Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hemangiol (propranolol hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C07AA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHemangiol
ATK šifraC07AA05
Tvarpropranolol hydrochloride
ProizvođačPierre Fabre Dermatologie

1 NAZIV LIJEKA

HEMANGIOL 3,75 mg/mL oralna otopina

2 KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine sadrži 4,28 mg propranololklorida što odgovara 3,75 mg propranolola u obliku baze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3 FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra, bezbojna do blago žuta oralna otopina, s voćnim mirisom.

4 KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

HEMANGIOL je indiciran za liječenje proliferirajućeg infantilnog hemangioma koji zahtijeva sistemsku terapiju:

hemangiom koji ugrožava život ili funkciju,

ulcerirani hemangiom s bolovima i/ili izostankom odgovora na jednostavne mjere njege rane, hemangiom s opasnošću od trajnih ožiljaka ili izobličavanja.

Primjenu treba započeti kod dojenčadi u dobi od 5 tjedana do 5 mjeseci (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje HEMANGIOL-om trebaju započeti liječnici koji imaju iskustvo u dijagnostici, liječenju i vođenju infantilnog hemangioma, u kontroliranom kliničkom okruženju u kojem stoje na raspolaganju odgovarajuće mogućnosti za zbrinjavanje nuspojava, uključujući i one koje zahtijevaju hitne mjere.

Doziranje

Doziranje je izraženo u propranololu u obliku baze.

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dnevno koja je podijeljena u dvije odvojene doze od 0,5 mg/kg. Preporučuje se povećati dozu do terapijske doze pod liječničkim nadzorom, na sljedeći način:

1 mg/kg/dnevno tijekom 1 tjedna, zatim 2 mg/kg/dnevno tijekom 1 tjedna, a zatim 3 mg/kg/dnevno kao doza održavanja.

Terapijska doza je 3 mg/kg/dnevno, koja se treba primijeniti u 2 odvojene doze od 1,5 mg/kg, jednu ujutro, a jednu u kasno poslijepodne, s vremenskim razmakom od najmanje 9 sati između dva unosa. Lijek se uzima tijekom ili odmah nakon hranjenja.

Ako dijete ne jede ili povraća, preporučuje se preskočiti dozu.

U slučaju da dijete ispljune dozu ili ne uzme cijeli lijek, ne treba mu davati drugu dozu prije sljedeće planirane doze.

Tijekom faze titracije, svako povećanje doze mora određivati i nadzirati liječnik u istim uvjetima kao i pri primjeni početne doze. Nakon faze titracije, liječnik će ponovno podesiti dozu u skladu s promjenama težine djeteta.

Kliničko praćenje stanja djeteta i ponovno prilagođavanje doze mora se provesti najmanje mjesečno.

Trajanje liječenja:

HEMANGIOL se treba primjenjivati tijekom 6 mjeseci. Prekid liječenja ne zahtijeva progresivno smanjivanje doze.

Kod manjeg broja bolesnika kod kojih se vrate simptomi nakon prekida liječenja, liječenje se može ponovno započeti pod istim uvjetima uz zadovoljavajući odgovor.

Specifične populacije

U nedostatku podataka o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti, HEMANGIOL se ne smije koristiti kod djece mlađe od 5 tjedana.

Ne postoje podaci o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti u kliničkim studijama provedenim s HEMANGIOL-om kako bi se preporučilo započinjanje terapije HEMANGIOL-om kod djece starije od 5 mjeseci.

Dojenčad s oštećenjem jetre ili bubrega

Uslijed nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena lijeka kod dojenčadi s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

HEMANGIOL se daje tijekom ili odmah nakon hranjenja kako bi se izbjegao rizik od hipoglikemije. Treba ga primijeniti izravno u usta djeteta pomoću graduirane oralne štrcaljke, kalibrirane u mg propranolola u obliku baze, isporučenom zajedno s bocom oralne otopine (vidjeti upute za primjenu u dijelu 3. upute o lijeku za bolesnika).

Bocu se ne treba tresti prije uporabe.

Ako je potrebno, lijek se može razrijediti u maloj količini mlijeka za bebe ili voćnog soka od jabuke i/ili naranče prilagođenog dobi djeteta. Ne stavljajte lijek u punu bocu.

Za miješanje se može uzeti jedna puna čajna žličica (oko 5 ml) mlijeka za djecu tešku do 5 kg ili jedna puna jušna žlica (oko 15 ml) mlijeka ili voćnog soka za djecu težu od 5 kg, dano putem dječje bočice. Mješavina se mora potrošiti unutar 2 sata.

HEMANGIOL i hranu mora davati ista osoba kako bi se izbjegao rizik od hipoglikemije. Ako su u davanje uključene različite osobe, bitna je dobra komunikacija kako bi se osigurala sigurnost djeteta.

4.3Kontraindikacije

Prijevremeno rođena dojenčad, koja nisu dosegla korigiranu dob od 5 tjedana (korigirana dob se izračunava oduzimanjem broja tjedana od prijevremenog rođenja od stvarne dobi)

Dojene bebe, ako se majka liječi lijekovima kontraindiciranima s propranololomPreosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Astma ili anamneza bronhospazma

 

 

 

 

Atrioventrikularni blokovi drugog ili trećeg stupnja

 

 

Bolest sinusnog čvora (uključujući sinoatrijalni blok)

 

 

Bradikardija ispod sljedećih granica:

 

 

 

 

Dob

 

0-3 mjeseci

 

3-6 mjeseci

 

6-12 mjeseci

Otkucaji srca (otkucaja/min)

 

 

Nizak krvni tlak ispod sljedećih granica:

 

 

 

 

Dob

0-3 mjeseci

3-6 mjeseci

6-12 mjeseci

Krvni tlak (mmHg)

65/45

70/50

80/55

Kardiogeni šok

Zatajenje srca koje nije kontrolirano lijekovima

Prinzmetalova angina

Teški poremećaji cirkulacije na razini perifernih arterija (Raynaudov fenomen)

Dojenčad sklona hipoglikemiji

Feokromocitom

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Početak liječenja

Prije početka terapije s propranololom, mora se obaviti probir za rizike povezane s uporabom propranolola. Mora se provesti analiza povijesti bolesti i puni klinički pregled, uključujući frekvenciju otkucaja srca, te auskultaciju srca i pluća.

U slučaju sumnje na srčane abnormalnosti, prije početka liječenja mora se zatražiti savjet specijalista kako bi se utvrdilo postoje li bilo kakve skrivene kontraindikacije.

U slučaju akutnih bronho-pulmonalnih abnormalnosti, početak liječenja mora se odgoditi.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog svog farmakološkog djelovanja, propranolol može uzrokovati ili pogoršati bradikardiju ili abnormalnosti krvnog tlaka. Ako otkucaji srca padnu za više od 30 otkucaja u minuti od početnih, mora se dijagnosticirati bradikardija. Bradikardija se definira za vrijednosti ispod sljedećih granica:

Dob

0-3 mjeseci

3-6 mjeseci

6-12 mjeseci

Otkucaji srca (otkucaja/min)

Nakon prvog unosa i svakog povećanja doze, svakih sat vremena mora se provoditi klinički nadzor, uključujući krvni tlak i frekvenciju otkucaja srca tijekom najmanje narednih 2 sata. U slučaju simptomatske bradikardije ili bradikardije ispod 80 otkucaja u minuti, mora se odmah zatražiti savjet specijalista.

U slučaju teške i/ili simptomatske bradikardije ili hipotenzije do koje je došlo u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, liječenje se mora prekinuti, te potražiti savjet specijalista.

Hipoglikemija

Propranolol sprječava odgovor endogenih kateholamina da korigiraju hipoglikemiju. On prikriva adrenergičke upozoravajuće znakove hipoglikemije, osobito tahikardiju, drhtanje, anksioznost i glad. Može pogoršati hipoglikemiju kod djece, naročito u slučaju neuzimanja hrane, povraćanja ili predoziranja.

Te hipoglikemijske epizode povezane s uzimanjem propranolola mogu se iznimno prezentirati u obliku napadaja i/ili kome.

Ako se pojave klinički znakovi hipoglikemije, potrebno je dati djetetu da pije otopinu slatke tekućine i te privremeno zaustaviti liječenje. Potrebno je odgovarajuće pratiti stanje djeteta sve dok simptomi ne nestanu.

Kod djece s dijabetesom, praćenje glukoze u krvi mora biti učestalije.

Poremećaji dišnog sustava

U slučaju infekcije donjih dišnih puteva povezane s dispnejom i piskanjem, liječenje mora biti privremeno obustavljeno. Moguća je primjena beta-2 agonista i inhalacijskih kortikosteroida. Kada se dijete u potpunosti oporavi, može se ponovno razmotriti dati propranolol, a u slučaju da se simptomi vrate liječenje se mora trajno prekinuti.

U slučaju izoliranog bronhospazma, tretman se mora trajno prekinuti.

Zatajenje srca:

Kod bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, simpatička stimulacija može biti životno važna komponenta koja podržava funkciju cirkulacije, a njegova inhibicija beta blokatorima može uzrokovati još teže zatajenje.

PHACE sindrom

Dostupna je vrlo ograničena količina podataka o sigurnosti propranolola kod bolesnika s PHACE sindromom.

Kod bolesnika s PHACE sindromom s teškim cerebrovaskularnim anomalijama uslijed pada krvnog tlaka i slabljenja protoka kroz okludirane, sužene ili stenozirane krvne žile, propranolol može povećati rizik od moždanog udara.

Kod dojenčadi s velikim hemangiomom lica prije razmatranja terapije propranololom mora se temeljito ispitati potencijalna arteriopatija povezana s PHACE sindromom, koristeći angiografiju glave i vrata magnetskom rezonancom, kao i snimanje srca, kako bi se pregledao i luk aorte. Mora se zatražiti savjet specijalista.

Dojenje:

Propranolol prolazi kroz majčino mlijeko, stoga majke koje se liječe propranololom, a koje doje djecu, moraju obavijestiti svog zdravstvenog djelatnika.

Zatajenje jetre ili bubrega

Propranolol se metabolizira u jetri, a izlučuje putem bubrega. U nedostatku podataka u djece, propranolol se ne preporučuje kod djece s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2).

Preosjetljivost

Kod bolesnika za koje je vjerojatno da će doživjeti tešku anafilaktičku reakciju, bez obzira na podrijetlo, posebice s jodnim kontrastnim sredstvima, liječenje beta-blokatorom može dovesti do pogoršanja reakcije i njene otpornosti na liječenje adrenalinom u normalnim dozama.

Opća anestezija

Beta-blokatori će dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od hipotenzije. Neophodno je upozoriti anesteziologa na činjenicu da se bolesnik liječi beta-blokatorima.

Kada bolesnik dobije termin za operaciju, terapija beta-blokatorom mora se prekinuti najmanje 48 sati prije zahvata.

Hiperkalemija

Slučajevi hiperkalemije zabilježeni su kod bolesnika s velikim ulceriranim hemangiomom. Kod tih bolesnika mora se provoditi praćenje elektrolita.

Psorijaza

Kod bolesnika oboljelih od psorijaze zabilježeno je da je liječenje beta-blokatorima dovelo do pogoršanja bolesti. Stoga je potrebu za liječenjem potrebno pažljivo odvagnuti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U nedostatku posebnih studija kod djece, interakcija lijekova s propranololom svodi se na one poznate kod odraslih. U sljedeće dvije situacije moraju se uzeti u obzir kombinacije (nisu međusobno isključive):

dojenčad kojima se daje bilo koji drugi lijek, posebice oni koji su navedeni u nastavku.

dojenčad koje doje majke koje uzimaju bilo koji drugi lijek, posebice jedan od onih koji su navedeni u nastavku. U tom slučaju mora se razmotriti potreba za prestankom dojenja.

Potreban je poman klinički nadzor bilo kakve oslabljene tolerancije propranolola.

Istodobna primjena se ne preporučuje

Bradikardija-inducira blokatore kalcijevih kanala (diltiazem, verapamil, bepridil)

Istovremena primjena s propranololom može uzrokovati promjenu automatizma (prekomjernu bradikardiju, sinusni zastoj), poremećaje sinoatrijalne i atrioventrikularne provodljivosti te povećani rizik od ventrikularnih aritmija (torsades de pointes) kao i zatajenje srca.

Ova kombinacija smije se primjenjivati jedino pod strogim kliničkim i EKG praćenjem, osobito na početku liječenja.

Interakcije koje zahtijevaju oprez

Kardiovaskularni lijekovi

Antiaritmici

Propafenon ima negativna inotropna svojstva i svojstva beta-blokatora koja se mogu pridodati onima od propranolola unatoč uvjerljivoj studiji kod zdravih ispitanika.

Metabolizam propranolola je smanjen kod istodobne primjene kinidina, što dovodi do dva do tri puta povišene koncentracije u krvi i većih stupnjeva kliničkih beta-blokada.

Amiodaron je antiaritmičko sredstvo s negativnim kronotropnim svojstvima koja mogu biti aditiv onima s β-blokatorima, kao što je propranolol. Očekuju se automatizam i poremećaji provodljivosti zbog suzbijanja simpatičkih kompenzacijskih mehanizama.

Metabolizam intravenskog lidokaina inhibiran je istodobnom primjenom propranolola, što rezultira povećanjem koncentracije lidokaina od 25%. U istodobnoj primjeni s propranololom pokazala se toksičnost lidokaina (neurološke i srčane nuspojave).

Glikozidi digitalisa

Glikozidi digitalisa i beta-blokatori usporavaju atrioventrikularnu provodljivost i smanjuju otkucaje srca. Istodobna primjena može povećati rizik od bradikardije.

Dihidropiridini

Mora se biti oprezan kad bolesnici uzimaju beta-blokatore s dihidropiridinima. Oba agensa mogu uzrokovati hipotenziju i/ili zatajenje srca kod bolesnika čija se srčana funkcija djelomično kontrolira zbog aditivnih inotropnih učinaka. Istodobna primjena može smanjiti refleksnu simpatičku reakciju koja se javlja kod prekomjerne distalne vazodilatacije.

Antihipertenzivi (ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II-receptora, diuretici, alfa-blokatori bez obzira na indikaciju, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, rezerpin, itd.)

U kombinaciji s beta-blokatorima, lijekovi koji smanjuju arterijski tlak mogu uzrokovati ili povećati hipotenziju, naročito ortostatsku. S obzirom na antihipertenzive sa središnjim djelovanjem, beta- blokatori mogu pogoršati povratnu hipertenziju nakon naglog povlačenja klonidina, a propranolol se mora povući nekoliko dana prije prestanka davanja klonidina.

Ne-kardiovaskularni lijekovi

Kortikosteroidi

Bolesnici s infantilnim hemangiomom mogu biti pod povećanim rizikom ako su primili ili su istodobno podvrgnuti liječenju s kortikosteroidima, jer adrenalna supresija može rezultirati gubitkom proturegulatorne reakcije na kortizol, i povećati rizik od hipoglikemije. To vrijedi i za slučajeve djece dojene od strane majki liječenih kortikosteroidima, u slučaju visokog doziranja iliproduljenog liječenja.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Za nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) se pokazalo da ublažavaju antihipertenzivni učinak beta- blokatora.

Lijekovi koji izazivaju ortostatsku hipotenziju

Lijekovi koji izazivaju posturalnu hipotenziju (derivati nitrata, inhibitori fosfodiesteraze tipa 5, triciklički antidepresivi, antipsihotici, dopaminergički agonisti, levodopa, amifostin, baklofen...) mogu pojačati učinke beta-blokatora.

Enzimski induktori

Istodobna primjena enzimskih induktora kao što su rifampicin ili fenobarbital može sniziti razinu propranolola u krvi.

Hipoglikemijska sredstva

Svi beta-blokatori mogu prikriti neke simptome hipoglikemije: palpitacije i tahikardiju. Uporaba propranolola uz hipoglikemijsku terapiju kod bolesnika s dijabetesom mora se obavljati

oprezno budući da to može produljiti hipoglikemijski odgovor na inzulin. U tom slučaju, obavijestite o tome pružatelja skrbi, te povećajte praćenje razine glukoze u krvi, osobito na početku liječenja.

Lijekovi za snižavanje lipida

Istodobna primjena kolestiramina ili kolestipola s propranololom rezultirala je smanjenjem koncentracije propranolola do 50%.

Halogena sredstva za anesteziju

Kada se primjenjuju s propranololom, mogu oslabiti kontraktilnost miokarda i vaskularnu kompenzirajuću reakciju. Beta stimulirajući agensi mogu se koristiti za suzbijanje beta-blokada.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nije prikladno.

Dojenje

Majke koje doje: vidjeti dio 4.4 i dio 4.5.

Plodnost

Iako su u literaturi zabilježeni neki reverzibilni učinci na plodnost mužjaka i ženki kod odraslih štakora koji su primali visoke doze propranolola, studija provedena na mladunčadi životinja nije pokazala nikakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije prikladno.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima za proliferirajući infantilni hemangiom, najčešće zabilježene nuspojave kod dojenčadi liječene HEMANGIOL-om bili su poremećaji spavanja, teške infekcije dišnih puteva, kao što su bronhitis i bronhiolitis povezan s kašljem i povišenom tjelesnom temperaturom, proljev i povraćanje.

Sveukupno gledano, nuspojave zabilježene u programu uporabe suosjećanja i u literaturi po pitanju hipoglikemije (i događaja srodnih hipoglikemijskim napadajima) i teških infekcija dišnih puteva s dišnim tegobama.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica navodi nuspojave, iskazane za različite doze i trajanje liječenja, u tri kliničke studije, uključujući 435 bolesnika koji su liječeni HEMANGIOL-om od 1 mg/kg/dnevno ili 3 mg/kg/dnevno u maksimalnom trajanju liječenja od 6 mjeseci.

Njihova učestalost se definira prema sljedećim konvencijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog veličine baze podataka kliničkih ispitivanja, rijetke i vrlo rijetke kategorije nisu prikazane.

U svakom razredu sustava organa, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjivanja ozbiljnosti.

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznata

 

 

 

 

učestalost

Infekcije i

Bronhitis

Bronhiolitis

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznata

 

 

 

 

učestalost

Poremećaji

 

Smanjen apetit

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

Psihijatrijski

Poremećaj

Agitacija

 

 

poremećaji

spavanja

Noćne more

 

 

 

 

Razdražljivost

 

 

Poremećaji

 

Somnolencija

 

Hipoglikemijski

živčanog

 

 

 

napadaj

sustava

 

 

 

 

Srčani

 

 

AV blok

Bradikardija

poremećaji

 

 

 

 

Krvožilni

 

Osjećaj

 

Hipotenzija

poremećaji

 

periferne

 

Vazokonstrikcija

 

 

hladnoće

 

Raynaudov

 

 

 

 

fenomen

Poremećaji

 

Bronhospazam

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

Proljev

Konstipacija

 

 

probavnog

Povraćanje

Bol u abdomenu

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

Eritem

Urtikarija

 

i potkožnog

 

 

Alopecija

 

tkiva

 

 

 

 

Pretrage

 

Snižen krvni

Smanjena razina

Agranulocitoza

 

 

tlak

glukoze u krvi

Hiperkalijemija

 

 

 

Smanjen broj

 

 

 

 

otkucaja srca

 

 

 

 

Neutropenija

 

Opis odabranih nuspojava

Što se tiče infekcija donjih dišnih puteva poput bronhitisa ili bronhiolitisa, kod bolesnika liječenih HEMANGIOL-om uočeno je pogoršanje simptoma (uključujući bronhospazam) zbog bronhokonstriktivnog učinka propranolola. Ti su učinci rijetko doveli do definitivnog prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji spavanja poput nesanice, loše kvalitete sna i hipersomnije. Ostali poremećaji središnjeg živčanog sustava uglavnom su uočeni tijekom ranih perioda liječenja.

Proljev je bio često zabilježen te nije bio uvijek povezan sa zaraznim bolestima probavnog sustava. Pojava proljeva čini se ovisna o dozi od 1 i 3 mg/kg/dnevno. Niti jedan od slučajeva nije bio toliko snažnog intenziteta da bi doveo do prekidaliječenja.

Kardiovaskularni slučajevi prijavljeni za vrijeme kliničkih studija bili su asimptomatski. U kontekstu 4-satnog kardiovaskularnog praćenja, nakon primjene lijeka tijekom dana titracije, uočeno je smanjenje broja otkucaja srca (oko 7 o/m) i sistoličkog krvnog tlaka (manji od 3 mmHg). Jedan slučaj drugostupanjskog atrioventrikularnog srčanog bloka kod bolesnika s podležećim poremećajem provođenja doveo je do definitivnog prekida liječenja. U literaturi su zabilježeni izolirani slučajevi simptomatske bradikardije i hipotenzije.

Zabilježeno smanjenje šećera u krvi tijekom kliničkih ispitivanja bilo je asimptomatsko. Međutim, nekoliko izvješća hipoglikemije s povezanim hipoglikemijskim napadajima zabilježeni su tijekom

programa uporabe suosjećanja i u literaturi, naročito u slučaju posta tijekom interkurentnog oboljenja (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sistemskim kortikosteroidima može povećati rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).

U literaturi je kod nekoliko bolesnika s velikim ulceriranim hemangiomom zabilježena hiperkalemija (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Toksičnost beta-blokatora je posljedica njihovih terapeutskih učinaka:

Srčani simptomi blagog do umjerenog trovanja su smanjeni broj otkucaja srca i hipotenzija. Kod slučajeva težeg trovanja mogu se pojaviti atrioventrikularni blokovi, kašnjenje intraventrikularne provodljivosti i kongestivno zatajenje srca.

Kod bolesnika s astmom može se razviti bronhospazam.

Može se razviti hipoglikemija, a manifestacije hipoglikemije (tremor, tahikardija) mogu biti prikrivene drugim kliničkim efektima toksičnosti beta-blokatora.

Propranolol je vrlo topljiv u lipidima i može prijeći krvno-moždanu barijeru te uzrokovati napadaje.

Potpora i liječenje:

Bolesnik se mora postaviti na srčani monitor, pratiti njegove vitalne znakove, mentalno stanje i razinu glukoze u krvi. Bolesniku se moraju davati intravenska tekućina za hipotenziju i atropin za bradikardiju. Ako bolesnik ne reagira na odgovarajući način na intravensku tekućinu, moraju se razmotriti primjena glukagona, a zatim kateholamina. Izoproterenol i aminofilin se mogu koristiti za bronhospazam.

5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Beta-blokator, neselektivan, ATK oznaka: C07AA05

Mehanizam djelovanja

Potencijalni mehanizmi djelovanja propranolola u proliferirajućem infantilnom hemangiomu opisani u literaturi mogu uključivati različite usko povezane mehanizme:

lokalni hemodinamski učinak (vazokonstrikciju koja je klasična posljedica beta-adrenergičke blokade i smanjene perfuzije infantilnog hemangioma);

antiangiogenski učinak (smanjenje proliferacije vaskularnih endotelnih stanica, smanjenje neovaskularizacije i formiranje krvnih kanalića, smanjenje izlučivanja matriks metaloproteinaze 9);

pokretanje učinka apoptoze na kapilarnim endotelnim stanicama;

smanjenje signalnih putova VEGF-a i bFGF-a i posljedične angiogeneze/proliferacije.

Farmakodinamički učinci

Propranolol je beta-blokator kojeg karakteriziraju tri farmakološka svojstva:

nedostatak kardioselektivne aktivnosti beta-1 beta-blokatora,

antiaritmički učinak,

nepostojanje djelomične aktivnosti agonista (ili intrinzične simpatomimetičke aktivnosti).

Klinička djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskoj populaciji

Djelotvornost propranolola kod dojenčadi (u dobi od 5 tjedana do 5 mjeseci na početku liječenja) s proliferirajućim infantilnim hemangiomom koji zahtijeva sistemsku terapiju dokazana je u ključnoj slučajno odabranoj, kontroliranoj, multicentričnoj, višedoznoj, adaptivnoj fazi II/III istraživanja čiji je cilj bio usporediti četiri režima propranolola (1 ili 3 mg/kg/dnevno tijekom 3 ili 6 mjeseci) s placebom (dvostruko slijepim).

Liječenje primijenjeno na 456 ispitanika (401 propranolola u dozi od 1 ili 3 mg/kg/dnevno tijekom 3 ili 6 mjeseci, 55 placebo), uključujući fazu titranja u trajanju od 3 tjedna. Kod bolesnika (71,3% ženskih, 37% u dobi od 35 do 90 dana i 63% u dobi od 91 do 150 dana) se ciljni hemangiom pojavio na glavi u 70%, a većina infantilnih hemangioma je bila lokalizirana (89%).

Uspjeh liječenja definiran je kao potpuno ili gotovo potpuno iščezavanje ciljnog hemangioma, što je procijenjeno putem slijepe središnje nezavisne procjene, izvršene na temelju fotografija u 24. tjednu, u odsutnosti prijevremenog prekida liječenja.

Režim 3 mg/kg/dnevno tijekom 6 mjeseci (odabran na kraju II faze studije) pokazao je 60,4% uspješnosti u odnosu na 3,6% uspješnosti na placebu studije (p-vrijednost <0,0001). Podskupine dobi (35 do 90 dana / 91 do 150 dana), spola i lokacije hemangioma (glava/tijelo) nisu pokazale razlike u reakciji na propranolol. Na 88% bolesnika je nakon 5 tjedana liječenja propranololom uočeno poboljšanje hemangioma. Kod 11,4% bolesnika bilo je potrebno ponoviti liječenje nakon prekida liječenja.

Zbog etičkih razloga vezanih uz korištenje placeba, kod bolesnika s visokim rizikom hemangioma demonstracija učinkovitosti nije prikazana. Dokaz o učinkovitosti propranolola kod bolesnika s visokim rizikom hemangioma dostupan je i u literaturi i u posebnom programu uporabe suosjećanja provedenog s Hemangiolom.

Na temelju retrospektivne studije, kod manjine bolesnika (12%) bilo je potrebno ponoviti sistemsko liječenje. Kada se liječenje ponovno započelo, kod velike većine bolesnika zabilježeni su zadovoljavajući odgovori na liječenje.

5.2Farmakokinetička svojstva

Odrasli

Apsorpcija i distribucija:

Propranolol je nakon oralne primjene gotovo u potpunosti apsorbiran. Međutim, nakon prvog prolaska kroz jetru opsežno se metabolizira i u prosjeku samo oko 25% propranolola dospije u sistemski krvotok. Do prve vršne koncentracije u plazmi dolazi oko 1 do 4 sata nakon oralne primjene. Primjena hrane bogate proteinima povećava raspoloživost propranolola za oko 50% bez promjene vremena postizanja vršne koncentracije.

Propranolol je supstrat P-glikoprotein (P-gp), koji služi za izbacivanje tvari iz crijeva. Međutim, studije pokazuju da u uobičajenim rasponima terapijskih doza, P-gp nije ograničavajuć po pitanju doze za crijevnu apsorpciju propranolola.

Oko 90% cirkulirajućeg propranolola veže se za proteine plazme (albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein). Volumen distribucije propranolola iznosi približno 4 L/kg. Propranolol prelazi krvno-moždanu barijeru i posteljicu, te se distribuira u majčino mlijeko.

Biotransformacija i izlučivanje:

Propranolol se metabolizira kroz tri osnovna puta: aromatična hidroksilacija (uglavnom 4- hidroksilacija), N-dealkilacija praćena daljnjom oksidacijom bočnih lanaca, i izravnom glukuronidacijom. Postotni doprinosi tim putevima do ukupnog metabolizma su 42%, 41% i 17%, tim redoslijedom, ali sa znatnom varijabilnošću između pojedinih doprinosa. Četiri glavna konačna metabolita su propranolol glukuronid, naftiloksioctena kiselina i glukuronska kiselina, te sulfatni

konjugati 4-hidroksilnog propranolola. In vitro studije pokazuju da su CYP2D6 (aromatična hidroksilacija), CYP1A2 (lančana oksidacija) i u manjoj mjeri CYP2C19 uključeni u metabolizam propranolola.

Kod zdravih osoba, nije bilo razlike između snažnih CYP2D6 metabolizatora i slabih metabolizatora u odnosu na oralni klirens ilipoluvijek eliminacije.

Poluvijek propranolola u plazmi ima raspon od 3 do 6 sati. Manje od 1% doze izlučuje se kao nepromijenjeni lijek u mokraći.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ponovljenih primjena HEMANGIOL-a od 3 mg/kg/dnevno dana kroz 2 unosa ispitivana je kod 19 dojenčadi u dobi od 35 do 150 dana na početku liječenja. Farmakokinetička procjena je provedena u mirnom stanju, nakon 1 ili 3 mjeseca liječenja.

Propranolol je bio brzo apsorbiran, maksimalna koncentracija u plazmi obično se javljala 2 sata nakon primjene, uz odgovarajuću srednju vrijednost oko 79 ng/mL, bez obzira na dob dojenčeta.

Vidljiv srednji oralni klirens bio je 2,71 L/h/kg kod dojenčadi u dobi od 65 do 120 dana i 3,27 L/h/kg kod dojenčadi u dobi od 181do 240 dana. Nakon korekcije prema tjelesnoj težini, primarni farmakokinetički parametri za propranolol (poput klirensa plazme) utvrđeni kod dojenčadi bili su slični onima zabilježenima u literaturi za odrasle.

4-hidroksi-propranolol metabolit je bio kvantificiran, njegova izloženost u plazmi čini manje od 7% izloženosti matičnog lijeka.

Tijekom ove farmakokinetičke studije koja uključuje novorođenčad s hemangiomima opasnim po funkcije, hemangiom na određenim anatomskim mjestima koja često ostavljaju trajne ožiljke ili deformaciju, veliki hemangiom lica, manji hemangiom na izloženim područjima, teški ulcerirani hemangiom, pedunkulirani hemangiom, kao sekundarni kriterij vrednovanja razmatrana je također i učinkovitost. Liječenje propranololom rezultirao je brzim poboljšanjem (u roku 7-14 dana) kod svih bolesnika, a unutar 3 mjeseca zabilježeno je iščezavanje ciljnog hemangioma kod 36,4% bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod životinja, nakon akutnog doziranja, propranolol se smatra umjereno toksičnim lijekom s oralnim LD50 od oko 600 mg/kg. Glavni učinci zabilježeni nakon ponovljene primjene propranolola kod odraslih i mladih štakora bili su prolazno smanjenje tjelesne težine i povećanje tjelesne težine povezano s prolaznim smanjenjem težine organa. Ti su učinci bili u cijelosti povratni po prekidu liječenja.

U studijama upravljanja prehranom u kojima su miševi i štakori liječeni propranololom hidrokloridom do 18 mjeseci, u dozama do 150 mg/kg/dnevno, nije bilo dokaza o tumorigenezi povezanoj s lijekom. Iako su neki podaci bili dvosmisleni, temeljem svih dostupnih in vitro i in vivo podataka, može se zaključiti da propranolol nema genotoksični potencijal.

Kod ženki odraslih štakora, propranolol dat u maternicu ili intravaginalnom primjenom je snažno anti- implantacijsko sredstvo u dozi ≥ 4 mg po životinji, pri čemu su učincipovratni. Kod odraslih štakora mužjaka, ponovna primjena propranolola u visokim dozama (≥ 7,5 mg/kg) izazvala je histopatološke lezije testisa, epididimisa i sjemenih mjehurića, smanjenje pokretljivosti spermija, koncentracije spermija, razine testosterona u plazmi i značajan porast abnormalnosti u glavi i repu spermija. Učinci su nakon prestanka liječenja uglavnom bili potpuno povratni. Slični rezultati dobiveni su nakon unutar-testikularne primjene propranolola i pomoću in vitro modela. Međutim, u studiji provedenoj kod mladih životinja liječenih tijekom čitavog razdoblja koje odgovara djetinjstvu, dječjoj dobi i adolescenciji, nije bilo zabilježenih učinaka na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 4.6).

Potencijalni učinci propranolola na razvoj mladih štakora procijenjeni su nakon dnevne oralne primjene od post-natalnog 4. dana (PND 4) do PND 21 u razinama doze od 0, 10, 20 ili 40 mg/kg/dnevno.

Smrtnost s nepoznatom premda ne vjerojatnom povezanosti s liječenjem uočena je u dozi od 40 mg/kg/dnevno, što dovodi do NOAEL razine od 20 mg/kg/dnevno za toksičnost maloljetnika. U pogledu reproduktivnog razvoja, rasta i neurološkog razvoja nije bilo učinaka povezanih s

propranololom ili toksikološki značajnih nalaza pri 40 mg/kg/dnevno s obzirom na granice sigurnosti od 1,2 kod žena i 2,9 kod muškaraca, na temelju srednje vrijednosti izloženosti propranolola na PND 21.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

hidroksietilceluloza saharinnatrij

aroma jagode (sadrži propilenglikol) aroma vanilije (sadrži propilenglikol) citratna kiselina hidrat

pročišćena voda

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Prije otvaranja: 3 godine.

Nakon prvog otvaranja: 2 mjeseca.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati bocu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Čuvati bocu i štrcaljku zajedno u kutiji između svake uporabe.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

120 ml otopine, u smeđoj staklenoj boci s umetkom od polietilena niske gustoće i s polipropilenskim zatvaračem s navojem sigurnim za djecu, isporučeno zajedno s polipropilenskom oralnom štrcaljkom s oznakama za mg baze propranolola.

Veličina pakiranja: 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7 NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE 45 place Abel Gance

F- 92100 Boulogne

8 BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/919/001

9 DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23 travnja 2014

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept