. Kad se razmatra transplantacija progenitorskih stanica periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano tijekom liječenja bolesnika. Osobit oprez potrebno je posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica u takvih bolesnika prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora progenitorskih stanica.

Procjena prinosa progenitorskih stanica

Pri procjeni broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica protočnim citometrom razlikuju se ovisno o tome koja se točno metodologija koristila pa se stoga preporučeni brojevi na temelju ispitivanja u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na opisanom iskustvu koje je dovelo do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da prinosi veći od ovog najmanjeg prinosa koreliraju s bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja u kojih se provodi mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Zdravi darivatelji nemaju izravnu kliničku korist od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi pa taj postupak treba razmatrati samo u svrhu transplantacije alogenih matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi potrebno je razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterije prema kojima su pogodni za darivanje matičnih stanica uz posebnu pozornost na hematološke vrijednosti i zarazne bolesti.

Sigurnost i djelotvornost filgrastima nije procijenjena u zdravih darivatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

U bolesnika koji su primali filgrastim vrlo je često bila zabilježena trombocitopenija. Stoga je broj trombocita potrebno pažljivo pratiti.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze bila je opažena u 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja s brojem trombocita < 50 x 109/l koja su pripisana postupku leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost potrebno je posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukafereze; općenito aferezu ne bi trebalo provoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukaferezu ne bi trebalo provoditi u darivatelja koji uzimaju antikoagulacijske lijekove ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Primjenu filgrastima potrebno je prekinuti ili smanjiti dozu lijeka ako se broj leukocita poveća na > 70 x109/l.

Darivatelje koji prime G-CSF za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Prolazne citogenetske abnormalnosti opažene su u zdravih darivatelja nakon primjene G-CSF-a.

Značajnost ovih promjena nije poznata. Ipak, rizik od poticanja zloćudnog mijeloičnog klona ne može se isključiti. Centru za aferezu preporučuje se sistematsko bilježenje i praćenje darivatelja matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina kako bi se osigurao nadzor dugotrajne sigurnosti.

Česti ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i vrlo rijetki slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih darivatelja i bolesnika nakon primjene G-CSF-a. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti veličinu slezene (npr., kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene potrebno je razmotriti u darivatelja i/ili bolesnika koji naovde bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili bol u ramenu.

Kod zdravih darivatelja, dispneja je zabilježena često, a druge plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) zabilježene su manje često. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, potrebno je razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između alogenog presatka progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutnog i kroničnog

GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Krvna slika

U bolesnika koji primaju filgrastim često je zabilježena trombocitopenija. Broj trombocita potrebno je pažljivo mjeriti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili sniženje doze filgrastima u bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kod kojih je broj trombocita trajno < 100 000/mm3.

Nastaju i druge promjene krvnih stanica, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih stanica.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teškom kroničnom neutropenijom kako bi je se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita te procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno jesu li povezane s liječenjem filgrastimom. Kod podskupine od približno 12% bolesnika koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju pretrage, otkrile abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se provoditi morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži u bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Nakon primjene filgrastima vrlo su često bili zabilježeni slučajevi splenomegalije, dok su slučajevi

rupture slezene bili zabilježeni često. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Splenomegalija je izravan učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da je trideset jedan posto (31%) bolesnika u ispitivanjima imao palpabilnu splenomegaliju. Prema radiografskim mjerenjima, do povećanja volumena došlo je u ranoj fazi liječenja filgrastimom te je imao tendenciju postizanja platoa. Primijećeno je da sniženje doze usporava ili zaustavlja daljnje povećanje slezene, dok je u 3% bolesnika bilo potrebno napraviti splenektomiju. Veličinu slezene potrebno je redovito mjeriti. Palpacija abdomena trebala bi biti dovoljna da se otkrije abnormalno povećanje volumena slezene.

Hematurija je bila česta, a proteinurija se javljala u malog broja bolesnika. Potrebno je redovito provoditi analizu mokraće zbog praćenja tog događaja.

Sigurnost i djelotvornost u novorođenčadi i bolesnika s autoimuniom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Nakon primjene filgrastima često su zabilježeni slučajevi splenomegalije. Pojedince koji primaju filgrastim i tuže se na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena treba pregledati zbog mogućeg povećanja slezene ili rupture slezene.

Krvna slika

ABN je potrebno pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Neki bolesnici mogu vrlo brzo odgovoriti i znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja. Tijekom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 MU (300 mikrograma)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN u bolesnika tijekom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod bolesnika, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan s povišenim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih lijekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih lijekova tijekom liječenja filgrastimom, bolesnik može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili zloćudnom bolešću kao što je limfom. U bolesnika s poznatim infekcijama ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotrite odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nisu dobro ustanovljeni.

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i anemije srpastih stanica

Uz primjenu filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici trebaju s oprezom \ propisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica.

Svi bolesnici

Grastofil sadrži pomoćnu tvar sorbitol (E420) u koncentraciji od 50 mg/ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pokrov igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Kako bi se moglo pratiti primijenjene čimbenike poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF-ova), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka potrebno je čitko zapisati u medicinsku dokumentaciju bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja bolesnika liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije s drugim čimbenicima rasta krvotvornih stanica i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije službeno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Povećana incidencija gubitaka embrija opažena je u kunića pri izloženosti višestruko većoj od kliničke izloženosti i u prisutnosti toksičnosti za majku (vidjeti

dio 5.3). U literaturi se spominju slučajevi u kojima je zabilježen prolaz filgrastima kroz posteljicu u trudnica.

Ne preporučuje se koristiti filgrastim tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja filgrastimom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao ni na reproduktivnu sposobnost niti na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Učinak filgrastima na plodnost u ljudi nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila Grastofila

U kliničkim ispitivanjima u onkoloških bolesnika, najčešća nuspojava bila je mišićno-koštana bol, koja je bila blaga ili umjerena u 10% i teška u 3% bolesnika.

Zabilježena je i bolest presatka protiv primatelja (GvHD).

Kod mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja, najčešće zabilježena nuspojava bila je mišićno-koštana bol. U darivatelja je bila opažena leukocitoza, kao i trombocitopenija nakon filgrastima i leukafereze. Zabilježene su i splenomegalija i rupture slezene.

U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod.

U bolesnika teškom kroničnom neutropenijom, najčešće nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. U bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenima filgrastimom razvili su se mijelodisplastički sindromi

(MDS) ili leukemija (vidjeti dio 4.4).

Stanje povećane kapilarne propusnosti, koje u slučaju nepravodobnog liječenja može biti opasno po život, javlja se manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika na kemoterapiji i u zdravih donora koji su mobilizirali krvotvorne matične stanice iz periferne krvi nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima među bolesnicima s HIV om, jedine nuspojave za koje se dosljedno smatralo da su povezane s liječenjem filgrastimom bile su mišićno-koštana bol, koštana bol i mialgija.

Tablični sažetak nuspojava

Podaci u tablicama niže opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i putem spontanih prijava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Podaci su prikazani zasebno za onkološke bolesnike, zdrave darivatelje u kojih se provodi mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi, bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom i bolesnike s HIV infekcijom, što odražava različite profile nuspojava u ovih populacija.

Procjena nuspojava temelji se na sljedećim podacima o učestalosti:

Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Manje često: ≥ 1/1, 000, < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10, 000 do < 1/1, 000 Vrlo rijetko: < 1/10, 000

Nije poznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Onkološki bolesnici

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

ruptura slezenea

 

 

krvi i limfnog

 

 

splenomegalijaa, e

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

kriza srpastih

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

bolest reakcije

 

 

imunološkog

 

na lijeka

presatka protiv

 

 

sustava

 

 

primateljab

 

 

Poremećaji

povišena

 

pseudogihtb

 

 

metabolizma i

mokraćna

 

 

 

 

prehrane

kiselina u krvi

 

 

 

 

 

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

smanjen apetita

 

 

 

 

Poremećaji

glavoboljaa

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija

venookluzivna

 

 

poremećaji

 

 

bolestd

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

volumena

 

 

 

 

 

tekućine

 

 

 

 

 

Stanje povećane

 

 

 

 

 

kapilarne

 

 

 

 

 

propusnostia

 

 

Poremećaji

orofaringealna

hemoptizae

akutni respiratorni

 

 

dišnog sustava,

bola

 

distres sindroma

 

 

prsišta i

kašalja

 

respiratorno

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

dispneja

 

zatajenjea

 

 

 

 

edem plućaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticijska

 

 

 

 

 

bolest plućaa

 

 

 

 

 

infiltracija plućaa

 

 

 

 

 

krvarenje u

 

 

 

 

 

plućima

 

 

Poremećaji

proljeva

 

 

 

 

probavnog

povraćanjea

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

zatvora

 

 

 

 

 

mučninaa

 

 

 

 

Poremećaji

povišena

 

 

 

 

jetre i žuči

gamaglutamil

 

 

 

 

 

transferaza

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

osipa

 

Sweetsov sindrom

 

 

kože i

alopecijaa

 

kožni vaskulitisa

 

 

potkožnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

 

egzacerbacija

 

 

mišićno-

bolc

 

reumatoidnog

 

 

koštanog

 

 

artritisa

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

abnormalnosti

 

 

bubrega i

 

 

nalaza mokraće

 

 

mokraćnog

 

 

glomerulonefritis

 

 

sustava

 

 

 

 

Opći

astenijaa

bol u prsištua

 

 

 

poremećaji i

umora

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

mjestu

upala sluznicaa

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

bola

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

bZabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu dSlučajevi opaženi nakon stavljanja filgrastima u promet u bolesnika kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija progenitorskih stanica koštane srži

eSlučajevi opaženi u kliničkim ispitivanjima filgrastima

Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja

MedDRA

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

trombocitopenijaa

splenomegalijaa

ruptura slezenea

 

 

i limfnog

leukocitozaa

 

kriza srpastih

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

 

anafilaktička

 

 

imunološkog

 

 

reakcija

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povišena laktat

hiperuricemija

 

 

metabolizma i

 

dehidrogenaza

 

 

 

prehrane

 

u krvi

(povišena

 

 

 

 

 

mokraćna

 

 

 

 

 

kiselina u krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

Stanje povećane

 

 

poremećaji

 

 

kapilarne

 

 

 

 

 

propusnostia

 

 

Poremećaji

 

dispneja

krvarenje u

 

 

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

plućima

 

 

prsišta i

 

 

hemoptiza

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

infiltracija pluća

 

 

 

 

 

hipoksija

 

 

Poremećaji jetre

 

povišena

povišena aspartat

 

 

i žuči

 

alkalna

aminotransferaza

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

 

pogoršan

 

 

mišićno-

bolb

 

reumatoidni

 

 

koštanog sustava

 

 

artritis

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

glomerulonefritis

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

MedDRA

 

Nuspojave

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

splenomegalijaa

ruptura slezenea

kriza srpastih

 

 

i limfnog sustava

anemija

trombocitopenija

stanicaa

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

hiperuricemija

 

 

 

 

metabolizma i

snižena glukoza u

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

epistaksa

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

hepatomegalija

 

 

 

 

i žuči

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaji kože

osip

kožni vaskulitis

 

 

 

i potkožnog

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Nuspojave

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često Rijetko

Vrlo

organskih

 

 

 

rijetko

sustava

 

 

 

 

tkiva

 

alopecija

 

 

Poremećaji

mišićno-koštana

osteoporoza

 

 

mišićno-koštanog bolb

 

 

 

sustava i

artralgija

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Poremećaji

 

hematurija

proteinurija

 

bubrega i

 

glomerulonefritis

 

 

mokraćnog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

reakcija na mjestu

 

 

i reakcije na

 

injiciranja

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

aVidjeti dio 4.8. Opis odabranih nuspojava

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s HIV infekcijom

MedDRA

 

 

Nuspojave

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često Rijetko Vrlo

Nepoznato

organskih sustava

 

 

rijetko

(ne može se

 

 

 

 

procijeniti iz

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji krvi i

 

splenomegalijaa

kriza srpastih

 

limfnog sustava

 

 

stanicaa

 

Poremećaji

mišićno-

 

 

 

mišićno-koštanog

koštana bolb

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Glomerulo-

bubrega i

 

 

 

nefritis

mokaćnog sustava

 

 

 

 

aVidjeti dio 4.8. Opis odabranih nuspojava

buključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Slučajevi stanja povećane kapilarne propusnosti zabilježeni su nakon stavljanja u promet vezano uz primjenu čimbenika poticanja granulocitnih kolonija. Uglavnom su se očitovali u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, u bolesnika koji su primali više od jednog kemoterapijskog lijeka i u bolesnika na kojima se provodila afereza (vidjeti odjeljak 4.4).

Onkološki bolesnici

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene jednakom učestalošću u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom/kemoterapijom i placebom/kemoterapijom uključivale su mučninu i povraćanje,

alopeciju, proljev, umor, anoreksiju (smanjen apetit), upalu sluznica, glavobolju, kašalj, osip, bol u prsištu, asteniju, faringolaringealni bol (orofaringealni bol) i konstipaciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je kožni vaskulitis u bolesnika liječenih filgrastimom.

Mehanizam nastanka vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne dermatoze). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta. U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježene plućne nuspojave uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Nakon primjene filgrastima manje su često zabilježeni slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju javljale su se na početku i kasnije tijekom liječenja bolesnika koji su primali filgrastim. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovno pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, izolirani slučajevi krize srpastih stanica zabilježeni su u bolesnika nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivnaja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht, a učestalost se na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja procjenjuje kao manje česta.

Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i zdravih darivatelja nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave poput hemoptize, plućnog krvarenja, infiltracije pluća, dispneje i hipoksije (vidjeti dio 4.4).

Pogoršanje simptoma artritisa zabilježeno je manje često.

Leukocitoza (L > 50 x109/l) je bila opažena u 41% darivatelja, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x109/l) nakon liječenja filgrastimom i leukafereza je bila opažena u 35% darivatelja (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Nuspojave uključuju splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva, rupturu slezene i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s liječenjemfilgrastimom i koje su se obično pojavile u < 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom bile su reakcija na mjestu primjene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Kožni vaskulitis zabilježen je u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom tijekom dugotrajne primjene.

Bolesnici s HIV infekcijom

Splenomegalija povezana s liječenjem filgrastimom zabilježena je u <3% bolesnika. U svim slučajevima povećanja slezene u bolesnika s HIV infekcijom , to je povećanje bilo blago do umjereno na fizikalnom pregledu i klinički je tijek bio dobroćudan; niti u jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i niti u jednog nije napravljena splenektomija. Splenomegalija je česti nalaz kod bolesnika s HIV-infekcijom i prisutan u različitim stupnjevima u većine bolesnika s AIDS- om, no odnos s liječenjem filgrastimom nije jasan (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane s dobi. Jedina dosljedno prijavljivana nuspojava bila je mišićno-koštanu bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

Nema dovoljno podataka za daljnju procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.

Ostale posebne populacije

Primjena u starijih osoba

Sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlađe odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu kemoterapije te kliničkim iskustvom nije identificirana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za Grastofil.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom. Učestalost je procijenjena kao

'česta' na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja Grastofilom nisu ustanovljeni. Prekid liječenja filgrastimom obično rezultira smanjenjem cirkulirajućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, uz povratak na normalne vrijednosti u roku od 1 do 7 dana.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, čimbenici poticanja rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Grastofil je bioslični lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Grastofil sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) i uzrokuje znatno povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi u roku od 24 sata, uz manja povećanja broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, filgrastim može također izazvati manje povećanje broja cirkulirajućih eozinofila i bazofila u odnosu na početne vrijednosti; neki od tih bolesnika mogu imati eozinofiliju ili bazofiliju još prije početka liječenja. Povećanje broja neutrofila ovisi o dozi pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni u odgovoru na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju, kako se pokazalo pri ispitivanju kemotaktične i fagocitne funkcije. Nakon prestanka liječenja filgrastimom, broj cirkulirajućih neutrofila smanji se za 50% u roku od 1 do 2 dana te na normaln e vrijednosti unutar 1 do 7 dana.

Primjena filgrastima u bolesnika na citotoksičnoj kemoterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidencije, težine i trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijelogene leukemije ili mijeloablativnoga liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija koštane srži. Incidencija vrućice i dokumentiranih infekcija nije bila smanjena u tim situacijama. Trajanje vrućice nije bilo smanjeno u bolesnika na mijeloablativnom liječenju prije transplantacije koštane srži.

Primjena filgrastima, bilo samog ili nakon kemoterapije, mobilizira krvotvorne stanice preteče u perifernu krv. Ove autologne stanice preteče periferne krvi mogu se prikupiti i dati infuzijom nakon visokih doza citotoksične terapije, bilo umjesto ili kao dodatak presađivanju koštane srži. Infuzija progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava oporavak krvotvorne funkcije smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita.

Primatelji alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom imali su značajno brži hematološki oporavak, što je dovelo do značajnog smanjenja vremena do oporavka trombocita bez potpore u usporedbi s transplantacijom alogene koštane srži.

Jedno retrospektivno Europsko ispitivanje u kojem se procjenjivala primjena G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži u bolesnika s akutnim leukemijama ukazalo je na povećan rizik od GvHD-a, mortaliteta povezanog s liječenjem i mortaliteta kad se primjenjivao G-CSF. U posebnom retrospektivnom međunarodnom ispitivanju u bolesnika s akutnim i kroničnim mijelogenim leukemijama nije opažen nikakav učinak na rizik od GvHD-a, mortalitet povezan s liječenjem i mortalitet. Metaanaliza ispitivanja alogenih transplantata, koja je uključila rezultate devet prospektivnih randomiziranih ispitivanja, 8 retrospektivnih ispitivanja i 1 ispitivanja parova, nije utvrdila utjecaj na rizik od akutnog GvHD, kroničnog GvHD a ili rani mortalitet povezan s liječenjem.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i mortalitet povezan s liječenjem nakon liječenja G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

Publikacija

Razdoblje

 

N

Akutni stupanj

Kronični

Mortalitet

 

ispitivanja

 

II-IV GvHD

GvHD

povezan s

 

 

 

 

 

 

liječenjem

Metaanaliza

1986-2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

 

 

 

Europsko

1992-2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektivno

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

 

 

 

ispitivanje (2004)

 

 

 

 

 

 

Međunarodno

1995-2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektivno

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

 

 

 

ispitivanje (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnaliza uključuje ispitivanja koja su uključivala transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja; u nekim se ispitivanjima primjenjivao GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike koji su primili transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja.

Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih progenitorskih stanica periferne krv

U zdravih darivatelja, doza od 1 MU/kg/dan (10mikrograma/kg/dan) koja se primjenjuje potkožno tijekom 4-5 dana uzastopno omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine darivatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklička i idiopatska neutropenija) izaziva trajno povećnje ABN u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i s time povezanih događaja.

Primjena filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava normalan broj neutrofila što omogućuje planirano doziranje antivirusnih i/ili mijelosupresivnih liječenja. Nema dokaza da je u bolesnika s HIV-infekcijom liječenih filgrastimom povećana replikacija HIV-a.

Kao i kod drugih hematopoetskih čimbenika rasta, G-CSF in vitro iskazuje stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu bile su održane iznad 10 ng/ml tijekom 8-16 sati.

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Eliminacija

Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda kako nakon supkutane, tako i nakon intravenske primjene. Poluvijek eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, uz brzinu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija filgrastima tijekom razdoblja od najviše 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od transplantacije autologne koštane srži nije dovela do nakupljanja lijeka i poluvijek je bio usporediv.

Linearnost

Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumskih koncentracija filgrastima, bilo da je primijenjen intravenski ili supkutano.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 1 godine s filgrastimom otkrivene su promjene koje se pripisuju očekivanom farmakološkom djelovanju koje uključuje povećanje broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezene. Sve su se promjene povukle nakon prekida liječenja.

Učinci filgrastima na prenatalni razvoj bili su ispitivani u štakora i kunića. Intravenska

(80 μg/kg/dan) primjena filgrastima u kunića tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična za majku, i povećala je broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije zametka te smanjila prosječnu veličina živog legla i fetalne težine.

Na temelju prijavljenih podataka za drugi lijek s filgrastimom koji je sličan lijeku Gastrofil zabilježeni su usporedivi nalazi uz povećane fetalne malformacije pri dozi od 100 μg/kg/dan,

toksičnoj dozi za majku koja odgovara sistemskoj izloženosti približno 50-90 puta većoj od izloženosti koja se bilježi u bolesnika liječenih kliničkom dozom od 5 μg/kg/dan. Razina bez opaženog štetnog učinka za embrio-fetalnu toksičnost u ovom je ispitivanju bila 10 μg/kg/dan, a što odgovara sistemskoj izloženosti približno 3-5 puta većoj od izloženosti koja se bilježi u bolesnika liječenih kliničkom dozom.

U gravidnih štakorica nije zabilježena toksičnost za majku ili fetalna toksičnost kod doza do

575 μg/kg/dan. Kod mladunčandi štakora koji su primali filgrastim tijekom perinatalnog razdoblja i razdoblja laktacije zabilježeno je kašnjenje u vanjskoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu

(≥ 20 μg/kg/dan) te blago smanjena stopa preživljenja (100 μg/kg/dan).

Filgrastim nije imao zabilježenog učinka na plodnost mužjaka i ženki štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid sorbitol (E420) polisorbat 80

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Grastofil se ne smije razrjeđivati pomoću fiziološke otopine.

Razrijeđeni filgrastim može se adsorbirati na staklo i plastične materijale.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

36 mjeseci

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i oni obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako razrijeđenje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Nehotično jednokratno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno za stabilnost

Grastofila. Ako je izloženost Grastofila trajala dulje od 24 sata ili je bio zamrznut više od jednaput, NE SMIJE se upotrijebiti.

Unutar roka valjanosti a u svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Grastofil iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 15 dana. Na kraju tog razdoblja, Grastofil se ne smije vratiti u hladnjak nego ga valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranje s jednom ili pet napunjenih štrcaljki od 0,5 ml Grastofil otopine za injekciju. Napunjene

štrcaljke napravljene su od stakla tipa I s neodvojivom iglom od nehrđajućeg čelika na vrhu i gradacijskom skalom s 1/40 otisnutim oznakama od 0,1 ml do 1 ml na tijelu štrcaljke. Pokrov igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (vidjeti dio 4.4). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Grastofil se može razrijediti u 5%-tnoj otopini glukoze. Nikako se ne preporučuje razrijediti do konačne koncentracije manje od 0,2 MU (2 µg) po ml.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Smiju se primijeniti samo bistre otopine koje ne sadrže čestice. Ne tresti.

Za bolesnike koji se liječe filgrastimom razrijeđenim do koncentracije manje od 1,5 MU (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/mL. Primjer: U konačnom volumenu injekcije od 20 mL, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 µg) treba dati s dodatkom 0,2 ml otopine ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%). lGrastofil ne sadrži konzervanse. S obzirom na opasnost kontaminacije mikrobima, Grastofil u napunjenim štrcaljkama predviđen je isključivo za jednokratnu uporabu.

Kad se razrijedi u 5%-tnoj otopini glukoze, Grastofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nizozemska

Tel: +31 (0)71 565 77 77

Fax: +31 (0)71 565 23 33

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/877/003

EU/1/13/877/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18 listopad 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept