Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hepsera (adefovir dipivoxil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF08

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHepsera
ATK šifraJ05AF08
Tvaradefovir dipivoxil
ProizvođačGilead Sciences International Limited

1.NAZIV LIJEKA

Hepsera 10 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 10 mg adefovirdipivoksila.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 113 mg laktoza hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele do gotovo bijele, okrugle, plosnate tablete s ukošenim rubovima, promjera 7 mm, s utisnutim znakom „GILEAD“ i „10“ na jednoj strani te stiliziranim oblikom jetre na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Hepsera je indicirana za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih s:

kompenziranom bolešću jetre i dokazom aktivne replikacije virusa, dugotrajno povišenom serumskom razinom alanin-aminotransferaze (ALT) i histološkim dokazom aktivne upale jetre i fibroze. Početak liječenja Hepserom smije se razmotriti samo kad primjena drugog antivirusnog lijeka s višom genetskom barijerom prema rezistenciji nije dostupna ili nije prikladna (vidjeti dio 5.1).

dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne reistencije na Hepseru.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli: Preporučena doza Hepsere iznosi 10 mg (jedna tableta) primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na dan, sa ili bez hrane.

Ne smiju se primjenjivati više doze.

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Nije poznat odnos između odgovora na liječenje i dugoročnih ishoda kao što su hepatocelularni karcinom ili dekompenzirana ciroza.

U pacijenta s dekompenziranom bolešću jetre, adefovir treba uvijek primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na adefovir, kako bi se smanjio rizik od rezistencije i postgla brza supresija virusa.

Pacijente treba nadzirati svakih 6 mjeseci određivanjem biokemijskih, viroloških i seroloških biljega hepatitisa B.

Prekid liječenja se može uzeti u obzir u sljedećim slučajevima:

-U HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6 do 12 mjeseci nakon potvrde serokonverzije HBe (gubitak HbeAg-a i HBV DNK-a s detekcijom anti-HBe) ili do serokonverzije HBs ili gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT i HBV DNK treba redovito pratiti nakon prekida liječenja kako bi se uočio bilo koji znak kasnog virološkog pogoršanja.

-U HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do pojave serokonverzije HBs ili dokazanog gubitka djelotvornosti. Kod produljenog liječenja na više od dvije godine, preporučuje se redovna ponovna procjena, kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije odgovarajući za pacijenta.

U pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe: Nisu dostupni podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega: Adefovir se eliminira bubrežnim izlučivanjem te su potrebne prilagodbe intervala doziranja u pacijenata s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili onih koji su na dijalizi. Ne smije se prekoračiti preporučena učestalost doziranja s obzirom na bubrežnu funkciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Predložena prilagodba intervala doziranja temelji se na ekstrapolaciji ograničenih podataka u pacijenata u završnom stadiju bubrežne bolesti te možda nije optimalna.

Pacijenti s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min:

Kod ovih pacijenata preporučuje se primjena adefovirdipivoksila (jedna tableta od 10 mg) svakih 48 sati. Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti ove smjernice za prilagodbu

intervala doziranja. Stoga je u ovih pacijenata potrebno pomno nadzirati klinički odgovor na liječenje i bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s klirensom kreatinina < 30 ml/min i pacijenti na dijalizi:

Ne postoje podaci o sigurnosti i djelotvornosti koji bi podržali primjenu adefovirdipivoksila u pacijenata s klirensom kreatinina < 30 ml/min ili onih na dijalizi. Stoga se primjena adefovirdipivoksila ne preporučuje u ovih pacijenata te je treba uzeti u obzir samo ako moguća korist nadmašuje moguće rizike. U tom se slučaju, prema ograničenim podacima, u pacijenata s klirensom kreatinina između 10 i 29 ml/min može primijeniti adefovirdipivoksil (jedna tableta od 10 mg) svakih 72 sata; u pacijenata na hemodijalizi adefovirdipivoksil (jedna tableta od 10 mg) može se primijeniti svakih 7 dana nakon 12-satne neprekidne dijalize (ili 3 dijalize, svaka u trajanju od 4 sata). Te pacijente treba pomno nadzirati na moguće nuspojave te kako bi se potvrdila održanost djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nisu dostupne preporuke za doziranje u drugih pacijenata na dijalizi (primjerice za ambulantne pacijente na peritonejskoj dijalizi) ili za pacijente koji nisu na hemodijalizi, a klirens kreatinina im je manji od 10 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebna prilagodba doze u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Klinička rezistencija: Pacijenti koji ne odgovaraju na lamivudin i pacijenti koji su nositelji HBV-a s dokazanom rezistencijom na lamivudin (mutacije na rtL180M, rtA181T i/ili rtM204I/V) ne smiju biti liječeni monoterapijom adefovirdipivoksila kako bi se smanjio rizik od razvoja rezistencije na adefovir. Adefovir se može koristiti u kombinaciji s lamivudinom u pacijenata koji su rezistentni na liječenje lamivudinom te u pacijenata koji nose HBV s mutacijama na rtL180M i/ili rtM204I/V.

Međutim, kod pacijenata koji nose HBV s mutacijom rtA181T, treba uzeti u obzir druge vrste liječenja zbog rizika od smanjene osjetljivosti na adefovir (vidjeti dio 5.1).

Kako bi se smanjio rizik od rezistencije u pacijenata koji primaju monoterapiju adefovirdipivoksilom potrebno je uzeti u obzir promjenu liječenja ako serumski HBV DNK ostane iznad 1000 kopija/ml za vrijeme ili nakon godine dana liječenja.

Pedijatrijska populacija: Hepsera se ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Tablete Hepsere treba uzimati peroralno jedanput na dan sa ili bez hrane.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito: Pacijente treba upozoriti da nije dokazano da terapija adefovirdipivoksilom smanjuje rizik od prijenosa virusa hepatitisa B na druge osobe te da je stoga i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Bubrežna funkcija: Adefovir se izlučuje bubrezima, kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Liječenje adefovirdipivoksilom može uzrokovati oštećenje funkcije bubrega. Dugotrajno liječenje adefovirdipivoksilom može povećati rizik od oštećenja funkcije bubrega. Dok je ukupni rizik od oštećenja funkcije bubrega u pacijenata s odgovarajućom bubrežnom funkcijom nizak, ovo je osobito važno za pacijente u kojih je taj rizik prisutan ili koji već imaju postojeći poremećaj bubrežne funkcije, kao i one koji primaju lijekove koji mogu oštetiti bubrežnu funkciju.

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina za sve pacijente prije početka terapije adefovirdipivoksilom i nadzirati bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfate u serumu) svaka četiri tjedna tijekom prve godine, a potom svaka tri mjeseca. Kod pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega treba razmotriti češći nadzor bubrežne funkcije.

U pacijenata koji razviju bubrežnu insuficijenciju i imaju uznapredovalu bolest jetre ili cirozu, potrebno je razmotriti prilagodbu intervala doziranja adefovira ili prebacivanje na drugu terapiju infekcije hepatitisa B. Ne preporučuje se prekid liječenja kroničnog hepatitisa B u ovih pacijenata.

Pacijenti s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min:

U ovih pacijenata potrebno je prilagoditi interval doziranja adefovirdipivoksila (vidjeti dio 4.2). Pored toga, funkciju bubrega treba pomno nadzirati učestalošću koja je prilagođena zdravstvenom stanju pojedinog pacijenta.

Pacijenti s klirensom kreatinina < 30 ml/min i pacijenti na dijalizi:

Adefovirdipivoksil ne preporučuje se u pacijenata s klirensom kreatinina < 30 ml/min ili onih na dijalizi. Primjenu adefovirdipivoksila u ovih pacijenata treba uzeti u obzir samo ako moguća korist nadmašuje moguće rizike. Ako se liječenje adefovirdipivoksilom smatra nužnim, interval doziranja treba prilagoditi (vidjeti dio 4.2). Ove pacijente treba pomno nadzirati radi mogućih nuspojava te kako bi se potvrdila održanost djelotvornosti.

Pacijenti koji primaju lijekove koji mogu oštetiti bubrežnu funkciju:

Adefovirdipivoksil se ne smije primjenjivati istovremeno s tenofovirdizoproksil fumaratom (Viread).

Potreban je oprez u pacijenata koji primaju druge lijekove koji mogu oštetiti bubrežnu funkciju ili se izlučuju bubrezima (primjerice ciklosporin i takrolimus, intravenski aminoglikozidi, amfotericin B,

foskarnet, pentamidin, vankomicin ili lijekovi koji se izlučuju istim bubrežnim transporterom, humanim transporterom organskih aniona 1 (hOAT1) kao što je cidofovir). Istovremena primjena 10 mg adefovirdipivoksila s takvim lijekovima u ovih pacijenata može uzrokovati porast serumskih koncentracija adefovira ili istovremeno primijenjenih lijekova. Bubrežnu funkciju u ovih pacijenata treba pomno nadzirati učestalošću koja je prilagođena zdravstvenom stanju pojedinog pacijenta.

Za sigurnost primjene za bubrege u pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin prije i nakon transplantacije vidjeti dio 4.8.

Jetrena funkcija: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte te ih karakterizira prolazni porast serumskog ALT-a. Nakon početka antivirusne terapije, serumski ALT u nekih pacijenata može se povećavati kako serumska razina HBV DNK opada. U pacijenata s kompenziranom bolešću jetre, ovi porasti serumskog ALT-a općenito nisu popraćeni porastom serumske koncentracije bilirubina ili dekompenzacijom jetre (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom mogu biti pod povećanim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa, što može biti smrtonosno. U tih pacijenata, uključujući pacijente s dekompenziranom bolešću jetre, ne preporučuje se prekid liječenja i te pacijente treba pomno nadzirati tijekom terapije.

U slučaju da ovi pacijenti razviju bubrežnu insuficijenciju, vidjeti gornji tekst o Bubrežnoj funkciji.

Ako je potreban prekid liječenja, pacijente treba pomno nadzirati tijekom nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja, jer su nakon prekida primjene 10 mg adefovirdipivoksila nastupile egzacerbacije hepatitisa. Te su egzacerbacije nastale u odsutnosti serokonverzije HBeAg i očitovale su se kao povišenje serumskog ALT-a i povećanje serumskog HBV DNK. Povišenja serumske razine ALT-a koja su nastala u pacijenata s kompenziranom funkcijom jetre liječenih s 10 mg adefovirdipivoksila nisu bila popraćena kliničkim i laboratorijskim promjenama povezanima s dekompenzacijom jetre. Pacijente treba pomno nadzirati nakon prekida liječenja. Većina egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja uočena su unutar 12 tjedana nakon prekida terapije s 10 mg adefovirdipivoskila.

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom: Uz primjenu analoga nukleozida zabilježena je pojava laktacidoze (u odsutnosti hipoksemije), ponekad smrtonosne te obično povezane s teškom hepatomegalijom i jetrenom steatozom. S obzirom na to da je adefovir strukturno sličan analozima nukleozida, ovaj se rizik ne može isključiti. Liječenje analozima nukleozida treba prekinuti u slučaju brzog povišenja razina aminotransferaza, progresivne hepatomegalije ili metaboličke acidoze/laktacidoze nepoznatog podrijetla. Benigni probavni simptomi kao što su mučnina, povraćanje i bol u trbuhu mogu ukazivati na razvoj laktacidoze. Teški slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom, bili su povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre/jetrenom steatozom, zatajenjem bubrega i višim koncentracijama laktata u serumu. Treba biti oprezan prilikom propisivanja analoga nukleozida bilo kojem pacijentu (osobito pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre. Ove pacijente treba pomno pratiti.

Da bi se povišenje transaminaza zbog odgovora na liječenje razlikovalo od povišenja koje može biti povezano s laktacidozom, liječnici trebaju provjeriti jesu li promjene ALT-a povezane s poboljšanjima drugih laboratorijskih biljega kroničnog hepatitisa B.

Istovremena infekcija hepatitisom C ili D: Nema podataka o djelotvornosti adefovirdipivoksila u pacijenata istovremeno zaraženih hepatitisom C ili D.

Istovremena infekcija HIV-om: Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti 10 mg adefovirdipivoksila u pacijenata s kroničnim hepatitisom B i istovremenom infekcijom HIV-om. Do danas nema dokaza da doziranje 10 mg adefovirdipivoksila na dan rezultira pojavom mutacija reverzne transkriptaze HIV-a povezanih s rezistencijom na adefovirdipivoksil. Bez obzira na to, postoji mogući rizik od odabira sojeva HIV-a koji su rezistentni na adefovir s mogućom križnom rezistencijom na druge antiretrovirusne lijekove.

Liječenje hepatitisa B adefovirdipivoksilom u pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om treba što je više moguće ostaviti za pacijente čije su razine HIV RNK pod kontrolom. Liječenje s 10 mg adefovirdipivoksila nije se pokazalo djelotvornim u sprječavanju replikacije HIV-a te se stoga ne smije koristiti za kontrolu infekcije HIV-om.

Starije osobe: Kliničko iskustvo u pacijenata starijih od 65 godina vrlo je ograničeno. Treba biti oprezan prilikom propisivanja adefovirdipivoksila starijim pacijentima, imajući u vidu veću učestalost smanjene bubrežne i srčane funkcije u ovih pacijenata te veći broj istovremeno prisutnih bolesti ili istovremenu primjenu drugih lijekova u starijih osoba.

Rezistencija: Rezistencija na adefovirdipivoksil (vidjeti dio 5.1) može uzrokovati povratak (rebound) virusnog opterećenja, što može rezultirati egzacerbacijom hepatitisa B i, u uvjetima oslabljene jetrene funkcije, uzrokovati dekompenzaciju jetre s mogućim smrtonosnim ishodom. U pacijenata liječenih adefovirdipivoksilom treba pomno nadzirati virološki odgovor mjerenjem HBV DNK svaka 3 mjeseca. U slučaju povratka virusnog opterećenja treba provesti testiranje rezistencije. U slučaju pojave rezistencije treba prilagoditi liječenje.

Hepsera sadrži laktozu hidrat. Stoga pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa u kojima adefovir nije utjecao ni na jedan od izooblika CYP enzima za koje se zna da obično sudjeluju u metabolizmu lijekova u ljudi te na temelju poznatog puta eliminacije adefovira, mogućnost interakcija posredovanih citokromom P450 (CYP450) adefovira s drugim lijekovima je niska. Klinička ispitivanja u pacijenata kojima je presađena jetra pokazala su da nema farmakokinetičkih interakcija prilikom primjene 10 mg adefovirdipivoksila jednom dnevno istovremeno s takrolimusom, imunosupresivom koji se uglavnom metabolizira putem sustava CYP450. Farmakokinetičke interakcije između adefovira i imunosupresiva ciklosporina također nisu vjerojatne, jer ciklosporin koristi isti put metaboličke razgradnje kao i takrolimus. Međutim, imajući u vidu da takrolimus i ciklosporin mogu utjecati na bubrežnu funkciju, preporučuje se pomni nadzor kada se bilo koji od ovih lijekova istovremeno primjenjuje s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena 10 mg adefovirdipivoksila i 100 mg lamivudina nije promijenila farmakokinetički profil niti jednog niti drugog lijeka.

Adefovir se izlučuje bubrezima, kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Istovremena primjena 10 mg adefovirdipivoksila s drugim lijekovima koji se eliminiraju tubularnom sekrecijom ili mijenjaju funkciju tubula može povećati serumske koncentracije adefovira ili istovremeno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Zbog velike farmakokinetičke varijabilnosti pegiliranog interferona ne može se donijeti konačni zaključak o učinku adefovira i istovremeno primijenjenog pegiliranog interferona na farmakokinetički profil jednog ili drugog lijeka. Preporučuje se oprez kod istovremene primjene lijekova, iako farmakokinetička interakcija nije vjerojatna s obzirom na to da se ta dva lijeka uklanjanju različitim putevima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Uz adefovirdipivoksil mora se koristiti učinkovita kontracepcija.

Trudnoća

Podaci o primjeni adefovirdipivoksila u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama kojima je intravenski davan adefovir pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama kojima je lijek davan peroralno ne ukazuju na teratogene ili fetotoksične učinke.

Ne preporučuje se koristiti adefovirdipivoksil tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Adefovirdipivoksil treba koristiti tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Nema podataka o učinku adefovirdipivoksila na prijenos HBV-a s majke na dijete. Stoga se treba pridržavati standardnih preporučenih postupaka za imunizaciju dojenčadi, da bi se izbjegla zaraza novorođenčeta HBV-om.

Dojenje

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Preporučuje se da majke liječene adefovirdipivoksilom ne doje svoju djecu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku adefovirdipivoksila na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke adefovirdipivoksila na mušku ili žensku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, na temelju sigurnosnog profila i mehanizma djelovanja adefovirdipivoksila očekuje se nikakav ili zanemariv utjecaj na ove sposobnosti.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

U pacijenata s kompenziranom bolešću jetre, najčešće prijavljene nuspojave tijekom 48 tjedana terapije adefovirdipivoksilom bile su astenija (13%), glavobolja (9%), bol u trbuhu (9%) i mučnina (5%).

U pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre najčešće prijavljene nuspojave adefovirdipivoksila do 203. tjedna terapije bile su povišenje kreatinina (7%) i astenija (5%).

b. Tablični sažetak nuspojava

Procjena nuspojava temelji se na iskustvu tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet te na tri ključna klinička ispitivanja u pacijenata s kroničnim hepatitisom B:

dva placebom kontrolirana ispitivanja u kojima je 522 pacijenata s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre primalo dvostruko slijepo liječenje s 10 mg adefovirdipivoksila (n=294) ili placebo (n=228) tijekom 48 tjedana.

otvoreno ispitivanje u kojem su pacijenti prije (n=226) i nakon transplantacije jetre (n=241) s HBV-om rezistentnim na lamivudin bili liječeni s 10 mg adefovirdipivoksila jednom dnevno do 203. tjedna (medijan: 51. tjedan u prvoj odnosno 99. tjedan u drugoj skupini).

Nuspojave koje se smatraju barem moguće povezanima s liječenjem navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vidjeti tablicu 1). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), ili nepoznato (identificirane tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Tablični sažetak nuspojava povezanih s adefovirdipivoksilom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Učestalost

Adefovirdipivoksil

Poremećaji živčanog sustava:

Često:

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava:

Često:

proljev, povraćanje, bol u trbuhu, dispepsija, mučnina, flatulencija

Nepoznato:

pankreatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

osip, pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Nepoznato:

osteomalacija (očituje se kao bol u kostima te nerijetko pridonosi prijelomima) i

miopatija, koje su obje povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Vrlo često:

porast kreatinina

Često:

zatajenje bubrega, abnormalna bubrežna funkcija, hipofosfatemija

Nepoznato:

Fanconijev sindrom, proksimalna bubrežna tubulopatija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

c. Opis odabranih nuspojava

Egzacerbacija hepatitisa:

Klinički i laboratorijski dokaz egzacerbacije hepatitisa dogodio se nakon prekida liječenja s 10 mg adefovirdipivoksila (vidjeti dio 4.4).

Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u pacijenata s kompenziranom bolešću:

U ispitivanjima dugoročne sigurnosti primjene u 125 pacijenata negativnih na HBeAg s kompenziranom bolešću jetre, profil nuspojava ukupno je bio nepromijenjen nakon medijana izloženosti od 226 tjedana. Nisu uočene klinički značajne promjene bubrežne funkcije. Međutim, blagi do umjereni porast koncentracije serumskog kreatinina zabilježen je u 3% pacijenata, hipofosfatemija u 4% pacijenata i smanjenje koncentracije karnitina u 6% pacijenata na produljenom liječenju.

U ispitivanjima dugoročne sigurnosti primjene u 65 pacijenata pozitivnih na HBeAg s kompenziranom bolešću jetre (nakon medijana izloženosti od 234 tjedna), 6 pacijenata (9%) imalo je potvrđeno povišenje serumskog kreatinina za najmanje 0,5 mg/dl od početnih vrijednosti, s time da su 2 pacijenta prekinula ispitivanje zbog povišenih serumskih koncentracija kreatinina. Pacijenti s potvrđenim povišenjem kreatinina za ≥ 0,3 mg/dl do 48. tjedna bili su pod statistički značajno višim rizikom od kasnije potvrđenog povišenja kreatinina za ≥ 0,5 mg/dl. Hipofosfatemija i sniženje koncentracije karnitina prijavljeni su u 3% pacijenata na produljenom liječenju.

Temeljeno na podacima prikupljenim nakon stavljanja lijeka u promet, dugotrajno liječenje adefovirdipivoksilom može dovesti do progresivne promjene bubrežne funkcije s posljedičnim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene u pacijenata s dekompenziranom bolešću:

Bubrežna toksičnost važna je značajka sigurnosnog profila adefovirdipivoksila u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre. U kliničkim ispitivanjima u pacijenata koji su na popisu čekanja za transplantaciju te nakon transplantacije jetre 4% pacijenata (19/467) prekinulo je liječenje adefovirdipivoksilom zbog bubrežnih štetnih događaja.

d. Pedijatrijska populacija

Hepsera se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena 500 mg adefovira dipivoksila dnevno tijekom 2 tjedna i 250 mg dnevno tijekom 12 tjedana povezana je s poremećajima probavnog sustava navedenima u prethodnom tekstu i anoreksijom.

U slučaju predoziranja pacijenta se mora nadzirati radi znakova toksičnosti i mora se primijeniti standardno potporno liječenje prema potrebi.

Adefovir se može ukloniti hemodijalizom; a medijan vrijednosti klirensa adefovira hemodijalizom je 104 ml/min. Eliminacija adefovira peritonejskom dijalizom nije ispitana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori reverzne transkriptaze nukleozida i nukleotida, ATK oznaka: J05AF08.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci: Adefovirdipivoksil je oralni predlijek adefovira, acikličkog analoga nukleotidnih fosfonata adenozin monofosfata, koji se aktivno prenosi u stanice sisavaca gdje ga enzimi domaćina pretvaraju u adefovir difosfat. Adefovir difosfat inhibira virusne polimeraze natjecanjem za izravno vezivanje s prirodnim supstratom (deoksiadenozin trifosfat) te uzrokuje prekid DNK lanca nakon ugradnje u virusni DNK. Adefovir difosfat selektivno inhibira HBV DNK polimeraze u koncentracijama 12, 700 odnosno 10 puta nižim od onih koje su potrebne za inhibiciju humane DNK polimeraze α, β odnosno γ. Adefovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 12 do 36 sati u aktiviranim limfocitima te onima u stanju mirovanja.

Adefovir je aktivan protiv hepadnavirusa in vitro, uključujući sve uobičajene oblike HBV-a rezistentnog na lamivudin (rtL180M,rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutacije povezane s famciklovirom (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ili rtV207I) i mutacije koje izmiču (escape mutations) imunoglobulinima hepatitisa B (rtT128N i rtW153Q) te in vivo na životinjskim modelima replikacije hepadna virusa.

Klinička djelotvornost i sigurnost:

Dokaz koristi adefovirdipivoksila temelji se na histološkim, virološkim, biokemijskim i serološkim odgovorima u odraslih s:

HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre.

HBV-om rezistentnim na lamivudin i kompenziranom ili dekompenziranom bolešću jetre uključujući pacijente prije i nakon transplantacije jetre ili one istovremeno zaražene HIV-om. U većini ovih ispitivanja adefovirdipivoksil 10 mg bio je dodan postojećoj terapiji lamivudinom u pacijenata koji nisu odgovarali na terapiju lamivudinom.

U ovim kliničkim ispitivanjima pacijenti su imali aktivnu replikaciju virusa (HBV DNK ≥ 100 000 kopija/ml) i povišene razine ALT-a (≥ 1,2 x gornja granica normale (GGN)).

Iskustva s pacijentima s kompenziranom bolešću jetre: U dva placebom kontrolirana ispitivanja (ukupan broj=522) u HBeAg pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre, značajno je više pacijenata (p< 0,001) u skupinama koje su primale 10 mg adefovirdipivoksila (53 odnosno 64%) imalo histološko poboljšanje u 48. tjednu u odnosu na početne vrijednosti nego u skupinama koje su primale placebo (25 odnosno 33%). Poboljšanje je bilo definirano kao sniženje rezultata u odnosu na početne vrijednosti za dva boda ili više na Knodellovoj nekro-upalnoj ljestvici bez istovremenog pogoršanja rezultata na Knodellovoj ljestvici fibroze. Histološko poboljšanje uočeno je neovisno o početnim demografskim karakteristikama i karakteristikama hepatitisa B, uključujući tu i prethodnu terapiju alfa-interferonom. Visoke početne

razine ALT-a (≥ 2 x GGN) i visok Knodellov indeks histološke aktivnosti (HAI) (≥ 10) te niska razina HBV DNK (< 7,6 log10 kopija/ml) bili su povezani s većim histološkim poboljšanjem. Slijepa, rangirana procjena i nekro-upalne aktivnosti i fibroze na početku te u 48. tjednu pokazala je da su pacijenti liječeni s 10 mg adefovirdipivoksila imali poboljšane rezultate nekro-upalnih promjena i fibroze u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Procjena promjene fibroze nakon 48 tjedana liječenja pomoću Knodellove ljestvice potvrđuje da su pacijenti liječeni adefovirdipivoksilom 10 mg imali veću regresiju i manji napredak fibroze od pacijenata liječenih placebom.

U dva gore navedena ispitivanja liječenje s 10 mg adefovirdipivoksila bilo je povezano sa značajnim sniženjem serumske HBV DNK (3,52 odnosno 3,91 log10 kopija/ml naspram 0,55 i

1,35 log10 kopija/ml), povećanim udjelom pacijenata s normalizacijom ALT-a (48 i 72% naspram 16 i 29%) ili povećanim udjelom pacijenata sa serumskim HBV DNK ispod granica kvantifikacije

(< 400 kopija/ml prema PCR testu Roche Amplicor Monitor) (21 i 51% naspram 0%) u usporedbi s placebom. U ispitivanju u HBeAg pozitivnih pacijenata, serokonverzija HBeAg (12%) te nestanak HBeAg (24%) primijećen je znatno češće u pacijenata koji su primali 10 mg adefovirdipivoksila nego u pacijenata koji su primali placebo (6 odnosno 11%) nakon 48 tjedana liječenja.

U ispitivanjima u HBeAg pozitivnih pacijenata liječenje nakon 48 tjedana rezultiralo je daljnjim smanjenjem serumskih razina HBV DNK i porastom udjela pacijenata s normalizacijom ALT-a, nestankom HBeAg i serokonverzijom.

U ispitivanjima u HBeAg negativnih pacijenata, oni na adefovirdipivoksilu (0 do 48 tjedana) bili su ponovno slijepo nasumično raspodijeljeni da bi nastavili liječenje adefovirdipivoksilom ili primali placebo tijekom dodatnih 48 tjedana. U 96. tjednu pacijenti koji su nastavili primati adefovirdipivoksil 10 mg imali su održanu supresiju serumskog HBV-a s održanim smanjenjem uočenim u 48. tjednu. U više od dvije trećine pacijenata supresija serumskog HBV DNK bila je povezana s normalizacijom razina ALT-a. U većine pacijenata koji su prekinuli liječenje adefovirdipivoksilom, serumske razine HBV DNK i ALT-a vratile su se prema početnim vrijednostima.

Liječenje adefovirdipivoksilom dovelo je do poboljšanja fibroze jetre u odnosu na početne vrijednosti do 96. tjedna terapije kad se analiza provela pomoću Ishakove ljestvice (promjena medijana vrijednosti: Δ= -1). Nisu uočene razlike u medijanu rezultata na ljestvici fibroze između skupina prema Knodellovoj ljestvici fibroze.

Pacijentima koji su dovršili 96 tjedana ispitivanja provedenog u pacijenata negativnih na HBeAg te primili liječenje adefovirdipivoksilom tijekom 49 do 96 tjedana, ponuđena je mogućnost primanja otvorenog liječenja adefovirdipivoksilom od 97. do 240. tjedna ispitivanja. Serumske razine

HBV DNK ostale su nemjerljive, dok su se razine ALT-a normalizirale u približno dvije trećine pacijenata nakon liječenja adefovirdipivoksilom do 240. tjedna. Klinički i statistički značajno poboljšanje fibroze uočeno je u promjenama rezultata na Ishakovoj ljestvici od početka liječenja adefovirdipivoksilom do kraja ispitivanja (240. tjedan) (promjena medijana vrijednosti: Δ= -1). Do kraja ispitivanja, 7 od 12 pacijenata (58%) s premoštavajućom fibrozom ili cirozom na početku liječenja, imalo je poboljšan rezultat na Ishakovoj ljestvici fibroze za ≥ 2 boda. Pet pacijenata postiglo je i održalo serokonverziju HBsAg (HBsAg negativni/HBsAb pozitivni).

Iskustvo u pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin prije i nakon transplantacije jetre: U kliničkom ispitivanju u 394 pacijenata s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin (prije transplantacije jetre (n=186) te nakon transplantacije jetre (n=208)), liječenje s 10 mg adefovirdipivoksila rezultiralo je medijanom sniženja serumske HBV DNK za 4,1 odnosno 4,2 log10 kopija/ml u 48. tjednu. Razina HBV DNK postala je nemjerljiva u 48. tjednu (< 1000 kopija/ml prema PCR testu Roche Amplicor Monitor) u 77 od 109 (71%) pacijenata u kohorti prije transplantacije jetre i 64 od 159 (40%) pacijenata u kohorti nakon transplantacije jetre. Liječenje s 10 mg adefovirdipivoksila pokazalo je sličnu djelotvornost neovisno o početnom uzorku mutacija

HBV DNK polimeraze koje dovode do rezistencije na lamivudin. Poboljšanja ili stabilizacija uočeni su u rezultatu na ljestvici Child-Pugh-Turcotte. Normalizacija ALT-a, albumina, bilirubina i protrombinskog vremena uočena je u 48. tjednu u 51% do 85% pacijenata.

U kohorti pacijenata prije transplantacije jetre, 25 od 33 (76%) pacijenata postiglo je nemjerljivu razinu HBV DNK, a 84% pacijenata imalo je normalizaciju ALT u 96. tjednu. U kohorti pacijenata nakon transplantacije jetre, 61 od 94 pacijenata (65%) i 35 od 45 (78%) pacijenata postiglo je nemjerljive razine HBV DNK u 96. odnosno 144. tjednu, a 70% i 58% pacijenata imalo je normalizaciju ALT-a prilikom tih ispitivanja. Klinički značaj ovih nalaza u vezi s histološkim poboljšanjem nije poznat.

Iskustvo u pacijenata s kompenziranom bolešću jetre i HBV-om rezistentnim na lamivudin: U dvostruko slijepom usporednom ispitivanju pacijenata s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin (n=58) nije bilo smanjenja medijana vrijednosti HBV DNK u odnosu na početne vrijednosti nakon 48 tjedana liječenja lamivudinom. Četrdeset i osam tjedana liječenja samo adefovirdipivoksilom 10 mg ili u kombinaciji s lamivudinom rezultiralo je u sličnim značajnim smanjenjem medijana serumske razine HBV DNK u odnosu na početne vrijednosti

(4,04 log10 kopija/ml odnosno 3,59 log10 kopija/ml). Klinički značaj ovih zapaženih promjena u HBV DNK nije utvrđen.

Iskustvo u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre i HBV-om rezistentnim na lamivudin: U 40 HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin i dekompenziranom bolešću jetre koji su primali terapiju sa 100 mg lamivudina, dodavanje 10 mg adefovirdipivoksila tijekom 52 tjedna liječenja dovelo je do medijana smanjenja HBV DNK za 4,6 log10 kopija/ml. Nakon godine dana terapije uočeno je i poboljšanje jetrene funkcije.

Iskustvo u pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om rezistentnim na lamivudin: U otvorenom ispitivanju u 35 kroničnih pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin i istovremeno zaraženih HIV-om, nastavak liječenja s 10 mg adefovirdipivoksila doveo je do progresivnog sniženja serumskih razina HBV DNK te razina ALT-a tijekom trajanja liječenja do 144 tjedna.

U drugom otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 10 mg adefovirdipivoksila i pegilirani interferon alfa-2a dodani su postojećoj terapiji lamivudinom u 18 pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om rezistentnim na lamivudin. Svi su pacijenti bili HBeAg pozitivni i imali su medijan broja CD4 stanica od 441 stanice/mm3 (nijedan pacijent nije imao broj CD4 stanica < 200 stanica/mm3). Tijekom terapije serumske su razine HBV DNK bile značajno niže od onih početnih do 48 tjedana liječenja, dok su razine ALT-a opadale progresivno nakon 12. tjedna. Međutim, odgovor HBV DNK na liječenje nije bio održan nakon prekida terapije, jer su svi pacijenti imali povrat razina HBV DNK nakon prekida liječenja adefovirdipivoksilom i pegiliranim interferonom alfa-2a. Nijedan pacijent nije postao HBsAg ili HBeAg negativan tijekom ispitivanja. Zbog malog uzorka i ustroja ispitivanja, a osobito zbog toga što niti jedna skupina nije primala monoterapiju pegiliranim alfa-2 interferonom i monterapiju adefovirom, nije moguće donijeti službene zaključke o najboljoj terapiji pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om rezistentnim na lamivudin.

Klinička rezistencija u pacijenata koji primaju adefovirdipivoksil kao monoterapiju te u kombinaciji s lamivudinom: U nekoliko kliničkih ispitivanja (HBeAg pozitivni pacijenti, HBeAg negativni pacijenti te pacijenti prije i nakon transplantacije jetre s HBV-om rezistentnim na lamivudin i

pacijenti istovremeno zaraženi s HBV-om rezistentnim na lamivudin i HIV-om), provedene su analize genotipa HBV izolata u 379 od ukupno 629 pacijenata liječenih s adefovirdipivoksilom tijekom 48 tjedana. Nisu utvrđene mutacije HBV DNK polimeraze povezane s rezistencijom na adefovir kod genotipizacije pacijenata na početku te u 48. tjednu. Nakon 96., 144., 192. odnosno 240. tjedna liječenja adefovirdipivoksilom, ispitivanje rezistencije provedeno je u 293, 221, 116 odnosno 64 pacijenata. Dva nova očuvana mjesta mutacije utvrđena na genu za HBV polimerazu (rtN236T i rtA181V) prenijela su kliničku rezistenciju na adefovirdipivoksil. Kumulativne vjerojatnosti razvoja ovih mutacija povezanih s rezistencijom na adefovir u svih pacijenata liječenih adefovirdipivoksilom bile su 0% nakon 48 tjedana te približno 2% nakon 96, 7% nakon 144, 14% nakon 192 i 25% nakon 240 tjedana.

Klinička rezistencija u ispitivanjima monoterapije u pacijenata koji prethodno nisu primali nukleozide: U pacijenata koji su primali monoterapiju adefovirdipivoksilom (ispitivanja s HBeAg negativnim pacijentima) kumulativna vjerojatnost razvoja mutacija povezanih s rezistencijom na adefovir bile su 0% u 48. tjednu, 3% u 96., 11% u 144., 18% u 192. i 29% u 240. tjednu. Pored toga, dugoročan razvoj rezistencije (4 do 5 godina) na adefovirdipivoksil bio je znatno niži u pacijenata koji su imali serumske razine HBV DNK ispod granice kvantifikacije

(< 1000 kopija/ml) u 48. tjednu u usporedbi s pacijentima sa serumskim razinama HBV DNK iznad 1000 kopija/ml u 48. tjednu. U HBeAg pozitivnih pacijenata incidencija mutacija povezanih s rezistencijom na adefovir bila je 3% (2/65) nakon medijana trajanja izloženosti od 135 tjedana, 17% (11/65) nakon medijana izloženosti od 189 tjedana i 20% (13/65) nakon medijana trajanja izloženosti od 235 tjedana.

Klinička rezistencija u ispitivanjima gdje je adefovirdipivoksil dodan postojećoj terapiji lamivudinom u pacijenata s rezistencijom na lamivudin: U otvorenom ispitivanju u pacijenata prije i nakon transplantacije jetre s kliničkim dokazanim HBV-om rezistentnim na lamivudin nisu uočene mutacije povezane s rezistencijom na adefovir u 48. tjednu. Uz izloženost u trajanju do 3 godine, nijedan pacijent koji je primao i adefovirdipivoksil i lamivudin nije razvio rezistenciju na adefovirdipivoksil. Međutim, 4 pacijenta koji su prekinuli liječenje lamivudinom razvili su mutaciju rtN236T dok su primali monoterapiju adefovirdipivoksilom te su svi imali povratak razine HBV-a u serumu.

Trenutno raspoloživi podaci dobiveni i in vitro i od pacijenata ukazuju na to da je HBV koji izražava mutaciju rtN236T povezanu s rezistencijom na adefovir osjetljiv na lamivudin. Preliminarni klinički podaci ukazuju da mutacija rtA181V povezana s rezistencijom na adefovir može prenijeti smanjenu osjetljivost na lamivudin i da mutacija rtA181T povezana s rezistencijom na lamivudin može prenijeti smanjenu osjetljivost na adefovirdipivoksil.

Pedijatrijska populacija:

Djelotvornost i sigurnost dnevne doze od 0,25 mg/kg do 10 mg adefovirdipivoksila u djece (u dobi od 2 do < 18 godina) ispitane su u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 173 pedijatrijskih pacijenata (115 na adefovirdipivoksilu, 58 na placebu) koji su imali HBeAg pozitivan kronični hepatitis B, serumske razine ALT-a ≥ 1,5 puta iznad gornje granice normale i kompenziranu bolest jetre. U 48. tjednu, u djece u dobi od 2 do 11 godina, nije uočena statistički značajna razlika u udjelima pacijenata koji su postigli primarnu mjeru ishoda serumske HBV DNK < 1000 kopija/ml i normalne razine ALT-a između skupine koja je primala placebo i one koja je primala adefovirdipivoksil. U populaciji adolescenata (n=83) (u dobi od 12 do < 18 godina), znatno više pacijenata liječenih adefovirdipivoksilom postiglo je primarnu mjeru ishoda djelotvornosti i značajno smanjenje serumske HBV DNK (23%) u usporedbi s pacijentima koji su primali placebo (0%). Međutim, udio ispitanika koji su postigli serokonverziju HBeAg u 48. tjednu bio je sličan (11%) u skupini adolescenata koji su primali placebo i skupini adolescenata koji su primali adefovirdipivoksil 10 mg.

Ukupno gledano, sigurnosni profil adefovirdipivoksila u djece bio je sukladan poznatom sigurnosnom profilu u odraslih pacijenata. Međutim, primijećen je signal s obzirom na veću stopu smanjenja apetita i/ili smanjenog unosa hrane u skupini koja je primala adefovir u usporedbi sa skupinom koja je

primala placebo. U 48. i 96. tjednu, prosječna promjena od početnih vrijednosti tjelesne težine i Z rezultata indeksa tjelesne mase (BMI) težila je ka smanjenju u pacijenata liječenih adefovirdipivoksilom. U 48. tjednu, svim ispitanicima koji su primali placebo, a kod kojih nije primijećena serokonverzija HbeAg ili HbsAg te svim ispitanicima koji su liječeni adefovirdipivoksilom, ponuđena je mogućnost primanja otvorenog liječenja adefovirdipivoksilom od 49. pa do 240. tjedna ispitivanja. Visoka stopa (30%) pogoršanja jetrene bolesti prijavljena je nakon prekida primjene adefovirdipivoksila tijekom 3 godine otvorene faze ispitivanja. Nadalje, u nekoliko pacijenata koji su nastavili primati lijek u 240. tjednu (n=12) Z rezultat indeksa tjelesne mase (BMI) bio je niži od tipičnog za njihovu dob i spol. Samo je nekoliko pacijenata razvilo mutacije povezane s adefovirdipivoksilom do 5. godine liječenja; no broj pacijenata koji su nastavili primati lijek nakon 96. tjedna bio je ograničen. Zbog svojih ograničenja, dostupni klinički podaci ne omogućavaju donošenje konačnih zaključaka o omjeru dobrobiti/rizika liječenja adefovirom u djece s kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Adefovirdipivoksil je predlijek estera dipivaloiloksimetila djelatne tvari adefovira, acikličkog analoga nukleotida koji se aktivno transportira u stanice gdje ga enzimi stanice domaćina pretvaraju u adefovir difosfat.

Apsorpcija: Oralna bioraspoloživost adefovira iz 10 mg adefovirdipivoksila je 59%. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze 10 mg adefovirdipivoksila pacijentima s kroničnim hepatitisom B, medijan (raspon) vršne serumske koncentracije (Cmax) postignut je nakon 1,75 h (0,58-4,0 h). Medijan vrijednosti Cmax iznosio je 16,70 (9,66-30,56) ng/ml, a medijan AUC0-∞ 204,40 (109,75-356,05) ng·h/l. Sistemska izloženost adefoviru nije bila promijenjena kada se 10 mg adefovirdipivoksila uzimalo uz obrok s visokom sadržajem masnoća. Tmax bio je odgođen za dva sata.

Distribucija: Neklinička ispitivanja pokazuju da se nakon peroralne primjene adefovirdipivoksila, adefovir raspodjeljuje u većinu tkiva, a da se najviše koncentracije postižu u bubrezima, jetri i tkivu crijeva. In vitro vezivanje adefovira na proteine ljudske plazme ili seruma iznosi ≤ 4% u rasponu koncentracije adefovira od 0,1 do 25 μg/ml. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene 1,0 mg/kg/dan iznosi 392±75 ml/kg, a nakon primjene 3,0 mg/kg/dan iznosi 352±9 ml/kg.

Biotransformacija: Nakon peroralne primjene, adefovirdipivoksil brzo se pretvara u adefovir. Pri koncentracijama znatno višima (> 4000 puta) od onih primijećenih in vivo, adefovir nije inhibirao niti jedan od sljedećih izooblika humanog CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Na temelju rezultata ovih in vitro pokusa i poznatih puteva eliminacije adefovira, mogućnost interakcija posredovanih enzimom CYP450 između adefovira i drugih lijekova je niska.

Eliminacija: Adefovir se izlučuje bubrezima, kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Medijan (min.-maks.) bubrežnog klirensa adefovira u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (Clcr > 80 ml/min) iznosi 211 ml/min (172-316 ml/min), što je približno dvostruka vrijednost izračunatog klirensa kreatinina (Cockroft-Gault metoda). Nakon ponovljene primjene 10 mg adefovirdipivoksila, 45% doze otkriva se u obliku adefovira u mokraći tijekom 24 sata. Koncentracije adefovira u plazmi opadaju bieksponencijalno uz medijan terminalnog poluvremena eliminacije od 7,22 h (4,72-10,70 h).

Linearnost/nelinearnost: Farmakokinetika adefovira proporcionalna je dozi kad se daje kao adefovirdipivoksil u rasponu doza od 10 do 60 mg. Ponovljeno doziranje adefovirdipivoksila od 10 mg dnevno nisu utjecale na farmakokinetiku adefovira.

Dob, spol i rasa: Farmakokinetika adefovira bila je slična u muških i ženskih pacijenata. Ispitivanja farmakokinetike nisu provedena u starijih osoba. Farmakokinetička ispitivanja uglavnom su provedena na pacijentima bijele rase. Čini se da dostupni podaci ne ukazuju na nikakvu razliku u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Oštećenje funkcije bubrega: Prosječni (± SD) farmakokinetički parametri adefovira nakon primjene pojedinačne doze 10 mg adefovirdipivoksila pacijentima s različitim stupnjem oštećenja funkcije bubrega opisani su u sljedećoj tablici.

Skupina prema

Bez oštećenja

Blago

Umjereno

Jako

funkciji bubrega

 

 

 

 

Početni klirens

> 80

50-80

30-49

10-29

kreatinina (ml/min)

(n=7)

(n=8)

(n=7)

(n=10)

Cmax (ng/ml)

17,8±3,2

22,4±4,0

28,5±8,6

51,6±10,3

AUC0-∞ (ng·h/ml)

201±40,8

266±55,7

455±176

1240±629

CL/F (ml/min)

469±99,0

356±85,6

237±118

91,7±51,3

CLbubrežni (ml/min)

231±48,9

148±39,3

83,9±27,5

37,0±18,4

Tijekom četverosatne hemodijalize uklonjeno je približno 35% doze adefovira. Učinak peritonejske dijalize na uklanjanje adefovira nije procijenjen.

Preporučuje se prilagoditi interval doziranja 10 mg adefovirdipivoksila u pacijenata s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min. Adefovirdipivoksil ne preporučuje se za liječenje pacijenata s klirensom kreatinina < 30 ml/min ili u pacijenata na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Farmakokinetička svojstva bila su slična u pacijenata s umjerenim do jakim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija:Farmakokinetički podaci za adefovirdipivoksil proučavani su u ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti dnevne doze od 0,25 mg/kg do 10 mg adefovirdipivoksila u djece (u dobi od 2 do < 18 godina). Farmakokinetička analiza pokazala je da je izloženost adefoviru usporediva između 3 dobne skupine, od 2 do 6 godina (0,3 mg/kg), od 7 do 11 godina (0,25 mg/kg) i od 12 do 17 godina (10 mg) te da su sve dobne skupine postigle izloženost adefoviru u ciljnom rasponu (za rezultate djelotvornosti, vidjeti dio 5.1), temeljeno na koncentracijama adefovira u plazmi odraslih pacijenata s kroničnim hepatitisom B s utvrđenim profilom sigurnosti i djelotvornosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primarni toksični učinak koji ograničava dozu povezan s primjenom adefovirdipivoksila u životinja (miševi, štakori i majmuni) bila je bubrežna tubularna nefropatija karakterizirana histološkim promjenama i/ili porastom dušika iz ureje u krvi i kreatinina u serumu. Nefrotoksičnost je primijećena u životinja prilikom sistemskih izloženosti najmanje 3 do 10 puta većih od onih postignutih kod ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi od 10 mg/dan.

Nije bilo učinaka na plodnost mužjaka ili ženki ili na uspjeh razmnožavanja štakora te nakon peroralne primjene adefovirdipivoksila u štakora i kunića nije zapažena embriotoksičnost ili teratogenost.

Kad se adefovir primjenjivao intravenski skotnim štakoricama u dozama povezanima sa zamjetnom maternalnom toksičnošću (sistemska izloženost 38 puta veća od one u ljudi pri terapijskoj dozi), uočene su embriotoksičnost i povećana incidencija malformacija fetusa (anasarka, uvučene očne jabučice, umbilikalna hernija i uvrnuti rep). Nisu uočeni štetni učinci na razvoj pri sistemskoj izloženosti približno 12 puta većoj od one koja se postiže u ljudi pri terapijskoj dozi.

Adefovirdipivoksil se pokazao mutagenim u in vitro testu stanica mišjeg limfoma (s metaboličkom aktivacijom ili bez nje), ali nije se pokazao klastogenim u in vivo mišjem mikronukleus testu.

Adefovir nije pokazao mutageno djelovanje u testovima mikrobne mutagenosti koji su uključivali Salmonellu typhimurium (Ames) i Escherichiu coli u prisutnosti i odsutnosti metaboličke aktivacije. Adefovir je inducirao kromosomske aberacije u in vitro testu humanih limfocita periferne krvi bez metaboličke aktivacije.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti adefovirdipivoksila u štakora i miševa nije zapažen porast incidencije tumora koji bi bio povezan s liječenjem (sistemska izloženost približno 10 odnosno 4 puta veća od one postignute u ljudi pri terapijskoj dozi od 10 mg/dan).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

talk

magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Hepsera se isporučuje u bocama od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži 30 tableta, silika gel kao sredstvo za sušenje i vlaknasti materijal za pakiranje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06.ožujka 2003

Datum posljednje obnove: 06.ožujka 2008

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept