Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHalaven
ATK šifraL01XX41
Tvareribulin
ProizvođačEisai Europe Ltd

1.NAZIV LIJEKA

HALAVEN 0,44 mg/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sadrži 0,44 mg eribulina u obliku eribulinmesilata.

Jedna bočica od 2 ml sadrži 0,88 mg eribulina u obliku eribulinmesilata.

Jedna bočica od 3 ml sadrži 1,32 mg eribulina u obliku eribulinmesilata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna vodena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

HALAVEN je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog kemoterapijskog režima za uznapredovalu bolest (vidjeti dio 5.1). Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin i taksan kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim ako ti bolesnici nisu bili pogodni za ta liječenja.

HALAVEN je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

HALAVEN se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog liječnika s odgovarajućim iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza eribulina u obliku gotove otopine iznosi 1,23 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Napomena:

U Europskoj uniji preporučena doza odnosi se na djelatnu tvar u obliku baze (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze za primjenu bolesniku mora se temeljiti na jačini gotove otopine koja sadrži

0,44 mg/ml eribulina i preporučenoj dozi od 1,23 mg/m2. Niže navedene preporuke za sniženje doze, prikazane su i u obliku doze eribulina koja će biti primijenjena na temelju jačine gotove otopine.

U ključnim ispitivanjima, radovima objavljenima na temelju tih ispitivanja i u nekim drugim zemljama, npr. Sjedinjenim Američkim Državama i Švicarskoj, preporučena doza temelji se na eribulinu u obliku soli (eribulinmesilat).

Bolesnici mogu osjećati mučninu ili povraćati. Potrebno je razmotriti primjenu antiemetičke profilakse uključujući kortikosteroide.

Odgoda primjene doze za vrijeme liječenja

Primjenu lijeka HALAVEN 1. i 8. dana treba odgoditi u sljedećim slučajevima:

ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109/l

ako je broj trombocita < 75 x 109/l

ako postoji nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja.

Smanjenje doze za vrijeme liječenja

Preporučena smanjenja doze kod ponovnog liječenja prikazana su u sljedećoj tablici.

Preporučeno smanjenje doze

Nuspojava nakon prethodne primjene lijeka HALAVEN

Preporučena doza

 

eribulina

Hematološka:

 

 

 

ABN < 0,5 x 109/l traje dulje od 7 dana

 

ABN < 1 x 109/l neutropenija komplicirana vrućicom ili

 

infekcijom

 

Broj trombocita < 25 x 109/l trombocitopenija

 

Broj trombocita < 50 x 109/l trombocitopenija komplicirana

0,97 mg/m2

krvarenjem ili zahtijeva transfuziju krvi ili trombocita

 

Nehematološka:

 

Svaka nuspojava 3. ili 4. stupnja u prethodnom ciklusu

 

Ponovna pojava neke gore navedene hematološke ili

 

nehematološke nuspojave

 

Usprkos smanjenju na 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Usprkos smanjenju na 0,62 mg/m2

Razmotriti prekid primjene

Nakon što je doza eribulina bila smanjena, ne smije se ponovno povećavati.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza:

Preporučena doza eribulina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa.

Preporučena doza eribulina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nije se ispitivala, ali smatra se da je dozu potrebno još više smanjiti ako se eribulin primjenjuje u ovih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze:

Primjena nije ispitivana u ovoj skupini bolesnika. Gore navedene doze mogu se koristiti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali savjetuje se pomno praćenje bolesnika jer se može pokazati potreba za prilagodbom doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Neki bolesnici s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) mogu imati povećanu izloženost eribulinu te im može biti potrebno smanjiti dozu. Savjetuje se oprez i pomno praćenje svih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Ne postoje posebne preporuke za prilagodbu doze na temelju dobi bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka HALAVEN u djece i adolescenata za indikaciju raka dojke.

Sigurnost i djelotvornost lijeka HALAVEN u djece u dobi od rođenja do 18 godina još nisu ustanovljene kod sarkoma mekog tkiva. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

HALAVEN je za intravensku primjenu. Doza se može razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%). Ne smije se razrjeđivati pomoću 5%-tne otopine glukoze za infuziju. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Prije primjene potrebno je osigurati dobar pristup perifernoj veni ili centralnoj liniji kod bolesnika. Nema dokaza da eribulinmesilat izaziva plikove ili nadraženost. U slučaju ekstravazacije lijeka, liječenje je simptomatsko. Za informacije o rukovanju citotoksičnim lijekovima, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematologija

Mijelosupresija ovisi o dozi i primarno se očituje kao neutropenija (vidjeti dio 4.8). U svih je bolesnika svaki put prije primjene doze eribulina potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku. Liječenje eribulinom smije se započeti samo u bolesnika s vrijednostima ABN ≥ 1,5 x 109/l i brojem trombocita > 100 x 109/l.

Febrilna neutropenija razvila se u < 5% bolesnika liječenih eribulinom. Bolesnike s febrilnom neutropenijom, teškom neutropenijom ili trombocitopenijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2.

Kod bolesnika s vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)

>3 x iznad gornje granice normale (GGN) zabilježena je veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, i u bolesnika kod kojih je vrijednost bilirubina

>1,5 x GGN incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja također je bila veća.

Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka.

Tešku neutropeniju može se kontrolirati primjenom čimbenika stimulacije rasta granulocita (G-CSF) ili ekvivalentnog lijeka, ovisno o procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Periferna neuropatija

Bolesnike valja pomno pratiti zbog moguće pojave znakova periferne motoričke i senzoričke neuropatije. U slučaju razvoja teške periferne neurotoksičnosti potrebno je odgoditi primjenu ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici koji su već imali neuropatiju iznad 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Međutim, vjerojatnost da će se u bolesnika s postojećom neuropatijom 1. ili 2. stupnja razviti novi simptomi ili pogoršati postojeći, nije bila veća nego u onih koji nisu imali neuropatiju u trenutku uključivanja u ispitivanje.

Produljenje QT intervala

U nekontroliranom elektrokardiografskom (EKG) ispitivanju otvorenog tipa u 26 bolesnika, produljenje QT intervala primijećeno je 8. dana i nije ovisilo o koncentraciji eribulina, s time da

1. dana produljenje QT intervala nije bilo primijećeno. EKG praćenje preporučuje se ako se terapijom započinje u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili u onih koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike klase Ia i III i u onih s poremećajem elektrolita. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije početka liječenja lijekom HALAVEN i te elektrolite povremeno određivati tijekom liječenja. Primjenu eribulina treba izbjegavati u bolesnika s urođenim sindromom produljenog QT intervala.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži male količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po dozi.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eribulin se uglavnom (do 70%) eliminira izlučivanjem u žuč. Nije poznato koji prijenosni protein sudjeluje u tom procesu. Eribulin nije supstrat sljedećih prijenosnih proteina: proteina rezistencije raka dojke (BCRP), transportera organskih aniona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina multirezistencije na lijekove (MRP2, MRP4) i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).

Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A4. Ketokonazol, inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp) i rifampicin, induktor CYP3A4, nisu utjecali na izloženost eribulinu (AUC i Cmax).

Učinci eribulina na farmakokinetiku drugih lijekova

Podaci in vitro pokazuju da je eribulin blagi inhibitor enzima CYP3A4 koji je važan za metaboliziranje lijekova. Podaci in vivo nisu dostupni. Oprez i praćenje zbog mogućih štetnih događaja preporučuju se pri istodobnoj primjeni tvari uske terapijske širine te koje se eliminiraju uglavnom putem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 u klinički značajnim koncentracijama.

U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu prijenosnicima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eribulina u trudnica. Eribulin ima embriotoksično, fetotoksično i teratogeno djelovanje u štakora. HALAVEN se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno i tek nakon pažljivog razmatranja potrebe liječenja majke i rizika za fetus.

Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok one ili njihovi partneri primaju HALAVEN i napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eribulin/metaboliti eribulina u majčino mlijeko u ljudi i mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče pa se stoga HALAVEN ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U štakora i pasa primijećena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici muškog spola moraju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja, jer HALAVEN može izazvati ireverzibilnu neplodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

HALAVEN može prouzročiti nuspojave kao što su umor i omaglica, zbog čega može imati mali do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima valja savjetovati da ne voze i da ne upravljaju strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s lijekom HALAVEN jesu supresija koštane srži koja se očituje kao neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženim infekcijama. Također je zabilježen nastanak ili pogoršanje postojeće periferne neuropatije. Prijavljene nuspojave uključivale su i gastrointestinalne toksičnosti koje su se očitovale kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju umor, alopeciju, povišene jetrene enzime, sepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.

Tablični prikaz nuspojava

Ako nije navedeno drugačije, u sljedećoj su tablici prikazane stope incidencije nuspojava primijećenih u bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primili preporučenu dozu u ispitivanjima faze II i faze III.

Kategorije po učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj učestalosti. Ako su se pojavile nuspojave 3. ili 4. stupnja, prikazana je njihova stvarna ukupna učestalost i učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja.

Klasifikacija

Nuspojave – svi stupnjevi

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ili

 

(učestalost %)

(učestalost %)

(učestalost %)

nepoznato

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

Infekcija mokraćnih

Sepsa (0,5%)

 

 

 

puteva (8,5%)

(G3/4: 0,5%)a

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Neutropenična

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonija (1,6%)

sepsa (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

a

 

 

 

Oralna kandidijaza

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Septični šok (0,2%)

 

 

 

Oralni herpes

 

 

 

(G3/4: 0,2%)a

 

 

 

Infekcija gornjih

 

 

 

 

dišnih puteva

 

 

 

 

Nazofaringitis

 

 

 

 

Rinitis

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

Klasifikacija

Nuspojave – svi stupnjevi

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ili

 

(učestalost %)

(učestalost %)

(učestalost %)

nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Neutropenija (53,6%)

Limfopenija (5,7%)

 

*Diseminirana

limfnog sustava

(G3/4: 46,0%)

(G3/4: 2,1%)

 

intravaskularna

 

Leukopenija (27,9%)

Febrilna neutropenija

 

koagulacijab

 

(G3/4: 17,0%)

(4,5%) (G3/4: 4,4%)a

 

 

 

Anemija (21,8%)

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Smanjen apetit

Hipokalijemija

 

 

metabolizma i

(22,5%)

(6,8%) (G3/4: 2,0%)

 

 

prehrane

(G3/4: 0,7%)d

Hipomagnezijemija

 

 

 

 

(2,8%) (G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

Dehidracija (2,8%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

Hiperglikemija

 

 

 

 

Hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

 

 

poremećaji

 

Depresija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

Periferna neuropatijac

Disgeuzija

 

 

sustava

(35,9%) (G3/4: 7,3%)

Omaglica (9,0%)

 

 

 

Glavobolja (17,5%)

(G3/4: 0,4%)d

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Hipoestezija

 

 

 

 

Letargija

 

 

 

 

Neurotoksičnost

 

 

Poremećaji oka

 

Pojačano suzenje

 

 

 

 

(5,8%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

 

Konjunktivitis

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Tahikardija

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

Navala vrućine

Duboka venska

 

 

 

Plućna embolija

tromboza

 

 

 

(1,3%) (G3/4: 1,1%)a

 

 

Poremećaji dišnog

Dispneja (15,2%)a

Orofaringealni bol

Intersticijska bolest

 

sustava, prsišta i

(G3/4: 3,5%)a

Epistaksa

pluća (0,2%)

 

sredoprsja

Kašalj (15,0%)

Rinoreja

(G3/4: 0,1%)

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Mučnina (35,7%)

Bol u abdomenu

Ulceracije u ustima

 

probavnog sustava

(G3/4: 1,1%)d

Stomatitis (11,1%)

Pankreatitis

 

 

Konstipacija

(G3/4: 1,0%)d

 

 

 

(22,3%)

Suha usta

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

Dispepsija (6,5%)

 

 

 

Proljev (18,7%)

(G3/4: 0,3%)d

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

Gastroezofagealna

 

 

 

Povraćanje (18,1%)

refluksna bolest

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

Distenzija abdomena

 

 

Poremećaji jetre i

 

Povišena aspartat

Hepatotoksičnost

 

žuči

 

aminotransferaza

(0,8%) (G3/4: 0,6%)

 

 

 

(7,7%) (G3/4: 1,4%)d

 

 

 

 

Povišena alanin

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

 

(7,6%) (G3/4: 1,9%)d

 

 

 

 

Povišena gama

 

 

 

 

glutamiltransferaza

 

 

 

 

(1,7%) (G3/4: 0,9%)d

 

 

 

 

Hiperbilirubinemija

 

 

 

 

(1,4%) (G3/4: 0,4%)

 

 

Klasifikacija

Nuspojave – svi stupnjevi

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ili

 

(učestalost %)

(učestalost %)

(učestalost %)

nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

Alopecija

Osip (4,9%)

Angioedem

**Stevens-Johns

potkožnog tkiva

 

(G3/4: 0,1%)

 

onov

 

 

Pruritus (3,9%)

 

sindrom/toksičn

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

a epidermalna

 

 

Poremećaji noktiju

 

nekrolizab

 

 

Noćno znojenje

 

 

 

 

Suha koža

 

 

 

 

Eritem

 

 

 

 

Hiperhidroza

 

 

 

 

Palmarno-plantarna

 

 

 

 

eritrodizestezija

 

 

 

 

(1,0%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

Poremećaji mišićno-

Artralgija i mialgija

Bol u kostima (6,7%)

 

 

koštanog sustava i

(20,4%) (G3/4: 1,0%)

(G3/4: 1,2%)

 

 

vezivnog tkiva

Bol u leđima

Grčevi u mišićima

 

 

 

(12,8%)

(5,3%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

(G3/4: 1,5%)

Mišićno-koštani bol

 

 

 

Bol u udovima

Mišićno-koštani bol

 

 

 

(10,0%)

prsišta

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

Mišićna slabost

 

 

Poremećaji bubrega

 

Dizurija

Hematurija

 

i mokraćnog sustava

 

 

Proteinurija

 

 

 

 

Zatajenje bubrega

 

Opći poremećaji i

Umor/astenija

Upala sluznica

 

 

reakcije na mjestu

(53,2%) (G3/4: 7,7%)

(6,4%) (G3/4: 0,9%)d

 

 

primjene

Pireksija (21,8%)

Periferni edemi

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Bol

 

 

 

 

Zimica

 

 

 

 

Bol u prsištu

 

 

 

 

Bolest nalik gripi

 

 

Pretrage

Smanjenje tjelesne

 

 

 

 

težine (11,4%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)d

 

 

 

aUključuje događaje 5. stupnja.

bIz spontanih prijava.

cUključuje preporučene izraze za perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju.

dNema događaja 4. stupnja.

*Rijetko.

**Učestalost nepoznata.

Sveukupno, profili sigurnosti u populacije bolesnika s rakom dojke i populacije bolesnika sa sarkomom mekog tkiva su bili slični.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Primijećena neutropenija bila je reverzibilna i nije bila kumulativna; prosječno vrijeme smanjenja broja neutrofila na najniže vrijednosti iznosilo je 13 dana, a prosječno vrijeme do oporavka od teške neutropenije (< 0,5 x 109/l) iznosilo je 8 dana.

U ispitivanju EMBRACE, broj neutrofila < 0,5 x 109/l trajao je dulje od 7 dana u 13% bolesnika s rakom dojke liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila prijavljena kao štetan događaj nastao tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) u 151/404 (37,4% za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika sa sarkomom u

odnosu na 902/1559 (57,9% za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika s rakom dojke. Učestalost kombiniranih grupiranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 307/404 (76,0%), a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3%). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,0 tjedana u bolesnika sa sarkomom, a 15,9 tjedana u bolesnika s rakom dojke. Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka. U 1963 bolesnika s rakom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenične sepse (0,1%) i jedan zbog febrilne neutropenije (0,1%). Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse (0,2%) i jedan septičnog šoka (0,1%).

Teška neutropenija može se liječiti primjenom G-CSF ili ekvivalentnim lijekom, prema procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama. G-CSF je primilo 18% odnosno 13% bolesnika liječenih eribulinom u dva ispitivanja raka dojke faze III (Ispitivanja 305 odnosno 301). U ispitivanju sarkoma faze III (Ispitivanje 309), G-CSF je primilo 26% bolesnika liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila razlog prekida primjene eribulina u < 1% bolesnika.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Zabilježeni su slučajevi diseminirane intravaskularne koagulacije, obično povezani s neutropenijom i/ili sepsom.

Periferna neuropatija

Najčešća nuspojava u 1559 bolesnika s rakom dojke, zbog koje je bilo potrebno prekinuti liječenje eribulinom, bila je periferna neuropatija (3,4%). Medijan vremena do nastanka periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 12,6 tjedana (nakon 4 ciklusa). Od 404 bolesnika sa sarkomom, 2 bolesnika prekinula su liječenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 18,4 tjedana.

Periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja razvila se u 7,4% bolesnika s rakom dojke i 3,5% bolesnika sa sarkomom. U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su već imali neuropatiju bili su jednako skloni razvoju novih ili pogoršanju postojećih simptoma kao i oni koji nisu imali neuropatiju u vrijeme uključivanja u ispitivanje.

U bolesnika s rakom dojke i postojećom perifernom neuropatijom 1. ili 2. stupnja, učestalost periferne neuropatije 3. stupnja koja se javila za vrijeme liječenja iznosila je 14%.

Hepatotoksičnost

U nekih bolesnika s normalnim/poremećenim jetrenim enzimima prije liječenja eribulinom, povišene razine jetrenih enzima zabilježene su pri započinjanju liječenja eribulinom. Čini se da su ta povišenja kod većine takvih bolesnika nastupila rano u terapiji eribulinom u 1. do 2. ciklusu, pa iako se smatralo da je to u većine bolesnika vjerojatno fenomen prilagodbe jetre na liječenje eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, zabilježena je i hepatotoksičnost.

Posebne populacije

Starija populacija

Od 1559 bolesnika s rakom dojke liječenih preporučenom dozom eribulina, 283 bolesnika (18,2%) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. U populaciji od 404 bolesnika sa sarkomom, 90 bolesnika (22,3%) liječenih eribulinom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Profil sigurnosti primjene eribulina u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bio je sličan onom u bolesnika u dobi od < 65 godina, osim za asteniju/umor gdje se pokazao trend porasta s dobi. Nema preporuka za prilagodbu doze u starije populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 3 x GGN imali su veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, bolesnici s vrijednošću bilirubina > 1,5 x GGN također imaju veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja (vidjeti također dio 4.2 i dio 5.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U jednom slučaju predoziranja bolesniku je nehotično bio primijenjen eribulin u dozi od 7,6 mg (otprilike 4 puta više od planirane doze). Bolesnik je posljedično razvio reakciju preosjetljivosti

(3. stupnja) 3. dana i neutropeniju (3. stupnja) 7. dana. Obje nuspojave riješene su s pomoću potpornih mjera.

Nije poznat antidot kod predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja bolesnika valja pomno nadzirati. Liječenje predoziranja mora uključivati potporne medikamentozne mjere, kako bi se liječile prisutne kliničke manifestacije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX41

Eribulinmesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halikondrinskoj klasi antineoplastičnih lijekova. On je strukturalno pojednostavljen sintetički analog halikondrina B, prirodne tvari izolirane iz morske spužve Halichondria okadai.

Eribulin inhibira mikrotubule u fazi rasta i pritom ne utječe na fazu skraćivanja te cijepa tubulin u neproduktivne agregate. Antimitotički mehanizam djelovanja eribulina zbog njegovih učinaka na tubulin dovodi do blokade staničnog ciklusa u G2/M fazi, cijepanja diobenog vretena i, na kraju, do apoptotičke smrti stanice nakon produljene i ireverzibilne blokade mitoze.

Klinička djelotvornost

Rak dojke

Djelotvornost lijeka HALAVEN u liječenju raka dojke prvenstveno je dokazana u dva randomizirana komparativna ispitivanja faze III.

U ključnom ispitivanju faze III, ispitivanju EMBRACE (Ispitivanje 305), 762 bolesnika s rakom dojke imala su lokalni povrat bolesti ili metastaze, i prethodno su primila najmanje dva a najviše pet kemoterapijskih režima koji su uključivali primjenu antraciklina i taksana (osim u slučaju kontraindikacije). U bolesnika je bolest morala napredovati u roku od 6 mjeseci nakon posljednjeg kemoterapijskog režima. Status HER2 bio je u tih bolesnika sljedeći: pozitivan u 16,1% bolesnika, negativan u 74,2%, nepoznat u 9,7%, dok je u 18,9% bolesnika bio trostruko negativan. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala HALAVEN ili u skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika, i u kojoj je 97% primalo kemoterapiju (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taksan, 9% antraciklin, 10% drugu kemoterapiju) ili 3% hormonalnu terapiju. Ispitivanjem je u 55% događaja postignut primarni ishod uz statistički značajno bolje ukupno preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika.

Ovaj je rezultat potvrđen kasnijom analizom ukupnog preživljenja u 77% događaja.

Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preživljenja u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)

 

1,0

 

0,9

 

0,8

BOLESNIKA

0,7

0,6

 

 

0,5

IVIH

0,4

0,3

Ž

 

UDIO

0,2

 

 

0,1

 

0,0

HALAVEN TIL

 

Parametar

HALAVEN

TIL

HALAVEN

djelotvornosti

(n = 508)

(n = 254)

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

Broj događaja

 

Medijan (mjeseci)

13,2

10,5

Terapija po izboru

Omjer hazarda

0,805 (0,677, 0,958)

liječnika

(95% CI)a

 

 

(TIL)

 

 

 

 

Nominalna P-vrijednost

 

0,014b

 

(log-rang)

 

 

aCoxov model proporcionalnog hazarda bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu i prethodnoj terapiji kapecitabinom

 

 

 

VRIJEME (mjeseci)

 

 

 

 

 

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

 

 

 

Prema neovisnoj procjeni, medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 3,7 mjeseci za eribulin u usporedbi s 2,2 mjeseca za skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p = 0,137). U bolesnika u kojih se mogao procijeniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora prema RECIST mjerilima bila je prema neovisnoj procjeni 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) u skupini koja je primala eribulin, u usporedbi s 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) u skupini liječenoj terapijom prema izboru liječnika.

Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u skupini bolesnika čija je bolest bila refraktorna na liječenje taksanom i u skupini bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. U kasnijoj analizi ukupnog preživljenja, omjer hazarda (HR) za eribulin u odnosu na terapiju po izboru liječnika bio je 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) u korist eribulina kod bolesnika čija je bolest bila refraktorna na taksan i 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) kod bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan.

Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom, i u onih koji su bili liječeni kapecitabinom. Analiza kasnijih podataka o ukupnom preživljenju pokazala je bolje preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika u bolesnika koji su prethodno bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,787 (95% CI: 0,645, 0,961) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom uz HR od

0,865 (95% CI: 0,606, 1,233).

Drugo ispitivanje faze III u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim rakom dojke, Ispitivanje 301, bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke (n = 1102) ispitivala djelotvornost monoterapije lijekom HALAVEN u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, s obzirom na ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti kao koprimarnim ishodom. Bolesnici su prethodno primili do tri kemoterapijska režima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je 0, 1 ili 2 prethodne kemoterapije primilo 20,0%, odnosno 52,0% ili 27,2% bolesnika. Status HER2 bio je u

15,3% bolesnika pozitivan, u 68,5% negativan i 16,2% nepoznat, dok je u 25,8% bolesnika bio trostruko negativan.

Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)

VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA

 

 

Parametar djelotvornosti

Ukupno preživljenje u

 

 

 

populaciji predviđenoj za

1,0

 

 

liječenje (ITT)

 

 

 

0,9

HALAVEN

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

 

 

 

 

 

(n = 554)

 

(n = 548)

0,8

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

0,7

Kapecitabin

 

 

 

 

Medijan (mjeseci)

15,9

14,5

 

0,6

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)a

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

0,5

 

P-vrijednost (log-rang)

 

0,056b

0,4

 

 

aCoxov model proporcionalnog hazarda

 

 

bStratificirano prema geografskim regijama, statusu

0,3

 

 

 

 

HER2/neu

0,2

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VRIJEME (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Kapecitabin

466 426

242 214

122 108

Preživljenje bez progresije bolesti na temelju neovisne procjene bilo je slično između eribulina i kapecitabina s medijanima od 4,1 mjeseca, odnosno 4,2 mjeseca (HR 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Objektivna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni bila je također slična između eribulina i kapecitabina; 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) u skupini koja primala eribulin i 11,5% (95% CI: 8,9,14,5) u skupini koja je primala kapecitabin.

Ukupno preživljenje u bolesnika s HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u skupini koja je primala eribulin i kontrolnoj skupini u Ispitivanju 305 i Ispitivanju 301 prikazano je ispod:

Parametar

Ispitivanje 305 - kasnija analiza ukupnog preživljenja u populaciji

 

predviđenoj za liječenje (ITT)

 

 

djelotvornosti

 

 

 

HER2-negativan

HER2-pozitivan

 

 

HALAVEN

 

TIL

HALAVEN

 

TIL

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Broj događaja

 

 

Medijan (mjeseci)

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

P-vrijednost (log-rang)

0,106

 

0,015

Parametar

Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje u populaciji predviđenoj za

 

liječenje (ITT)

 

 

djelotvornosti

 

 

 

HER2-negativan

HER2-pozitivan

 

 

HALAVEN

Kapecitabin

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

(n = 375)

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Broj događaja

 

Medijan (mjeseci)

15,9

13,5

14,3

 

17,1

Omjer hazarda (95% CI)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

P-vrijednost (log-rang)

0,030

 

 

0,837

Napomena: Istodobna anti-HER2 terapija nije bila uključena u Ispitivanje 305 i Ispitivanje 301.

Liposarkom

Djelotvornost eribulina kod liposarkoma potkrijepljena je ključnim ispitivanjem sarkoma faze III (Ispitivanje 309). Bolesnici u tom ispitivanju (n = 452) imali su jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, inoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leiomiosarkom ili liposarkom.

Bolesnici su prethodno primili najmanje dva kemoterapijska režima, od kojih je jedan morao sadržavati antraciklin (osim ako je bio kontraindiciran).

Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od zadnjeg kemoterapijskog režima. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili skupinu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili 1200 mg/m2 (dozu je određivao ispitivač prije randomizacije), svakih 21 dan.

U Ispitivanju 309, u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala eribulin bilo je opaženo statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljenja u usporedbi s kontrolnom skupinom. To se očitovalo u poboljšanju medijana ukupnog preživljenja za 2 mjeseca (13,5 mjeseci za bolesnike liječene eribulinom naspram 11,5 mjeseci za bolesnike liječene dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti ili ukupnoj stopi odgovora između te dvije terapijske skupine u cjelokupnoj populaciji.

Učinci liječenja eribulinom bili su ograničeni na bolesnike s liposarkomom (45% dediferenciranih, 37% miksoidnih/okruglih stanica i 18% pleomorfnih u Ispitivanju 309) na temelju prethodno planiranih analiza podskupina u pogledu ukupnog preživljenja i preživljenja bez progresije bolesti. Nije bilo razlike u djelotvornosti između eribulina i dakarbazina u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.

 

Ispitivanje 309

Ispitivanje 309

Ispitivanje 309

 

Podskupina s liposarkomom

Podskupina s

Populacija predviđena za

 

 

 

 

leiomiosarkomom

liječenje (ITT)

 

HALAVEN

 

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

(n = 71)

 

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

Medijan

15,6

 

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Nominalna

0,0006

0,5730

0,0169

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

Medijan

2,9

 

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Nominalna

0,0015

0,5848

0,2287

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 309 – Ukupno preživljenje u podskupini bolesnika s liposarkomom

VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

 

 

 

 

 

Ispitivanje 309 – Preživljenje bez progresije bolesti u podskupini bolesnika s liposarkomom

VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka HALAVEN u svim podskupinama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka HALAVEN u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju rabdomiosarkomskog i nerabdomiosarkomskog sarkoma mekog tkiva. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Distribucija

Za farmakokinetiku eribulina svojstvena je faza brze distribucije nakon koje slijedi produljena faza eliminacije. Prosječni terminalni poluvijek iznosi otprilike 40 sati. Eribulin ima velik volumen distribucije (raspon prosječnih vrijednosti od 43 do 114 l/m2).

Eribulin se slabo veže za proteine plazme. Vezanje eribulina za proteine plazme (100 - 1000 ng/ml) u ljudi kretalo se u rasponu od 49% do 65%.

Biotransformacija

Nakon primjene 14C-eribulina, eribulin je najvećim dijelom cirkulirao u plazmi bolesnika u neizmijenjenom obliku. Koncentracije metabolita činile su < 0,6% ishodišnog spoja, čime se potvrdilo da u ljudi ne nastaju neki važni metaboliti eribulina.

Eliminacija

Eribulin ima mali klirens (raspon prosječnih vrijednosti od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Nije bilo primijećeno značajno nakupljanje eribulina kod tjedne primjene. Farmakokinetička svojstva ne ovise o dozi niti o vremenu primjene u rasponu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.

Eribulin se primarno eliminira izlučivanjem u žuč. Trenutno nije poznato koji je prijenosni protein uključen u izlučivanje. Neklinička ispitivanja in vitro pokazuju da eribulin prenosi P-glikoprotein

(Pgp). Međutim, pokazalo se da u klinički značajnim koncentracijama eribulin nije inhibitor Pgp-a in vitro. Osim toga, in vivo, istodobna primjena ketokonazola, inhibitora Pgp-a, nema utjecaja na izloženost eribulinu (AUC i Cmax). Ispitivanja in vitro pokazala su također da eribulin nije supstrat za OCT1.

Nakon davanja 14C-eribulina bolesnicima, otprilike 82% doze eliminiralo se stolicom, a 9% mokraćom, što pokazuje da bubrežni klirens nije značajan put eliminacije eribulina.

Eribulin u neizmijenjenom obliku bio je odgovoran za veći dio ukupne radioaktivnosti u stolici i mokraći.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eribulina ispitala se u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 7) i umjerenim (Child- Pugh B; n = 4) oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n = 6), izloženost eribulinu povećala se 1,8 puta u onih s blagim oštećenjem funkcije jetre i 3 puta u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka HALAVEN u dozi od 0,97 mg/m2 u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i u dozi od

0,62 mg/m2 u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izazvala je nešto veću izloženost nego primjena doze od 1,23 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. HALAVEN nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika kojima je funkcija jetre oštećena zbog ciroze. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o dozama.

Oštećenje funkcije bubrega

U nekih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je opažena povećana izloženost eribulinu, uz visoku varijabilnost između ispitanika. Farmakokinetika eribulina ocijenjena je u ispitivanju faze 1 u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ≥ 80 ml/min;

n=6), umjerenim (30-50 ml/min; n=7) ili teškim (15-<30 ml/min; n=6) oštećenjem funkcije bubrega. Klirens kreatinina procijenjen je pomoću Cockcroft-Gaultove formule. U bolesnika s umjerenim i

teškim oštećenjem funkcije bubrega opažen je 1,5 puta viši AUC(0-inf) (90% CI: 0,9-2,5) normaliziran za dozu. Vidjeti dio 4.2 za preporuke za liječenje.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Eribulin nije izazvao mutacije in vitro na testu povratnih mutacija u bakterija (Amesov test). Eribulin je bio pozitivan na testu mutageneze na mišjem limfomu i pokazao je klastogeno djelovanje u mikronukleusnom testu in vivo u štakora.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti eribulina.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja eribulina na plodnost, ali na temelju nekliničkih nalaza u ispitivanjima ponovljene doze u kojima je bila primijećena testikularna toksičnost u štakora

(hipocelularnost epitela sjemenih kanalića s hipospermijom/aspermijom) i pasa, liječenje eribulinom može oštetiti plodnost muškaraca. Ispitivanja utjecaja na embriofetalni razvoj u štakora potvrdila su razvojnu toksičnost i teratogeni potencijal eribulina. Skotne ženke štakora primile su eribulinmesilat u dozama koje su odgovarale 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg eribulina 8., 10. i 12. dana gestacije. Povećana resorpcija fetusa i smanjena tjelesna težina fetusa ovisne o dozi primijećene su pri dozama

≥ 0,088 mg/kg, a povećana incidencija malformacija (nedostatak donje čeljusti, jezika, želuca i slezene) bila je zabilježena pri dozi od 0,133 mg/kg.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

etanol bezvodni voda za injekcije

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

4 godine

Rok valjanosti nakon otvaranja

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti osim kad način otvaranja bočice sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja bočice nakon otvaranja odgovornost su korisnika.

Ako se ne primijeni odmah, HALAVEN u obliku nerazrijeđene otopine u štrcaljki ne smije se u normalnim okolnostima čuvati dulje od 4 sata na temperaturi od 25°C i pri sobnom osvjetljenju ili dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C.

Razrijeđena otopina lijeka HALAVEN (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina u otopini za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)) ne smije se čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 5 ml, od stakla tipa I, s čepom od butilne gume obloženim teflonom i „flip-off“ aluminijskim zaštitnim zatvaračem, koja sadrži 2 ml otopine.

Bočica od 5 ml, od stakla tipa I, s čepom od butilne gume obloženim teflonom i „flip-off“ aluminijskim zaštitnim zatvaračem, koja sadrži 3 ml otopine.

Veličine pakiranja: 1 ili 6 bočica u kartonskoj kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

HALAVEN je citotoksični antitumorski lijek i njime se, kao i s drugim toksičnim spojevima, mora rukovati s oprezom. Preporuča se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito isprati vodom i sapunom. U slučaju dodira otopine sa sluznicama, sluznice treba temeljito isprati vodom. HALAVEN smiju pripremati i primjenjivati samo zdravstveni djelatnici odgovarajuće osposobljeni za rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Zdravstvene djelatnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom HALAVEN.

Primjenom aseptičke tehnike HALAVEN se može razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%). Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) kako bi se osigurala primjena cijela doze. Ne smije se miješati s drugim lijekovima i ne smije se razrjeđivati u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/678/001-004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. studenog 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept