Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHarvoni
ATK šifraJ05AX65
Tvarledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProizvođačGilead Sciences International Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Harvoni 90 mg/400 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 90 mg ledipasvira i 400 mg sofosbuvira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 156,8 mg laktoze (u obliku hidrata) i 261 mikrogram boje sunset yellow FCF aluminium lake.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Narančasta, filmom obložena tableta u obliku dijamanta, veličine 19 mm x 10 mm, s utisnutim “GSI” na jednoj strani i “7985” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Harvoni je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C (CHC) u odraslih (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za djelovanje na određeni genotip virusa hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Harvoni treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju pacijenata s CHC- om.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Harvoni je jedna tableta jedanput na dan s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena istovremena primjena ribavirina u određenih podskupina

Populacija pacijenata

Liječenje i trajanje

(uključujući pacijente istodobno zaražene

 

HIV-om)

 

Pacijenti s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, 4, 5 ili 6

Harvoni tijekom 12 tjedana.

- U pacijenata zaraženih genotipom 1 koji prethodno nisu Pacijenti bez cirozebili liječeni može se razmotriti primjena lijeka Harvoni

tijekom 8 tjedana (vidjeti dio 5.1 u ispitivanju ION-3).

 

Harvoni s ribavirinomA tijekom 12 tjedana

 

ili

 

Harvoni (bez ribavirina) tijekom 24 tjedna.

Pacijenti s kompenziranom cirozom

- U pacijenata za koje se smatra da imaju niski rizik od

 

progresije kliničke bolesti i koji imaju daljnje mogućnosti

 

ponovnog liječenja može se razmotriti primjena lijeka

 

Harvoni (bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (vidjeti

 

dio 4.4).

 

Harvoni s ribavirinomA tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti poslije transplantacije jetre bez

- U pacijenata koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili

ciroze ili s kompenziranom cirozom

ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni

(bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (u pacijenata bez

 

 

ciroze) ili 24 tjedna (u pacijenata s cirozom).

 

Harvoni s ribavirinomB tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti s dekompenziranom cirozom,

- U pacijenata koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili

bez obzira na transplantacijski status

ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni

 

(bez ribavirina) tijekom 24 tjedna.

Pacijenti s CHC-om uzrokovanim genotipom 3

 

 

Pacijenti s kompenziranom cirozom i/ili

Harvoni s ribavirinomA tijekom 24 tjedna (vidjeti dijelove 4.4

prethodno neuspješnim lječenjem

i 5.1).

ARibavirin na temelju tjelesne težine (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg), primijenjen peroralno, raspodijeljeno u dvije doze, s hranom.

BPreporuke za doziranje ribavirina u pacijenata s dekompenziranom cirozom vidjeti u tablici 2 niže.

Tablica 2: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Harvoni pacijentima s dekompenziranom cirozom

Pacijent

Doza ribavirina*

Ciroza Child-Pugh-Turcotte (CPT)

1000 mg na dan za pacijente < 75 kg i 1200 mg za one težine

stadija B prije transplantacije

≥ 75 kg

 

 

Ciroza CPT stadija C prije

Početna doza od 600 mg koja se može titrirati do najviše

transplantacije

1000/1200 mg (1000 mg za pacijente težine < 75 kg i 1200 mg

 

za one težine ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna

Ciroza CPT stadija B ili C poslije

doza ne podnosi dobro, tu je dozu potrebno sniziti kako je

transplantacije

klinički indicirano na temelju razina hemoglobina.

* Ako zbog podnošljivosti nije moguće postići normaliziraniju dozu ribavirina (prema težini i funkciji bubrega), potrebno je razmotriti 24-tjednu primjenu lijeka Harvoni + ribavirin kako bi se rizik od relapsa smanjio na najmanju moguću mjeru.

Kad se ribavirin dodaje lijeku Harvoni, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Prilagodba doze ribavirina u pacijenata koji uzimaju 1000-1200 mg na dan

Ako se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, a pacijent ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, dozu ribavirina potrebno je prilagoditi ili prekinuti njegovu primjenu, ako je to primjereno, sve dok se nuspojava ne povuče ili se ne smanji težina nuspojave.

Tablica 3 nudi smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju koncentracije hemoglobina i srčanog statusa pacijenta.

Tablica 3: Smjernica za prilagodbu doze ribavirina kod istovremene primjene s lijekom Harvoni

Laboratorijske vrijednosti

Sniziti dozu ribavirina na

Prekinuti primjenu

 

600 mg/dan ako:

ribavirina ako:

Hemoglobin u pacijenata bez

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

srčane bolesti

 

 

Hemoglobin u pacijenata sa

Sniženje hemoglobina za ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl unatoč 4 tjedna na

stabilnom srčanom bolesti u

tijekom bilo kojeg 4-tjednog

sniženoj dozi

anamnezi

razdoblja liječenja

 

Nakon što se prekine primjena ribavirina bilo zbog poremećenih laboratorijskih nalaza ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno započeti s primjenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i dalje povisivati dozu do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povisiti ribavirin do prvobitno primjenjivane doze (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pacijente treba uputiti da uzmu dodatnu tabletu ako povraćanje nastupi u roku od 5 sati nakon primjene. Ako povraćanje nastupi nakon više od 5 sati od uzimanja doze, nije potrebno ponovno uzeti dozu (vidjeti dio 5.1).

Ako se propusti uzeti dozu, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijentima treba savjetovati da uzmu tabletu čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda pacijentima treba savjetovati da pričekaju i uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Pacijentima treba savjetovati da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Sigurnost ledipasvira/sofosbuvira nije procijenjena u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (procjena brzine glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ili završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u pacijenata s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A, B ili C) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su u pacijenata s dekompenziranom cirozom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Pacijentima treba savjetovati da tabletu progutaju cijelu s hranom ili bez nje. Zbog gorkog okusa, preporučuje se ne žvakati niti drobiti filmom obloženu tabletu (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena s rosuvastatinom (vidjeti dio 4.5).

Primjena s jakim induktorima P-gp-a

Lijekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) u crijevima (rifampicin, rifabutin, gospina trava [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istodobna primjena značajno će smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako može dovesti do gubitka djelotvornosti lijeka Harvoni (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže sofosbuvir.

Djelovanje na određeni genotip

Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, vidjeti dio 4.2. Za virološko i kliničko djelovanje na određeni genotip, vidjeti dio 5.1.

Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u pacijenata zaraženih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Relativna djelotvornost dvanaestotjednog režima koji se sastoji od ledipasvira/sofosbuvira + ribavarina u usporedbi s 24-tjednim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24-tjedna terapija savjetuje se u svih prethodno liječenih pacijenata s genotipom 3 i pacijenata s genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili liječeni (vidjeti dio 4.2). Kod infekcije genotipom 3, primjena lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji s ribavirinom) smije se razmotriti samo u pacijenata za koje se smatra da imaju visok rizik od progresije kliničke bolesti i koji nemaju druge mogućnosti liječenja.

Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u pacijenata zaraženih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se Harvoni koristi istovremeno s amiodaronom i drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.

Istovremena primjena amiodarona bila je ograničena tijekom kliničkog razvoja sofobuvira uz izravno djelujuće antivirotike. Slučajevi su potencijalno opasni po život, stoga se amiodaron smije koristiti samo u bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.

Ako se istovremena primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se bolesnike pažljivo prati na početku uzimanja lijeka Harvoni. Bolesnike kojima je utvrđen visok rizik od bradiaritmije treba se kontinuirano nadzirati tijekom 48 sati u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvijeka amiodarona, treba također provesti odgovarajuće nadziranje bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju s lijekom Harvoni.

Sve bolesnike koji primaju Harvoni u kombinaciji s amiodaronom i drugim lijekovima koji snižavaju frekvenciju srca ili bez njih treba također upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ukoliko osjete iste.

Liječenje pacijenata prethodno izloženih antivirusnim lijekovima s izravnim djelovanjem na HCV

U većini slučajeva, u pacijenata u kojih je liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno vidi se selekcija mutacija za rezistenciju na inhibitor NS5A koje znatno smanjuju osjetljivost na ledipasvir (vidjeti dio 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tijekom dugog razdoblja praćenja. Trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost ponovnog liječenja pacijenata u kojih su ledipasvir/sofosbuvir bili neuspješni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost inhibitora proteaze NS3/4A u pacijenata u kojih je prethodna terapija koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A bila neuspješna. Takvi pacijenti, stoga, mogu ovisiti o drugim klasama lijekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga

treba razmotriti dugotrajnije liječenje pacijenata u kojih daljnja mogućnost ponovnog liječenja nije sigurna.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Sigurnost lijeka Harvoni nije procijenjena u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (procjena brzine glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ili završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, pročitajte također Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za pacijente s klirensom kreatinina (CrCl)

< 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre

Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u pacijenata zaraženih HCV-om genotipa 5 i genotipa 6 s dekompenziranom cirozom i/ili onih koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre nije ispitana. U liječenju lijekom Harvoni treba se oslanjati na procjenu mogućih koristi i rizika za pojedinog pacijenta.

Primjena s umjerenim induktorima P-glikoproteina

Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.5).

Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a

Pokazalo se da Harvoni povećava izloženost tenofoviru, osobito kad se primjenjuje zajedno s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete s fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata ili tenofovirdizoproksilfumarata koji se daje zajedno s pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju Harvoni istovremeno s elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumaratom ili tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s tenofovirom. Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat zbog preporuka o nadziranju funkcije bubrega.

Primjena s inhibitorima HMG-CoA reduktaze

Istovremena primjena lijeka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).

Istovremena infekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)

Tijekom ili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju izravno, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Harvoni se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata u dobi do 18 godina zato što njegova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.

Pomoćne tvari

Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije. Također sadrži laktozu. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajima

nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ove dvije djelatne tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Harvoni.

Mogućnost utjecaja lijeka Harvoni na druge lijekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor prijenosnika lijekova P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke na lijekove (BCRP) te može povećati crijevnu apsorpciju istovremeno primijenjenih supstrata ovih prijenosnika. Podaci in vitro pokazuju da ledipasvir može biti slabi induktor metaboličkih enzima kao što su CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Plazmatske koncentracije spojeva koji su supstrati ovih enzima mogu biti snižene kad se oni primjenjuju istovremeno s ledipasvirom/sofosbuvirom. In vitro, ledipasvir inhibira crijevne CYP3A4 i UGT1A2. Lijekove s uskom terapijskom širinom koje metaboliziraju ovi izoenzimi treba primjenjivati s oprezom i pažljivo pratiti.

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na Harvoni

Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije. Lijekovi koji su jaki induktori P-gp (rifampicin, rifabutin, gospina trava, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka ledipasvira/sofosbuvira te su stoga kontraindicirani s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može povećati koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primjenjivati s inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova s ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja Harvoni može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR).

Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova

U tablici 4 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 % interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio unutar “↔”, protezao se iznad “↑”, ili ispod “↓” unaprijed određenih granica ekvivalencije).

Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima s ledipasvirom/sofosbuvirom ili ledipasvirom i sofosbuvirom kao pojedinačnim tvarima ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati s ledipasvirom/sofosbuvirom. Tablica nije zaključna.

Tablica 4: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST

 

 

 

Topljivost ledipasvira smanjuje se s povećanjem

 

 

pH. Očekuje se da će lijekovi koji povećavaju

 

 

želučani pH smanjiti koncentraciju ledipasvira.

Antacidi

 

 

Npr. aluminijev ili

Interakcija nije ispitana.

Preporučuje se primijeniti antacid i Harvoni u

magnezijev hidroksid,

Očekuje se:

razmaku od 4 sata.

kalcijev karbonat

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Povećanje želučanog pH)

 

Antagonisti H2-receptora

 

 

Famotidin

Ledipasvir

Antagonisti H2-receptora mogu se primijeniti

(jedna doza od 40 mg)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

istovremeno s lijekom Harvoni ili u nekom

ledipasvir (jedna doza od

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

vremenskom razmaku od lijeka Harvoni u dozi koja

90 mg)c/ sofosbuvir (jedna

 

ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od

doza od 400 mg)c, d

Sofosbuvir

40 mg dvaput na dan.

 

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidin primijenjen

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

istovremeno s lijekom

GS-331007

 

Harvonid

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidine

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

Nizatidine

 

 

Ranitidine

(Povećanje želučanog pH)

 

Famotidin

Ledipasvir

 

(jedna doza od 40 mg)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (jedna doza od

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

90 mg)c/ sofosbuvir (jedna

 

 

doza od 400 mg)c, d

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidin primijenjen

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 sati prije lijeka Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Povećanje želučanog pH)

 

Inhibitori protonske pumpe

 

 

Omeprazol

Ledipasvir

Doze inhibitora protonske pumpe usporedive s

(20 mg jedanput na dan)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

dozom omeprazola od 20 mg mogu se primijeniti

ledipasvir (jedna doza od

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

istovremeno s lijekom Harvoni. Inhibitori protonske

90 mg)c/ sofosbuvir (jedna

 

pumpe ne smiju se uzeti prije lijeka Harvoni.

doza od 400 mg)c

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol primijenjen

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

istovremeno s lijekom

GS-331007

 

Harvoni

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazole

 

 

Pantoprazole

(Povećanje želučanog pH)

 

Esomeprazole

 

 

 

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

ANTIARITMICI

 

 

Amiodaron

Interakcija nije ispitana.

Smije se koristiti samo ako nije dostupno niti jedno

 

 

zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivo

 

 

praćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom

 

 

Harvoni (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Digoksin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena lijeka Harvoni s digoksinom

 

Očekuje se:

može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je

 

↑ Digoksin

oprez i preporučuje se nadzor terapijskih

 

↔ Ledipasvir

koncentracija digoksina kad se primjenjuje

 

↔ Sofosbuvir

istovremeno s lijekom Harvoni.

 

GS-331007

 

 

(Inhibicija P-gp)

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

Dabigatran eteksilat

Interakcija nije ispitana.

Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže

 

Očekuje se:

znakovi krvarenja i anemije, kada se dabigatran

 

↑ Dabigatran

eteksilat primjenjuje istovremeno s lijekom

 

↔ Ledipasvir

Harvoni. Pomoću testova koagulacije mogu se

 

↔ Sofosbuvir

prepoznati pacijenti s povećanim rizikom od

 

GS-331007

krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu.

 

(Inhibicija P-gp)

 

Antagonisti vitamina K

Interakcija nije ispitana.

Preporučuje se pomno praćenje međunarodnog

 

 

normaliziranog omjera (INR) uz sve antagoniste

 

 

vitamina K zbog promjena u funkciji jetre tijekom

 

 

liječenja Harvoni.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Interakcija nije ispitana.

Harvoni je kontraindiciran s karbamazepinom,

Fenobarbital

Očekuje se:

fenobarbitalom i fenitoinom, jakim induktorima

Fenitoin

↓ Ledipasvir

intestinalnog P-gp-a (vidjeti dio 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Indukcija P-gp)

 

Okskarbazepin

Interakcija nije ispitana.

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka

 

Očekuje se:

Harvoni s okskarbazepinom smanjiti koncentraciju

 

↓ Ledipasvir

ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do

 

↓ Sofosbuvir

smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne

 

↔GS-331007

preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjeti

 

(Indukcija P-gp)

dio 4.4).

 

 

ANTIMIKOBAKTERICI

 

 

Rifampicin (600 mg

Interakcija nije ispitana.

Harvoni je kontraindiciran s rifampicinom, jakim

jedanput na dan)/ ledipasvir

Očekuje se:

induktorom intestinalnog P-gp (vidjeti dio 4.3).

(jedna doza od 90 mg)d

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Opaženo:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Indukcija P-gp)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Rifampicin (600 mg

Interakcija nije ispitana.

 

jedanput na dan)/ sofosbuvir

Očekuje se:

 

(400 mg jedna doza)d

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Opaženo:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Indukcija P-gp)

 

Rifabutin

Interakcija nije ispitana.

Harvoni je kontraindiciran s rifabutinom, jakim

Rifapentin

Očekuje se:

induktorom intestinalnog P-gp (vidjeti dio 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka

 

GS-331007

Harvoni s rifapentinom smanjiti koncentraciju

 

 

ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do

 

(Indukcija P-gp)

smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne

 

 

preporučuje se njihova istovremena primjena.

LIJEKOVI PROTIV HCV-a

 

 

Simeprevir (150 mg

Simeprevir

Koncentracije ledipasvira, sofosbuvira i simeprevira

jedanput na dan)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

povećane su kad se simeprevir primjenjuje

(30 mg jedanput na dan)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

istovremeno s lijekom Harvoni. Ne preporučuje se

 

Ledipasvir

njihova istovremena primjena.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Efavirenz/ emtricitabin/

Efavirenz

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

tenofovirdizoproksilfumarat

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

efavirenza/ emtricitabina/

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

tenofovirdizoproksilfumarata.

jedanput na dan)/ ledipasvir

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

(90 mg jedanput na dan)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

Emtricitabin

 

jedanput na dan)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

 

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtricitabin/ rilpivirin/

Emtricitabin

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

tenofovirdizoproksilfumarat

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

emtricitabina/ rilpivirina/

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

tenofovirdizoproksilfumarata.

jedanput na dan)/

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

ledipasvir (90 mg jedanput

 

 

na dan)c/ sofosbuvir

Rilpivirin

 

(400 mg jedanput na dan)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Abakavir/ lamivudin

Abakavir

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

(600 mg/ 300 mg jedanput

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

abakavira/ lamivudina.

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

jedanput na dan)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

Lamivudin

 

jedanput na dan)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI PROTEAZE HIV-A

Atazanavir pojačan

Atazanavir

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

ritonavirom

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

atazanavira (pojačanog ritonavirom).

(300 mg/ 100 mg jedanput

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin +

jedanput na dan)c /

 

atazanavir/ritonavir, molimo vidjeti niže.

sofosbuvir (400 mg

Ledipasvir

 

jedanput na dan)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Atazanavir pojačan

Atazanavir

Kad se daje s tenofovirdizoproksilfumaratom koji se

ritonavirom (300 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

primjenjivao zajedno s atazanavirom/ritonavirom,

100 mg jedanput na

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.

dan) + emtricitabin/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenofovirdizoproksilfumarat

Ritonavir

Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se

(200 mg/ 300 mg jedanput

primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.

jedanput na dan)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

 

sofosbuvir (400 mg

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz

jedanput na dan)c, d

Emtricitabin

često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne

 

druge alternative (vidjeti dio 4.4).

Primjenjuju se istovremenof

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

Koncentracije atazanavira također su povišene, uz

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

rizik od povišenja razine bilirubina/žutice. Taj je

 

Tenofovir

rizik još i veći ako se, kao dio liječenja HCV-a,

 

primjenjuje ribavirin.

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

 

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

 

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Darunavir pojačan

Darunavir

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

ritonavirom

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

darunavira (pojačanog ritonavirom).

(800 mg/ 100 mg jedanput

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin +

jedanput na dan)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, molimo vidjeti niže.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir pojačan

Darunavir

 

ritonavirom

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg jedanput

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

na dan)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

jedanput na dan)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Darunavir pojačan

Darunavir

Kad se daje s darunavirom/ritonavirom koji se

ritonavirom (800 mg/

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

primjenjivao zajedno s

100 mg jedanput na

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

tenofovirdizoproksilfumaratom, Harvoni će

dan) + emtricitabin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

povećati koncentraciju tenofovira.

tenofovirdizoproksilfumarat

Ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg jedanput

Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač

jedanput na dan)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.

sofosbuvir (400 mg

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

jedanput na dan)c, d

Emtricitabin

Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz

 

često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne

Primjenjuju se istovremenof

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

druge alternative (vidjeti dio 4.4).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Lopinavir pojačan

Interakcija nije ispitana.

Kad se daje s lopinavirom/ritonavirom koji se

ritonavirom + emtricitabin/

Očekuje se:

primjenjivao zajedno s

tenofovirdizoproksilfumarat

↑ Lopinavir

tenofovirdizoproksilfumaratom, očekuje se da će

 

↑ Ritonavir

Harvoni povećati koncentraciju tenofovira.

 

↔ Emtricitabin

Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se

 

↑ Tenofovir

primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač

 

↑ Ledipasvir

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.

 

 

 

↔ Sofosbuvir

Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz

 

GS-331007

često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne

 

 

druge alternative (vidjeti dio 4.4).

Tipranavir pojačan

Interakcija nije ispitana.

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka

ritonavirom

Očekuje se:

Harvoni s tipranavirom (pojačanim ritonavirom)

 

↓ Ledipasvir

smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do

 

Sofosbuvir

smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne

 

GS-331007

preporučuje se njihova istovremena primjena.

 

(Indukcija P-gp)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE

Raltegravir

Raltegravir

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

(400 mg dvaput na dan)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

raltegravira.

ledipasvir (90 mg jedanput

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

na dan)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg dvaput na dan)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

jedanput na dan)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elvitegravir/ kobicistat/

Interakcija nije ispitana.

Kad se daje s elvitegravirom/kobicistatom/

emtricitabin/

Očekuje se:

emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom,

tenofovirdizoproksilfumarat

↔ Emtricitabin

očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Tenofovir

tenofovira.

300 mg jedanput na dan)/

Opaženo:

 

ledipasvir (90 mg jedanput

Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se

na dan)c/ sofosbuvir

Elvitegravir

primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač

(400 mg jedanput na dan)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz

 

Kobicistat

često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne

 

druge alternative (vidjeti dio 4.4).

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

 

Očekuje se:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Interakcija nije ispitana.

Harvoni je kontraindiciran s gospinom travom,

 

Očekuje se:

jakim induktorom intestinalnog P-gp (vidjeti

 

↓ Ledipasvir

dio 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

↔GS-331007

 

 

(Indukcija P-gp)

 

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

 

Rosuvastating

↑ Rosuvastatin

Istodobna primjena lijeka Harvoni s rosuvastatinom

 

 

može značajno povećati koncentraciju rosuvastatina

 

(Inhibicija prijenosnika

(AUC povećana nekoliko puta), što je povezano s

 

lijekova OATP i BCRP)

povećanim rizikom od miopatije, uključujući

 

 

rabdomiolizu. Istovremena primjena lijeka Harvoni

 

 

s rosuvastatinom je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Pravastating

↑ Pravastatin

Istodobna primjena lijeka Harvoni s pravastatinom

 

 

može značajno povećati koncentraciju pravastatina,

 

 

što je povezano s povećanim rizikom od miopatije.

 

 

U ovih se pacijenata preporučuje klinička i

 

 

biokemijska kontrola i može biti potrebna

 

 

prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Drugi statini

Očekuje se:

Ne mogu se isključiti interakcije s drugim

 

↑ statina

inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Kad se

 

 

primjenjuju istovremeno s lijekom Harvoni,

 

 

potrebno je razmotriti sniženu dozu statina i

 

 

provoditi pažljivo praćenje zbog nuspojava statina

 

 

(vidjeti dio 4.4).

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

Metadon

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

 

Očekuje se:

metadona.

 

↔ Ledipasvir

 

Metadon

R-metadon

 

(terapija održavanja

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadonom [30 do 130 mg

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

na dan])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg jedanput na dan)d

S-metadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

Lijekovi prema

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

Srednja vrijednost

Harvoni

 

omjera (90 % interval

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporing

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

 

Očekuje se:

ciklosporina.

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciklosporin

 

Ciklosporin

Ciklosporin

 

(jedna doza od 600 mg)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (jedna doza od

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrolimus

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili

 

Očekuje se:

takrolimusa.

 

↔ Ledipasvir

 

Takrolimus

Takrolimus

 

(jedna doza od 5 mg)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (jedna doza od

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

Lijekovi prema

 

Učinci na razinu lijekova.

Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom

terapijskim područjima

 

Srednja vrijednost

Harvoni

 

 

omjera (90 % interval

 

 

 

pouzdanosti) za AUC,

 

 

 

Cmax, Cmina,b

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Norgestimat/etinilestradiol

 

Norelgestromin

Nije potrebna prilagodba doze oralnih

(norgestimat 0,180 mg/

 

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

kontraceptiva.

0,215 mg/ 0,25 mg/

 

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

 

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledipasvir (90 mg jedanput

 

 

 

na dan)d

 

Norgestrel

 

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

 

Etinilestradiol

 

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimat/ etinilestradiol

 

Norelgestromin

 

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg

 

 

jedanput na dan)d

Norgestrel

 

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinilestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Srednja vrijednost omjera (90 % CI) farmakokinetike lijekova istovremeno primijenjenih s jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji s oba ispitivana lijeka. Bez učinka = 1,00.

b.Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.

c.Primijenjen kao Harvoni.

d.Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70 % do 143 %.

e.Ovo su lijekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične interakcije.

f.Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.

g.Ispitivanje je provedeno u prisutnosti druga dva antivirusna lijeka s izravnim djelovanjem.

h.Granica bioekvivalencija/ekvivalencije od 80 % do 125 %.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u pacijentica i partnerica muških pacijenata. Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci pokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene reproduktivne dobi ili njihovi partneri moraju koristiti učinkoviti oblik kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju nakon završetka liječenja kako je preporučeno u Sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin zbog dodatnih informacija.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili lijeka Harvoni u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan štetan učinak na reprodukciju. Nisu opaženi značajni učinci ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj u štakora i kunića. Međutim, nije bilo moguće u

potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Harvoni tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se ledipasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeku (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se Harvoni ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Harvoni na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ledipasvira ili sofosbuvira na plodnost.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni, vrijede kontraindikacije za primjenu ribavirina tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti također Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji s ribavirinom) ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pacijente treba upozoriti da je umor bio češći u pacijenata liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena sigurnosti ledipasvira/sofosbuvira temelji se na objedinjenim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) u koja je bilo uključeno 215, 539 odnosno 326 pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna; te 216, 328 odnosno

328 pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna. U ta ispitivanja nisu bile uključene kontrolne skupine koje nisu primale ledipasvir/sofosbuvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slijepu usporedbu sigurnosti ledipasvira/sofosbuvira (12 tjedana) i placeba u 155 pacijenata s cirozom (vidjeti dio 5.1).

Udio pacijenata u kojih je liječenje trajno prekinuto zbog štetnih događajaiznosio je 0 %, < 1 % odnosno 1 % kod pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna; te < 1 %, 0 %, odnosno 2 % kod pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna.

U kliničkim su ispitivanjima, umor i glavobolja bili su češći u pacijenata liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom. Kad se ledipasvir/sofosbuvir ispitivao s ribavirinom, najčešće nuspojave kombinirane terapije ledipasvira/sofosbuvira + ribavirin bile su sukladne poznatom sigurnosnom profilu kod liječenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih nuspojava.

Sljedeće nuspojave utvrđene su za Harvoni (tablica 5). Nuspojave su navedene niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 5: Nuspojave utvrđene uz Harvoni

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često

glavobolja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često

osip

Nepoznato

angioedem

Opći poremećaji

 

Vrlo često

umor

Pacijenti s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre

Sigurnosni profil ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedna u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre i/ili onih poslije transplantacije jetre bio je procijenjen u dva otvorena ispitivanja (SOLAR-1 i SOLAR-2). U pacijenata s dekompenziranom cirozom i/ili onih poslije transplantacije jetre i koji su primali ledipasvir/sofosbuvir s ribavirinom, nisu otkrivene nove nuspojave. Iako su se štetni događaji, uključujući ozbiljne štetne događaje, češće javljali u ovom ispitivanju nego u ispitivanjima iz kojih su bili isključeni dekompenzirani pacijenti i/ili pacijenti poslije transplantacije jetre, opaženi štetni događaji bili su očekivani kao kliničke posljedice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom ribavirina (vidjeti dio 5.1 za detalje ovog ispitivanja).

Tijekom liječenja, hemoglobin se snizio na < 10 g/dl u 39 % odnosno na < 8,5 g/dl u 13 % pacijenata liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom. Primjena ribavirina bila je obustavljena u 15 % pacijenata.

U 7 % pacijenata kojima je transplantirana jetra, primjena imunosupresivnih lijekova bila je modificirana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Opis odabranih nuspojava

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se Harvoni korišten istovremeno s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dvaput na dan tijekom 10 dana i jedna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovim razinama doze, a nuspojave su imale sličnu učestalost i težinu kao i one zabilježene u skupinama koje su primale placebo. Učinci viših doza nisu poznati.

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja pacijenta.

Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom postotku vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijek s izravnim djelovanjem; ATK oznaka: J05AX65

Mehanizam djelovanja

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biokemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrižene rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-ovisne RNK polimeraze, koja je neophodna za umnažanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u

RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. GS-461203 (djelatni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno djelovanje

Vrijednosti EC50 ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tablici 6. Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na anti-HCV djelovanje sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV djelovanje ledipasvira 12 puta protiv replikona genotipa 1a HCV-a.

Tablica 6: Djelovanje ledipasvira i sofosbuvira protiv kimeričkih replikona

Genotip

Djelovanje ledipasvira (EC50, nM)

Djelovanje sofosbuvira (EC50, nM)

replikona

 

 

 

 

Stabilni replikoni

NS5A prolazni

Stabilni replikoni

NS5B prolazni

 

 

replikoni

 

replikoni

 

 

Medijan (raspon)a

 

Medijan (raspon)a

Genotip 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotip 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotip 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotip 2b

16-530b

-

15b

-

Genotip 3a

-

81 (24-181)

Genotip 4a

0,39

-

-

Genotip 4d

0,60

-

-

-

Genotip 5a

0,15b

-

15b

-

Genotip 6a

1,1b

-

14b

-

Genotip 6e

264b

-

-

-

a. Prolazni replikoni koji nose NS5A ili NS5B iz izolata pacijenata.

b. Za ispitivanje ledipasvira bili su uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na ledipasvir odabrani su u staničnoj kulturi za

genotip 1a i 1b. Smanjena osjetljivost na ledipasvir bila je povezana s primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa i 1a i 1b. Uz to, izazvana je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu osjetljivosti

> 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a te P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana

mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene osjetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet umnažanja virusa za 89 % do 99 % u usporedbi s odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – genotip 1

U analizi objedinjenih podataka pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacijenata (29 s genotipom 1a i 8 s genotipom 1b) zadovoljilo je mjerila za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida primjene lijeka tijekom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 IU/ml. Podaci detaljnog sekvenciranja za NS5A i NS5B (granična vrijednost testa od 1 %) nakon početka ispitivanja bili su dostupni za 37/37 odnosno 36/37 pacijenata.

Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) opažene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37 pacijenata (22/29 s genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nisu postigli održani virološki odgovor (SVR). Od 29 pacijenata s genotipom 1a koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 22/29 (76 %) pacijenata nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok se u preostalih 7/29 pacijenata nije otkrila niti jedna NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha. Najčešće varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata s genotipom 1b koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 7/8 (88 %) nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata koji nisu imali NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha, 7 pacijenata primalo je liječenje tijekom 8 tjedana (n = 3 ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom +ribavirinom), a 1 je pacijent primao ledipasvir/sofosbuvir tijekom

12 tjedana. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha pokazali su 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osjetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osjetljivosti na ledipasvir (promjena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Među ispitanicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije ili onima s dekompenziranom bolešću jetre prije ili poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2), relaps je bio povezan s otkrivanjem jednog ili više sljedećih NS5A RAV-ova: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 ispitanika s genotipom 1a, te L31M, Y93H/N u 6/6 ispitanika s genotipom 1b.

NS5B supstitucija E237G otkrivena je u 3 ispitanika (1 s genotipom 1b i 2 s genotipom 1a) u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 ispitanika s infekcijom genotipom 1a u ispitivanjima SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa. U testu replikona genotipa 1a, supstitucija E237G pokazala je smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir za 1,3 puta. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.

Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virološkog neuspjeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B S282T u kombinaciji s NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L u jednog pacijenta u vrijeme

virološkog neuspjeha nakon 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj je pacijent poslije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tijekom 24 tjedna i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.

U ispitivanju SIRIUS (vidjeti niže „Klinička djelotvornost i sigurnost“), 5 pacijenata zaraženih genotipom 1 imalo je relaps nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega. U relapsu su u 5/5 pacijenata opaženi NS5A RAV-ovi (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

U kliničkim ispitivanjima – genotip 2, 3, 4, 5 i 6

NS5A RAV-ovi: Niti jedan pacijent zaražen genotipom 2 nije imao relaps u kliničkom ispitivanju te stoga nema podataka o NS5A RAV-ovima u vrijeme virološkog neuspjeha.

U pacijenata zaraženih genotipom 3 u kojih je došlo do virološkog neuspjeha, razvoj NS5A RAV-ova (uključujući obogaćenje RAV-ova prisutno na početku) obično nije bio otkriven u vrijeme virološkog neuspjeha (n =17).

Kod infekcije genotipom 4, 5 i 6, procijenjen je samo mali broj pacijenata (ukupno 5 pacijenata kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha). NS5A supstitucija Y93C pojavila se u HCV-u kod 1 pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV-ovi prisutni na početku bili opaženi u vrijeme neuspjeha u svih pacijenata. U ispitivanju SOLAR-2 jedan ispitanik s genotipom 4d razvio je NS5B supstituciju E237G u vrijeme relapsa. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.

NS5B RAV-ovi: NS5B supstitucija S282T pojavila se u HCV-u kod 1/17 neuspjeha kod genotipa 3 te u HCV-u kod 1/3 neuspjeha kod genotipa 4, 1/1 neuspjeha kod genotipa 5 i 1/1 neuspjeha kod genotipa 6.

Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja

Genotip 1

Provedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, 16 % pacijenata imalo je početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni u pacijenata koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (vidjeti dio „Klinička djelotvornost i sigurnost“).

Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina) prethodno liječenih pacijenata (skupina 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 pacijenta s početnim NS5A RAV-ovima koji nose promjenu u osjetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj skupini, pacijenti s početnim NS5A RAV-ovima koji su nosili promjenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31 %) u usporedbi s 3/95 (3 %) u onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promjenu ≤ 100 puta.

Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom prethodno liječenih pacijenata s kompenziranom cirozom (SIRIUS, n = 77), 8/8 pacijenata s početnim NS5A RAV-ovima koji nose smanjenu osjetljivost na ledipasvir za > 100 puta postiglo je SVR12.

Među ispitanicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2) nije bilo relapsa u ispitanika s početnim NS5A RAV-ovima (n = 23) nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Među ispitanicima s dekompenziranom bolešću jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25 %) ispitanika s NS5A RAV-ovima koji nose rezistenciju > 100 puta imalo je relaps nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, u usporedbi sa 7/120 (6 %) onih bez ikakvih početnih

NS5A RAV-ova ili RAV-ova koji nose promjenu 100 puta.

Skupinu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili opaženi u pacijenata činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Udio takvih početnih NS5A RAV-ova koji se vidio pomoću detaljnog sekvencioniranja kretao se od vrlo malog (granična vrijednost testa = 1 %) do velikog (veći dio populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B sekvenci ni u jednog pacijenta u ispitivanjima faze 3, SVR je postignut u sva 24 pacijenta (n = 20 s L159F+C316N; n = 1 s L159F; i n = 3 s N142T) koji su na početku imali varijante povezane s rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Genotip 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničene veličine ispitivanja, utjecaj početnih NS5A RAV-ova na ishod liječenja pacijenata s CHC-om uzrokovanim genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u potpunosti procijenjen. Nisu bile opažene velike razlike u ishodima ovisno o prisutnosti ili odsutnosti početnih NS5A RAV-ova.

Ukrižena rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno djelatan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane s rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane s rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge antivirusne lijekove izravnog djelovanja i različitim mehanizmom djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu smanjiti antivirusno djelovanje drugih inhibitora NS5A.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) bila je procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 s podacima dostupnima za ukupno 1950 pacijenata s CHC-om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje provedeno u pacijenata bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-3); jedno ispitivanje u pacijenata s cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-1); i jedno ispitivanje u pacijenata s cirozom i bez ciroze u kojih je prethodna terapija režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2). Pacijenti u tim ispitivanjima imali su kompenziranu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procjenjivala su djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom ili bez njega.

Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV RNK u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sustavom High Pure System. Ovaj je test imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 IU/ml. SVR bio je primarni ishod prema kojem se određivala stopa izlječenja HCV-a, koje se definiralo kao HCV RNK manji od LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja.

Odrasli bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni – ION-3 (ispitivanje 0108) - genotip 1

U ispitivanju ION-3 procjenjivalo se 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega te 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom pacijenata s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili liječeni. Pacijenti su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od tri terapijske skupine i stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tablica 7: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-3

Raspodjela pacijenata

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

UKUPNO

 

8 tjedana

8 tjedana

12 tjedana

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Dob (godine): medijan (raspon)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Muški spol

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Rasa: Crnci/ Afroamerikanci

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Bijelci

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotip 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

IL28CC genotip

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Metavir-rezultat određen FibroTestomb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Ne može se protumačiti

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.U jednog pacijenta u terapijskoj skupini liječenoj 8 tjedana LDV/SOF-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.

b.Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 8: Stope odgovora u ispitivanju ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tjedana

8 tjedana

12 tjedana

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Ishod u pacijenata bez SVR

 

 

 

Virološki neuspjeh uz liječenje

0/215

0/216

0/216

Relapsa

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Ostalob

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotip

 

 

 

Genotip 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

95 % (163/172)

Genotip 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

b.Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).

Osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije bilo lošije od osmotjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom (terapijska razlika 0,9 %; 95 % interval pouzdanosti: -3,9 % do 5,7 %) i 12-tjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (terapijska razlika -2,3 %; 97,5 % interval pouzdanosti: -7,2 % do 3,6 %). Među pacijentima s početnim HCV RNK

< 6 milijuna IU/ml, SVR je bio 97 % (119/123) uz osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom i 96 % (126/131) uz 12-tjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.

Tablica 9: Stope relapsa prema početnim značajkama u ispitivanju ION-3, populacija s virološkim neuspjehom*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tjedana

8 tjedana

12 tjedana

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Spol

 

 

 

muški

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

ženski

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

IL28 genotip

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

ne-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Početni HCV RNKa

 

 

 

HCV RNK < 6 milijuna IU/ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

HCV RNK > 6 milijuna IU/ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

*Pacijenti izgubljeni iz praćenja ili koji su povukli pristanak bili su isključeni.

a. Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK pacijenta može se razlikovati od posjeta do posjeta.

Odrasli s cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili liječeni – ION-1 (ispitivanje 0102) - genotip 1

Ispitivanje ION-1 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u 865 pacijenata s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one s cirozom (randomizirani u omjeru 1:1:1:1), koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tablica 10: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-1

Raspodjela pacijenata

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

UKUPNO

 

12 tjedana

RBV

24 tjedna

RBV

 

 

(n = 214)

12 tjedana

(n = 217)

24 tjedna

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Dob (godine): medijan (raspon)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Muški spol

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Rasa: Crnci/ Afroamerikanci

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Bijelci

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotip 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

IL28CC genotip

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Ne može se protumačiti

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.U dva pacijenta u terapijskoj skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF-om, jednog pacijenta u skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF + RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i dva pacijenta u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.

b.Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 11: Stope odgovora u ispitivanju ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tjedana

12 tjedana

24 tjedna

24 tjedna

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Ishod u pacijenata bez SVR

 

 

 

 

Virološki neuspjeh uz

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

liječenje

 

 

 

 

Relapsb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Ostaloc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Stope SVR-a u odabranim podskupinama

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

Genotip 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotip 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirozad

 

 

 

 

Ne

98 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Da

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.Jedan je pacijent bio isključen iz terapijske skupine liječene 12 tjedana LDV/SOF-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske skupine liječene 24 tjedna LDV/SOF+RBV jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.

b.Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

c.Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).

d.Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

Prethodno liječeni odrasli s cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) - genotip 1

ION-2 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u pacijenata (randomiziranih u omjeru 1:1:1:1) s cirozom ili bez nje zaraženih HCV-om genotipa 1 u kojih je prethodna terapija režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).

Tablica 12: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-2

Raspodjela pacijenata

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

UKUPNO

 

12 tjedana

RBV

24 tjedna

RBV

 

 

(n = 109)

12 tjedana

(n = 109)

24 tjedna

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Dob (godine): medijan (raspon)

56 (24-67)

57(27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Muški spol

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Rasa: Crnci/ Afroamerikanci

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Bijelci

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotip 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Prethodna terapija HCV-a

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

Inhibitor proteaze HCV-a +

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

IL28CC genotip

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

 

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Ne može se protumačiti

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a.Prethodno liječenje režimom na temelju nepegiliranog interferona bilo je neuspješno u jednog pacijenta u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i jednog pacijenta u skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om.

b.Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 13: Stope odgovora u ispitivanju ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tjedana

12 tjedana

24 tjedna

24 tjedna

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Ishod u pacijenata bez SVR

 

 

 

 

Virološki neuspjeh uz

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

liječenje

 

 

 

 

Relapsa

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Ostalob

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Stope SVR-a u odabranim podskupinama

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

Genotip 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotip 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Ciroza

 

 

 

 

Ne

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Dad

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Prethodna terapija HCV-a

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Inhibitor proteaze

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

HCV-a +

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

b.Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).

c.Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

d.Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥ 5 na biopsiji jetre ili rezultat FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.

Tablica 14 prikazuje stope relapsa kod 12-tjednih režima (s ribavirinom ili bez njega) za odabrane podskupine (vidjeti također prethodni dio „Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja“). Pacijenti bez ciroze imali su relaps samo u prisutnosti početnih NS5A RAV i tijekom terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Pacijenti s cirozom imali su relaps uz oba režima te i u prisutnosti i odsutnosti početnih NS5A RAV.

Tablica 14: Stope relapsa u odabranim podskupinama u ispitivanju ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tjedana

12 tjedana

24 tjedna

24 tjedna

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Broj pacijenata s odgovorom na

kraju liječenja

 

 

 

 

Ciroza

 

 

 

 

Ne

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Da

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Prisutnost početnih supstitucija u NS5A povezanih s rezistencijom c

 

 

Ne

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Da

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Ova 4 pacijenta bez ciroze s relapsom imala su početne polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom.

b.Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

c.Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta

veću promjenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).

d.3/3 pacijenta imalo je cirozu.

e.0/4 pacijenta imalo je cirozu.

f.Za jednog pacijenta u kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju liječenja nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.

Prethodno liječeni odrasli pacijenti s cirozom – SIRIUS – genotip 1

Ispitivanje SIRIUS uključilo je pacijente s kompenziranom cirozom u kojih je prvo bila neuspješna terapija pegiliranim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom, a zatim je bio neuspješan režim koji se sastojao od pegiliranog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je bila definirana na temelju biopsije, Fibroscana (> 12,5 kPa) ili FibroTesta > 0,75 i indeksa omjera AST-a i trombocita (APRI) > 2.

U tom se ispitivanju (dvostruko slijepom i placebom kontroliranom) procijenilo liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom umjesto ribavirina) u trajanju od 24 tjedna naspram liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom u trajanju od 12 tjedana. Pacijenti u ovoj drugoj terapijskoj skupini primali su placebo (umjesto ledipasvira/sofosbuvira i ribavirina) tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega je tijekom sljedećih 12 tjedana uslijedila terapija djelatnim tvarima na zaslijepljeni način. Pacijenti su bili stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i prethodnom terapijskom odgovoru (je li bio postignut HCV RNK < LLOQ).

Dvije terapijske skupine bile su slične po demografskim i početnim značajkama. Medijan dobi bio je 56 godina (raspon: od 23 do 77); 74 % pacijenata bili su muškarci; 97 % bili su bijelci; 63 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 94 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih pacijenata, 1 je pacijent prekinuo liječenje dok je uzimao placebo. Od preostala 154 pacijenta, njih ukupno 149 iz obje terapijske skupine postiglo je SVR12; 96 % (74/77) pacijenata u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana i 97 % (75/77) pacijenata u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 24 tjedna. Svih 5 pacijenata koji nisu postigli SVR12 imalo je relaps nakon terapijskog odgovora na kraju liječenja (vidjeti dio “Rezistencija” – “U kliničkim ispitivanjima”, gore).

Prethodno liječeni odrasli u kojih je liječenje sofosbuvirom s ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno

Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u pacijenata u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom s ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno potkrijepljena je u dva klinička ispitivanja. U

ispitivanju 1118, 44 pacijenta s infekcijom genotipom 1, uključujući 12 pacijenata s cirozom, u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom s ribavirinom i PEG-IFN-om ili sofosbuvirom s ribavirinom bilo neuspješno bila su liječena ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana; SVR je iznosio 100 % (44/44). U ispitivanje ION-4 bilo je uključeno 13 pacijenata istovremeno zaraženih virusima HCV genotipa 1/HIV-1, uključujući 1 pacijenta s cirozom, u kojih je liječenje režimom sofosbuvira s ribavirinom bilo neuspješno; SVR je iznosio 100 % (13/13) nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.

Odrasli istovremeno zaraženi HCV/HIV-omION-4

Ispitivanje ION-4 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje kojim se procijenila sigurnost i djelotvornost liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina tijekom 12 tjedana u pacijenata s CHC-om uzrokovanim HCV-om genotipa 1 ili 4 te istovremeno zaraženih virusom HIV-1, koji prethodno nisu bili liječeni i koji su prethodno bili liječeni. U pacijenata koji su prethodno bili liječeni, prethodno liječenje PEG-IFN + ribavirinom ± inhibitorom proteaze HCV-a ili sofosbuvirom + ribavirinom ± PEG-IFN bilo je neuspješno. Pacijenti su primali stabilnu antiretrovirusnu terapiju protiv virusa HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat, primijenjen s efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijan dobi iznosio je 52 godine (raspon: od 26 do 72); 82 % pacijenata bili su muškarci; 61 % su bili bijelci; 34 % su bili crnci; 75 % ih je imalo infekciju HCV-om genotipa 1a; 2 % je imalo infekciju genotipa 4; 76 % je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); a 20 % je imalo kompenziranu cirozu. Prethodno je bilo liječeno 55 % pacijenata.

Tablica 15: Stope odgovora u ispitivanju ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 tjedana

 

(n = 335)

SVR

96 % (321/335)a

Ishod u pacijenata bez SVR

 

Virološki neuspjeh uz liječenje

< 1 % (2/335)

Relapsb

3 % (10/333)

Ostaloc

< 1 % (2/335)

Stope SVR-a u odabranim podskupinama

 

Pacijenti s cirozom

94 % (63/67)

Prethodno liječeni pacijenti s cirozom

98 % (46/47)

a.U ispitivanje je bilo uključeno 8 pacijenata s infekcijom HCV-om genotipa 4; 8/8 ih je postiglo SVR12.

b.Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

c.Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).

Odrasli istovremeno zaraženi HCV/HIV-om – ERADICATE

ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacijenata s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i istovremenom HIV-infekcijom. Ni jedan pacijent nije bio prethodno liječen terapijom protiv HCV-a i ni jedan nije imao cirozu; 26 % (13/50) pacijenata prethodno nije bilo liječeno antiretrovirusnim lijekovima protiv HIV-a, a 74 % (37/50) pacijenata istovremeno je praimalo antiretrovirusnu terapiju protiv HIV-a. U vrijeme interim analize, u 40 pacijenata proteklo je 12 tjedana od liječenja, a SVR12 je bio 98 % (39/40).

Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i poslije transplantacije jetre - SOLAR-1 i SOLAR-2

U dva otvorena klinička ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2, procjenjivalo se 12-tjedno i 24-tjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom u ispitanika s infekcijom HCV-om genotipa 1 i 4, kojima je transplantirana jetra i/ili koji imaju dekompenziranu bolest jetre. Oba su ispitivanja bila identičnog ustroja. Ispitanici su bili uključeni u jednu od sedam skupina na temelju statusa transplantacije jetre i težine oštećenja funkcije jetre (vidjeti tablicu 16). Ispitanici s rezultatom CPT > 12 bili su isključeni. Unutar svake skupine, ispitanici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primjenu ledipasvira/sofosbuvira u kombinaciji s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedna.

Demografske i početne značajke bile su slične u svim terapijskim skupinama. Medijan dobi 670 liječenih ispitanika bio je 59 godina (raspon: od 21 do 81 godine); 77 % ispitanika bili su

muškarci; 91 % bili su bijelci; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 28 kg/m2 (raspon: od 18 do 49 kg/m2); 94 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1, a 6 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; u 78 % ispitanika prethodna HCV terapija nije bila uspješna. Među ispitanicima koji su imali dekompenziranu cirozu (prije ili poslije transplantacije), 64 % imalo je pri probiru CPT stadij B, a 36 % CPT stadij C, 24 % imalo je početni rezultat na modelu za izračun završnog stadija bolesti jetre (engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD) veći od 15.

Tablica 16: Kombinirane stope odgovora (SVR12) u ispitivanjima SOLAR-1 i SOLAR-2

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 tjedana

24 tjedna

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

SVR

SVR

Prije transplantacije

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Poslije transplantacije

 

 

Metavir rezultat F0-F3

95 % (94/99)

99 % (99/100)

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57 % (4/7)

78 % (7/9)

FCH

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a. Dvanaest ispitanika transplantiranih prije 12. tjedna nakon liječenja, s HCV RNK < LLOQ na zadnjem mjerenju prije transplantacije bilo je isključeno iz analize.

b.Dva ispitanika koja nisu imala dekompenziranu cirozu i nisu bila podvrgnuta transplantaciji jetre isključena su jer nisu ispunjavali kriterije uključenja u bilo koju terapijsku skupinu.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrozirajući kolestatski hepatitis, CPT A = CPT rezultat 5-6 (kompenzirani), CPT B = CPT rezultat 7-9 (dekompenzirani), CPT C = CPT rezultat 10-12 (dekompenzirani).

Od 40 ispitanika s genotipom 4 CHC uključenih u ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2, SVR 12 imalo je 92 % (11/12) i 100 % (10/10) ispitanika bez dekompenzirane ciroze poslije transplantacije te

60 % (6/10) i 75 % (6/8) ispitanika s dekompenziranom cirozom (prije i poslije transplantacije jetre) liječenih 12 odnosno 24 tjedna. Od 7 ispitanika koji nisu uspjeli postići SVR12, 3 su imala relaps, svi su imali dekompenziranu cirozu i bili su liječeni kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin

12 tjedana.

Kako bi se procijenio učinak SVR12 na funkciju jetre, za sve pacijente s dekompenziranom cirozom (prije ili poslije transplantacije) koji su postigli SVR12 i za koje su bili dostupni podaci (n = 123), analizirane su promjene u rezultatu MELD i CPT od početnih vrijednosti do 12. tjedna nakon liječenja.

Promjena MELD rezultata: Među onima koji su postigli SVR12 u 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, njih 57 % (70/123) imalo je poboljšanje, a u 19 % (23/123) nije bilo promjene u MELD rezultatu od početka do 12. tjedna nakon liječenja; od 32 ispitanika čiji je MELD rezultat bio ≥ 15 na početku, 59 % (19/32) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja MELD rezultat < 15. Opaženo poboljšanje MELD rezultata uglavnom je bilo odraz poboljšanja ukupnog bilirubina.

Promjena CPT rezultata i stadija: Među onima koji su postigli SVR12 u 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, poboljšanje CPT rezultata imalo je 60 % (74/123), a 34 % (42/123) nije imalo nikakvu promjenu CPT rezultata od početka do 12. tjedna nakon liječenja; od 32 ispitanika koji su na početku imali cirozu CPT stadija C, 53 % (17/32) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja cirozu CPT stadija B; od 88 ispitanika koji su na početku imali cirozu CPT stadija B, 25 % (22/88) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja cirozu CPT stadija A. Opaženo poboljšanje

CPT rezultata uglavnom je bilo odraz poboljšanja ukupnog bilirubina i albumina.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (vidjeti također dio 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir procijenjen je za liječenje infekcije koja nije uzrokovana genotipom 1 u malim ispitivanjima faze 2, kako je sažeto prikazano niže.

Klinička ispitivanja uključila su pacijente s cirozom ili bez nje, koji prethodno nisu bili liječeni ili u kojih je prethodno liječenje PEG-IFN + ribavirinom +/- inhibitorom proteaze HCV-a bilo neuspješno.

Za infekciju genotipom 2, 4, 5 i 6, terapija se sastojala od ledipasvira/sofosbuvira bez ribavirina, koja se davala 12 tjedana (tablica 17). Za infekciju genotipom 3, ledipasvir/sofosbuvir davao se s ribavirinom ili bez njega također 12 tjedana (tablica 18).

Tablica 17: Stope odgovora (SVR12) na ledipasvir/sofosbuvir tijekom 12 tjedana u pacijenata s infekcijom genotipom 2, 4, 5 i 6 HCV-a

Ispitivanje

GT

n

TEa

 

 

SVR12

 

Relapsb

 

 

 

 

 

Ukupno

Ciroza

 

Ispitivanje 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Ispitivanje 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Ispitivanje 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Ispitivanje 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.TE: broj pacijenata koji su prethodno bili liječeni.

b.Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

Tablica 18: Stope odgovora (SVR12) u pacijenata s infekcijom genotipom 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 tjedana

 

12 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

SVR

 

Relapsa

SVR

Relapsa

Prethodno nisu bili liječeni

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pacijenti bez ciroze

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pacijenti s cirozom

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Prethodno liječeni

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pacijenti bez ciroze

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Pacijenti s cirozom

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: nije ispitano.

a. Nazivnik za relaps je broj pacijenata s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ledipasvira/sofosbuvira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira u pacijenata zaraženih HCV-om, medijan vršnih koncentracija ledipasvira u plazmi bio je opažen 4,0 sata nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je ~ 1 sat nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 4 sata nakon uzimanja doze.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u pacijenata zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir

(n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12 000 ng•h/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je 323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i pacijenata s HCV-infekcijom. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 191), AUC0-24 i Cmax ledipasvira u pacijenata zaraženih HCV-om iznosile su 24 % manje odnosno 32 % manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 400 mg.

Utjecaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira s umjereno masnim ili visoko-masnim obrokom povećala je AUC0-inf sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno utjecala na Cmax sofosbuvira. Izloženosti GS-331007 i ledipasviru nisu bile promijenjene u prisutnosti ni jedne ni druge vrste obroka. Harvoni se može primjenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je > 99,8 % vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,51 i 0,66.

Sofosbuvir je približno 61-65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro nije bio opažen mjerljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Opažen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost bila je gotovo isključivo posljedica izloženosti ishodišnom lijeku (> 98 %). Nepromijenjeni ledipasvir također je glavni oblik prisutan u stolici.

Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivni metabolit nije opažen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85 % ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaaktivnosti u stolici i mokraći iznosila je 87 %, s time da je najviše radioaktivne doze otkriveno u stolici (86 %). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u stolici otpadala je srednja vrijednost od 70 % primijenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2 % doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1 %). Medijan terminalnog poluvijeka ledipasvira nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira natašte u zdravih dobrovoljaca iznosio je 47 sati.

Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s time da se veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 27 sati.

Ni ledipasvir niti sofosbuvir nisu supstrati prijenosnika za unos u jetru, prijenosnika organskih kationa (OCT)1, polipeptida za prijenos organskih aniona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih prijenosnika koji uključuju prijenosnik organskih aniona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.

Mogućnost utjecaja ledipasvira/sofosbuvira in vitro na druge lijekove

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, prijenosnika za izbacivanje mnogih lijekova i toksičnih spojeva (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lijekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i spol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007

zbog spola. AUC i Cmax ledipasvira bile su 77 % odnosno 58 % više u žena nego u muškaraca; međutim, odnos između spola i izloženosti ledipasviru nije se smatrao klinički važnim.

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike u pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (18 do 80 godina), dob nije imala klinički važan učinak na izloženost ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja ledipasvira/sofosbuvira uključila su 235 pacijenata (8,6 % od ukupnog broja pacijenata) u dobi od 65 i više godina.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu, medijan [raspon] CrCl 22 [17-29] ml/mm) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Nisu bile opažene klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih pacijenata s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i pacijenata sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su trebali hemodijalizu, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente s normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf sofosbuvira bila je 61 %, 107 % odnosno 171 % viša kod blagog, umjerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je AUC0-inf

GS-331007 bila 55 %, 88 % odnosno 451 % viša. U pacijenata sa završnim stadijem bolesti bubrega, u odnosu na pacijente s normalnom funkcijom bubrega, AUC0-inf sofosbuvira bila je 28 % viša kad se doza sofosbuvira dala 1 sat prije hemodijalize u usporedbi sa 60 % višim vrijednostima kad se doza sofosbuvira dala 1 sat nakon hemodijalize. AUC0-inf GS-331007 u pacijenata sa završnim stadijem bolesti bubrega kod kojih je primijenjen sofosbuvir 1 sat prije odnosno 1 sat nakon hemodijalize bila je najmanje 10 puta odnosno 20 puta viša. GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze sofosbuvira. Sigurnost i djelotvornost sofosbuvira nisu ustanovljene u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u pacijenata s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih pacijenata s normalnom jetrenom funkcijom. Analiza populacijske farmakokinetike u pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u pacijenata zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na pacijente s normalnom jetrenom funkcijom, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126 % odnosno 143 % viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bila 18 % odnosno 9 % viša. Analiza populacijske farmakokinetike u pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nije imala značajnog utjecaja na izloženost sofosbuviru prema analizi populacijske farmakokinetike. Izloženost ledipasviru smanjuje se s povećanjem tjelesne težine, ali taj se utjecaj ne smatra klinički važnim.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 u pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ledipasvir

U ispitivanjima na štakorima i psima nisu utvrđeni ciljni organi toksičnosti ledipasvira pri AUC izloženostima približno 7 puta većim od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test u štakora.

Ledipasvir nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju na rasH2 transgeničnim miševima pri izloženostima do 26 puta većim od izloženosti ljudi. Ispitivanje kancerogenosti na štakorima je u tijeku.

Ledipasvir nije imao štetne učinke na parenje i plodnost. U ženki štakora, srednja vrijednost broja žutih tijela i mjesta implantacije bili su nešto sniženi pri izloženostima majke 6 puta većim od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog učinka, AUC izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća u mužjaka i 3 puta veća u ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nisu bili opaženi teratogeni učinci ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na štakorima, pri dozi toksičnoj za majku, potomstvo štakora je tijekom razvoja pokazalo prosječno smanjenu tjelesnu težinu i smanjeno povećanje tjelesne težine kad je bilo izloženo in utero (putem primjene u majke) i tijekom laktacije (putem majčinog mlijeka) kod izloženosti majke 4 puta većoj od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo učinaka na preživljenje, fizički i bihevioralni razvoj te reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženostima majke sličim izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kad se primjenjivao u ženki štakora tijekom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih štakora vjerojatno zbog izlučivanja ledipasvira u mlijeko.

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i psa, visoke doze dijastereomerne mješavine u omjeru 1:1 uzrokovale su štetne učinke na jetru (pas) i srce (štakor) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodavcima nije se mogla otkriti, vjerojatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju štetne učinke bila je 16 puta (štakor) i 71 puta (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima kronične toksičnosti nisu opaženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu pri izloženostima koje su 5 puta (štakor) i 16 puta (pas) veće od kliničke izloženosti. U ispitivanjima kancerogenosti u trajanju od 2 godine nisu opaženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu pri izloženostima koje su 17 puta (miš) i 9 puta (štakor) veće od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test.

Ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora ne pokazuju nikakvu kancerogenost sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan u miša i 750 mg/kg na dan u štakora. Izloženost GS-331007 u ovim ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (štakor) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao učinaka na embriofetalnu održivost ili na plodnost u štakora i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti u štakora i kunića. Nisu zabilježeni štetni učinci na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi štakora. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru bila je 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima na štakorima, izloženost sofosbuviru

nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na temelju glavnog metabolita u ljudi bile su približno 5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Tvari koje potječu od sofosbuvira prolazile su kroz placentu u skotnih ženki štakora i u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete kopovidon laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid, koloidni bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid makrogol 3350 talk

boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Harvoni tablete isporučuju se u bocama od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koje sadrže 28 filmom obloženih tableta sa sredstvom za sušenje od silika-gela i poliesterskom vaticom.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 28 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 84 (3 boce s 28) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. studenog 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept