Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Helicobacter Test INFAI (13C-urea) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V04CX

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHelicobacter Test INFAI
ATK šifraV04CX
Tvar13C-urea
ProizvođačINFAI, Institut für biomedizinische Analytik

1.NAZIV LIJEKA

Helicobacter Test INFAI 75 mg prašak za oralnu otopinu

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna posudica sadrži 75 mg praška 13C-uree.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Bijeli, kristalični prašak za oralnu otopinu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Helicobacter Test INFAI se može primjenjivati za in vivo dijagnosticiranje infekcije želuca i dvanaesnika Helicobacterom pylori u:

-odraslih,

-adolescenata sa suspektnom peptičkom ulkusnom bolešću.

Ovaj lijek se koristi isključivo u dijagnostičke svrhe.

4.2Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora primjenjivati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Helicobacter Test INFAI je izdisajni test za jednokratnu primjenu. Bolesnici od 12 godina moraju uzeti sadržaj jedne posudice sa 75 mg.

Način primjene

Za izvođenje testa u bolesnika od 12 godina i starijih potrebno je 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g limunske kiseline u 200 ml vode (kao obrok prije testa) i voda iz slavine (za otapanje 13C-uree u prahu).

Bolesnik mora biti natašte najmanje 6 sati, po mogućnosti preko noći. Postupak testiranja traje otprilike 40 minuta.

Ukoliko je potrebno ponoviti postupak testiranja, to treba učiniti najranije sljedeći dan.

Supresija bakterije Helicobacter pylori može dati lažno negativne rezultate. Stoga test treba obaviti najmanje četiri tjedna nakon završene sistemske antibakterijske terapije te dva tjedna nakon posljednje doze antisekretornih lijekova. Obje vrste terapije mogu interferirati sa statusom bakterije

Helicobacter pylori. To je posebice važno nakon provođenja eradikacijske terapije Helicobactera.

Važno je pravilno se pridržavati uputa za uporabu (vidjeti dio 6.6), u slučaju nepridržavanja uputa pouzdanost rezultata može biti upitna.

4.3Kontraindikacije

Test se ne smije koristiti u bolesnika s dokazanom ili suspektnom želučanom infekcijom ili atrofičnim gastritisom jer ova stanja mogu utjecati na urea izdisajni test (vidjeti dio 4.2).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pozitivan test nije sam za sebe dovoljna indikacija za eradikacijsku terapiju. Diferencijalno dijagnostički može biti indicirana invazivna endoskopska metoda kako bi se ispitala prisutnost neke od komplikacija, npr. ulkus, autoimuni gastritis ili zloćudne bolesti.

Nema dovoljno podataka o dijagnostičkoj pouzdanosti Helicobacter Test INFAI da bi se mogla preporučiti njegova uporaba u bolesnika s gastrektomijom.

Za djecu u dobi od treće godine dostupna je inačica Helicobacter Test INFAI za djecu od 3 do 11 godina.

U pojedinim slučajevima gastritisa A (atrofični gastritis) izdisajni test može biti lažno pozitivan. Možda će biti potrebni drugi testovi kako bi se potvrdila infekcija Helicobacterom pylori.

Ako bolesnik povraća tijekom postupka, testiranje je potrebno ponoviti, no to treba napraviti natašte i najranije sljedećeg dana (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na rezultate testa Helicobacter Test INFAI utjecat će svi lijekovi koji djeluju na Helicobacter pylori ili aktivnost ureaze.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne očekuje se da bi test mogao biti štetan tijekom trudnoće ili dojenja.

Preporučuje se da se zabilježe informacije o lijekovima za eradikacijsku terapiju koji su korišteni tijekom trudnoće i dojenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Helicobacter Test INFAI ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Nema poznatih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

S obzirom da se isporučuje samo 75 mg 13C-uree, predoziranje se ne očekuje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Druga dijagnostička sredstva, ATK oznaka: V04CX

Nije opisana farmakodinamička aktivnost za količinu od 75 mg 13C-uree koja se primjenjuje u jednom izdisajnom testu.

Nakon peroralne ingestije obilježena urea dolazi do želučane sluznice. U prisutnosti bakterije

Helicobacter pylori 13C-urea se metabolizira enzimom ureazom bakterije Helicobacter pylori.

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O

Enzim ureaza 4NH3 + 213CO2

Ugljikov dioksid difundira u krvne žile. Odatle se prenosi kao bikarbonat u pluća i oslobađa kao

13CO2 s izdahnutim zrakom.

U prisutnosti bakterijske ureaze omjer izotopa 13C/12C znatno je izmijenjen. Udio 13CO2 u uzorcima izdahnutog zraka određuje se spektrometrijskom metodom mjerenja udjela mase izotopa (IRMS, engl. isotope-ratio-mass-spectrometry) i prikazuje se kao apsolutna razlika (vrijednost Δδ) između vrijednosti od 00 minuta do 30 minuta.

Samo Helicobacter pylori u želucu izlučuje ureazu. Ostale bakterije koje izlučuju ureazu rijetko su prisutne u želučanoj flori.

Δδ-vrijednost od 4‰ granična je između pozitivnog i negativnog nalaza pri dokazivanju Helicobacter pylori, što znači da Δδ-vrijednost veća od 4‰ upućuje na infekciju. U kliničkim ispitivanjima na 457 bolesnika, u usporedbi s patohistološkom dijagnozom infekcije bakterijom Helicobacter pylori iz bioptičkog uzorka, izdisajni je test pokazao osjetljivost u rasponu od 96,5% do 97,9% [95%-CI: 94,05% - 99,72%] i specifičnost u rasponu od 96,7 % do 100 %. [95 %-CI: 94,17 %-103,63 %], dok je u kliničkim ispitivanjima na 93 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina osjetljivost iznosila 97,7%

[90%-CI: 91,3 %], a postignuta je specifičnost od 96,0 % [90 %-CI: 89,7 %].

U nedostatku bakterijske ureaze cjelokupna količina primijenjene uree nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta metabolizirat će se isto kao i endogena urea. Amonijak nastao bakterijskom hidrolizom, kao što je prethodno opisano, uključuje se u metabolizam kao NH4+.

5.2Farmakokinetička svojstva

Peroralno primijenjena 13C-urea metabolizira se do ugljičnog dioksida i amonijaka, ili se uključi u metabolizam endogene uree organizma. Svaki porast 13CO će biti izmjeren izotopskom analizom.

Apsorpcija i raspodjela 13CO2 brže su od reakcije ureaze. Stoga je ograničavajući korak s obzirom na brzinu u cijelom procesu cijepanje 13C-uree ureazom iz Helicobacter pylori.

Samo u bolesnika pozitivnih na Helicobacter pylori primjena 75 mg obilježene uree dovodi do značajnog porasta 13CO2 u uzorku izdahnutog zraka tijekom prvih 30 minuta.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema značaja u odnosu na kliničku primjenu lijeka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Komplet za testiranje sastoji se od sljedećih dijelova:

broj

Dio

Količina

 

Posudica (volumena 10 ml, od polistirena s polietilenskim

 

zatvaračem) sadrži 75 mg 13C-uree u obliku praška za oralnu

 

otopinu

 

 

Označeni stakleni ili plastični spremnici za uzorkovanje, pohranu i

 

prijenos uzoraka izdahnutog zraka za analizu:

 

Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost

 

 

Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost

Savitljiva slamčica za sakupljanje uzoraka izdahnutog zraka u

odgovarajuće spremnike za uzorak

 

 

Obrazac za podatke o bolesniku

Uputa o lijeku

Kartica s naljepnicama s bar kodovima i naljepnica

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Test se mora provoditi u prisutnosti kvalificirane osobe.

2.Podatke o svakom bolesniku treba upisati u priloženi obrazac za podatke o bolesniku.

Preporučuje se da bolesnik pri testiranju bude u opuštenom položaju.

3.Testiranje počinje prikupljanjem uzoraka za određivanje osnovne vrijednosti (00-minutna vrijednost):

Iz kompleta za testiranje izvadite slamčicu i dvije epruvete za uzimanje uzoraka s oznakom „Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost“.

Uklonite čep s jedne od epruveta za uzimanje uzoraka, odmotajte slamčicu i umetnite je u epruvetu za uzimanje uzoraka.

Bolesnik polako izdiše kroz slamčicu sve dok se unutarnja površina epruvete za uzimanje uzoraka ne zamagli.

Stalnim izdisanjem bolesnik treba izvlačiti slamčicu i odmah zatvoriti epruvetu za uzimanje uzoraka čepom.

(Ako je epruveta za uzimanje uzoraka otvorena dulje od 30 sekundi, rezultati testa mogu biti lažni.)

Epruvetu za uzimanje uzoraka treba držati u uspravnom položaju i oko epruvete za uzimanje uzoraka nalijepiti naljepnicu s bar kodom označenu s „00-minutna vrijednost“ tako da linije bar koda budu vodoravne.

4.Ispunite drugu epruvetu za uzimanje uzoraka (Naljepnica: “Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost”) izdahnutim zrakom pridržavajući se istog postupka.

5.Odmah, bez odgađanja bolesnik mora popiti 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g citratne kiseline u 200 ml vode.

6.Potom slijedi pripremanje otopine za testiranje.

Iz seta za testiranje izvadite posudicu označenu s „prašak 13C-uree“, otvorite je i napunite običnom vodom do tri četvrtine volumena.

Pažljivo zatvorite posudicu i tresite je pažljivo dok se sav prašak ne otopi. Sadržaj prelijte u čašu.

Posudicu s 13C-ureom napunite vodom do vrha još dva puta, prelijevajući njezin sadržaj u čašu (ukupan volumen obične vode treba biti oko 30 ml).

7.Ovu otopinu za testiranje bolesnik mora odmah popiti te zabilježiti vrijeme uzimanja otopine.

8.Trideset minuta nakon primjene otopine za testiranje (točka 7), valja prikupiti uzorke s 30- minutnom vrijednošću u dva spremnika preostala u pakiranju testa (oznaka: „Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost ”), kako je to opisano pod koracima 3 do 4. Za ove uzorke upotrijebite naljepnice s bar kodovima i oznakom “30-minutna vrijednost ”.

9.Stavite odgovarajuću naljepnicu s bar kodom na obrazac s podacima o bolesniku. Na kraju zapečatite kutiju naljepnicom.

10.Epruvete s uzorcima treba poslati na analizu u ovlašteni laboratorij u originalnom pakiranju.

Analiza uzoraka izdahnutog zraka i specifikacije testa za laboratorije

Uzorci izdahnutog zraka, prikupljeni u staklene ili plastične epruvete za uzimanje uzoraka od 10 ml, analiziraju se spektrometrijskom metodom određivanja omjera mase izotopa (IRMS, engl. isotope ratio mass spectrometry).

Analiza omjera 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku sastavni je dio dijagnostičkog testa

Helicobacter Test INFAI. Točnost testa jako ovisi o kvaliteti analize izdahnutog zraka.

Specifikacija parametara analize izdahnutog zraka kao što su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja od osnovne su važnosti za točnost sustava.

Analizu treba provoditi u kvalificiranom laboratoriju. Slijedi opis validirane metode:

Priprema uzoraka za (IRMS)

Da bi se odredio omjer 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku masenom spektrometrijom ugljikov dioksid se mora izdvojiti iz izdahnutog zraka i uvesti u maseni spektrometar. Automatski sustav pripreme uzoraka u spektrometrima koji analiziraju masu izotopa koji je namijenjen za analizu izdahnutog zraka temelji se na tehnici odvajanja plinskom kromatografijom neprekinutog protoka.

Voda se uklanja iz uzorka pomoću hvatača vode Nafion ili plinsko-kromatografskog sustava za pripremu koji odvaja pojedine plinove u koloni plinskog kromatografa s helijem kao plinom nosiocem. Odvojene vrste plinova iz izdahnutog zraka pri prolasku kroz kolonu detektiraju se ionizacijskim detektorom. Frakcija ugljikovog dioksida koji se identificira po karakterističnom vremenu zadržavanja uvodi se u maseni spektrometar.

Analiza masenim spektrometrom

Da bi se analizirao odvojeni uzorak ugljikovog dioksida njegove molekule se moraju ionizirati, oblikovati u jednu zraku koja se ubrzava prolaskom kroz električno polje, zatim otklanja prolaskom kroz magnetsko polje te konačno detektira. Ovih pet postupaka odvija se u analizatoru masenog

spektrometra koji se sastoji od tri odvojena dijela: izvora, cijevi i kolektora. Ionizacija, oblikovanje zrake i ubrzanje događaju se u izvoru, magnetski otklon u cijevi, a detekcija u kolektoru.

Unos uzoraka

Dostupni su mnogi sustavi za unos uzoraka pomoću kojih se ugljikov dioksid uvodi u analizator. Za analizu izdahnutog zraka ključno je određivanje ugljikovog dioksida prema referentnom standardnom plinu za svaki pojedini uzorak. To osigurava visoku točnost sustava jer se sadržaj izotopa u ugljikovom dioksidu izračunava u odnosu na neovisni standard.

Specifikacije za određivanje omjera 13C/12C

Koncept izdisajnog testa temelji se na primjeni uree specifično označene s 13C, a mjeri se 13CO2 u izdahnutom zraku iskorištenih metabolita.

Maseni spektrometar mora odgovarati specifikacijama u nastavku:

Višestruko ponavljanje analize: najmanje 3 ponovljene analize istog uzorka tijekom postupka.

Zaštićeni pristup:

pohranjivanje operativnih parametara i rezultata pod zaštićenim

 

pristupom zbog sprečavanja mogućnosti kasnije manipulacije

Prilagođavanje:

13C/12C-omjer s obzirom na standard Pee Dee Beliminate (PDB)

Volumen uzorka:

< 200 µl

Glavni testovi za potvrdu specifikacija su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja.

Svi maseni spektrometri za izdisajni test moraju odgovarati sljedećim specifikacijama:

Linearnost:

≤ 0,5 ‰ za uzorke izdahnutog zraka koji variraju između 1% i 7% u

 

koncentraciji CO2.

Stabilnost:

≤ 0,2 ‰ na 10 uzastopnih pulseva

Preciznost mjerenja:

≤ 0,3‰ za 13C u prirodnoj zastupljenosti uz korištenje epruvete za

 

uzimanje uzoraka izdahnutog zraka od 10 ml s koncentracijom 3% CO2

 

u izdahnutom zraku.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori je prisutna, ako je razlika omjera 13C/12C početne vrijednosti i 30-minutne vrijednosti veća od 4,0‰.

Može se koristiti i bilo koja druga prikladna, validirana metoda, ako se izvodi u ovlaštenom laboratoriju.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Njemačka

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/045/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14 kolovoza 1997

Datum posljednje obnove odobrenja: 14 kolovoza 2007

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Helicobacter Test INFAI 75 mg prašak za oralnu otopinu

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna posudica sadrži 75 mg praška 13C-uree.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Bijeli, kristalični prašak za oralnu otopinu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Helicobacter Test INFAI se može primjenjivati za in vivo dijagnosticiranje infekcije želuca i dvanaesnika Helicobacter pylori u:

-odraslih,

-adolescenata sa suspektnom peptičkom ulkusnom bolešću.

Ovaj lijek se koristi isključivo u dijagnostičke svrhe.

4.2 Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora primjenjivati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Helicobacter Teast INFAI je izdisajni test za jednokratnu primjenu. Bolesnici od 12 godina moraju uzeti sadržaj jedne posudice sa 75 mg.

Način primjene

Za izvođenje testa u bolesnika od 12 godina i starijih potrebno je 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g limunske kiseline u 200 ml vode (kao obrok prije testa) i voda iz slavine (za otapanje 13C-uree u prahu).

Bolesnik mora biti natašte najmanje 6 sati, po mogućnosti preko noći. Postupak testiranja traje otprilike 40 minuta.

Ukoliko je potrebno ponoviti postupak testiranja, to treba učiniti najranije sljedeći dan.

Supresija bakterije Helicobacter pylori može dati lažno negativne rezultate. Stoga test treba obaviti najmanje četiri tjedna nakon završene sistemske antibakterijske terapije te dva tjedna nakon posljednje doze antisekretornih lijekova. Obje vrste terapije mogu interferirati sa statusom bakterije

Helicobacter pylori. To je posebice važno nakon provođenja eradikacijske terapije Helicobactera.

Važno je pravilno se pridržavati uputa za uporabu (vidjeti dio 6.6), u slučaju ne pridržavanja uputa pouzdanost rezultata može biti upitna.

4.3 Kontraindikacije

Test se ne smije koristiti u bolesnika s dokazanom ili suspektnom želučanom infekcijom ili atrofičnim gastritisom jer ova stanja mogu utjecati na urea izdisajni test (vidjeti dio 4.2).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pozitivan test nije sam za sebe dovoljna indikacija za eradikacijsku terapiju. Diferencijalno dijagnostički može biti indicirana invazivna endoskopska metoda kako bi se ispitala prisutnost neke od komplikacija, primjerice, ulkus, autoimuni gastritis ili zloćudne bolesti.

Nema dovoljno podataka o dijagnostičkoj pouzdanosti Helicobacter Test INFAI da bi se mogla preporučiti njegova uporaba u bolesnika s gastrektomijom.

Za djecu u dobi od treće godine, dostupna je inačica Heliobacter Test INFAI za djecu od 3 do 11 godina.

U pojedinim slučajevima gastritisa A (atrofični gastritis) izdisajni test može biti lažno pozitivan. Možda će biti potrebni drugi testovi kako bi se potvrdila infekcija Helicobacterom pylori.

Ako bolesnik povraća tijekom postupka, testiranje je potrebno ponoviti, no to treba napraviti natašte i najranije sljedećeg dana (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na rezultate testa Helicobacter Test INFAI utjecat će svi lijekovi koji djeluju na Helicobacter pylori ili aktivnosti ureaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne očekuje se da bi test mogao biti štetan tijekom trudnoće ili dojenja.

Preporučuje se da se zabilježe informacije o lijekovima za eradikacijsku terapiju koji su korišteni tijekom trudnoće i dojenja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Helicobacter Test INFAI ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Nema poznatih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

S obzirom da se isporučuje samo 75 mg 13C-uree, predoziranje se ne očekuje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Druga dijagnostička sredstva, ATK oznaka: V04CX

Nije opisana farmakodinamička aktivnost za količinu od 75 mg 13C-uree koja se primjenjuje u jednom izdisajnom testu.

Nakon peroralne ingestije obilježena urea dolazi do želučane sluznice. U prisutnosti bakterije

Helicobacter pylori 13C-urea se metabolizira enzimom ureazom bakterije Helicobacter pylori.

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O Enzim ureaza 4NH3 + 213CO2

Ugljikov dioksid difundira u krvne žile. Odatle se prenosi kao bikarbonat u pluća i oslobađa kao

13CO2 s izdahnutim zrakom.

U prisutnosti bakterijske ureaze omjer izotopa 13C/12C znatno je izmijenjen. Udio 13CO2 u uzorcima izdahnutog zraka određuje se metodom nedisperzivne infracrvene spektrometrije (NIRD) i izražava kao apsolutna razlika (vrijednost Δδ) između vrijednosti od 00 minuta i do30 minuta.

Samo Helicobacter pylori u želucu izlučuje ureazu. Ostale bakterije koje izlučuju ureazu rijetko su prisutne u želučanoj flori.

Δδ-vrijednost od 4‰ granična je između pozitivnog i negativnog nalaza pri dokazivanju Helicobacter pylori, što znači da Δδ-vrijednost veća od 4‰ upućuje na infekciju. U kliničkim ispitivanjima na 457 bolesnika u usporedbi s patohistološkom dijagnozom infekcije bakterijom Helicobacter pylori iz bioptičkog uzorka, izdisajni je test pokazao osjetljivost u rasponu od 96,5% do 97,9% [95%-CI: 94,05 % - 99,72 %] i specifičnost u rasponu od 96,7 % do 100 %. [95 %-CI: 94,17 % - 103,63 %].

U nedostatku bakterijske ureaze cjelokupna količina primijenjene uree nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta metabolizirat će se isto kao i endogena urea. Amonijak nastao bakterijskom hidrolizom, kao što je prethodno opisano, uključuje se u metabolizam kao NH4+.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Peroralno primijenjena 13C-urea metabolizira se do ugljičnog dioksida i amonijaka, ili se uključi u metabolizam endogene uree organizma. Svaki porast 13CO2 će biti izmjeren izotopskom analizom.

Apsorpcija i raspodjela 13CO2 brže su od reakcije ureaze. Stoga je ograničavajući korak s obzirom na brzinu u cijelom procesu cijepanje 13C-uree ureazom iz Helicobacter pylori.

Samo u bolesnika pozitivnih na Helicobacter pylori primjena 75 mg obilježene uree dovodi do značajnog porasta 13CO2 u uzorku izdahnutog zraka tijekom prvih 30 minuta.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema značaja u odnosu na kliničku primjenu lijeka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Komplet za testiranje sastoji se od sljedećih dijelova:

broj

Dio

Količina

 

Posudica (volumena 10 ml, od polistirena s polietilenskim

 

zatvaračem) sadrži 75 mg 13C-uree u obliku praška za oralnu

 

otopinu

 

Vrećice za izdahnuti zrak:

 

 

Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost

 

Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost

Savitljiva slamčica za sakupljanje uzoraka izdahnutog zraka u

odgovarajuću vrećicu za izdahnuti zrak

 

 

Obrazac za podatke o bolesniku

Uputa o lijeku

Kartica s naljepnicama s bar kodovima i naljepnica

Komplet za test sadrži 50 spremnika s dodatnim komponentama:

Broj

Dio

Količina

 

Posudica (volumena 10 ml, od polistirena s polietilenskim

 

zatvaračem) sadrži 75 mg 13C-uree u obliku praška za oralnu

 

otopinu

 

 

Vrećice za izdahnuti zrak:

 

Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost

 

Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost

Savitljiva slamčica za sakupljanje uzoraka izdahnutog zraka u

odgovarajuće vrećice za izdahnuti zrak

 

 

Obrazac za podatke o bolesniku

Uputa o lijeku

Kartica s naljepnicama s bar kodovima i naljepnica

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Test se mora provoditi u prisutnosti kvalificirane osobe.

2.Podatke o svakom bolesniku treba upisati u priloženi obrazac za podatke o bolesniku.

Preporučuje se da bolesnik pri testiranju bude u opuštenom položaju.

3.Testiranje počinje prikupljanjem uzoraka za određivanje osnovne vrijednosti (00-minutna vrijednost).

Iz kompleta za testiranje izvadite slamčicu i vrećicu za izdahnuti zrak s oznakom „Vrijeme uzorkovanja: 00 minutna vrijednost“.

Uklonite čep s vrećice za izdahnuti zrak, odmotajte slamčicu i umetnite je u vrećicu za izdahnuti zrak.

Bolesnik polako izdiše kroz slamčicu.

Stalnim izdisanjem bolesnik treba izvlačiti slamčicu i odmah zatvoriti vrećicu za izdahunuti zrak čepom.

(Ako je vrećica za izdahnuti zrak otvorena dulje od 30 sekundi, rezultati testa mogu biti lažni.)

Vrećicu za izdahnuti zrak treba držati u uspravnom položaju i na vrećicu za izdahnuti zrak nalijepiti naljepnicu s bar kodom označenu s „00-minutna vrijednost“.

4.Odmah, bez odgađanja bolesnik mora popiti 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g citratne kiseline u 200 ml vode.

5.Potom slijedi pripremanje otopine za testiranje.

Iz seta za testiranje izvadite posudicu označenu s „prašak 13C-urea“, otvorite je i napunite običnom vodom do tri četvrtine volumena.

Pažljivo zatvorite posudicu i tresite je pažljivo dok se sav prašak ne otopi. Sadržaj prelijte u čašu.

Posudicu s 13C-ureom napunite vodom do vrha još dva puta, prelijevajući njezin sadržaj u čašu (ukupan volumen obične vode treba biti oko 30 ml).

6.Ovu otopinu za testiranje bolesnik mora odmah popiti te zabilježiti vrijeme uzimanja otopine.

7.Trideset minuta nakon primjene otopine za testiranje (točka 6), valja prikupiti uzorak s 30- minutnom vrijednošću u vrećicu za izdahnuti zrak (oznaka: „Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost”), kako je to opisano pod koracima 3 do 4. Za ove uzorke upotrijebite naljepnice s bar kodovima i oznakom“ 30-minutna vrijednost”.

8.Stavite odgovarajuću naljepnicu s bar kodom na obrazac s podacima o bolesniku. Na kraju zapečatite kutijicu naljepnicom.

9.Vrećice s uzorcima izdahnutog zraka treba poslati na analizu u ovlašteni laboratorij u originalnom pakiranju.

Analiza uzoraka izdahnutog zraka i specifikacije testa za laboratorije

Uzorci izdahnutog zraka, prikupljeni u vrećice za izdahnuti zrak od 100 ml analiziraju se metodom nedisperzivne infracrvene spektrometrije (NDIR, engl. non-dispersive infrared spectrometry).

Analiza omjera 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku sastavni je dio dijagnostičkog testa Helicobacter Test INFAI. Točnost testa jako ovisi o kvaliteti analize izdahnutog zraka. Specifikacija parametara analize izdahnutog zraka kao što su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja od osnovne su važnosti za točnost sustava.

Analizu treba provoditi u kvalificiranom laboratoriju. Preporučuje se provesti analizu čim prije, a najkasnije do 4 tjedna nakon uzimanja uzoraka izdahnutog zraka.

Slijedi opis validirane metode:

Priprema uzoraka za infracrvenu spektroskopiju (NDIR)

Omjer 13C/12C ugljikovog dioksida određuje se izravno u izdahnutom zraku. Izdahnuti zrak iz vrećica uvodi se u NDIR spektrometar korištenjem promjenjive plinske pumpe. Konstantan sadržaj vode u uzorku izdahnutog zraka održava se pomoću Nafion hvatača vode. Zrak bez CO2 (kontrolni plin) koji je potreban za baždarenje i mjerenje, proizvodi se pomoću integriranog apsorbera CO2 u analizatoru.

Analiza infracrvenom spektroskopijom

Da bi se analizirao ugljikov dioksid u uzorku izdahnutog zraka, iz izvora infracrvenog zračenja naizmjenično se šalje široki snop zraka kroz komoru za mjerenje i referentnu komoru cijepanjem zraka zračenja. Modulirane infracrvene zrake zatim ulaze u infracrvene detektore.To su dvoslojni

detektori prijenosa s prednjom ili stražnjom komorom od kojih je svaka napunjena jednim izotopno

čistim plinom koji će se mjeriti (13CO2 odnosno 12CO2 ). Infracrveno zračenje u komori za mjerenje oslabljeno je plinskom komponentom koja se mjeri. Tako se poremeti radijacijska ravnoteža između mjerene i komparativne zrake. Posljedica toga je fluktuacija temperature koja uzrokuje fluktuaciju tlaka u prednjoj komori infracrvenog detektora. Membranski kondenzator povezan s ovom komorom, koji je izložen direktnom naponu visokog otpora, pretvara ove fluktuacije tlaka u izmjenični napon, koji je mjera izotopnog sastava ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku.

Unos uzoraka

Poluautomatski sustav za unošenje uzoraka injektira mjereni plin u određenim količinama u početni plin koji cirkulira u infracrvenom spektrometru. To omogućuje određivanje omjera 13C/12C kod bilo koje koncentracije CO2 veće od 1%

Specifikacije za određivanje omjera 13C/12C

Izdisajni test temelji se na peroralnoj primjeni uree obilježene ugljikom 13C, čija se enzimska hidroliza može pratiti mjerenjem 13CO2 u izdahnutom zraku korištenjem nedisperzivne infracrvene spektrometrije.

Infracrveni spektrometri za izdisajni test moraju odgovarati sljedećim specifikacijama:

Višestruko ponavljanje analize: najmanje 3 ponovljene analize istog uzorka tijekom postupka.

Zaštićeni pristup:pohranjenjivanje operativnih parametara i rezultata pod zaštićenim pristupom zbog sprečavanja mogućnosti kasnije manipulacije

Za potvrdu specifikacija potrebno je testirati linearnost, stabilnost i preciznost mjerenja.

Prilagodba nulte točke detektora putem kontrolnog plina koji se proizvodi u spektrometru. Prilagodba završne točke detektora putem kalibracijskih plinova točno poznate koncentracije.

Linearnost:

≤ 0,5 ‰ za uzorke izdahnutog zraka koji variraju između 1% i 7% u

 

koncentraciji CO2.

Stabilnost:

≤ 0,3 ‰ na 10 uzastopnih pulseva

Preciznost mjerenja:

≤ 0,5‰ za 13C u prirodnoj zastupljenosti uz korištenje vrećice za

 

izdahnuti zrak od 100 ml s koncentracijom 3% CO2 u izdahnutom

 

zraku.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori je prisutna, ako je razlika omjera 13C/12C početne vrijednosti i 30-minutne vrijednosti veća od 4,0‰.

Može se koristiti i bilo koja druga prikladna, validirana metoda, ako se izvodi u ovlaštenom laboratoriju.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Njemačka

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/045/002

EU/1/97/045/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14 kolovoza 1997

Datum posljednje obnove odobrenja: 14 kolovoza 2007

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Helicobacter Test INFAI za djecu u dobi od 3-11 godina, 45 mg praška za oralnu otopinu

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna posudica sadrži 45 mg praška 13C-uree.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Bijeli, kristalični prašak za oralnu otopinu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Helicobacter Test INFAI za djecu u dobi od 3 do 11 godina može se primjenjivati za in vivo dijagnosticiranje infekcije želuca i dvanaesnika bakterijom Helicobacter pylori:

-za procjenu uspješnosti liječenja eradikacijskom terapijom, ili

-kada nije moguće primijeniti invazivne dijagnostičke metode, ili

-kada su nalazi dobiveni invazivnim metodama proturječni.

Ovaj lijek se koristi isključivo u dijagnostičke svrhe.

4.2 Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora primjenjivati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Helicobacter Test INFAI za djecu u dobi od 3 do 11 godina je izdisajni test za jednokratnu primjenu. Djeca u dobi od 3 godina trebaju uzeti sadržaj jednog spremnika od 45 mg.

Način primjene

Za bolesnike u dobi od 3 do 11 godina za provođenje testa potrebno je 100 ml 100%-tnog soka od naranče (kao obrok prije testa) i voda iz slavine (za otapanje13C-urea u prahu).

Bolesnik mora biti natašte najmanje 6 sati, po mogućnosti preko noći. Postupak testiranja traje otprilike 40 minuta.

Ukoliko je potrebno ponoviti postupak testiranja, to treba učiniti najranije sljedeći dan.

Supresija bakterije Helicobacter pylori može dati lažno negativne rezultate. Stoga test treba obaviti najmanje četiri tjedna nakon završene sistemske antibakterijske terapije te dva tjedna nakon posljednje doze antisekretornih lijekova. Obje vrste terapije mogu interferirati sa statusom bakterije

Helicobacter pylori. To je posebice važno nakon provođenja eradikacijske terapije Heliobactera.

Važno je pravilno se pridržavati uputa za uporabu na (vidjeti dio 6.6), u slučaju nepridržavanja uputa pouzdanost rezultata može biti upitna.

4.3 Kontraindikacije

Test se ne smije koristiti u bolesnika s dokazanom ili suspektnom želučanom infekcijom ili atrofičnim gastritisom jer ova stanja mogu utjecati na urea izdisajni test (vidjetio dio 4.2).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pozitivan test nije sam za sebe dovoljna indikacija za eradikacijsku terapiju. Diferencijalno dijagnostički može biti indicirana invazivna endoskopska metoda kako bi se ispitala prisutnost neke odkomplikacija, npr. ulkus, autoimuni gastritis ili zloćudne bolesti.

Nema dovoljno podataka o dijagnostičkoj pouzdanosti Helicobacter Test INFAI u djece u dobi između 3 i 11 godina da bi se preporučila njegova uporaba u bolesnika s gastrektomijom te u bolesnika mlađih od tri godine.

U pojedinim slučajevima gastritisa A (atrofični gastritis) izdisajni test može biti lažno pozitivan. Možda će biti potrebni drugi testovi kako bi se potvrdila infekcija Helicobacterom pylori.

Ako bolesnik povraća tijekom postupka, testiranje je potrebno ponoviti, no to treba napraviti natašte i najranije sljedećeg dana (vidjeti dio 4.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na rezultate testa Helicobacter Test INFAI za djecu u dobi od 3 do 11 godina utjecat će svi lijekovi koji djeluju na Helicobacter pylori ili aktivnosti ureaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nije primjenjivo.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nema.

4.8 Nuspojave

Nema poznatih

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

S obzirom da se isporučuje samo 45 mg 13C-uree, predoziranje se ne očekuje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Druga dijagnostička sredstva, ATK oznaka: V04CX

Nije opisana farmakodinamička aktivnost za količinu od 45 mg 13C-uree koja se primjenjuje u jednom izdisajnom testu.

Nakon peroralne ingestije obilježena urea dolazi do želučane sluznice. U prisutnosti bakterije

Helicobacter pylori 13C-urea se metabolizira enzimom ureazom bakterije Helicobacter pylori.

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O Enzim ureaza 4NH3 + 213CO2

Ugljikov dioksid difundira u krvne žile. Odatle se prenosi kao bikarbonat u pluća i oslobađa kao

13CO2 s izdahnutim zrakom.

U prisutnosti bakterijske ureaze omjer izotopa 13C/12C znatno je izmijenjen. Udio 13CO2 u uzorcima izdahnutog zraka određuje se spektrometrijskom metodom mjerenja udjela mase izotopa (IRMS, engl.

– isotope ratio mass spectrometry) i prikazuje se kao apsolutna razlika (vrijednost Δδ) između vrijednosti od 00 minuta do 30 minuta.

Samo Helicobacter pylori u želucu izlučuje ureazu. Ostale bakterije koje izlučuju ureazu rijetko su prisutne u želučanoj flori.

Δδ-vrijednost od 4‰ granična je između pozitivnog i negativnog nalaza pri dokazivanju Helicobacter pylori, što znači da Δδ vrijednost veća od 4‰ upućuje na infekciju.U kliničkim ispitivanjima na 168 bolesnika u dobi od 3do 11 godina uspoređeni su nalazi pozitivnog izdisajnog testa s patohistološki dokazanom infekcijom Helicobacterom pylori iz bioptičkog uzorka, izdisajni je test pokazao osjetljivost od 98,4 % [ 90 %-CI: ≥ 93,9 %] i specifičnost od 98,1 % [90 %-CI: ≥ 95,1 %].

U nedostatku bakterijske ureaze cjelokupna količina primijenjene uree nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta metabolizirat će se isto kao i endogena urea. Amonijak nastao bakterijskom hidrolizom, kao što je prethodno opisano, uključuje se u metabolizam kao NH4+.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Peroralno primijenjena 13C-urea metabolizira se do ugljičnog dioksida i amonijaka, ili se uključi u metabolizam endogene uree organizma. Svaki porast 13CO2 će biti izmjeren izotopskom analizom.

Apsorpcija i raspodjela 13CO2 brže su od reakcije ureaze. Stoga je ograničavajući korak s obzirom na brzinu u cijelom procesu cijepanje 13C-uree ureazom iz Helicobacter pylori.

Samo u bolesnika pozitivnih na Helicobacter pylori primjena 45 mg obilježene uree dovode do značajnog porasta 13CO2 u uzorku izdahnutog zraka tijekom prvih 30 minuta.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema značaja u odnosu na kliničku primjenu lijeka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Komplet za testiranje sastoji se od sljedećih dijelova:

Broj

Dio

Količina

 

Posudica (volumena 10 ml, od polistirena s polietilenskim

 

zatvaračem) sadrži 45 mg 13C-uree u obliku praška za oralnu

 

otopinu

 

 

Označeni stakleni ili plastični spremnici za uzorkovanje, pohranu i

 

prijenos uzoraka izdahnutog zraka za analizu:

 

Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost

 

 

Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost

Savitljiva slamčica za sakupljanje uzoraka izdahnutog zraka u

odgovarajuće spremnike za uzorak

 

 

Obrazac za podatke o bolesniku

Uputa o lijeku

Kartica s naljepnicama s bar kodovima i naljepnica

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Test se mora provoditi u prisutnosti kvalificirane osobe.

2.Podatke o svakom bolesniku treba upisati u priloženi obrazac za podatke o bolesniku.

Preporučuje se da bolesnik pri testiranju bude u opuštenom položaju.

3.Testiranje počinje prikupljanjem uzoraka za određivanje osnovne vrijednosti (00-minutna vrijednost).

Iz kompleta za testiranje izvadite slamčicu i dvije epruvete za uzimanje uzoraka s oznakom „Vrijeme uzorkovanja 00-minutna vrijednost“.

Uklonite čep s jedne od epruveta za uzimanje uzoraka, odmotajte slamčicu i umetnite je u epruvetu.

Bolesnik polako izdiše kroz slamčicu sve dok se unutarnja površina epruvete za uzimanje uzoraka ne zamagli.

Stalnim izdisanjem bolesnik treba izvlačiti slamčicu i odmah zatvoriti epruvetu za za uzimanje uzoraka čepom.

(Ako je epruveta za uzimanje uzoraka otvorena dulje od 30 sekundi, rezultati testa mogu biti lažni.)

Epruvetu za uzimanje uzoraka treba držati u uspravnom položaju i oko epruvete za uzimanje uzoraka nalijepiti naljepnicu s bar kodom označenu s „00-minutna vrijednost“ tako da linije bar koda budu vodoravne.

4.Ispunite drugu epruvetu za uzimanje uzoraka (Naljepnica:“Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost”) izdahnutim zrakom pridržavajući se istog postupka.

5.Odmah, bez odgađanja bolesnik mora popiti 100 ml 100%-tnog soka od naranče.

6.Potom slijedi pripremanje otopine za testiranje.

Iz seta za testiranje izvadite posudicu označenu s „prašak 13C-uree“, otvorite je i napunite običnom vodom do tri četvrtine volumena.

Pažljivo zatvorite posudicu i tresite je pažljivo dok se sav prašak ne otopi. Sadržaj prelijte u čašu.

Posudicu s 13C-ureom napunite vodom do vrha još dva puta, prelijevajući njezin sadržaj u čašu (ukupan volumen obične vode treba biti oko 30 ml).

7.Ovu otopinu za testiranje bolesnik mora odmah popiti te zabilježiti vrijeme uzimanja otopine.

8.Trideset minuta nakon primjene otopine za testiranje (točka 7), valja prikupiti uzorke s 30- minutnom vrijednošću u dva spremnika preostala u pakiranju testa (oznaka: „Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost”), kako je to opisano pod koracima 3 do 4. Za ove uzorke upotrijebite naljepnicu s bar kodom i oznakom “30-minutna vrijednost”.

9.Stavite odgovarajuću naljepnicu s bar kodom na obrazac s podacima o bolesniku. Na kraju zapečatite paket naljepnicom.

10.Epruvete s uzorcima treba poslati na analizu u ovlašteni laboratorij u originalnom pakiranju.

Analiza uzoraka izdahnutog zraka i specifikacije testa za laboratorije

Uzorci izdahnutog zraka, prikupljeni u staklene ili plastične epruvete za uzimanje uzoraka od 10 ml, analiziraju se spektrometrijskom metodom određivanja omjera mase izotopa (IRMS, engl. isotope ratio mass spectrometry)

Analiza omjera 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku sastavni je dio dijagnostičkog testa Helicobacter Test INFAI. Točnost testa jako ovisi o kvaliteti analize izdahnutog zraka. Specifikacija parametara analize izdahnutog zraka kao što su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja od osnovne su važnosti za točnost sustava.

Analizu treba provoditi u kvalificiranim laboratorijima. Slijedi opis validirane metode:

Priprema uzoraka za (IRMS)

Da bi se odredio omjer 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku masenom spektrometrijom, ugljikov dioksid se mora izdvojiti iz izdahnutog zraka i uvesti u maseni spektrometar. Automatski sustav pripreme uzoraka u spektrometrima koji analiziraju masu izotopa koji je namijenjen za analizu izdahnutog zraka temelji se na tehnici odvajanja plinskom kromatografijom neprekinutog protoka.

Voda se uklanja iz uzorka pomoću hvatača vode Nafion ili plinsko-kromatografskog sustava za pripremu koji odvaja pojedine plinove u koloni plinskog kromatografa s helijem kao plinom nosiocem. Odvojene vrste plinova iz izdahnutog zraka pri prolasku kroz kolonu detektiraju se ionizacijskim detektorom. Frakcija ugljikovog dioksida koji se identificira po karakterističnom vremenu zadržavanja uvodi se u maseni spektrometar.

Analiza masenim spektrometrom

Da bi se analizirao odvojeni uzorak ugljikovog dioksida njegove molekule se moraju ionizirati, oblikovati u jednu zraku koja se ubrzava prolaskom kroz električno polje, zatim otklanja prolaskom kroz magnetsko polje te konačno detektira. Ovih pet postupaka odvija se u analizatoru masenog spektrometra koji se sastoji od tri odvojena dijela: izvora, cijevi i kolektora. Ionizacija, oblikovanje zrake i ubrzanje događaju se u izvoru, magnetski otklon u cijevi, a detekcija u kolektoru.

Unos uzoraka

Dostupni su mnogi sustavi za unos uzoraka pomoću kojih se ugljikov dioksid uvodi u analizator. Za analizu izdahnutog zraka ključno je određivanje ugljikovog dioksida prema referentnom standardnom plinu za svaki pojedini uzorak. To osigurava visoku točnost sustava jer se sadržaj izotopa u ugljikovom dioksidu izračunava u odnosu na neovisni standard.

Specifikacije za određivanje omjera 13C/12C

Koncept izdisajnog testa temelji se na primjeni uree specifično označene s 13C, a mjeri se 13CO2 u izdahnutom zraku iskorištenih metabolita.

Maseni spektrometar mora odgovarati specifikacijama u nastavku:

Višestruko ponavljanje analize:

najmanje 3 ponovljene analize istog uzorka tijekom postupka.

Zaštitićeni pristup:

pohranjivanje operativnih parametara i rezultata pod zaštićenim

 

pristupom zbog sprečavanja mogućnosti kasnije manipulacije

Prilagođavanje:

13C/12C-omjer s obzirom na standard Pee Dee Beliminate (PDB)

Volumen uzorka:

< 200 µl

Glavni testovi za potvrdu specifikacija su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja.

Svi maseni spektrometri za izdisajni test moraju odgovarati sljedećim specifikacijama:

Linearnost:

≤ 0,5 ‰ za uzorke izdahnutog zraka koji variraju između 1% i 7%

 

u koncentracijiCO2.

Stabilnost:

≤ 0,2 ‰ na 10 uzastopnih pulseva

Preciznost mjerenja:

≤ 0,3‰ za 13C u prirodnoj zastupljenosti uz korištenje epruvete za

 

uzimanje uzoraka izdahnutog zraka od 10 ml s koncentracijom 3%

 

CO2 u izdahnutom zraku.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori je prisutna, ako je razlika omjera 13C/12C početne vrijednosti i 30-minutne vrijednosti veća od 4,0‰.

Može se koristiti i bilo koja druga prikladna, validirana metoda, ako se izvodi u ovlaštenom laboratoriju.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Njemačka

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/045/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14 kolovoza 1997

Datum posljednje obnove odobrenja: 14 kolovoza 2007

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Helicobacter Test INFAI 75 mg prašak za oralnu otopinu

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna posudica sadrži 75 mg praška 13C-uree.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Bijeli, kristalični prašak za oralnu otopinu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Helicobacter Test INFAI se može primjenjivati za in vivo dijagnosticiranje infekcije želuca i dvanaesnika Helicobacterom pylori u:

-odraslih,

-adolescenata sa suspektnom peptičkom ulkusnom bolešću.

Ovaj lijek se koristi isključivo u dijagnostičke svrhe.

4.2 Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora primjenjivati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Helicobacter Test INFAI je izdisajni test za jednokratnu primjenu. Bolesnici stariji od 12 godina moraju uzeti sadržaj jedne posudice sa 75 mg.

Način primjene

Za izvođenje testa u bolesnika od 12 godina i starijih potrebno je 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g limunske kiseline u 200 ml vode (kao obrok prije testa) i voda iz slavine (za otapanje 13C-uree u prahu).

Bolesnik mora biti natašte najmanje 6 sati, po mogućnosti preko noći. Postupak testiranja traje otprilike 40 minuta.

Ukoliko je potrebno ponoviti postupak, to treba učiniti najranije sljedeći dan.

Supresija bakterije Helicobacter pylori može dati lažno negativne rezultate. Stoga test treba obaviti najmanje četiri tjedna nakon završene sistemske antibakterijske terapije te dva tjedna nakon posljednje doze antisekretornih lijekova. Obje vrste terapije mogu interferirati sa statusom bakterije

Helicobacter pylori. To je posebice važno nakon provođenja eradikacijske terapije Helicobactera.

Važno je pravilno se pridržavati uputa za uporabu (vidjeti dio 6.6), u slučaju nepridržavanja uputa pouzdanost rezultata može biti upitna.

4.3 Kontraindikacije

Test se ne smije koristiti u bolesnika s dokazanom ili suspektnom želučanom infekcijom ili atrofičnim gastritisom jer ova stanja mogu utjecati na urea izdisajni test (vidjeti dio 4.2).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pozitivan test nije sam za sebe dovoljna indikacija za eradikacijsku terapiju. Diferencijalno dijagnostički može biti indicirana invazivna endoskopska metoda kako bi se ispitala prisutnost neke od komplikacija, npr. ulkus, autoimuni gastritis ili zloćudne bolesti.

Nema dovoljno podataka o dijagnostičkoj pouzdanosti Helicobacter Test INFAI da bi se mogla preporučiti njegova uporaba u bolesnika s gastrektomijom.

Za djecu u dobi od treće godine, dostupna je inačica Heliobacter Testa INFAI za djecu od 3 do 11 godina.

U pojedinim slučajevima gastritisa A (atrofični gastritis) izdisajni test može biti lažno pozitivan. Možda će biti potrebni drugi testovi kako bi se potvrdila infekcija Helicobacterom pylori.

Ako bolesnik povraća tijekom postupka, testiranje je potrebno ponoviti, no to treba napraviti natašte i najranije sljedećeg dana (vidjeti dio 4.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na rezultate testa Helicobacter Test INFAI utjecat će svi lijekovi koji djeluju na Helicobacter pylori ili aktivnosti ureaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne očekuje se da bi test mogao biti štetan tijekom trudnoće ili dojenja.

Preporučuje se da se zabilježe informacije o lijekovima za eradikacijsku terapiju koji su korišteni tijekom trudnoće i dojenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada ssa strojevima

Helicobacter Test INFAI ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Nema poznatih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

S obzirom da se isporučuje samo 75 mg 13C-uree, predoziranje se ne očekuje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Druga dijagnostička sredstva, ATK oznaka: V04CX

Nije opisana farmakodinamička aktivnost za količinu od 75 mg 13C-uree koja se primjenjuje u jednom izdisajnom testu.

Nakon peroralne ingestije obilježena urea dolazi do želučane sluznice. U prisutnosti bakterije

Helicobacter pylori 13C-urea se metabolizira enzimom ureazom bakterije Helicobacter pylori.

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O Enzim ureaza 4NH3 + 213CO2

Ugljikov dioksid difundira u krvne žile. Odatle se prenosi kao bikarbonat u pluća i oslobađa kao

13CO2 s izdahnutim zrakom.

U prisutnosti bakterijske ureaze omjer izotopa 13C/12C znatno je izmijenjen.

Udio 13CO2 u uzorcima izdahnutog zraka određuje se metodom nedisperzivne infracrvene spektrometrije (NIRD) i izražava kao apsolutna razlika (vrijednost Δδ) između vrijednosti od 00 minuta i do 30 minuta.

Samo Helicobacter pylori u želucu izlučuje ureazu. Ostale bakterije koje izlučuju ureazu rijetko su prisutne u želučanoj flori.

Δδ-vrijednost od 4‰ granična je između pozitivnog i negativnog nalaza pri dokazivanju Helicobacter pylori, što znači da Δδ-vrijednost veća od 4‰ upućuje na infekciju. U kliničkim ispitivanjima na 457 bolesnika u usporedbi s patohistološkom dijagnozom infekcije bakterijom Helicobacter pylori iz bioptičkog uzorka, izdisajni je test pokazao osjetljivost u rasponu od 96,5% do 97,9% [95%-CI: 94,05% 94,05 % - 99,72 %] i specifičnost u rasponu od 96,7 % do 100 %. [95 %-CI: 94,17 % - 103,63 %].

U nedostatku bakterijske ureaze cjelokupna količina primijenjene uree nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta metabolizirat će se na isti način kao i endogena urea. Amonijak nastao bakterijskom hidrolizom, kao što je prethodno opisano, uključuje se u metabolizam kao NH4+.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Peroralno primijenjena 13C-urea metabolizira se do ugljičnog dioksida i amonijaka, ili se uključi u metabolizam endogene uree organizma. Svaki porast 13CO2 će biti izmjeren izotopskom analizom.

Apsorpcija i raspodjela 13CO2 brže su od reakcije ureaze. Stoga je ograničavajući korak s obzirom na brzinu u cijelom procesu cijepanje 13C-uree ureazom iz Helicobacter pylori.

Samo u bolesnika pozitivnih na Helicobacter pylori primjena 75 mg obilježene uree dovodi do značajnog porasta 13CO2 u uzorku izdahnutog zraka tijekom prvih 30 minuta.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema značaja u odnosu na kliničku primjenu lijeka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Komplet za testiranje sastoji se od 50 spremnika s dodatnim komponentama:

Broj

Dio

Količina

 

Posudica (volumena 10 ml, od polistirena sa s polietilenskim

 

zatvaračem ) sadrži 75 mg 13C-uree u obliku praška za oralnu

 

otopinu

 

Obrazac za podatke o bolesniku

Uputa o lijeku

Kartica s naljepnicama s bar kodovima i naljepnicom

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Test se mora provoditi u prisutnosti kvalificirane osobe.

2.Podatke o svakom bolesniku treba upisati u priloženi obrazac za podatke o bolesniku.

Preporučuje se da bolesnik pri testiranju bude u opuštenom položaju.

3.Testiranje počinje prikupljanjem uzoraka za određivanje osnovne vrijednosti (00-minutna vrijednost):

Iz kompleta za testiranje izvadite slamčicu i spremnike za uzorak izdahnutog zraka

(epruvetu ili vrećicu za izdahnuti zrak) s oznakom „Vrijeme uzimanja uzorka: 00- minutna vrijednost“.

Uklonite čep s jednog od spremnika za uzorak izdahnutog zraka (epruvete ili vrećice za izdahnuti zrak), odmotajte slamčicu i umetnite je u spremnik.

Bolesnik polako izdiše kroz slamčicu u spremnik za uzorak izdahnutog zraka.

Stalnim izdisanjem bolesnik treba izvlačiti slamčicu i odmah zatvoriti spremnik za uzorak izdahnutog zraka (epruvetu ili vrećicu za izdahnuti zrak) čepom.

(Ako je spremnik za uzorak izdahnutog zraka otvoren dulje od 30 sekundi, rezultati testa mogu biti lažni.)

Epruvetu ili vrećicu za izdahnuti zrak treba držati u uspravnom položaju i na spremnik nalijepiti naljepnicu s bar kodom označenu s „00-minutna vrijednost“.

4.Ispunite drugu epruvetu za uzimanje uzoraka (Naljepnica:“Vrijeme uzorkovanja: 00-minutna vrijednost”) izdahnutim zrakom pridržavajući se istog postupka. Za analizu infracrvenom spektrometrijom treba koristiti samo jednu vrećicu za izdahnuti zrak.

5.Odmah, bez odgađanja bolesnik mora popiti 200 ml 100%-tnog soka od naranče ili 1 g citratne kiseline u 200 ml vode.

6.Potom slijedi pripremanje otopine za testiranje.

Iz seta za testiranje izvadite posudicu označenu s „prašak 13C-uree“, otvorite je i napunite običnom vodom do tri četvrtine volumena.

Pažljivo zatvorite posudicu i tresite je pažljivo dok se sav prašak ne otopi. Sadržaj prelijte u čašu.

Posudicu s 13C-ureom napunite vodom do vrha još dva puta, prelijevajući nnjezin sadržaj u čašu (ukupan volumen obične vode treba biti oko 30 ml).

7.Ovu otopinu za testiranje bolesnik mora odmah popiti te zabilježiti vrijeme uzimanja otopine.

8.Trideset minuta nakon primjene otopine za testiranje (točka 7), valja prikupiti uzorke s 30- minutnom vrijednosti u spremnik za uzorak izdahnutog zraka (epruvetu ili vrećicu za izdahnuti zrak) (oznaka: „Vrijeme uzorkovanja: 30-minutna vrijednost”), kako je to opisano pod koracima 3 do 4. Za ove uzorke upotrijebite naljepnice s bar kodovima i oznakom “30-minutna vrijednost”.

9.Stavite odgovarajuću naljepnicu s bar kodom na obrazac s podacima o bolesniku. Na kraju zapečatite paket naljepnicom.

10.Spremnike s uzorcima izdahnutog zraka (epruvetu ili vrećice s izdahnutim zrakom) treba poslati na analizu u ovlašteni laboratorij u originalnom pakiranju.

Analiza uzoraka izdahnutog zraka i specifikacije testa za laboratorije za infracrveni analizator ili masenu spektrometriju (IRMS)

Infracrvena spektroskopija (NDIR, engl. non-dispersive infrared spectrometry)

Uzorci izdahnutog zraka, prikupljeni u vrećice za izdahnuti zrak od 100 ml analiziraju se nedisperzivnom infracrvenom spektrometrijom (NDIR).

Analiza omjera 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku sastavni je dio dijagnostičkog testa Helicobacter Test INFAI. Točnost testa jako ovisi o kvaliteti analize izdahnutog zraka. Specifikacija parametara analize izdahnutog zraka kao što su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja od osnovne su važnosti za točnost sustava.

Analiza se mora provoditi u kvalificiranom laboratoriju. Preporučuje se provesti analizu čim prije nakon prikupljanja uzoraka izdahnutog zraka, a najkasnije do 4 tjedna nakon uzimanja uzoraka izdahnutog zraka.

Slijedi opis validirane metode:

Priprema uzoraka za infracrvenu spektroskopiju (NDIR)

Omjer 13C/12C ugljikovog dioksida određuje se izravno u izdahnutom zraku. Izdahnuti zrak iz vrećica uvodi se u NDIR spektrometar korištenjem promjenljive plinske pumpe. Konstantan sadržaj vode u uzorku izdahnutog zraka održava se pomoću Nafion hvatača vode. Zrak bez CO2 (kontrolni plin) koji je potreban za baždarenje i mjerenje, proizvodi se pomoću integriranog apsorbera CO2 u analizatoru.

Analiza infracrvenom spektroskopijom

Da bi se analizirao ugljikov dioksid u uzorku izdahnutog zraka iz izvora infracrvenog zračenja naizmjenično se šalje široki snop zraka kroz komoru za mjerenje i referentnu komoru cijepanjem zraka zračenja. Modulirane infracrvene zrake zatim ulaze u infracrvene detektore. To su dvoslojni detektori prijenosa s prednjom ili stražnjom komorom od kojih je svaka napunjena jednim izotopno

čistim plinom koji će se mjeriti (13CO2 odnosno 12CO2 ) Infracrvena zračenje u komori za mjerenje oslabljeno je plinskom komponentom koja se mjeri. Tako se poremeti radijacijska ravnoteža između mjerene i komparativne zrake. Posljedica toga je fluktuacija temperature koja uzrokuje fluktuaciju tlaka u prednjoj komori infracrvenog detektora. Membranski kondenzator povezan s ovom komorom, koji je izložen direktnom naponu visokog otpora, pretvara ove fluktuacije tlaka u izmjenični napon, koji je mjera izotopnog sastava ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku.

Unos uzoraka

Poluautomatski sustav za unošenje uzoraka injektira mjereni plin u određenim količinama u početni plin koji cirkulira u infracrvenom spektrometru. To omogućuje određivanje omjera 13C/12C kod bilo koje koncentracije CO2 veće od 1%

Specifikacije za određivanje omjera 13C/12C

Izdisajni test temelji se na peroralnoj primjeni uree obilježene ugljikom 13C, čija se enzimska hidroliza može pratiti mjerenjem 13CO2 u izdahnutom zraku korištenjem nedisperzivne infracrvene spektrometrije.

Infracrveni spektrometri za izdisajni test moraju odgovarati sljedećim specifikacijama:

Višestruko ponavljanje analize:

najmanje 3 ponovljene analize istog uzorka tijekom postupka.

Zaštićeni pristup:

pohranjivanje operativnih parametara i rezultata pod zaštićenim

 

pristupom zbog sprečavanja mogućnosti kasnije manipulacije

Za potvrdu specifikacija potrebno je testirati linearnost, stabilnost i preciznost mjerenja.

Prilagodba nulte točke detektora putem kontrolnog plina koji se proizvodi u spektrometru. Prilagodba završne točke detektora putem kalibracijskih plinova točno poznate koncentracije.

Linearnost:

≤ 0,5 ‰ za uzorke izdahnutog zraka koji variraju između 1% i

 

7% u koncentraciji CO2.

Stabilnost:

≤ 0,3 ‰ na 10 uzastopnih pulseva

Preciznost mjerenja:

≤ 0,5‰ za 13C u prirodnoj zastupljenosti uz korištenje vrećice za

 

izdahnuti zrak od 100 ml s koncentracijom 3% CO2 u izdahnutom

 

zraku.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori je prisutna, ako je razlika omjera 13C/12C početne vrijednosti i 30-minutne vrijednosti veća od 4,0‰.

Može se koristiti i bilo koja druga prikladna, validirana metoda, ako se izvodi u ovlaštenom laboratoriju.

Masena spektrometrija (IRMS)

Uzorci izdahnutog zraka, prikupljeni u staklene ili plastične epruvete za uzimanje uzoraka od 10 ml, analiziraju se spektrometrijskom metodom određivanja omjera mase izotopa (IRMS, engl. isotope ratio mass spectrometry).

Analiza omjera 13C/12C-ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku sastavni je dio dijagnostičkog testa Helicobacter Test INFAI. Točnost testa jako ovisi o kvaliteti analize izdahnutog zraka. Specifikacija parametara analize izdahnutog zraka kao što su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja od osnovne su važnosti za točnost sustava.

Analiza treba provoditi u kvalificiranim laboratorijima. Slijedi opis validirane metode:

Priprema uzoraka za (IRMS)

Da bi se odredio omjer 13C/12C ugljikovog dioksida u izdahnutom zraku masenom spektrometrijom ugljikov dioksid se mora izdvojiti iz izdahnutog zraka i uvesti u maseni spektrometar. Automatski sustav pripreme uzoraka u spektrometrima koji analiziraju masu izotopa koji je namijenjen za analizu izdahnutog zraka temelji se na tehnici odvajanja plinskom kromatografijom neprekinutog protoka.

Voda se uklanja iz uzorka pomoću hvatača vode Nafion ili plinsko-kromatografskog sustava za pripremu koji odvaja pojedine plinove u koloni plinskog kromatografa s helijem kao plinom nosiocem odvojene vrste plinova iz izdahnutog zraka pri prolasku kroz kolonu detektiraju se ionizacijskim detektorom. Frakcija ugljikovog dioksida koju se identificira po karakterističnom vremenu zadržavanja uvodi se u maseni spektrometar.

Analiza masenim spektrometrom

Da bi se analizirao odvojeni uzorak plina ugljikovog dioksida njegove molekule se moraju ionizirati, oblikovati u jednu zraku koja se ubrzava prolaskom kroz električno polje, zatim otklanja prolaskom kroz magnetsko polje te konačno detektira. Ovih pet postupaka odvija se u analizatoru masenog spektrometra koji se sastoji od tri odvojena dijela: izvora, cijevi i kolektora. Ionizacija, oblikovanje zrake i ubrzanje događaju se u izvoru, magnetski otklon u cijevi, a detekcija u kolektoru.

Unos uzoraka

Dostupni su mnogi sustavi za unos uzoraka pomoću kojih se ugljikov dioksid uvodi u analizator. Za analizu izdahnutog zraka ključno je određivanje ugljikovog dioksida prema referentnom standardnom plin za svaki pojedini uzorak. To osigurava visoku točnost sustava jer se sadržaj izotopa u ugljikovom dioksidu izračunava u odnosu na neovisni standard.

Specifikacije za određivanje omjera 13C/12C

Koncept izdisajnog testa temelji se na primjeni uree specifično označene s 13C, a mjeri se 13CO2 u izdahnutom zraku iskorištenih metabolita.

Maseni spektrometar mora odgovarati specifikacijama u nastavku:

Višestruko ponavljanje analize: najmanje 3 ponovljene analize istog uzorka tijekom postupka.

Zaštćeni pristup:

pohranjivanje operativnih parametara i rezultata pod zaštićenim

 

pristupom zbog sprečavanja mogućnosti kasnije manipulacije

Prilagođavanje:

13C/12C-omjer s obzirom na standard Pee Dee Beliminate (PDB)

Volumen uzorka:

< 200 µl

Glavni testovi za potvrdu specifikacija su linearnost, stabilnost (preciznost referentnog plina) i preciznost mjerenja.

Svi maseni spektrometri za izdisajni test moraju odgovarati sljedećim specifikacijama:

Linearnost:

≤ 0,5

‰ za uzorke izdahnutog zraka koji variraju između 1% i 7% u

 

koncentraciji CO2.

Stabilnost:

≤ 0,2

‰ na 10 uzastopnih pulseva

 

 

Preciznost mjerenja:

≤ 0,3‰ za 13C u prirodnoj zastupljenosti uz korištenje epruvete za

 

uzimanje uzoraka izdahnutog zraka od 10 ml s koncentracijom 3%

 

CO2 u izdahnutom zraku.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori je prisutna, ako je razlika omjera 13C/12C početne vrijednosti i 30-minutne vrijednosti veća od 4,0‰.

Može se koristiti i bilo koja druga prikladna, validirana metoda, ako se izvodi u ovlaštenom laboratoriju.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Njemačka

9.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/045/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14 kolovoza 1997

Datum posljednje obnove odobrenja: 14 kolovoza 2007

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept