Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Herceptin (trastuzumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC03

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHerceptin
ATK šifraL01XC03
Tvartrastuzumab
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

Herceptin 150 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba, humaniziranog IgG1 monoklonskog protutijela proizvedenog u kulturi stanica sisavaca u suspenziji (stanice jajnika kineskog hrčka) i pročišćenog afinitetnom i ionsko-izmjenjivačkom kromatografijom uključujući specifičnu inaktivaciju virusa i postupke uklanjanja.

Rekonstituirana otopina lijeka Herceptin sadrži 21 mg/ml trastuzumaba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Liofilizirani prašak bijele do blijedožute boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Rak dojke

Metastatski rak dojke

Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke:

-kao monoterapija u liječenju bolesnika koji su prošli najmanje dvije linije kemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna kemoterapija morala je uključivati barem jedan antraciklin i jedan taksan, osim u bolesnika koji nisu bili pogodni za liječenje navedenim lijekovima. U bolesnika s pozitivnim hormonskim receptorima indiciran je u slučaju progresije na provedenu hormonsku terapiju, što ne vrijedi za bolesnike koji nisu bili pogodni za hormonsko liječenje.

-u kombinaciji s paklitakselom u liječenju bolesnika koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za liječenje antraciklinom.

-u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnika koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.

-u kombinaciji s inhibitorom aromataze u liječenju postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, koje nisu prethodno liječene trastuzumabom.

Rani rak dojke

Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke:

-nakon kirurškog zahvata, kemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako su provedeni) (vidjeti dio 5.1)

-nakon adjuvantne kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom.

-u kombinaciji s adjuvantnom kemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin.

-u kombinaciji s neoadjuvantnom kemoterapijom nakon koje slijedi adjuvantna terapija lijekom Herceptin za lokalno uznapredovalu (uključujući upalnu) bolest ili tumore promjera > 2 cm (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Herceptin treba davati samo onim bolesnicima s metastatskim ili ranim rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju što je potvrđeno preciznom i validiranom metodom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Metastatski rak želuca

Herceptin je u kombinaciji s kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.

Herceptin treba davati samo onim bolesnicima s metastatskim rakom želuca čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 određenu imunohistokemijski kao 2+ i potvrđenu SISH-om ili FISH-om, ili određenu imunohistokemijski kao 3+. Treba koristiti precizne i validirane metode određivanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Testiranje ekspresije HER2 je obvezatno prije početka liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Liječenje lijekom Herceptin smije započeti samo liječnik s iskustvom u primjeni citotoksične kemoterapije (vidjeti dio 4.4), a lijek smije primijeniti samo zdravstveni radnik.

Važno je provjeriti podatke na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutane formulacije lijeka Herceptin i obrnuto, uz trotjedni režim doziranja (q3w), istraživao se u ispitivanju MO22982 (vidjeti dio 4.8).

U svrhu sprečavanja medikacijskih pogrešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne Kadcyla (trastuzumab emtanzin).

Doziranje

Metastatski rak dojke

Trotjedni ciklusi

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon udarne doze.

Tjedni ciklusi

Preporučena početna udarna doza lijeka Herceptin iznosi 4 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u tjednim intervalima iznosi 2 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati tjedan dana nakon udarne doze.

Primjena u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001) paklitaksel ili docetaksel primjenjivan je dan nakon prve doze lijeka Herceptin (za dozu vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za paklitaksel ili docetaksel) i neposredno nakon sljedećih doza lijeka Herceptin ako je bolesnik prethodnu dozu lijeka Herceptin dobro podnio.

Primjena u kombinaciji s inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216) Herceptin i anastrozol primjenjivani su od prvoga dana. Nije bilo ograničenja vezanih za vrijeme primjene lijeka Herceptin i anastrozola (za dozu vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za anastrozol ili ostale inhibitore aromataze).

Rani rak dojke

Trotjedni i tjedni ciklusi

U trotjednim ciklusima preporučena početna udarna doza lijeka Herceptin iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon udarne doze.

U tjednim ciklusima (početna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje se nastavlja dozom od 2 mg/kg svakog tjedna) istodobno s paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji s kemoterapijom.

Metastatski rak želuca

Trotjedni ciklusi

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon početne doze.

Rak dojke i rak želuca

Trajanje liječenja

U bolesnika s metastatskim rakom dojke ili metastatskim rakom želuca liječenje lijekom Herceptin traje do progresije bolesti. U bolesnika s ranim rakom dojke liječenje lijekom Herceptin traje godinu dana ili do povrata bolesti, što god nastupi ranije; ne preporučuje se produljiti liječenje ranog raka dojke dulje od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

Tijekom kliničkih ispitivanja doza lijeka Herceptin nije bila smanjivana. Liječenje se može nastaviti tijekom razdoblja reverzibilne, kemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je bolesnike tijekom tog razdoblja potrebno pažljivo promatrati kako bi se pravodobno opazile komplikacije neutropenije. Za informacije o smanjenju ili odgađanju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledajte Sažetke opisa svojstava tih lijekova.

Ako postotak ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50%, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca (CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ako je bolesnik propustio primiti dozu lijeka Herceptin za tjedan dana ili manje, nužno je što prije primijeniti uobičajenu dozu održavanja (tjedni ciklusi: 2 mg/kg; trotjedni ciklusi: 6 mg/kg). Ne čekajte sljedeći planirani ciklus. Sljedeću dozu održavanja treba primijeniti 7 dana nakon toga ako bolesnik prima tjedni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima trotjedni raspored doziranja.

Ako je bolesnik propustio primiti dozu lijeka Herceptin za više od tjedan dana, potrebno je što prije ponoviti udarnu dozu lijeka Herceptin u infuziji trajanja približno 90 minuta (tjedni ciklusi: 4 mg/kg; trotjedni ciklusi: 8 mg/kg). Sljedeću dozu održavanja lijeka Herceptin (tjedni ciklusi: 2 mg/kg; trotjedni ciklusi: 6 mg/kg) treba primijeniti 7 dana nakon toga ako bolesnik prima tjedni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima trotjedni raspored doziranja.

Posebne populacije

Posebna farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u starijih osoba niti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da dob i oštećenje funkcije bubrega utječu na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Udarnu dozu lijeka Herceptin potrebno je primijeniti u 90-minutnoj intravenskoj infuziji. Ne primjenjujte je kao intravensku injekciju ili bolus. Intravensku infuziju lijeka Herceptin treba dati stručni zdravstveni radnik obučen za liječenje anafilaksije, a na raspolaganju treba biti oprema za hitne slučajeve. Bolesnike je potrebno promatrati najmanje 6 sati nakon početka prve infuzije te 2 sata nakon početka svake sljedeće infuzije kako bi se uočili simptomi poput vrućice i zimice ili drugi simptomi koji su vezani uz primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Prekid ili usporavanje infuzije može pomoći kontrolirati takve simptome. Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma.

Ako je bolesnik dobro podnio početnu udarnu dozu, sljedeće se doze mogu primjenjivati u 30- minutnoj infuziji.

Za upute o rekonstituciji lijeka Herceptin u intravenskoj formulaciji prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti ili potreba za

 

dodatnom terapijom kisikom.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka mora se jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Testiranje ekspresije HER2 mora se provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati odgovarajuću provjeru valjanosti postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobivenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom liječenju bolesnika koji su prethodno adjuvantno liječeni lijekom Herceptin.

Disfunkcija srca

Opća razmatranja

U bolesnika liječenih lijekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivnog zatajenja srca (engl. congestive heart failure, CHF) (klase II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti su događaji primijećeni u bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Herceptin ili Herceptin u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom, osobito nakon kemoterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju bolesnika u kojih postoji povećan srčani rizik, npr. hipertenzija, dokumentirana bolest koronarnih arterija, kongestivno zatajenje srca, ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) < 55%, starija dob.

Svi bolesnici koji su kandidati za liječenje lijekom Herceptin, osobito oni prethodno liječeni antraciklinima i ciklofosfamidom (AC protokol), prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled koji uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ultrazvuk srca i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA) ili magnetsku rezonanciju. Praćenjem je moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Kardiološke preglede, istovjetne onom obavljenom u sklopu početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Potrebna je pomna procjena rizika i koristi liječenja prije donošenja odluke o liječenju lijekom Herceptin.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2), trastuzumab može biti prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin. U bolesnika koji nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik disfunkcije srca. Ako je moguće, uputno je izbjegavati primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon prestanka primjene lijeka Herceptin. Ako se antraciklini ipak primijene, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju bolesnika.

U bolesnika u kojih nakon početne procjene postoji sumnja na kardiovaskularnu bolest potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu. Funkciju srca potrebno je pratiti tijekom liječenja (primjerice, svakih 12 tjedana) u svih bolesnika. Na taj je način moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Bolesnicima koji razviju asimptomatsku disfunkciju srca mogli bi koristiti češći pregledi (primjerice, svakih 6-8 tjedana). Ako se u bolesnika primijeti kontinuirano smanjenje funkcije lijeve klijetke, koje ostaje asimptomatsko, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Herceptin ako ona nije polučila nikakvu kliničku korist.

Sigurnost kontinuirane ili ponovne primjene lijeka Herceptin u bolesnika u kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno ispitana. Ako postotak LVEF-a padne za ≥ 10 bodova ispod početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50 %, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca, potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Ako se tijekom liječenja lijekom Herceptin razvije simptomatsko zatajenje srca, potrebno je primijeniti standardne lijekove koji se propisuju za CHF. U većine bolesnika u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u kojih se razvio CHF ili asimptomatska disfunkcija srca, stanje se poboljšalo primjenom standardnog liječenja CHF-a inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorom) ili blokatorom angiotenzinskih receptora i beta-blokatorom. Većina bolesnika sa simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi liječenja lijekom Herceptin nastavila je liječenje bez dodatnih klinički manifestnih srčanih događaja.

Metastatski rak dojke

Kod liječenja metastatskog raka dojke ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.

U bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali antracikline je također povećan rizik od disfunkcije srca pri liječenju lijekom Herceptin, premda je on manji od rizika u bolesnika koji istodobno primaju Herceptin i antracikline.

Rani rak dojke

U bolesnika s ranim rakom dojke, kardiološki pregled istovjetan onom obavljenom u sklopu početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. U bolesnika koji primaju kemoterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se daljnje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene lijeka Herceptin ili dulje ako je uočeno daljnje smanjenje LVEF-a.

Bolesnici koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, ranije ili postojeće kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontroliranu hipertenziju (hipertenzija kontrolirana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamički učinkovit perikardijalni izljev bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog raka dojke lijekom Herceptin, pa se liječenje za te bolesnike ne može preporučiti.

Adjuvantno liječenje

Kod adjuvantnog liječenja ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.

U bolesnika s ranim rakom dojke zabilježeno je povećanje incidencije simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni lijeka Herceptin nakon kemoterapije antraciklinima, u odnosu na njegovu primjenu nakon neantraciklinskog protokola s docetakselom i karboplatinom, a taj je porast incidencije bio izraženiji kada se Herceptin primjenjivao istodobno s taksanima nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na kemoterapijski protokol, većina simptomatskih srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3 provedena pivotalna ispitivanja s medijanom vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), u bolesnica koje su nakon anatraciklinske terapije Herceptin primale istodobno s taksanima, zabilježen je kontinuirani porast kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili događaja povezanih s LVEF-om; do 2,37% u odnosu na oko 1% u dvije usporedne skupine (antraciklin plus ciklofosfamid uz nastavak liječenja taksanima te kombinacija taksana, karboplatina i lijeka Herceptin).

Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariju dob (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEF-a za 10-15 bodova te prethodnu ili istodobnu primjenu antihipertenziva. U bolesnika koji su Herceptin primali nakon završetka adjuvantne kemoterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se s većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenoga prije početka liječenja lijekom Herceptin te indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje

U bolesnika s ranim rakom dojke koji zadovoljavaju uvjete za neoadjuvantno-adjuvantno liječenje Herceptin se smije davati istodobno s antraciklinima isključivo u bolesnika koji prije nisu primali kemoterapiju i samo uz protokole s niskim dozama antraciklina tj. onih s najvećom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

Ako su bolesnici u sklopu neoadjuvantnog liječenja istodobno primali antracikline u niskim dozama i Herceptin, nakon operacije ne smiju primati nikakvu drugu citotoksičnu kemoterapiju. U drugim se

situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom kemoterapijom donosi na temelju individualnih čimbenika.

Iskustvo s istodobnom primjenom trastuzumaba i protokola s niskim dozama antraciklina zasada je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnom ispitivanju MO16432, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidencija simptomatske disfunkcije srca u skupini koja je primala Herceptin iznosila je 1,7%.

Pivotalno ispitivanje BO22227 bilo je dizajnirano tako da dokaže neinferiornost liječenja supkutanom formulacijom lijeka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin na temelju dviju primarnih mjera ishoda - za farmakokinetiku i djelotvornost (Ctrough trastuzumaba prije primjene doze u 8. ciklusu odnosno stopa potpunog patološkog odgovora [engl. pathological complete response, pCR] pri definitivnom kirurškom zahvatu) (vidjeti dio 5.1 Sažetka opisa svojstava lijeka za supkutanu formulaciju lijeka Herceptin). U pivotalnom ispitivanju BO22227, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon medijana praćenja od 40 mjeseci, incidencija kongestivnog zatajenja srca iznosila je 0,0% u skupini koja je primala Herceptin za intravensku primjenu.

Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno.

Reakcije povezane s infuzijom i preosjetljivost

Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom lijeka Herceptin uključujući dispneju, hipotenziju, piskanje, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kisikom, anafilaksiju, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio 4.8). Rizik od pojave reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti premedikacijom. Većina tih nuspojava javlja se unutar 2,5 sata od početka prve infuzije. U slučaju pojave infuzijske reakcije, infuziju je potrebno prekinuti ili usporiti, a bolesnika promatrati do povlačenja svih opaženih simptoma (vidjeti dio 4.2). Ovi se simptomi mogu liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina.U većine bolesnika dolazi do povlačenja simptoma, nakon čega se nastavlja s daljnjim infuzijama lijeka Herceptin. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom, primjerice kisikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U rijetkim slučajevima klinički tijek tih reakcija doveo je do smrtnog ishoda. Bolesnici s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih komorbiditeta, mogu imati povećan rizik od infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom. Te se bolesnike zato ne smije liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi početnog poboljšanja praćenog kliničkim pogoršanjem i odgođenim reakcijama s brzim kliničkim pogoršanjem nakon početnog poboljšanja. Smrtni ishod nastupio je u vremenu od nekoliko sati do jednog tjedna nakon infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima infuzijski i plućni simptomi pojavili su se nakon više od 6 sati od početka infuzije lijeka Herceptin. Bolesnike je potrebno upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma te ih uputiti da se jave liječniku ako se ti simptomi pojave.

Plućne reakcije

Teške plućne reakcije pri primjeni lijeka Herceptin zabilježene su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti su slučajevi ponekad imali smrtni ishod. Također su prijavljeni slučajevi intersticijske bolesti pluća uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog izljeva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika za intersticijsku bolest pluća uključuju prethodnu ili istodobnu terapiju drugim antineoplastičnim lijekovima koje se povezuje s intersticijskom bolesti pluća, kao što su to taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija zračenjem. Te se nuspojave mogu pojaviti kao dio infuzijskih reakcija ili s odgođenim nastupom. Bolesnici s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija

uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih komorbiditeta, mogu imati povećan rizik od plućnih reakcija. Te se bolesnike zato ne smije liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju pneumonitisa, posebno u bolesnika koji istodobno primaju taksane.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu primijećene klinički značajne interakcije između lijeka Herceptin i istodobno primijenjenih lijekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Učinak trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke ukazali su da prisutnost trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg odnosno

4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svaka 3 tjedna odnosno 2 mg/kg jedanput tjedno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednome od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila razjašnjena bioaktivnost metabolita D7D niti klinički značaj povećanih koncentracija toga metabolita.

Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja lijeka Herceptin (intravenska udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jedanput tjedno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) s jednom skupinom žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, ukazali su da istodobna primjena lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA), provedenoga u muškaraca i žena japanskog podrijetla s uznapredovalim rakom želuca u kojemu se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su da istodobna primjena cisplatina ili istodobna primjena cisplatina i lijeka Herceptin ne utječe na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, kod istodobne primjene s lijekom Herceptin koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegov poluvijek produljen. Podaci su također ukazali da istodobna primjena kapecitabina ili istodobna primjena kapecitabina i lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 u bolesnika s metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim rakom ukazali su da trastuzumab nije utjecao na farmakokinetiku karboplatina.

Učinak antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Usporedbom simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lijekom Herceptin (udarna doza od 4 mg/kg intravenski / 2 mg/kg intravenski jedanput tjedno) i opaženih koncentracija u serumu žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke (ispitivanje JP16003) nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog učinka istodobne primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Usporedbom farmakokinetičkih rezultata iz dvaju ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednoga ispitivanja faze III (H0648g) u kojemu su bolesnice istodobno liječene lijekom Herceptin i paklitakselom te dvaju ispitivanja faze II u kojima je Herceptin primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakoga ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan učinak istodobne primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Usporedba podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istodobno liječene lijekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, s podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se Herceptin primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji s

antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju utjecaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utječe na farmakokinetiku trastuzumaba.

Čini se da istodobna primjena anastrozola ne utječe na farmakokinetiku trastuzumaba.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi potrebno je preporučiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom Herceptin i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Ispitivanjima utjecaja na reprodukciju provedenim na makaki majmunima s dozama intravenske formulacije lijeka Herceptin do 25 puta većim od tjedne doze održavanja u ljudi od 2 mg/kg, nije dokazano smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20.-50. dan gestacije) i kasnog (120.-150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja. Nije poznato može li primjena lijeka Herceptin utjecati na sposobnost reprodukcije. Budući da se na temelju ispitivanja provedenih na životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu lijeka Herceptin u trudnoći treba izbjegavati osim ako je moguća korist za majku veća od moguće opasnosti za fetus.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u trudnica koje su primale Herceptin prijavljeni su slučajevi narušenog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa povezani s oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani s fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog utjecaja na fetus. Ako se lijekom Herceptin liječi trudnicu, ili ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom Herceptin ili unutar 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Herceptin, poželjno je pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanja provedena na makaki majmunima u razdoblju laktacije, kojima su davane doze dozama intravenske formulacije lijeka Herceptin 25 puta veće od tjednih doza održavanja u ljudi od 2 mg/kg, pokazala su da se trastuzumab izlučuje u mlijeko. Prisutnost trastuzumaba u serumu novookoćenih majmuna nije bila povezana sa štetnim učincima na rast i razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato izlučuje li se trastuzumab u majčino mlijeko u ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mlijeko u ljudi, a nema spoznaja o mogućem štetnom učinku na novorođenče, žene ne bi smjele dojiti tijekom liječenja lijekom Herceptin ni 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Herceptin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnicima u kojih su se razvili simptomi izazvani infuzijskom reakcijom (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Među najozbiljnije i/ili najčešće nuspojave dosad prijavljene pri primjeni lijeka Herceptin (u intravenskoj i supkutanoj formulaciji) ubrajaju se disfunkcija srca, reakcije povezane s infuzijom, hematotoksičnost (osobito neutropenija) infekcije i plućne nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

U ovom dijelu, za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

U Tablici 1 su prikazane nuspojave povezane s primjenom intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve uključene nuspojave temelje se na najvišim zabilježenim postotcima iz pivotalnih kliničkih ispitivanja.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

infekcija

vrlo često

 

nazofaringitis

vrlo često

 

neutropenijska sepsa

često

 

 

 

 

cistitis

često

 

herpes zoster

često

 

gripa

često

 

sinusitis

često

 

 

 

 

kožna infekcija

često

 

rinitis

često

 

infekcija gornjeg dišnog sustava

često

 

infekcija mokraćnih puteva

često

 

erizipel

često

 

celulitis

često

 

faringitis

često

 

sepsa

manje često

Dobroćudne, zloćudne i

progresija zloćudnih neoplazmi

nepoznato

nespecificirane novotvorine

progresija neoplazme

nepoznato

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija

vrlo često

sustava

 

 

anemija

vrlo često

 

 

 

 

 

neutropenija

vrlo često

 

smanjeni broj bijelih krvnih

vrlo često

 

stanica/leukopenija

 

 

trombocitopenija

vrlo često

 

hipoprotrombinemija

nepoznato

 

imunološka trombocitopenija

nepoznato

Poremećaji imunološkog

preosjetljivost

često

sustava

+anafilaktička reakcija

nepoznato

 

+anafilaktički šok

nepoznato

Poremećaji metabolizma i

smanjenje težine/gubitak težine

vrlo često

prehrane

anoreksija

vrlo često

 

hiperkalijemija

nepoznato

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

vrlo često

 

anksioznost

često

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

depresija

često

 

poremećeno razmišljanje

često

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

1tremor

vrlo često

 

omaglica

vrlo često

 

glavobolja

vrlo često

 

parestezija

vrlo često

 

disgeuzija

vrlo često

 

periferna neuropatija

često

 

hipertonija

često

 

 

 

 

somnolencija

često

 

ataksija

često

 

 

 

 

pareza

rijetko

 

edem mozga

nepoznato

Poremećaji oka

konjunktivitis

vrlo često

 

 

 

 

pojačano suzenje

vrlo često

 

suhoća oka

često

 

edem papile vidnog živca

nepoznato

 

krvarenje mrežnice

nepoznato

Poremećaji uha i labirinta

gluhoća

manje često

Srčani poremećaji

1 sniženi krvni tlak

vrlo često

 

1 povišeni krvni tlak

vrlo često

 

1 nepravilni otkucaji srca

vrlo često

 

1palpitacije

vrlo često

 

1 undulacija srca

vrlo često

 

smanjena ejekcijska frakcija*

vrlo često

 

+ zatajenje srca (kongestivno)

često

 

+1supraventrikularna tahiaritmija

često

 

kardiomiopatija

često

 

perikardijalni izljev

manje često

 

kardiogeni šok

nepoznato

 

perikarditis

nepoznato

 

bradikardija

nepoznato

 

galopni ritam

nepoznato

Krvožilni poremećaji

navale vrućine

vrlo često

 

+1 hipotenzija

često

 

vazodilatacija

često

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji dišnog sustava,

+1piskanje

vrlo često

prsišta i sredoprsja

+dispneja

vrlo često

 

kašalj

vrlo često

 

epistaksa

vrlo često

 

rinoreja

vrlo često

 

+pneumonija

često

 

astma

često

 

plućni poremećaji

često

 

+pleuralni izljev

često

 

pneumonitis

rijetko

 

+plućna fibroza

nepoznato

 

+respiratorni distres

nepoznato

 

+zatajenje dišnog sustava

nepoznato

 

+plućni infiltrat

nepoznato

 

+akutni plućni edem

nepoznato

 

+akutni respiratorni distres sindrom

nepoznato

 

+bronhospazam

nepoznato

 

+hipoksija

nepoznato

 

+smanjena zasićenost kisikom

nepoznato

 

edem larinksa

nepoznato

 

ortopneja

nepoznato

 

edem pluća

nepoznato

 

intersticijska bolest pluća

nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

proljev

vrlo često

 

povraćanje

vrlo često

 

mučnina

vrlo često

 

1oticanje usana

vrlo često

 

bol u abdomenu

vrlo često

 

dispepsija

vrlo često

 

konstipacija

vrlo često

 

stomatitis

vrlo često

 

pankreatitis

često

 

hemoroidi

često

 

suha usta

često

Poremećaji jetre i žuči

oštećenje jetrenih stanica

često

 

hepatitis

često

 

osjetljivost jetre

često

 

žutica

rijetko

 

zatajenje jetre

nepoznato

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji kože i potkožnog

eritem

vrlo često

tkiva

osip

vrlo često

 

1 oticanje lica

vrlo često

 

alopecija

vrlo često

 

promjene na noktima

vrlo često

 

sindrom palmarno-plantarne

vrlo često

 

eritrodizestezije

 

 

akne

često

 

suhoća kože

često

 

ekhimoza

često

 

hiperhidroza

često

 

makulopapularni osip

često

 

pruritus

često

 

onihoklaza

često

 

dermatitis

često

 

urtikarija

manje često

 

angioedem

nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

1napetost mišića

vrlo često

 

mialgija

vrlo često

 

artritis

često

 

bol u leđima

često

 

bol u kostima

često

 

grčevi u mišićima

često

 

bol u vratu

često

 

bol u ekstremitetima

često

Poremećaji bubrega i

poremećaj funkcije bubrega

često

mokraćnog sustava

 

 

membranski glomerulonefritis

nepoznato

 

glomerulonefropatija

nepoznato

 

zatajenje bubrega

nepoznato

Stanja vezana uz trudnoću,

oligohidramnion

nepoznato

babinje i perinatalno razdoblje

 

 

renalna hipoplazija

nepoznato

 

pulmonalna hipoplazija

nepoznato

Poremećaji reproduktivnog

upala dojke/mastitis

često

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

astenija

vrlo često

mjestu primjene

bol u prsnom košu

vrlo često

 

zimica

vrlo često

 

umor

vrlo često

 

simptomi nalik gripi

vrlo često

 

reakcije na infuziju

vrlo često

 

bol

vrlo često

 

pireksija

vrlo često

 

upala sluznica

vrlo često

 

periferni edem

vrlo često

 

malaksalost

često

 

edem

često

Ozljede, trovanja i

kontuzije

često

proceduralne komplikacije

 

 

+ Označava nuspojave povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava nuspojave koje su uglavnom prijavljivane u vezi s reakcijama izazvanima infuzijom. Nema podataka o točnim postotcima za te nuspojave.

* Opaženo u kombinacijskoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji s taksanima.

Opis odabranih nuspojava

Disfunkcija srca

Kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II – IV), česta je nuspojava kod primjene lijeka Herceptin, ponekad povezana i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). U bolesnika liječenih lijekom Herceptin primijećeni su znakovi i simptomi disfunkcije srca, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka ili smanjene ejekcijske frakcije klijetke (vidjeti dio 4.4).

U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantne primjene lijeka Herceptin u kombinaciji s kemoterapijom, incidencija disfunkcije srca stupnja 3/4 (osobito simptomatsko kongestivno zatajenje srca) je bila slična u bolesnika koji su primili samo kemoterapiju (dakle, nisu primili Herceptin) i u bolesnika koji su primili Herceptin nakon taksana (0,3-0,4%). Učestalost je bila najviša u bolesnika koji su Herceptin primali istodobno s taksanima (2,0%). U neoadjuvantnom liječenju, iskustvo s istodobnom primjenom lijeka Herceptin i niske doze antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se Herceptin primjenjivao nakon završetka adjuvantne kemoterapije, zatajenje srca NYHA klase III-IV primijećeno je u 0,6% bolesnika iz skupine liječene godinu dana nakon medijana od

12 mjeseci praćenja. U ispitivanju BO16348, nakon medijana praćenja od 8 godina, incidencija teškog kongestivnog zatajenja srca (NYHA klase III i IV) u skupini liječenoj 1 godinu lijekom Herceptin iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teškog kongestivnog zatajenja srca (definirana kao slijed od najmanje dviju uzastopnih vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primjetna u 71,4% bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke dokazana je u 79,5% bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Približno 17% događaja povezanih s disfunkcijom srca nastupilo je nakon završetka liječenja lijekom Herceptin.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije lijeka Herceptin u metastatskoj bolesti, incidencija srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji s paklitakselom, u usporedbi s 1% - 4% kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je iznosila 6% do 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je u bolesnica koje su primale Herceptin istodobno s antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kojem se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatskog kongestivnog zatajenja srca bila je 2,2% u bolesnica koje su primale Herceptin i docetaksel, u usporedbi s 0% u bolesnika koje su primale samo docetaksel. U većine bolesnica (79%) u kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primile standardnu terapiju za kongestivno zatajenje srca.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procjenjuje se da će otprilike 40 % bolesnika u tijeku liječenja lijekom Herceptin razviti neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina infuzijskih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta (prema NCI-CTC stupnjevanju) i uglavnom se javlja na početku liječenja tj. za vrijeme 1., 2. i 3. infuzije te im se učestalost smanjuje sa svakom sljedećom infuzijom. Te reakcije uključuju zimicu, vrućicu, dispneju, hipotenziju, piskanje pri disanju, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kisikom, respiratorni distres, osip, mučninu i povraćanje i glavobolju (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih stupnjeva povezanih s infuzijom lijeka varirala je od ispitivanja do ispitivanja ovisno o indikaciji, metodologiji prikupljanja podataka te o tome je li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji s kemoterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju obično se javljaju tijekom 1. ili 2. infuzije lijeka Herceptin (vidjeti dio 4.4) i mogu završiti smrtnim ishodom.

U izoliranim su slučajevima primijećene anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab primjenjuje s docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne reakcije

Pri primjeni lijeka Herceptin uočene su teške plućne nuspojave koje su završavale smrtnim ishodom. Te nuspojave između ostalog uključuju plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, upalu pluća, pneumonitis, pleuralni izljev, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Pojedinosti o mjerama za smanjenje rizika u skladu s Europskim planom upravljanja rizicima navedene su u dijelu Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi (dio 4.4).

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog raka dojke, u 8,1% (24/296) bolesnika liječenih lijekom Herceptin za intravensku primjenu razvila su se protutijela na trastuzumab (neovisno o prisutnosti protutijela na početku ispitivanja). Neutralizirajuća protutijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka ispitivanja u 2 od 24 bolesnika liječena lijekom Herceptin za intravensku primjenu.

Klinički značaj tih protutijela nije poznat; međutim, ta protutijela naizgled nisu negativno utjecala na farmakokinetiku, djelotvornost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological complete response, pCR]) niti sigurnost (određenu na temelju nastupa reakcija povezanih s primjenom lijeka) lijeka Herceptin za intravensku primjenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti lijeka Herceptin kod raka želuca.

Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto

U ispitivanju MO22982 istraživao se prelazak s intravenske formulacije lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, a primarni je cilj bio ocijeniti daju li bolesnici prednost intravenskom ili supkutanom putu primjene trastuzumaba. U ovom su se ispitivanju ocjenjivale

2 kohorte (jedna je primjenjivala supkutanu formulaciju u bočici, a druga supkutanu formulaciju u sustavu za primjenu). Radilo se o ukriženom ispitivanju s dvije skupine, u kojem je 488 bolesnika bilo randomizirano da prima jedan od dvaju različitih trotjednih sljedova liječenja lijekom Herceptin (i.v. [1.-4. ciklus] → s.c. [5.-8. ciklus] ili s.c. [1.-4. ciklus] → i.v. [5.-8. ciklus]). Bolesnici ili prethodno nisu bili liječeni intravenskom formulacijom lijeka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji lijeka Herceptin (79,7%). Kod slijeda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska (1.-4. ciklus) iznosila je 53,8%, a nakon prelaska (5.-8. ciklus) 56,4%; kod slijeda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska iznosila je 65,4%, a nakon prelaska 48,7%.

Stope ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 3. stupnja i prekida liječenja zbog štetnih događaja zabilježene prije prelaska (1.-4. ciklus) bile su niske (<5%) i slične onima primijećenima nakon prelaska (5.-8. ciklus). Nije prijavljen nijedan štetan događaj 4. ili 5. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Nisu ispitivane pojedinačne doze lijeka Herceptin veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svaka 3 tjedna nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju u bolesnika s metastatskim rakom želuca. Doze do te vrijednosti bolesnici su dobro podnosili.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC03

Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je u 20 %-30 % primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stupnja ekspresije HER2 u bolesnika s rakom želuca uporabom imunohistokemije (IHC) i fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH) ili kromogene in-situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u rasponu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a i od 7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti nego bolesnici s tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2. Izvanstanična domena receptora (ECD, p105) može se otpustiti u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma.

Mehanizam djelovanja

Trastuzumab se visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomenu IV jukstamembranske regije ekstracelularne domene HER2. Vezanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put neovisan od liganda i sprječava proteolitičko cijepanje njegove ekstracelularne domene, koje predstavlja aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab je i u pokusima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih stanica koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan posrednik stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. In vitro je pokazano da se trastuzumabom posredovana stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima odvija s većim afinitetom na tumorskim stanicama koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod raka dojke

Herceptin se smije primjenjivati samo u onih bolesnika s tumorima čije stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu preciznom i validiranom metodom. Povećana ekspresija HER2 treba biti utvrđena imunohistokemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba biti utvrđena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili kromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Liječenje lijekom Herceptin preporučuje se onim bolesnicima koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 opisanu stupnjem 3+ na temelju IHC ili pak pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili točni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati primjenu validiranih postupaka ispitivanja.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 2:

Tablica 2: Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi kod raka dojke

Rezultat

Karakteristika obojenja

Objašnjenje povećane

 

 

ekspresije HER2

Nema vidljive obojenosti ili se obojenost membrane

Negativna

 

primjećuje u < 10 % tumorskih stanica.

 

1+

Blijeda, jedva uočljiva obojenost membrane u > 10 %

Negativna

 

tumorskih stanica. Obojeni su samo dijelovi stanične

 

 

membrane.

 

2+

Slaba do umjerena obojenost cijele membrane u > 10 %

Nepouzdan rezultat

 

tumorskih stanica.

 

3+

Jaka obojenost cijele membrane otkrivena u > 10 %

Pozitivna

 

tumorskih stanica.

 

Općenito, FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoje više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj stanici ako se ne koristi kromosomom 17 kao kontrola.

Općenito, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jezgri u više od 50 % tumorskih stanica.

Detaljne upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakiranjima validiranih FISH i CISH testova. Moguće je primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.

Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili HER2 gena, analize je potrebno provoditi isključivo u laboratorijima koji raspolažu odgovarajućim, suvremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti dovoljno precizne i točne u procjeni povećane ekspresije HER2 te moraju biti u stanju razlikovati umjereno (2+) i izrazito (3+) povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod raka želuca

Za otkrivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije potrebno je primjenjivati samo precizne i validirane metode. IHC se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je potreban i status HER2 genske amplifikacije treba primijeniti ili srebrom povećanu in situ hibridizaciju (SISH) ili FISH metodu. SISH metoda se međutim preporučuje u svrhu istodobne procjene histologije i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena validiranih postupaka testiranja i dobivanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje HER2 mora provesti laboratorij s primjereno obučenim osobljem. Cjelovite upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba potražiti u uputama za uporabu priloženim uz testove za ispitivanje HER2.

U ToGA ispitivanje (BO18255) bili su uključeni bolesnici s tumorima čije su tumorske stanice bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne te su ocijenjeni HER2 pozitivni. Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja, povoljni učinci su bili ograničeni na bolesnike s najvišom razinom povećane ekspresije HER2, definirane kao IHC3+ ili kao IHC2+ s pozitivnim FISH rezultatom.

U ispitivanju uspoređivanja metoda (ispitivanje D008548) u bolesnika s rakom želuca ustanovljen je visok stupanj podudarnosti (> 95 %) za SISH i FISH metode utvrđivanja genske amplifikacije HER2.

Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistokemijskom (IHC) metodom procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 3: Tablica 3 Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi u raku želuca

Rezultat

Kirurški uzorak –

Bioptat –

Objašnjenje

 

karakteristika obojenja

karakteristika obojenja

povećane

 

 

 

ekspresije HER2

 

Nema reaktivnosti ili

Nema reaktivnosti ili membranske

 

membranske reaktivnosti u

reaktivnosti ni u jednoj tumorskoj

Negativna

 

< 10 % tumorskih stanica

stanici

 

 

Vrlo slaba/jedva primjetna

Nakupina tumorskih stanica s vrlo

 

 

membranska reaktivnost u

slabom/jedva primjetnom

 

1+

≥ 10 % tumorskih stanica;

membranskom reaktivnošću bez

Negativna

 

stanice su reaktivne samo u

obzira na postotak obojenih

 

 

dijelu membrane

tumorskih stanica

 

 

Slaba do umjereno potpuna,

Nakupina tumorskih stanica sa

 

 

bazolateralna ili lateralna

slabom do umjerenom potpunom,

 

2+

membranska reaktivnost u

bazolateralnom ili lateralnom

Nepouzdan

≥ 10 % tumorskih stanica

membranskom reaktivnošću bez

rezultat

 

 

 

obzira na postotak obojenih

 

 

 

tumorskih stanica

 

 

Jaka, potpuna, bazolateralna ili

Nakupina tumorskih stanica s jakom

 

 

lateralna membranska

potpunom, bazolateralnom ili

 

3+

reaktivnost u ≥ 10 %

lateralnom membranskom

Pozitivna

 

tumorskih stanica

reaktivnošću bez obzira na postotak

 

 

 

obojenih tumorskih stanica

 

SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski rak dojke

Herceptin je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan kao monoterapija u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke koji pokazuje povećanu ekspresiju HER2 i progresiju bolesti nakon jedne ili više kemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo Herceptin).

Herceptin je također primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom u liječenju bolesnica koje nisu primale kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnice koje su prethodno primale antraciklinsku adjuvantnu kemoterapiju liječene su paklitakselom (175 mg/m² u trosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega, 60 % bolesnica prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom kemoterapijom. Bolesnice su primale Herceptin sve do progresije bolesti.

Nije ispitana djelotvornost lijeka Herceptin u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje prethodno nisu primile adjuvantnu terapiju antraciklinima. Kombinacija lijeka Herceptin i docetaksela bila je, međutim, učinkovita bez obzira na to jesu li bolesnice prethodno primale adjuvantnu antraciklinsku terapiju.

Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira bolesnica pogodnih za monoterapiju lijekom Herceptin ili liječenje kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela, uključivalo je imunohistokemijske metode određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih protutijela. Tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Bouinovu fiksativu. Navedene analize provedene su u središnjem laboratoriju, a rezultat je procjenjivan ljestvicom od 0 do 3+. Bolesnice s tumorima intenziteta obojenja od 2+ do 3+

uključene su u ispitivanje, a one s 0 do 1+ nisu. Više od 70 % uključenih bolesnica imalo je povećanu ekspresiju razine 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji u bolesnica s većim stupnjem povećane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda određivanja povećane ekspresije HER2 primijenjena u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji s lijekom Herceptin bila je imunohistokemija. Kod manjeg broja bolesnica korištena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U tom je ispitivanju 87 % bolesnica bilo IHC3+, a 95 % njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Tjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije lijekom Herceptin ili njegove primjene u kombiniranoj terapiji prikazani su u Tablici 4:

Tablica 4 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

Parametar

Monoterapija

 

Kombinirana terapija

 

 

Herceptin1

Herceptin s

Paklitaksel2

Herceptin s

Docetaksel3

 

 

paklitakselom2

 

docetakselom3

 

 

N=172

N=68

N=77

N=92

N=94

Stopa odgovora

18%

49%

17%

61%

34%

(95 %CI)

(13 - 25)

(36 - 61)

(9 - 27)

(50-71)

(25-45)

 

 

 

 

 

 

Medijan trajanja

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

odgovora (mjeseci)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6-7,6)

(95 %CI)

 

 

 

 

 

Medijan TTP

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(mjeseci) (95 %CI)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

 

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

(mjeseci) (95 %CI)

(12,3-ne)

(18,6-33,7)

(11,2-23,8)

(27,3-40,8)

(19,1-30,8)

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1.Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskupina bolesnica

2.Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskupina bolesnica

3.Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (bolesnice predviđene za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinirano liječenje lijekom Herceptin i anastrozolom

Herceptin je ispitivan u kombinaciji s anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljenje bez progresije bolesti udvostručeno je u skupini koja je primala Herceptin u kombinaciji s anastrozolom u odnosu na skupinu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinirane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% naspram 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% naspram 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Između ispitivanih skupina nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora ni trajanju odgovora. Medijan ukupnog preživljenja produljen je za 4,6 mjeseci u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, no više od polovine bolesnica koje su primale samo anastrozol, nakon progresije bolesti počelo je primati terapiju koja je uključivala Herceptin.

Trotjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije lijekom Herceptin bez kontrolnih skupina prikazani su u Tablici 5:

Tablica 5 Rezultati djelotvornosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

Parametar

Monoterapija

Kombinirana terapija

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin plus

Herceptin plus

 

 

 

paklitaksel3

docetaksel4

 

N=105

N=72

N=32

N=110

 

 

 

 

 

Stopa odgovora

24%

27%

59%

73%

(95 %CI)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

 

 

 

 

 

Medijan trajanja

10,1

7,9

10,5

13,4

odgovora (mjeseci)

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(raspon)

 

 

 

 

Medijan TTP

3,4

7,7

12,2

13,6

(mjeseci) (95 %CI)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-ne)

(11-16)

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja

ne

ne

ne

47,3

(mjeseci) (95 %CI)

 

 

 

(32-ne)

 

 

 

 

 

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1.Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

2.Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg tjedno kroz 3 tjedna, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

3.Ispitivanje BO15935

4.Ispitivanje MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena u bolesnica liječenih kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela u usporedbi sa samim paklitakselom (21,8 % naspram 45,7 %; p=0,004). Pojava metastaza u središnjem živčanom sustavu bila je češća u bolesnica liječenih lijekom Herceptin i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6 % naspram 6,5 %; p=0,377).

Rani rak dojke (adjuvantno liječenje)

Rani rak dojke definira se kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza. U adjuvantnom je liječenju Herceptin ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizirana ispitivanja:

-Ispitivanje BO16348 s ciljem usporedbe liječenja lijekom Herceptin u trotjednim ciklusima tijekom jedne i dvije godine i opservacije u bolesnica s HER2 pozitivnim tumorom dojke u ranom stadiju nakon kirurškog zahvata, završene kemoterapije i radioterapije (ako su provedeni). Osim toga, napravljena je usporedba dvogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin naspram jednogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin. Herceptin je u pogodnih bolesnica primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svaka tri tjedna u trajanju od jedne ili dvije godine.

-Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, s ciljem istraživanja kliničke koristi kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC protokol), a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvencijska terapija lijekom Herceptin nakon AC→P kemoterapije, u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

-Ispitivanje BCIRG 006 s ciljem istraživanja kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i docetakselom nakon AC kemoterapije ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

Rani rak dojke u ispitivanju HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, s pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U skupnoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani rak dojke je bio ograničen isključivo na žene s operabilnim rakom dojke visokog rizika, definiranim kao HER2 pozitivan s pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa značajkama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora > 2 cm, bez obzira na hormonski status).

U ispitivanju BCIRG 006 HER2 pozitivni rani rak dojke bio je definiran bilo kao tumor s pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor s negativnim limfnim čvorovima te barem jednim od sljedećih čimbenika: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni gradus 2 do 3 ili dob < 35 godina).

Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO16348, nakon medijana praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina**, sažeti su u Tablici 6:

Tablica 6 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO16348

 

Medijan praćenja

Medijan praćenja

 

12 mjeseci*

8 godina**

Parametar

Opservacija

Herceptin

Opservacija

Herceptin

 

N=1693

tijekom

N= 1697***

tijekom

 

 

1 godine

 

1 godine

 

 

N = 1693

 

N = 1702***

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

- broj bolesnica bez događaja

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

P-vrijednost naspram opservacije

< 0,0001

< 0,0001

Omjer hazarda naspram

0,54

0,76

opservacije

 

 

 

 

Preživljenje bez povrata bolesti

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

- broj bolesnica bez događaja

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

P-vrijednost naspram opservacije

< 0,0001

< 0,0001

Omjer hazarda naspram

0,51

0,73

opservacije

 

 

 

 

Preživljenje bez udaljenih

 

 

 

 

metastaza

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

- broj bolesnica bez događaja

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

P-vrijednost naspram opservacije

< 0,0001

< 0,0001

Omjer hazarda naspram

0,50

0,76

opservacije

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (smrt)

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

- broj bolesnica bez događaja

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

P-vrijednost naspram opservacije

0,24

0,0005

Omjer hazarda naspram

0,75

0,76

opservacije

 

 

 

 

*Jedan od dvaju primarnih ishoda, preživljenje bez simptoma bolesti tijekom jedne godine naspram opservacije, dosegao je prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% bolesnika iz opservacijske skupine na Herceptin)

***Postoji nesrazmjer u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja bolesnika koji su randomizirani nakon završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati djelotvornosti iz privremene analize djelotvornosti nadmašili su prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu skupine liječene lijekom Herceptin tijekom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljenje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 7,6 postotnih bodova (85,8 % naspram 78,2 %) u korist skupine liječene lijekom Herceptin.

Završna analiza provedena nakon medijana praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u skupini liječenoj lijekom Herceptin tijekom 1 godine u usporedbi usporedbi sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 6,4 postotnih bodova u korist skupine liječene 1 godinu lijekom Herceptin.

U toj završnoj analizi produljenje liječenja lijekom Herceptin na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne učinke u odnosu na jednogodišnje liječenje [omjer hazarda za preživljenje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT) tijekom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost =0,90 i omjer hazarda za ukupno preživljenje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u skupini liječenoj tijekom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u skupini liječenoj tijekom 1 godine). Barem jedan štetan događaj stupnja 3 ili 4 pojavio se u više bolesnika u skupini liječenoj tijekom 2 godine (20,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom tijekom 1 godine (16,3%).

U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom nakon AC kemoterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istodobno na sljedeći način:

-brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, svaka 3 tjedna, u 4 ciklusa.

-intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa Paklitaksel je u kombinaciji s lijekom Herceptin primjenjivan na sljedeći način:

-intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom tjedno tijekom 12 tjedana

ili

-intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)

Rezultati djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti* prikazani su sažeto u Tablici 7. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primila AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.

Tablica 7 Sažetak rezultata djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti*

Parametar

AC→P

AC→PH

Omjer hazarda

 

(n=1679)

(n=1672)

naspram AC→P

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

p-vrijednost

Preživljenje bez bolesti:

 

 

 

 

broj bolesnica s događajem (%)

(15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59)

 

 

 

 

p<0,0001

Pojava udaljenih metastaza:

 

 

 

 

broj bolesnica s događajem

(11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60)

 

 

 

 

p<0,0001

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

 

preživljenja):

(5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92)

broj bolesnica s događajem

 

 

 

p=0,014**

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, H: trastuzumab

*Uz medijan trajanja praćenja od 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

**p-vrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu AC→PH kemoterapije naspram AC→P kemoterapije

Za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez bolesti, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52 %. Omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 11,8 postotnih

bodova (87,2 % naspram 75,4 %) u korist skupine liječene AC→PH kemoterapijom (lijekom Herceptin).

U vrijeme kontrole sigurnosti primjene nakon medijana praćenja od 3,5-3,8 godina, analiza preživljenja bez bolesti ponovno je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljenja bez bolesti. Unatoč prijelazu na liječenje lijekom Herceptin u kontrolnoj skupini, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52 %. Dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37 %.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 provedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijan praćenja od 8,3 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju). Liječenje AC→PH kemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom (stratificirani omjer hazarda = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljenja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom te 79,4% u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4%

(95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tablici 8 u nastavku:

Tablica 8 Konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar

AC→P

AC→PH

p-vrijednost

Omjer hazarda

 

(N=2032)

(N=2031)

naspram

naspram AC→P

 

 

 

AC→P

(95% CI)

 

 

 

 

 

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

 

preživljenja):

418 (20,6%)

289 (14,2%)

< 0,0001

0,64

broj bolesnica s događajem (%)

 

 

 

(0,55; 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljenja bez bolesti je također provedena prilikom konačne analize ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljenja bez bolesti (stratificirani omjer hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljenje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljenja bez bolesti, unatoč prijelazu 24,8% bolesnika iz skupine liječene AC→P kemoterapijom u skupinu koja je primala Herceptin. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljenja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom.

U sklopu ispitivanja BCIRG 006 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s docetakselom nakon AC kemoterapije (AC→DH) ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

-intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (2. dan 1. ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

-intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

-karboplatin – s ciljnom AUC 6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tijekom 30- 60 minuta, svaka 3 tjedna, ukupno 6 ciklusa.

Herceptin je primjenjivan tjedno uz kemoterapiju i svaka 3 tjedna nakon toga, ukupno 52 tjedna.

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tablicama 9 i 10. Medijan praćenja iznosio je 2,9 godina u AC→D skupini i 3,0 godine u skupinama AC→DH i DcarbH.

Tablica 9 Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram AC→DH

Parametar

AC→D

AC→DH

Omjer hazarda

 

(n=1073)

(n=1074)

naspram AC→D

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,61 (0,49; 0,77)

 

 

 

p<0,0001

Pojava udaljenih metastaza

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,59 (0,46; 0,77)

 

 

 

p<0,0001

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

preživljenja)

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,58 (0,40; 0,83)

 

 

 

p=0,0024

 

 

 

 

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tablica 10 Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u odnosu na DcarbH

Parametar

AC→D

DCarbH

Omjer hazarda

 

(n=1073)

(n=1074)

naspram AC→D

 

 

 

(95% CI)

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,67 (0,54; 0,83)

 

 

 

p=0,0003

Pojava udaljenih metastaza

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,65 (0,50; 0,84)

 

 

 

p=0,0008

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

preživljenja)

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,66 (0,47; 0,93)

 

 

 

p=0,0182

 

 

 

 

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarnu mjeru ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljenje bez bolesti, omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 5,8 postotnih bodova (86,7 % naspram 80,9 %) u korist AC→DH skupine (Herceptin) i 4,6 postotnih bodova (85,5 % naspram na 80,9 %) u korist DCarbH skupine (Herceptin) u usporedbi s AC→D skupinom.

U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 bolesnica u skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolesnica u skupini AC→DH (AC→TH) i 217/1073 bolesnica u skupini AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status ≤90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljenja bez bolesti u toj podskupini bolesnica (omjer hazarda = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za skupinu DCarbH (TCH), naspram AC→D (AC→T); omjer hazarda od 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) naspram AC→D.

Dodatno je provedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljenje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 11:

Tablica 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljenja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(naspram AC P)

(naspram AC D)

(naspram AC D)

 

(NSABP B-31 i

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831)*

 

 

 

 

 

 

Primarna analiza djelotvornosti

 

 

 

Omjeri hazarda za preživljenje

0,48

0,61

0,67

bez bolesti

(0,39; 0,59)

(0,49; 0,77)

(0,54; 0,83)

(95% CI)

p<0,0001

p < 0,0001

p=0,0003

p-vrijednost

 

 

 

Analiza djelotvornosti tijekom

 

 

 

dugoročnog praćenja**

 

 

 

Omjeri hazarda za preživljenje

 

 

 

bez bolesti

0,61

0,72

0,77

(95% CI)

(0,54; 0,69)

(0,61; 0,85)

(0,65; 0,90)

p-vrijednost

p<0,0001

p<0,0001

p=0,0011

Post-hoc eksplorativna analiza s

 

 

 

preživljenjem bez bolesti i

 

 

 

simptomatskim srčanim

 

 

 

događajima

 

 

 

Dugoročno praćenje**

0,67

0,77

0,77

Omjeri hazarda

(0,60; 0,75)

(0,66; 0,90)

(0,66; 0,90)

(95% CI)

 

 

 

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, D: docetaksel, Carb: karboplatin, H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

*U trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

**Medijan trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosio je 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju te 7,9 godina (raspon:

0,0 do 12,2) u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju; medijan trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosio je 10,3 godine i u skupini koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH kemoterapiju (raspon: 0,0 do 13,1), dok je u skupini koja je primala AC→DH kemoterapiju iznosio 10,4 godine (raspon: 0,0 – 12,7)

Rani rak dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)

Za sada nema rezultata usporedbe djelotvornosti lijeka Herceptin davanog s kemoterapijom kao adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično, randomizirano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku djelotvornost istodobne primjene lijeka Herceptin s neoadjuvantnom kemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje lijekom Herceptin do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključivane bolesnice s novo- dijagnosticiranim, lokalno uznapredovalim rakom dojke (stadija III) ili upalnim ranim rakom dojke. Bolesnice s HER2+ tumorima randomizirane su da primaju bilo neoadjuvantnu kemoterapiju istodobno s neoadjuvantnim-adjuvantnim lijekom Herceptin ili samo neoadjuvantnu kemoterapiju.

U ispitivanju MO16432, Herceptin (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg svaka 3 tjedna) je davan istodobno s 10 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije,

kako slijedi:

doksorubicin 60 mg/m2 plus paklitaksel 150 mg/m2, svaka 3 tjedna u 3 ciklusa,

azatim

paklitaksel 175 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa,

azatim

CMF 1. i 8. dana svaka 4 tjedna u 3 ciklusa

a zatim nakon kirurškog zahvata

dodatni ciklusi adjuvantnog lijeka Herceptin (do dovršetka 1 godine liječenja).

Podaci o djelotvornosti liječenja iz ispitivanja MO16432 sažeto su prikazani u Tablici 12. Medijan trajanja praćenja u skupini koja je primala Herceptin iznosio je 3,8 godina.

Tablica 12 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MO16432

Parametar

Kemoterapija

Samo kemoterapija

 

 

+ Herceptin

(n=116)

 

 

(n=115)

 

 

Preživljenje bez štetnih događaja

 

 

Omjer hazarda

 

 

 

(95% CI)

Broj bolesnica s događajem

0,65 (0,44; 0,96)

 

 

 

p=0,0275

Ukupan potpuni patološki

40%

20,7%

P=0,0014

odgovor* (95% CI)

(31,0; 49,6)

(13,7; 29,2)

 

Ukupno preživljenje

 

 

Omjer hazarda

 

 

 

(95% CI)

Broj bolesnica s događajem

0,59 (0,35; 1,02)

 

 

 

p=0,0555

* definiran kao izostanak invazivnoga

raka i u dojci i u

aksilarnim čvorovima

 

Za skupinu koja je primala Herceptin procijenjena je apsolutna korist od 13 postotnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljenja bez štetnih događaja (65 % naspram 52 %).

Metastatski rak želuca

Herceptin je, u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III ToGA (BO18255), u kombinaciji s kemoterapijom uspoređivan sa samom kemoterapijom.

Kemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:

-kapecitabin – 1000 mg/m² peroralno, dvaput dnevno, tijekom 14 dana svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)

ili

-intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m²/dnevno u kontinuiranoj intravenskoj infuziji tijekom 5 dana, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:

-cisplatin - 80 mg/m2 svaka 3 tjedna u 6 ciklusa, 1. dan svakog ciklusa.

Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO18225 sažeti su u Tablici 13:

Tablica 13 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO18225

Parametar

FP

FP +H

HR (95% CI)

p-vrijednost

 

N = 290

N = 294

 

 

Ukupno preživljenje, medijan u

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

mjesecima

 

 

 

 

Preživljenje bez napredovanja

5,5

6,7

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

bolesti, medijan u mjesecima

 

 

 

 

Vrijeme do progresije bolesti,

5,6

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

medijan u mjesecima

 

 

 

 

Stopa ukupnog odgovora na

34,5%

47,3%

1,70a (1,22; 2,38)

0,0017

liječenje, %

 

 

 

 

Trajanje odgovora, medijan u

4,8

6,9

0,54 (0,40-0,73)

< 0,0001

mjesecima

 

 

 

 

FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin FP: fluoropirimidin/cisplatin

a omjer šansi

U ispitivanje su uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja nepogodnog za kurativno liječenje. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti zbog bilo kojeg uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja randomiziranih bolesnika: 182 bolesnika (62,8%) u kontrolnoj skupini i 167 bolesnika (56,8%) u ispitivanoj skupini. Većina smrtnih slučajeva bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.

Rezultati post hoc analiza podskupina pokazuju da su pozitivni učinci liječenja ograničeni na tumore s višim razinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijan ukupnog preživljenja u skupini s visokom ekspresijom HER2 koja nije primala Herceptin iznosio je 11,8 mjeseci u usporedbi sa 16 mjeseci u skupini koja je primala Herceptin, omjer hazarda (HR) 0,65 (95% CI 0,51-0,83). Medijan preživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 5,5 mjeseci u skupini koja nije primala Herceptin u usporedbi sa 7,6 mjeseci u skupini koja je primala Herceptin, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79). HR za ukupno preživljenje je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u skupini IHC 2+/FISH+ i

0,58 (95% CI 0,41-0,81) u skupini IHC 3+/FISH+.

U eksplorativnoj analizi podskupina provedenoj u ispitivanju ToGA (BO18255) nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljenju od uključivanja lijeka Herceptin u terapiju bolesnika s ECOG 2 statusom na početku liječenja [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79)], kod bolesnika s nemjerljivom [HR 1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Herceptin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni u 1582 ispitanika, uključujući bolesnike s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke, uznapredovalim rakom želuca ili drugim vrstama tumora te zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju lijeka Herceptin u

18 ispitivanja faze I, II i III. Model s dva odjeljka te paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan se klirens povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti

konstantna vrijednost poluvijeka trastuzumaba. Poluvijek (t1/2) se smanjuje s padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (vidjeti Tablicu 16). Bolesnici s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i razine izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski rak dojke, 0,112 l/dan za rani rak dojke i

0,176 l/dan za uznapredovali rak želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su

8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 µg/ml za Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke te 3,63 l u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utječu na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identificirane i tjelesna težina te razina aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerojatno da bi te kovarijante klinički značajno utjecale na koncentracije trastuzumaba.

Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za bolesnike s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jedanput na tjedan i jedanput svaka 3 tjedna prikazane su u nastavku, u Tablici 14 (1. ciklus), Tablici 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tablici 16 (farmakokinetički parametri).

Tablica 14 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

Režim

Vrsta primarnog

N

Cmin

Cmax

AUC0-21dan

tumora

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.dan/ml)

 

 

8 mg/kg +

metastatski rak

28,7

dojke

(2,9 – 46,3)

(134 - 280)

(728 - 1998)

6 mg/kg

 

 

 

 

 

 

jedanput

rani rak dojke

30,9

svaka 3

(18,7 – 45,5)

(127 - 227)

(1039 - 1895)

 

 

tjedna

uznapredovali rak

23,1

 

želuca

(6,1 – 50,3)

(84,2 – 225)

(588 – 1938)

 

 

4 mg/kg +

metastatski rak

37,4

76,5

2 mg/kg

dojke

(8,7 – 58,9)

(49,4 - 114)

(597 – 1584)

 

jedanput na

rani rak dojke

38,9

76,0

tjedan

(25,3 – 58,8)

(54,7 - 104)

(783 - 1502)

 

 

Tablica 15 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme do

 

Vrsta

 

 

Cmin,ss*

Cmax,ss**

AUCss0-21dan

stanja

Režim

primarnog

N

 

dinamičke

 

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.dan/ml)

 

tumora

 

 

ravnoteže***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(tjedni)

 

metastatski

 

44,2

8 mg/kg +

rak dojke

 

(1,8 – 85,4)

(123 - 266)

(618 - 2756)

 

 

 

6 mg/kg

 

 

 

53,8

 

jedanput

rani rak dojke

 

(1332 -

 

(28,7 – 85,8)

(134 - 247)

svaka 3

 

 

 

2771)

 

 

 

 

 

 

 

tjedna

uznapredovali

 

32,9

 

rak želuca

 

(6,1 – 88,9)

(72.5 -251)

(557 - 2875)

 

 

 

 

4 mg/kg +

metastatski

 

63,1

rak dojke

 

(11,7 - 107)

(54.2 - 164)

(581 - 2715)

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jedanput na

 

 

 

72,6

 

rani rak dojke

 

(1309 -

tjedan

 

(46 - 109)

(82.6 - 160)

 

 

 

2734)

 

 

 

 

 

 

 

 

*Cmin,ss – Cmin u stanju dinamičke ravnoteže

 

 

 

 

**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

 

 

 

 

*** vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

 

 

 

Tablica 16 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

 

Vrsta

 

Raspon ukupnog

Raspon t1/2 od Cmax,ss do

 

 

klirensa od Cmax,ss

Režim

primarnog

N

Cmin,ss

do Cmin,ss

 

tumora

 

(dani)

 

 

(l/dan)

 

 

 

 

8 mg/kg +

metastatski

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

rak dojke

 

 

 

6 mg/kg

 

 

 

 

rani rak dojke

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

jedanput svaka 3

 

 

 

 

tjedna

uznapredovali

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

 

rak želuca

 

 

 

 

4 mg/kg +

metastatski

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

2 mg/kg

rak dojke

 

 

 

jedanput na

rani rak dojke

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

tjedan

 

 

 

 

Ispiranje trastuzumaba

Razdoblje ispiranja trastuzumaba ocijenjeno je nakon intravenske primjene lijeka jedanput na tjedan ili jedanput svaka 3 tjedna uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% bolesnika postići koncentracije <1 µg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.

Odcijepljeni HER2-ECD u cirkulaciji

Eksploracijske analize kovarijanti na temelju podataka prikupljenih samo u jednoj podskupini bolesnika pokazali su da su bolesnici s višom razinom odcjepljivanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001). Postojala je korelacija između odcijepljenog antigena i razina SGOT-a/AST-a; dio utjecaja odcijepljenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti razinama SGOT-a/AST-a.

Opažene razine odcijepljenog HER2-ECD-a na početku liječenja bolesnika s metastatskim rakom želuca bile su usporedive s onima u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke, a vidljivi utjecaj na klirens trastuzumaba nije opažen.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti niti toksičnosti povezane s višekratnim dozama u ispitivanjima trajanja do 6 mjeseci, kao ni dokaza reprodukcijske toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima ženske plodnosti ili ispitivanjima kasne gestacijske toksičnosti/prolaza kroz placentu. Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne tvari u sastavu lijeka, nisu pokazala toksičan učinak.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama s ciljem utvrđivanja kancerogenog potencijala lijeka Herceptin ili njegovih učinaka na plodnost muškaraca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidinklorid hidrat L-histidin ,-trehaloza dihidrat polisorbat 20

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati ni razrjeđivati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Za razrjeđivanje ne koristite otopine glukoze jer izazivaju taloženje proteina.

6.3Rok valjanosti

4 godine

Nakon rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije rekonstituirana otopina je fizički i kemijski stabilna 48 sati na temperaturi 2-8 C. Neupotrebljeni ostatak rekonstituirane otopine potrebno je zbrinuti.

Otopina lijeka Herceptin za intravensku infuziju u polivinilkloridnoj, polietilenskoj ili polipropilenskoj vrećici koja sadrži otopinu 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida za injekciju, fizički i kemijski je stabilna 24 sata na temperaturama ispod 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu i infuzijsku otopinu lijeka Herceptin potrebno je odmah primijeniti. Čuvanje lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja nije predviđeno, osim ukoliko ono nije obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe postaju odgovornost korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Uvjete čuvanja otvorenoga lijeka vidjeti u dijelu 6.3 i 6.6.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica lijeka Herceptin:

Jedna staklena bočica od 15 ml (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom presvučenim fluoro-rezinskim filmom sadrži 150 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičku tehniku. Sadržaj jedne bočice lijeka Herceptin rekonstituira se sa 7,2 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakiranju). Uporabu drugih otapala za rekonstituciju potrebno je izbjegavati.

Time se dobiva 7,4 ml otopine za jednokratnu primjenu, koja sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, s pH vrijednošću od približno 6,0. Višak volumena od 4 % jamči da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Tijekom rekonstitucije, lijekom Herceptin treba rukovati oprezno. Stvaranje prevelike pjene tijekom rekonstitucije ili prejako protresanje rekonstituirane otopine može uzrokovati poteškoće s izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Herceptin iz bočice.

Rekonstituirana otopina se ne smije zamrzavati.

Upute za rekonstituciju:

1)Sterilnom štrcaljkom polagano ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizirani Herceptin, usmjeravajući mlaz u liofilizirani kolačić.

2)Bočicu nježno zaokrećite kako bi se pospješila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

Nakon rekonstitucije pripravak se može lagano zapjeniti. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituirani Herceptin je bezbojna do blijedožuta prozirna otopina bez vidljivih čestica.

Odredite potrebni volumen otopine:

za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne težine ili tjedne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne težine na sljedeći način:

volumen (ml) = tjelesna težina (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili 2 mg/kg doze održavanja) 21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane otopine)

za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne težine ili daljnje trotjedne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine na sljedeći način:

volumen (ml) = tjelesna težina (kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili 6 mg/kg doze održavanja) 21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane otopine)

Odgovarajuću količinu otopine potrebno je izvući iz bočice i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml otopine 0,9 %-tnog natrijevog klorida. Ne smiju se koristiti otopine koje sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2). Vrećicu treba lagano okretati kako bi se otopina izmiješala bez stvaranja pjene. Pripremljenu otopinu za infuziju potrebno je upotrijebiti odmah. Ako je otopina za infuziju pripravljana u aseptičkim uvjetima, može se čuvati 24 sata (ne čuvati na temperaturi iznad 30°C).

Prije primjene, parenteralne lijekove treba pregledati zbog mogućih zaostalih čestica ili promjene boje.

Herceptin je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Herceptin i polivinilkloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih vrećica.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/145/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2000.

Datum posljednje obnove: 28. kolovoza 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Herceptin 600 mg otopina za injekciju u bočici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 5 ml sadrži 600 mg trastuzumaba, humaniziranog IgG1 monoklonskog protutijela proizvedenog u kulturi stanica sisavaca u suspenziji (stanice jajnika kineskog hrčka) i pročišćenog afinitetnom i ionsko-izmjenjivačkom kromatografijom, uključujući specifičnu inaktivaciju virusa i postupke uklanjanja.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju

Bistra do opalescentna otopina, bezbojna do žućkasta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rak dojke

Metastatski rak dojke

Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke:

-kao monoterapija u liječenju bolesnika koji su prošli najmanje dvije linije kemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna kemoterapija morala je uključivati barem jedan antraciklin i jedan taksan, osim u bolesnika koji nisu bili pogodni za liječenje navedenim lijekovima. U bolesnika s pozitivnim hormonskim receptorima indiciran je u slučaju progresije na provedenu hormonsku terapiju, što ne vrijedi za bolesnike koji nisu bili pogodni za hormonsko liječenje.

-u kombinaciji s paklitakselom u liječenju bolesnika koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za liječenje antraciklinom.

-u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnika koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.

-u kombinaciji s inhibitorom aromataze u liječenju postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, koje nisu prethodno liječene trastuzumabom.

Rani rak dojke

Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke:

-nakon kirurškog zahvata, kemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako su provedeni) (vidjeti dio 5.1).

-nakon adjuvantne kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom.

-u kombinaciji s adjuvantnom kemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin.

-u kombinaciji s neoadjuvantnom kemoterapijom nakon koje slijedi adjuvantna terapija lijekom Herceptin za lokalno uznapredovalu (uključujući upalnu) bolest ili tumore promjera > 2 cm (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Herceptin treba davati samo onim bolesnicima s metastatskim ili ranim rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju, što je potvrđeno preciznom i validiranom metodom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Testiranje ekspresije HER2 je obvezatno prije početka liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Liječenje lijekom Herceptin smije započeti samo liječnik s iskustvom u primjeni citotoksične kemoterapije (vidjeti dio 4.4), a lijek smije primijeniti samo zdravstveni radnik.

Važno je provjeriti podatke na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Herceptin u supkutanoj formulaciji nije namijenjen za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo supkutanom injekcijom.

Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutane formulacije lijeka Herceptin i obrnuto, uz trotjedni režim doziranja (q3w), istraživao se u ispitivanju MO22982 (vidjeti dio 4.8).

U svrhu sprečavanja medikacijskih pogrešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne Kadcyla (trastuzumab emtanzin).

Doziranje

Preporučena doza formulacije lijeka Herceptin za supkutanu primjenu iznosi 600 mg, neovisno o tjelesnoj težini bolesnika. Nije potrebna udarna doza. Dozu treba primijeniti supkutano tijekom 2-5 minute svaka tri tjedna.

U pivotalnom ispitivanju (BO22227) Herceptin u supkutanoj formulaciji davao se u sklopu neoadjuvantnog/adjuvantnog liječenja bolesnica s ranim rakom dojke. Predoperacijski kemoterapijski protokol obuhvaćao je docetaksel (75 mg/m2), a nakon njega FEC (5FU, epirubicin i ciklofosfamid) u standardnoj dozi.

Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji s kemoterapijom.

Trajanje liječenja

U bolesnika s metastatskim rakom dojke liječenje lijekom Herceptin traje do progresije bolesti. U bolesnika s ranim rakom dojke liječenje lijekom Herceptin traje godinu dana ili do povrata bolesti, što god nastupi ranije; ne preporučuje se produljiti liječenje ranog raka dojke dulje od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

Tijekom kliničkih ispitivanja doza lijeka Herceptin nije bila smanjivana. Liječenje se može nastaviti tijekom razdoblja reverzibilne, kemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je bolesnike tijekom tog razdoblja potrebno pažljivo promatrati kako bi se pravodobno opazile komplikacije neutropenije. Za informacije o smanjenju ili odgađanju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledajte Sažetke opisa svojstava tih lijekova.

Ako postotak ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50%, terapiju je potrebno prekinuti i

ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca (CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti dozu supkutane formulacije lijeka Herceptin, preporučuje se što prije dati sljedeću dozu od 600 mg (tj. propuštenu dozu). Razmak između dvije uzastopne primjene lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji ne smije biti manji od tri tjedna.

Posebne populacije

Posebna farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u starijih osoba niti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da dob i oštećenje funkcije bubrega utječu na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Doza od 600 mg smije se primijeniti isključivo kao supkutana injekcija tijekom 2-5 minuta svaka tri tjedna. Injekciju treba naizmjence davati u lijevo i desno bedro. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od mjesta prethodne injekcije, ali nikada na ona područja gdje je koža crvena, s modricama, bolna na dodir ili tvrda. Tijekom ciklusa liječenja lijekom Herceptin u supkutanoj formulaciji druge lijekove za supkutanu primjenu treba po mogućnosti injicirati na druga mjesta. Bolesnike treba promatrati najmanje šest sati nakon prve injekcije te dva sata nakon svake sljedeće injekcije kako bi se uočili mogući znakovi ili simptomi reakcija povezanih s primjenom lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Za upute o uporabi i rukovanju lijekom Herceptin u supkutanoj formulaciji vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine, hijaluronidazu ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti ili potreba za

 

dodatnom terapijom kisikom.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka mora se jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Testiranje ekspresije HER2 mora se provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati odgovarajuću provjeru valjanosti postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobivenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom liječenju bolesnika koji su prethodno adjuvantno liječeni lijekom Herceptin.

Disfunkcija srca

Opća razmatranja

U bolesnika liječenih lijekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivnog zatajenja srca (engl. congestive heart failure, CHF) (klase II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti su događaji primijećeni u bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Herceptin ili Herceptin u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom, osobito nakon kemoterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu

biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju bolesnika u kojih postoji povećan srčani rizik, npr. hipertenzija, dokumentirana bolest koronarnih arterija, kongestivno zatajenje srca, ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) < 55%, starija dob.

Svi bolesnici koji su kandidati za liječenje lijekom Herceptin, osobito oni prethodno liječeni antraciklinima i ciklofosfamidom, prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled koji uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled i elektrokardiogram (EKG), ultrazvuk srca i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA) ili magnetsku rezonanciju. Praćenjem je moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Kardiološke preglede, istovjetne onom obavljenom u sklopu početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Potrebna je pomna procjena rizika i koristi liječenja prije donošenja odluke o liječenju lijekom Herceptin.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2), trastuzumab može biti prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin. U bolesnika koji nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik disfunkcije srca. Ako je moguće, uputno je izbjegavati primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon prestanka primjene lijeka Herceptin. Ako se antraciklini ipak primijene, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju bolesnika.

U bolesnika u kojih nakon početne procjene postoji sumnja na kardiovaskularnu bolest potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu. Funkciju srca potrebno je pratiti tijekom liječenja (primjerice, svakih 12 tjedana) u svih bolesnika. Na taj je način moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Bolesnicima koji razviju asimptomatsku disfunkciju srca mogli bi koristiti češći pregledi (primjerice, svakih 6-8 tjedana). Ako se u bolesnika primijeti kontinuirano smanjenje funkcije lijeve klijetke, koje ostaje asimptomatsko, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Herceptin ako ona nije polučila nikakvu kliničku korist.

Sigurnost kontinuirane ili ponovne primjene lijeka Herceptin u bolesnika u kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno ispitana. Ako postotak LVEF-a padne za ≥ 10 bodova ispod početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50%, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca, treba ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Ako se tijekom liječenja lijekom Herceptin razvije simptomatsko zatajenje srca, potrebno je primijeniti standardne lijekove koji se propisuju za CHF. U većine bolesnika u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u kojih se razvio CHF ili asimptomatska disfunkcija srca, stanje se poboljšalo primjenom standardnog liječenja CHF-a inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorom) ili blokatorom angiotenzinskih receptora i beta-blokatorom. Većina bolesnika sa simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi liječenja lijekom Herceptin nastavila je liječenje bez dodatnih klinički manifestnih srčanih događaja.

Metastatski rak dojke

Kod liječenja metastatskog raka dojke ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.

U bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali antracikline također je povećan rizik od disfunkcije srca pri liječenju lijekom Herceptin, premda je on manji od rizika u bolesnika koji istodobno primaju Herceptin i antracikline.

Rani rak dojke

U bolesnika s ranim rakom dojke, kardiološki pregled istovjetan onom obavljenom u sklopu početne procjene potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka

liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. U bolesnika koji primaju kemoterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se daljnje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene lijeka Herceptin ili dulje ako je uočeno daljnje smanjenje LVEF-a.

Bolesnici koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, ranije ili postojeće kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontroliranu hipertenziju (hipertenzija kontrolirana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamički učinkovit perikardijalni izljev su bili isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog raka dojke lijekom Herceptin, pa se liječenje za te bolesnike ne može preporučiti.

Adjuvantno liječenje

Kod adjuvantnog liječenja ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.

U bolesnika s ranim rakom dojke zabilježeno je povećanje incidencije simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni lijeka Herceptin (intravenska formulacija) nakon kemoterapije antraciklinima, u odnosu na njegovu primjenu nakon neantraciklinskog protokola s docetakselom i karboplatinom, a taj je porast incidencije bio izraženiji kada se Herceptin (intravenska formulacija) primjenjivao istodobno s taksanima nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na kemoterapijski protokol, većina simptomatskih srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3 provedena pivotalna ispitivanja s medijanom vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), u bolesnica koje su nakon anatraciklinske terapije Herceptin primale istodobno s taksanima zabilježen je kontinuirani porast kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili događaja povezanih s LVEF-om (do 2,37%) u odnosu na oko 1% u dvije usporedne skupine (antraciklin plus ciklofosfamid uz nastavak liječenja taksanima te kombinacija taksana, karboplatina i lijeka Herceptin).

Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariju dob (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEF-a za 10-15 bodova te prethodnu ili istodobnu primjenu antihipertenziva. U bolesnika koji su Herceptin primali nakon završetka adjuvantne kemoterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se s većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenoga prije početka liječenja lijekom Herceptin te indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje

U bolesnika s ranim rakom dojke koji zadovoljavaju uvjete za neoadjuvantno-adjuvantno liječenje Herceptin se smije davati istodobno s antraciklinima isključivo u bolesnika koji prije nisu primali kemoterapiju i samo uz protokole s niskim dozama antraciklina, tj. onih s najvećom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

Ako su bolesnici u sklopu neoadjuvantnog liječenja istodobno primali antracikline u niskim dozama i Herceptin, nakon operacije ne smiju primati nikakvu drugu citotoksičnu kemoterapiju. U drugim se situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom kemoterapijom donosi na temelju individualnih čimbenika.

Iskustvo s istodobnom primjenom trastuzumaba i protokola s niskim dozama antraciklina zasada je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 and BO22227).

U pivotalnom ispitivanju MO16432, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2). Incidencija simptomatske disfunkcije srca u skupini koja je primala Herceptin iznosila je 1,7%.

U pivotalnom ispitivanju BO22227, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon

medijana praćenja od 40 mjeseci, incidencija kongestivnog zatajenja srca iznosila je 0,0% u skupini koja je primala lijek Herceptin za intravensku primjenu te 0,7% u skupini koja je primala lijek Herceptin za supkutanu primjenu.

U bolesnika manje tjelesne težine (<59 kg, najniži kvartil tjelesne težine), fiksna doza koja se primjenjivala u skupini liječenoj lijekom Herceptin za supkutanu primjenu nije bila povezana s povećanim rizikom od srčanih događaja niti značajnim padom LVEF-a.

Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno.

Reakcije povezane s primjenom lijeka

Kod primjene lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji znale su se pojaviti reakcije povezane s primjenom. Rizik od pojave reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti premedikacijom.

Iako ozbiljne reakcije povezane s primjenom lijeka, uključujući dispneju, hipotenziju, piskanje, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kisikom i respiratorni distres, nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji, potreban je oprez jer su se te reakcije pojavile kod primjene intravenske formulacije lijeka. Bolesnike treba motriti šest sati nakon prve injekcije te dva sata nakon svake sljedeće injekcije zbog moguće pojave reakcija povezanih s primjenom lijeka. One se mogu liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Ozbiljne reakcije na intravensku formulaciju lijeka Herceptin uspješno su liječene potpornom terapijom, primjerice kisikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U rijetkim slučajevima klinički tijek tih reakcija doveo je do smrtnog ishoda. Bolesnici s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih komorbiditeta, mogu imati povećan rizik od smrtonosnih reakcija povezanih s primjenom lijeka. Te se bolesnike zato ne smije liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3).

Plućne reakcije

Preporučuje se oprez kod primjene supkutane formulacije lijeka Herceptin jer su pri primjeni intravenske formulacije prijavljene teške plućne reakcije u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti su slučajevi ponekad imali smrtni ishod, a mogu se pojaviti u sklopu infuzijskih reakcija ili s odgođenim nastupom. Također su prijavljeni slučajevi intersticijske bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog izljeva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika za intersticijsku bolest pluća uključuju prethodnu ili istodobnu terapiju drugim antineoplastičnim lijekovima koje se povezuje s intersticijskom bolešću pluća, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija zračenjem. Bolesnici s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih komorbiditeta mogu imati povećan rizik od plućnih reakcija. Te se bolesnike zato ne smije liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju pneumonitisa, posebno u bolesnika koji istodobno primaju taksane.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu primijećene klinički značajne interakcije između lijeka Herceptin i istodobno primijenjenih lijekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Učinak trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke ukazali su da prisutnost trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg odnosno

4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svaka 3 tjedna odnosno 2 mg/kg jedanput tjedno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednome od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila razjašnjena bioaktivnost metabolita D7D niti klinički značaj povećanih koncentracija toga metabolita.

Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja lijeka Herceptin (intravenska udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jedanput tjedno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) s jednom skupinom žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, ukazali su da istodobna primjena lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA), provedenoga u muškaraca i žena japanskog podrijetla s uznapredovalim rakom želuca u kojemu se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su da istodobna primjena cisplatina ili istodobna primjena cisplatina i lijeka Herceptin ne utječe na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, kod istodobne primjene s lijekom Herceptin koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegov poluvijek produljen. Podaci su također ukazali da istodobna primjena kapecitabina ili istodobna primjena kapecitabina i lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 u bolesnika s metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim rakom ukazali su da trastuzumab nije utjecao na farmakokinetiku karboplatina.

Učinak antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Usporedbom simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lijekom Herceptin (udarna doza od 4 mg/kg intravenski / 2 mg/kg intravenski jedanput tjedno) i opaženih koncentracija u serumu žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke (ispitivanje JP16003) nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog učinka istodobne primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Usporedbom farmakokinetičkih rezultata iz dvaju ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednoga ispitivanja faze III (H0648g) u kojemu su bolesnice istodobno liječene lijekom Herceptin i paklitakselom te dvaju ispitivanja faze II u kojima je Herceptin primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakoga ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan učinak istodobne primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Usporedba podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istodobno liječene lijekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, s podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se Herceptin primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji s antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju utjecaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utječe na farmakokinetiku trastuzumaba.

Čini se da istodobna primjena anastrozola ne utječe na farmakokinetiku trastuzumaba.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Ženama reproduktivne dobi potrebno je preporučiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom Herceptin i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Ispitivanjima utjecaja na reprodukciju provedenima na makaki majmunima, s dozama intravenske formulacije lijeka Herceptin do 25 puta većim od tjedne doze održavanja u ljudi od 2 mg/kg, nije dokazano smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20.-50. dan gestacije) i kasnog (120.-150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja. Nije poznato može li primjena lijeka Herceptin utjecati na sposobnost reprodukcije. Budući da se na temelju ispitivanja provedenih na životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu lijeka Herceptin u trudnoći treba izbjegavati osim ako je moguća korist za majku veća od moguće opasnosti za fetus.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u trudnica koje su primale Herceptin prijavljeni su slučajevi narušenog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa povezani s oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani s fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog utjecaja na fetus. Ako se lijekom Herceptin liječi trudnicu, ili ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom Herceptin ili unutar 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Herceptin, poželjno je pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanja provedena na makaki majmunima u razdoblju laktacije, kojima su davane doze intravenske formulacije lijeka Herceptin 25 puta veće od tjednih doza održavanja u ljudi od 2 mg/kg, pokazala su da se trastuzumab izlučuje u mlijeko. Prisutnost trastuzumaba u serumu novookoćenih majmuna nije bila povezana sa štetnim učincima na rast i razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato izlučuje li se trastuzumab u majčino mlijeko u ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mlijeko u ljudi, a nema spoznaja o mogućem štetnom učinku na novorođenče, žene ne bi smjele dojiti tijekom liječenja lijekom Herceptin ni 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Herceptin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnicima u kojih su se razvili simptomi povezani s primjenom lijeka (vidjeti dio 4.4) potrebno je savjetovati da ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Među najozbiljnije i/ili najčešće nuspojave dosad prijavljene pri primjeni lijeka Herceptin (u intravenskoj i supkutanoj formulaciji) ubrajaju se disfunkcija srca, reakcije povezane s primjenom lijeka, hematotoksičnost (osobito neutropenija), infekcije i plućne nuspojave.

Sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka Herceptin (ocijenjen u 298 bolesnika liječenih intravenskom formulacijom i 297 bolesnika liječenih supkutanom formulacijom) iz pivotalnog ispitivanja u ranom raku dojke općenito je bio sličan poznatom sigurnosnom profilu intravenske formulacije lijeka.

Teški štetni događaji (definirani prema verziji 3.0 Općih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (NCI CTCAE ≥ 3)) bili su jednako zastupljeni kod primjene obiju

formulacija lijeka Herceptin (52,3% uz intravensku formulaciju naspram 53,5% uz supkutanu formulaciju).

Neki štetni događaji/nuspojave prijavljeni su s većom učestalošću kod primjene supkutane formulacije:

ozbiljni štetni događaji (većina je identificirana zahvaljujući hospitalizaciji bolesnika ili produljenju postojeće hospitalizacije): 14,1% uz intravensku naspram 21,5% uz supkutanu formulaciju. Razlika u stopama ozbiljnih štetnih događaja između tih dviju formulacija uglavnom je bila posljedica infekcija, praćenih neutropenijom ili bez nje (4,4% naspram 8,1%) i srčane poremećaje (0,7% naspram 1,7%)

poslijeoperacijske infekcije rane (teške i/ili ozbiljne): 1,7% za intravensku formulaciju naspram 3,0% za supkutanu formulaciju)

reakcije povezane s primjenom lijeka tijekom razdoblja liječenja: 37,2% uz intravensku naspram 47,8% uz supkutanu formulaciju

hipertenzija: 4,7% uz intravensku naspram 9,8% uz supkutanu formulaciju.

Tablični prikaz nuspojava kod primjene intravenske formulacije

U ovom dijelu za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

U Tablici 1 prikazane su nuspojave prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve uključene nuspojave temelje se na najvišim zabilježenim postotcima iz pivotalnih kliničkih ispitivanja.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

infekcija

vrlo često

 

nazofaringitis

vrlo često

 

neutropenijska sepsa

često

 

 

 

 

cistitis

često

 

herpes zoster

često

 

gripa

često

 

sinusitis

često

 

 

 

 

kožna infekcija

često

 

rinitis

često

 

infekcija gornjeg dišnog sustava

često

 

infekcija mokraćnih putova

često

 

erizipel

često

 

celulitis

često

 

faringitis

često

 

sepsa

manje često

Dobroćudne, zloćudne i

progresija zloćudnih neoplazmi

nepoznato

nespecificirane novotvorine

progresija neoplazme

nepoznato

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija

vrlo često

sustava

 

 

anemija

vrlo često

 

 

 

 

 

neutropenija

vrlo često

 

smanjen broj bijelih krvnih

vrlo često

 

stanica/leukopenija

 

 

trombocitopenija

vrlo često

 

hipoprotrombinemija

nepoznato

 

imunološka trombocitopenija

nepoznato

Poremećaji imunološkog

preosjetljivost

često

sustava

+anafilaktička reakcija

nepoznato

 

+anafilaktički šok

nepoznato

Poremećaji metabolizma i

smanjenje težine/gubitak težine

vrlo često

prehrane

anoreksija

vrlo često

 

hiperkalijemija

nepoznato

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

vrlo često

 

anksioznost

često

 

depresija

često

 

poremećeno razmišljanje

često

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

1tremor

vrlo često

 

omaglica

vrlo često

 

glavobolja

vrlo često

 

parestezija

vrlo često

 

disgeuzija

vrlo često

 

periferna neuropatija

često

 

hipertonija

često

 

 

 

 

somnolencija

često

 

ataksija

često

 

 

 

 

pareza

rijetko

 

edem mozga

nepoznato

Poremećaji oka

konjunktivitis

vrlo često

 

pojačano suzenje

vrlo često

 

suhoća oka

često

 

edem papile vidnog živca

nepoznato

 

krvarenje mrežnice

nepoznato

Poremećaji uha i labirinta

gluhoća

manje često

Srčani poremećaji

1 snižen krvni tlak

vrlo često

 

1 povišen krvni tlak

vrlo često

 

1 nepravilni otkucaji srca

vrlo često

 

1 palpitacije

vrlo često

 

1 undulacija srca

vrlo često

 

smanjena ejekcijska frakcija*

vrlo često

 

+ zatajenje srca (kongestivno)

često

 

+1supraventrikularna tahiaritmija

često

 

kardiomiopatija

često

 

perikardijalni izljev

manje često

 

kardiogeni šok

nepoznato

 

perikarditis

nepoznato

 

bradikardija

nepoznato

 

galopni ritam

nepoznato

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Krvožilni poremećaji

navale vrućine

vrlo često

 

+1 hipotenzija

često

 

vazodilatacija

često

Poremećaji dišnog sustava,

+1piskanje

vrlo često

prsišta i sredoprsja

+dispneja

vrlo često

 

kašalj

vrlo često

 

epistaksa

vrlo često

 

rinoreja

vrlo često

 

+pneumonija

često

 

astma

često

 

plućni poremećaj

često

 

+pleuralni izljev

često

 

 

 

 

pneumonitis

rijetko

 

+plućna fibroza

nepoznato

 

+respiratorni distres

nepoznato

 

+zatajenje dišnog sustava

nepoznato

 

+plućni infiltrat

nepoznato

 

+akutni plućni edem

nepoznato

 

+akutni respiratorni distres sindrom

nepoznato

 

+bronhospazam

nepoznato

 

+hipoksija

nepoznato

 

+smanjena zasićenost kisikom

nepoznato

 

edem larinksa

nepoznato

 

ortopneja

nepoznato

 

edem pluća

nepoznato

 

intersticijska bolest pluća

nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

proljev

vrlo često

 

povraćanje

vrlo često

 

mučnina

vrlo često

 

1oticanje usana

vrlo često

 

bol u abdomenu

vrlo često

 

dispepsija

vrlo često

 

konstipacija

vrlo često

 

stomatitis

vrlo često

 

pankreatitis

često

 

hemoroidi

često

 

suha usta

često

Poremećaji jetre i žuči

oštećenje jetrenih stanica

često

 

hepatitis

često

 

osjetljivost jetre

često

 

žutica

rijetko

 

zatajenje jetre

nepoznato

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji kože i potkožnog

eritem

vrlo često

tkiva

osip

vrlo često

 

1 oticanje lica

vrlo često

 

alopecija

vrlo često

 

promjene na noktima

vrlo često

 

sindrom palmarno-plantarne

vrlo često

 

eritrodizestezije

 

 

akne

često

 

suhoća kože

često

 

ekhimoza

često

 

hiperhidroza

često

 

makulopapularni osip

često

 

pruritus

često

 

onihoklaza

često

 

dermatitis

često

 

urtikarija

manje često

 

angioedem

nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

1napetost mišića

vrlo često

 

mialgija

vrlo često

 

artritis

često

 

bol u leđima

često

 

bol u kostima

često

 

grčevi u mišićima

često

 

bol u vratu

često

 

bol u ekstremitetima

često

Poremećaji bubrega i

poremećaj funkcije bubrega

često

mokraćnog sustava

 

 

membranski glomerulonefritis

nepoznato

 

glomerulonefropatija

nepoznato

 

zatajenje bubrega

nepoznato

Stanja vezana uz trudnoću,

oligohidramnion

nepoznato

babinje i perinatalno razdoblje

 

 

renalna hipolazija

nepoznato

 

pulmonalna hipoplazija

nepoznato

Poremećaji reproduktivnog

upala dojke/mastitis

često

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

astenija

vrlo često

mjestu primjene

bol u prsnom košu

vrlo često

 

zimica

vrlo često

 

umor

vrlo često

 

simptomi nalik gripi

vrlo često

 

reakcije na infuziju

vrlo često

 

bol

vrlo često

 

pireksija

vrlo često

 

upala sluznica

vrlo često

 

periferni edem

vrlo često

 

malaksalost

često

 

edem

često

Ozljede, trovanja i

kontuzije

često

proceduralne komplikacije

 

 

+ Označava prijavljene nuspojave povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava nuspojave koje su uglavnom prijavljivane u vezi s reakcijama na primjenu. Nema podataka o točnim postotcima za te nuspojave.

* Opaženo u kombinacijskoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji s taksanima.

Opis odabranih nuspojava

Disfunkcija srca

Kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II-IV) česta je nuspojava kod primjene lijeka Herceptin. Povezuje se sa smrtnim ishodima. U bolesnika liječenih lijekom Herceptin primijećeni su znakovi i simptomi disfunkcije srca, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka ili smanjene ejekcijske frakcije klijetke (vidjeti dio 4.4).

U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantnoga liječenja ranog raka dojke primjenom intravenske formulacije lijeka Herceptin u kombinaciji s kemoterapijom, incidencija disfunkcije srca stupnja 3/4 (osobito simptomatsko kongestivno zatajenje srca) bila je podjednaka u bolesnica kojima je primijenjena samo kemoterapija (tj. koji nisu primale Herceptin) i bolesnika koje su primile Herceptin nakon taksana (0,3-0,4%). Stopa je bila najviša u bolesnica kojima je Herceptin primijenjen istodobno s taksanom (2,0%). U neoadjuvantnom liječenju, iskustvo s istodobnom primjenom lijeka Herceptin i niske doze antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se Herceptin primjenjivao nakon završetka adjuvantne kemoterapije, zatajenje srca NYHA klase III-IV primijećeno je u 0,6% bolesnika iz skupine liječene godinu dana nakon medijana od

12 mjeseci praćenja. U ispitivanju BO16348, nakon medijana praćenja od 8 godina, incidencija teškog kongestivnog zatajenja srca (NYHA klase III i IV) u skupini liječenoj 1 godinu lijekom Herceptin iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teškog kongestivnog zatajenja srca (definirana kao slijed od najmanje dviju uzastopnih vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primjetna u 71,4% bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke dokazana je u 79,5% bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Približno 17% događaja povezanih s disfunkcijom srca nastupilo je nakon završetka liječenja lijekom Herceptin..

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije lijeka Herceptin u metastatskoj bolesti, incidencija srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji s paklitakselom, u usporedbi s 1% - 4% kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je iznosila 6% do 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je u bolesnica koje su primale Herceptin istodobno s antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kojem se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatskog kongestivnog zatajenja srca bila je 2,2% u bolesnica koje su primale Herceptin i docetaksel, u usporedbi s 0% u bolesnika koje su primale samo docetaksel. U većine bolesnica (79%) u kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primile standardnu terapiju za kongestivno zatajenje srca.

Reakcije povezane s primjenom lijeka/preosjetljivost

U kliničkim ispitivanjima lijeka Herceptin primijećene su reakcije povezane s primjenom lijeka/reakcije preosjetljivosti, poput zimice i/ili vrućice, dispneje, hipotenzije, piskanja pri disanju, bronhospazma, tahikardije, smanjene zasićenosti kisikom, respiratornog distresa, osipa, mučnine, povraćanja i glavobolje (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija povezanih s primjenom lijeka svih stupnjeva varirala je od ispitivanja do ispitivanja ovisno o indikaciji, metodologiji prikupljanja podataka te o tome je li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji s kemoterapijom ili kao monoterapija.

U izoliranim su slučajevima primijećene anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab primjenjuje s docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne reakcije

Pri primjeni lijeka Herceptin uočene su teške plućne nuspojave koje su završavale smrtnim ishodom. Te nuspojave, između ostalog, uključuju plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, upalu pluća, pneumonitis, pleuralni izljev, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava kod primjene supkutane formulacije

Reakcije povezane s primjenom lijeka

U pivotalnom je ispitivanju stopa reakcija povezanih s primjenom lijeka svih stupnjeva iznosila 37,2% za intravensku formulaciju lijeka Herceptin te 47,8% za Herceptin u supkutanoj formulaciji; teški događaji stupnja 3 tijekom razdoblja liječenja prijavljeni su u 2,0% odnosno 1,7% bolesnika; nisu zabilježeni teški događaji stupnja 4 ili 5. Sve teške reakcije kod primjene supkutane formulacije lijeka Herceptin dogodile su se pri istodobnoj primjeni s kemoterapijom. Najčešći težak događaj bila je preosjetljivost na lijek.

Sistemske reakcije uključivale su preosjetljivost, hipotenziju, tahikardiju, kašalj i dispneju. Lokalne reakcije uključivale su eritem, pruritus, edem, osip i bol na mjestu primjene injekcije.

Infekcije

Stopa teških infekcija (NCI CTCAE stupnja ≥ 3) iznosila je 5,0% u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin naspram 7,1% u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji.

Stopa ozbiljnih infekcija (većina ih je identificirana zahvaljujući hospitalizaciji ili produljenju postojeće hospitalizacije) iznosila je 4,4% u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin i 8,1% u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji. Razlika između formulacija uglavnom je primijećena tijekom faze adjuvantnoga liječenja (monoterapija), a prvenstveno je bila posljedica poslijeoperacijskih infekcija rane, ali i raznih drugih infekcija, poput infekcija dišnog sustava, akutnog pijelonefritisa i sepse. Svi su se događaji povukli unutar prosječno 13 dana u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin te unutar prosječno 17 dana u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji.

Događaji hipertenzije

U pivotalnom ispitivanju BO22227 hipertenziju je prijavio više nego dvostruko veći broj bolesnica koje su primale Herceptin u supkutanoj formulaciji (4,7% uz intravensku formulaciju naspram 9,8% uz supkutanu formulaciju), a pritom je i veći udio bolesnica prijavio teške događaje (NCI CTCAE stupnja ≥ 3), < 1% uz intravensku formulaciju naspram 2,0% uz supkutanu formulaciju. Sve osim jedne bolesnice koje su prijavile tešku hipertenziju imale su hipertenziju u anamnezi i prije uključivanja u ispitivanje. Neki teški događaji pojavili su na dan primjene injekcije.

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog raka dojke, u 8,1% (24/296) bolesnika liječenih lijekom Herceptin za intravensku primjenu te 14,9% (44/295) bolesnika liječenih lijekom Herceptin za supkutanu primjenu u bočici razvila su se protutijela na trastuzumab (neovisno o prisutnosti protutijela na početku ispitivanja). Neutralizirajuća protutijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka ispitivanja u 2 od 24 bolesnika liječena lijekom Herceptin za intravensku

primjenu te 4 od 44 bolesnika liječena lijekom Herceptin za supkutanu primjenu u bočici. U 20,0% bolesnika liječenih lijekom Herceptin u supkutanoj formulaciji razvila su se protutijela na pomoćnu tvar hijaluronidazu (rHuPH20).

Klinički značaj tih protutijela nije poznat; međutim, ta protutijela naizgled nisu negativno utjecala na farmakokinetiku, djelotvornost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological complete response, pCR]) niti sigurnost (određenu na temelju nastupa reakcija povezanih s primjenom lijeka) lijeka Herceptin za intravensku primjenu niti lijeka Herceptin za supkutanu primjenu.

Pojedinosti o mjerama minimizacije rizika u skladu s Europskim planom upravljanja rizikom navedene su u dijelu 4.4.

Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto

U ispitivanju MO22982 istraživao se prelazak s intravenske formulacije lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, a primarni je cilj bio ocijeniti daju li bolesnici prednost intravenskom ili supkutanom putu primjene trastuzumaba. U ovom su se ispitivanju ocjenjivale

2 kohorte (jedna je primjenjivala supkutanu formulaciju u bočici, a druga supkutanu formulaciju u sustavu za primjenu). Radilo se o ukriženom ispitivanju s dvije skupine, u kojem je 488 bolesnika bilo randomizirano da prima jedan od dvaju različitih trotjednih sljedova liječenja lijekom Herceptin (i.v. [1.-4. ciklus] → s.c. [5.-8. ciklus] ili s.c. [1.-4. ciklus] → i.v. [5.-8. ciklus]). Bolesnici ili prethodno nisu bili liječeni intravenskom formulacijom lijeka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji lijeka Herceptin (79,7%). Kod slijeda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska (1.-4. ciklus) iznosila je 53,8%, a nakon prelaska (5.-8. ciklus) 56,4%; kod slijeda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska iznosila je 65,4%, a nakon prelaska 48,7%.

Stope ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 3. stupnja i prekida liječenja zbog štetnih događaja zabilježene prije prelaska (1.-4. ciklus) bile su niske (<5%) i slične onima primijećenima nakon prelaska (5.-8. ciklus). Nije prijavljen nijedan štetan događaj 4. ili 5. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Primijenjene su jednokratne doze do 960 mg lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji, pri čemu nisu prijavljeni štetni učinci.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC03

Herceptin u supkutanoj formulaciji sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i apsorpcije istodobno primijenjenih lijekova pri supkutanoj primjeni.

Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je u 20%-30% primarnih

karcinoma dojke. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti nego bolesnici s tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2. Izvanstanična domena receptora (ECD, p105) može se otpustiti u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma.

Mehanizam djelovanja

Trastuzumab se visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomenu IV jukstamembranske regije ekstracelularne domene HER2. Vezanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put neovisan od liganda i sprječava proteolitičko cijepanje njegove ekstracelularne domene, koje predstavlja aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab je i u pokusima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih stanica koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan posrednik stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. In vitro je pokazano da se trastuzumabom posredovana stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima odvija s većim afinitetom na tumorskim stanicama koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod raka dojke

Herceptin se smije primjenjivati samo u onih bolesnika s tumorima čije stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu preciznom i validiranom metodom. Povećana ekspresija HER2 treba biti utvrđena imunohistokemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba biti utvrđena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili kromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Liječenje lijekom Herceptin preporučuje se onim bolesnicima koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 opisanu stupnjem 3+ na temelju IHC ili pak pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili točni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati primjenu validiranih postupaka ispitivanja.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 2:

Tablica 2: Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi

Rezultat

Karakteristika obojenja

Objašnjenje povećane

 

 

ekspresije HER2

Nema vidljive obojenosti ili se obojenost membrane

Negativna

 

primjećuje u < 10% tumorskih stanica.

 

1+

Blijeda/jedva uočljiva obojenost membrane u > 10%

Negativna

 

tumorskih stanica. Obojeni su samo dijelovi stanične

 

 

membrane.

 

2+

Slaba do umjerena obojenost cijele membrane u > 10%

Nepouzdan rezultat

 

tumorskih stanica.

 

3+

Jaka obojenost cijele membrane otkrivena u > 10%

Pozitivna

 

tumorskih stanica.

 

Općenito, FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoje više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj stanici ako se ne koristi kromosomom 17 kao kontrola.

Općenito, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jezgri u više od 50% tumorskih stanica.

Detaljne upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakiranjima validiranih FISH i CISH testova. Moguće je primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.

Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili HER2 gena, analize je potrebno provoditi isključivo u laboratorijima koji raspolažu odgovarajućim, suvremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti dovoljno precizne i točne u procjeni povećane ekspresije HER2 te moraju biti u stanju razlikovati umjereno (2+) i izrazito (3+) povećanu ekspresiju HER2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski rak dojke

Intravenska formulacija

Herceptin je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan kao monoterapija u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke s povećanom ekspresijom HER2 koje nisu odgovorile na kemoterapijske protokole za liječenje metastatske bolesti (samo Herceptin).

Herceptin je također primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom u liječenju bolesnica koje nisu primale kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnice koje su prethodno primale antraciklinsku adjuvantnu kemoterapiju liječene su paklitakselom (175 mg/m² u trosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega, 60% bolesnica prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom kemoterapijom. Bolesnice su primale Herceptin sve do progresije bolesti.

Nije ispitana djelotvornost lijeka Herceptin u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje prethodno nisu primile adjuvantnu terapiju antraciklinima. Kombinacija lijeka Herceptin i docetaksela bila je, međutim, učinkovita bez obzira na to jesu li bolesnice prethodno primale adjuvantnu antraciklinsku terapiju.

Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira bolesnica pogodnih za monoterapiju lijekom Herceptin ili liječenje kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela, uključivalo je imunohistokemijske metode određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih protutijela. Tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Bouinovu fiksativu. Navedene analize provedene su u središnjem laboratoriju, a rezultat je procjenjivan ljestvicom od 0 do 3+. Bolesnice s tumorima intenziteta obojenja od 2+ do 3+ uključene su u ispitivanje, a one s 0 do 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnica imalo je povećanu ekspresiju razine 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji u bolesnica s većim stupnjem povećane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda određivanja povećane ekspresije HER2 primijenjena u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji s lijekom Herceptin bila je imunohistokemija. Kod manjeg broja bolesnica korištena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U tom je ispitivanju 87% bolesnica bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Tjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije lijekom Herceptin ili njegove primjene u kombiniranoj terapiji prikazani su u Tablici 3:

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

Parametar

Monoterapija

 

Kombinirana terapija

 

 

Herceptin1

Herceptin s

Paklitaksel2

Herceptin s

Docetaksel3

 

 

paklitakselom2

 

docetakselom3

 

 

N=172

N=68

N=77

N=92

N=94

Stopa odgovora

18%

49%

17%

61%

34%

(95%CI)

(13 - 25)

(36 - 61)

(9 - 27)

(50-71)

(25-45)

Medijan trajanja

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

odgovora (mjeseci)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6-7,6)

(95%CI)

 

 

 

 

 

Medijan TTP

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(mjeseci) (95%CI)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

Medijan

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

preživljenja

(12,3-ne)

(18,6-33,7)

(11,2-23,8)

(27,3-40,8)

(19,1-30,8)

(mjeseci) (95%CI)

 

 

 

 

 

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1.Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskupina bolesnica

2.Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskupina bolesnica

3.Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (bolesnice predviđene za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinirano liječenje lijekom Herceptin i anastrozolom

Herceptin je ispitivan u kombinaciji s anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljenje bez progresije bolesti udvostručeno je u skupini koja je primala Herceptin u kombinaciji s anastrozolom u odnosu

na skupinu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinirane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% naspram 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% naspram 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Između ispitivanih skupina nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora ni trajanju odgovora. Medijan ukupnog preživljenja produljen je za 4,6 mjeseci u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, no više od polovine bolesnica koje su primale samo anastrozol, nakon progresije bolesti počelo je primati terapiju koja je uključivala Herceptin.

Trotjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije lijekom Herceptin bez kontrolnih skupina prikazani su u Tablici 4:

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

Parametar

Monoterapija

Kombinirana terapija

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin plus

Herceptin plus

 

 

 

paklitaksel3

docetaksel4

 

N=105

N=72

N=32

N=110

Stopa odgovora

24%

27%

59%

73%

(95%CI)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

Medijan trajanja

10,1

7,9

10,5

13,4

odgovora (mjeseci)

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(raspon)

 

 

 

 

Medijan TTP

3,4

7,7

12,2

13,6

(mjeseci) (95%CI)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-ne)

(11-16)

Medijan

ne

ne

ne

47,3

preživljenja

 

 

 

(32-ne)

(mjeseci) (95%CI)

 

 

 

 

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1.Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

2.Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg tjedno kroz 3 tjedna, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

3.Ispitivanje BO15935

4.Ispitivanje MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena u bolesnica liječenih kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela u usporedbi sa samim paklitakselom (21,8 % naspram 45,7 %; p=0,004). Pojava metastaza u središnjem živčanom sustavu bila je češća u bolesnica liječenih lijekom Herceptin i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6 % naspram 6,5 %; p=0,377).

Rani rak dojke (adjuvantno liječenje)

Intravenska formulacija

Rani rak dojke definira se kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza.

U adjuvantnom je liječenju Herceptin ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizirana ispitivanja:

-Ispitivanje BO16348 s ciljem usporedbe skupine liječene lijekom Herceptin u trotjednim ciklusima tijekom jedne i dvije godine i opservacijske skupine u bolesnica s HER2 pozitivnim tumorom dojke u ranom stadiju nakon kirurškog zahvata, završene kemoterapije i radioterapije (ako su provedeni). Osim toga, napravljena je usporedba dvogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin naspram jednogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin. Herceptin je u pogodnih bolesnica primjenjivan u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svaka tri tjedna u trajanju od jedne ili dvije godine.

-Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, s ciljem istraživanja kliničke koristi kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC protokol), a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvencijska terapija lijekom Herceptin nakon AC→P kemoterapije u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

-Ispitivanje BCIRG 006 s ciljem istraživanja kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i docetakselom nakon AC kemoterapije ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

Rani rak dojke u ispitivanju BO16348 bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, s pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima, ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U skupnoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani rak dojke je bio ograničen isključivo na žene s operabilnim rakom dojke visokog rizika, definiranim kao HER2 pozitivan s pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa značajkama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora > 2 cm, bez obzira na hormonski status).

U ispitivanju BCIRG 006 HER2 pozitivni rani rak dojke bio je definiran bilo kao tumor s pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor s negativnim limfnim čvorovima (pN0) te barem jednim od sljedećih čimbenika: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni gradus 2-3 ili dob < 35 godina.

Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO16348, nakon medijana praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina**, sažeti su u Tablici 5:

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO16348

 

Medijan praćenja

Medijan praćenja

 

12 mjeseci*

8 godina**

Parametar

Opservacija

Herceptin

Opservacija

Herceptin

 

N=1693

tijekom

N= 1697***

tijekom

 

 

1 godine

 

1 godine

 

 

N = 1693

 

N = 1702***

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

- broj bolesnica bez događaja

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

P-vrijednost naspram

< 0,0001

< 0,0001

opservacije

 

 

 

 

Omjer hazarda naspram

0,54

0,76

opservacije

 

 

 

 

Preživljenje bez povrata bolesti

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

- broj bolesnica bez događaja

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

P-vrijednost naspram

< 0,0001

< 0,0001

opservacije

 

 

 

 

Omjer hazarda naspram

0,51

0,73

opservacije

 

 

 

 

Preživljenje bez udaljenih

 

 

 

 

metastaza

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

- broj bolesnica bez događaja

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

P-vrijednost naspram

< 0,0001

< 0,0001

opservacije

 

 

 

 

Omjer hazarda naspram

0,50

0,76

opservacije

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (smrt)

 

 

 

 

- broj bolesnica s događajem

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

- broj bolesnica bez događaja

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

P-vrijednost naspram

0,24

0,0005

opservacije

 

 

 

 

Omjer hazarda naspram

0,75

0,76

opservacije

 

 

 

 

*Jedan od dvaju primarnih ishoda, preživljenje bez simptoma bolesti tijekom jedne godine naspram opservacije, dosegao je prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% bolesnika iz opservacijske skupine na Herceptin)

***Postoji nesrazmjer u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja bolesnika koji su randomizirani nakon završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati djelotvornosti iz privremene analize djelotvornosti nadmašili su prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu skupine liječene lijekom Herceptin tijekom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljenje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 7,6 postotnih bodova (85,8 % naspram 78,2 %) u korist skupine liječene lijekom Herceptin.

Završna analiza provedena nakon medijana praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u skupini liječenoj lijekom Herceptin tijekom 1 godine u usporedbi sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 6,4 postotnih bodova u korist skupine liječene 1 godinu lijekom Herceptin.

U toj završnoj analizi produljenje liječenja lijekom Herceptin na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne učinke u odnosu na jednogodišnje liječenje [omjer hazarda za preživljenje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT) tijekom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost =0,90 i omjer hazarda za ukupno preživljenje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u skupini liječenoj tijekom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u skupini liječenoj tijekom 1 godine). Barem jedan štetni događaj stupnja 3 ili 4 pojavio se u više bolesnika u skupini liječenoj tijekom 2 godine (20,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom tijekom 1 godine (16,3%).

U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom nakon AC kemoterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istodobno na sljedeći način:

-brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa

-intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa Paklitaksel je u kombinaciji s lijekom Herceptin primjenjivan na sljedeći način:

-intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom tjedno tijekom 12 tjedana

ili

-intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)

Rezultati djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti* prikazani su sažeto u Tablici 6. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primila AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.

Tablica 6: Sažetak rezultata djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti*

Parametar

AC→P

AC→PH

Omjer hazarda

 

(n=1679)

(n=1672)

naspram AC→P

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

p-vrijednost

Preživljenje bez bolesti:

 

 

 

 

broj bolesnica s događajem (%)

(15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59)

Pojava udaljenih metastaza:

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

broj bolesnica s događajem

(11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60)

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

preživljenja):

(5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92)

broj bolesnica s događajem

 

 

 

p=0,014**

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, H: trastuzumab

*Uz medijan trajanja praćenja od 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

**p-vrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu AC→PH kemoterapije naspram AC→P kemoterapije

Za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez bolesti, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 11,8 postotnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist skupine liječene AC→PH kemoterapijom (lijekom Herceptin).

U vrijeme kontrole sigurnosti primjene nakon medijana praćenja od 3,5-3,8 godina, analiza preživljenja bez bolesti ponovno je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljenja bez bolesti. Unatoč prijelazu na liječenje lijekom Herceptin u kontrolnoj skupini, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 provedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijan praćenja od 8,3 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju). Liječenje AC→PH kemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom (stratificirani omjer hazarda = 0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljenja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom te 79,4% u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4%

(95% CI 4,9%, 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tablici 7 u nastavku:

Tablica 7 Konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar

AC→P

AC→PH

p-vrijednost

Omjer hazarda

 

(N=2032)

(N=2031)

naspram

naspram AC→P

 

 

 

AC→P

(95% CI)

 

 

 

 

 

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

 

preživljenja):

418 (20,6%)

289 (14,2%)

< 0,0001

0,64

broj bolesnica s događajem (%)

 

 

 

(0,55; 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljenja bez bolesti je također provedena prilikom konačne analize ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljenja bez bolesti (stratificirani omjer hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljenje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljenja bez bolesti, unatoč prijelazu 24,8% bolesnika iz skupine liječene AC→P kemoterapijom u skupinu koja je primala Herceptin. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljenja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom.

U sklopu ispitivanja BCIRG 006 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s docetakselom nakon AC kemoterapije (AC→DH) ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

-intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (2. dan 1. ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

-intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

-karboplatin – s ciljnom AUC = 6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tijekom 30-60 minuta, svaka 3 tjedna u ukupno 6 ciklusa

Herceptin je primjenjivan tjedno uz kemoterapiju i svaka 3 tjedna nakon toga, ukupno 52 tjedna.

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tablicama 8 i 9. Medijan praćenja iznosio je 2,9 godina u AC→D skupini i 3,0 godine u skupinama AC→DH i DcarbH.

Tablica 8: Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram AC→DH

Parametar

AC→D

AC→DH

Omjer hazarda

 

(n=1073)

(n=1074)

naspram AC→D

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,61 (0,49; 0,77)

 

 

 

p<0,0001

Pojava udaljenih metastaza

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,59 (0,46; 0,77)

 

 

 

p<0,0001

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

preživljenja)

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,58 (0,40; 0,83)

 

 

 

p=0,0024

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tablica 9: Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram DcarbH

Parametar

AC→D

DCarbH

Omjer hazarda u

 

(n=1073)

(n=1074)

odnosu na

 

 

 

AC→D

 

 

 

(95% CI)

Preživljenje bez bolesti

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,67 (0,54; 0,83)

 

 

 

p=0,0003

Pojava udaljenih metastaza

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,65 (0,50; 0,84)

 

 

 

p=0,0008

Smrt (događaj ukupnog

 

 

 

preživljenja)

 

 

 

broj bolesnica s događajem

0,66 (0,47; 0,93)

 

 

 

p=0,0182

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarnu mjeru ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljenje bez bolesti, omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 5,8 postotnih bodova (86,7% naspram 80,9%) u korist AC→DH skupine (Herceptin) i 4,6 postotnih bodova (85,5% naspram 80,9%) u korist DCarbH skupine (Herceptin) u usporedbi s AC→D skupinom.

U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 bolesnica u skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolesnica u skupini AC→DH (AC→TH) i 217/1073 bolesnica u skupini AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status ≤ 90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljenja bez bolesti u toj podskupini bolesnica (omjer hazarda = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za skupinu DCarbH (TCH), naspram AC→D (AC→T); omjer hazarda od 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) naspram AC→D).

Dodatno je provedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljenje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 10:

Tablica 10: Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljenja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(naspram AC P)

(naspramAC D)

(naspram AC D)

 

(NSABP B-31 i

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831)*

 

 

Primarna analiza djelotvornosti

 

 

 

Omjeri hazarda za preživljenje

 

 

 

bez bolesti

0,48

0,61

0,67

(95% CI)

(0,39; 0,59)

(0,49; 0,77)

(0,54; 0,83)

p-vrijednost

p<0,0001

p < 0,0001

p=0,0003

Analiza djelotvornosti tijekom

 

 

 

dugoročnog praćenja**

 

 

 

Omjeri hazarda za preživljenje

 

 

 

bez bolesti

0,61

0,72

0,77

(95% CI)

(0,54; 0,69)

(0,61; 0,85)

(0,65; 0,90)

p-vrijednost

p<0,0001

p<0,0001

p=0,0011

Post-hoc eksplorativna analiza

 

 

 

s preživljenjem bez bolesti i

 

 

 

simptomatskim srčanim

 

 

 

događajima

 

 

 

Dugoročno praćenje**

0,67

0,77

0,77

Omjeri hazarda

(0,60; 0,75)

(0,66; 0,90)

(0,66; 0,90)

(95% CI)

 

 

 

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, D: docetaksel, Carb: karboplatin, H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

*U trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

**Medijan trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosio je 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju te 7,9 godina (raspon:

0,0 do 12,2) u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju; medijan trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosio je 10,3 godine i u skupini koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH kemoterapiju (raspon: 0,0 do 13,1), dok je u skupini koja je primala AC→DH kemoterapiju iznosio 10,4 godine (raspon: 0,0 – 12,7)

Rani rak dojke – (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)

Intravenska formulacija

Za sada nema rezultata usporedbe djelotvornosti lijeka Herceptin davanog s kemoterapijom kao adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično randomizirano ispitivanje MO16432 osmišljeno je kako bi se ispitala klinička djelotvornost istodobne primjene lijeka Herceptin s neoadjuvantnom kemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje lijekom Herceptin do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključivane bolesnice s novodijagnosticiranim, lokalno uznapredovalim rakom dojke (stadija III) ili upalnim ranim rakom dojke. Bolesnice s HER2+ tumorima randomizirane su da primaju bilo neoadjuvantnu kemoterapiju istodobno s neoadjuvantnim-adjuvantnim lijekom Herceptin ili samo neoadjuvantnu kemoterapiju.

U ispitivanju MO16432, Herceptin (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg svaka 3 tjedna) je davan istodobno s 10 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije

kako slijedi:

- doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, svaka 3 tjedna u 3 ciklusa,

azatim

-paklitaksel 175 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa,

azatim

-CMF 1. i 8. dana, svaka 4 tjedna u 3 ciklusa

a zatim nakon kirurškog zahvata

- dodatni ciklusi adjuvantnog lijeka Herceptin (do dovršetka 1 godine liječenja)

Podaci o djelotvornosti liječenja iz ispitivanja MO16432 sažeto su prikazani u tablici 11. Medijan trajanja praćenja u skupini koja je primala Herceptin iznosio je 3,8 godina.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MO16432

Parametar

Kemoterapija +

Samo kemoterapija

 

 

Herceptin

(n=116)

 

 

(n=115)

 

 

Preživljenje bez događaja

 

 

Omjer hazarda

 

 

 

(95% CI)

Broj bolesnica s događajem

0,65 (0,44; 0,96)

 

 

 

p=0,0275

Ukupan potpuni patološki

40%

20,7%

P=0,0014

odgovor* (95% CI)

(31,0; 49,6)

(13,7; 29,2)

 

Ukupno preživljenje

 

 

Omjer hazarda

 

 

 

(95% CI)

Broj bolesnica s događajem

0,59 (0,35; 1,02)

 

 

 

p=0,0555

* definiran kao izostanak invazivnoga

raka i u dojci i u

aksilarnim čvorovima

 

Za skupinu koja je primala Herceptin procijenjena je apsolutna korist od 13 postotnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljenja bez događaja (65% naspram 52%).

Supkutana formulacija

Ispitivanje BO22227 bilo je dizajnirano tako da dokaže neinferiornost liječenja supkutanom formulacijom lijeka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin na temelju dviju primarnih mjera ishoda - za farmakokinetiku i djelotvornost (Ctrough trastuzumaba prije primjene doze u 8. ciklusu odnosno pCR pri definitivnom kirurškom zahvatu). Ukupno je 595 bolesnica s HER2-pozitivnim, operabilnim ili lokalno uznapredovalim rakom dojke, uključujući upalni rak dojke, primilo osam ciklusa lijeka Herceptin u intravenskoj formulaciji ili lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji istodobno s kemoterapijom (4 ciklusa docetaksela u dozi od 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji, nakon čega su uslijedila 4 ciklusa FEC-a [5-fluorouracil u dozi od 500 mg/m2; epirubicin u dozi od 75 mg/m2; ciklofosfamid u dozi od 500 mg/m2, svaki od njih primijenjen intravenskom bolusnom injekcijom ili infuzijom]), nakon čega je uslijedio kirurški zahvat i zatim nastavak liječenja lijekom Herceptin u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji, ovisno o prvotnoj randomizaciji, tijekom dodatnih 10 ciklusa do ukupnog trajanja liječenja od jedne godine.

Rezultati analize primarne mjere ishoda za djelotvornost, potpunog patološkog odgovora (pCR), koji je definiran kao nepostojanje invazivnih neoplastičnih stanica u dojci, pokazali su stopu od 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin i 45,4%

(95% CI: 39,2%; 51,7%) u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji, što predstavlja razliku od 4,7 postotnih bodova u korist skupine koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji. Donja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 97,5% za razliku u stopama pCR-a iznosila je -4,0, što je potvrdilo neinferiornost lijeka Herceptin za supkutanu primjenu s obzirom na te primarne mjere ishoda.

Tablica 12: Sažetak potpunog patološkog odgovora (pCR)

 

Herceptin i.v.

 

Herceptin s.c.

 

(N = 263)

 

(N=260)

pCR (nema invazivnih neoplastičnih stanica u dojci)

107 (40,7%)

 

118 (45,4%)

Bolesnici bez odgovora

156 (59,3%)

 

142 (54,6%)

Točan 95% CI za stopu pCR-a*

(34,7; 46,9)

 

(39,2; 51,7)

Razlika u pCR-u (s.c. skupina minus i.v. skupina)

 

4,70

Donja granica jednostranog CI od 97,5% za razliku

 

-4,0

u pCR-u**

 

 

 

*Interval pouzdanosti (CI) za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode. **U ovom je izračunu korištena Andersonova i Hauckova (1986.) korekcija za kontinuitet

Analize podataka prikupljenih tijekom dugotrajnijeg praćenja, čiji je medijan bio dulji od 40 mjeseci, podupirale su neinferiornu djelotvornost lijeka Herceptin za supkutanu primjenu u odnosu na lijek Herceptin za intravensku primjenu, uz usporedive rezultate i za preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) i za OS (3-godišnja stopa EFS-a iznosila je 73% u skupini liječenoj lijekom Herceptin za intravensku primjenu te 76% u skupini liječenoj lijekom Herceptin za supkutanu primjenu, dok je 3-godišnja stopa OS-a iznosila 90% odnosno 92%).

Za neinferiornost primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – Ctrough trastuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže na kraju 7. ciklusa liječenja – vidjeti dio 5.2 'Farmakokinetička svojstva'.

Za usporedni sigurnosni profil vidjeti dio 4.8.

U ispitivanju MO28048, u kojem su se ocjenjivale sigurnost i podnošljivost supkutane formulacije lijeka Herceptin kao adjuvantne terapije u HER2 pozitivnih bolesnika s ranim rakom dojke uključenih ili u kohortu liječenu supkutanom formulacijom lijeka Herceptin u bočici (N=1868 bolesnika, uključujući 20 bolesnika koji su primali neoadjuvantnu terapiju) ili u kohortu koja je primala supkutanu formulaciju lijeka Herceptin u sustavu za primjenu (N=710 bolesnika, uključujući

21 bolesnika koji je primao neoadjuvantnu terapiju), nisu otkriveni novi sigurnosni signali. Rezultati su bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom formulacija lijeka Herceptin za intravensku i supkutanu primjenu. Osim toga, adjuvantno liječenje ranog raka dojke fiksnom dozom supkutane formulacije lijeka Herceptin u bolesnika manje tjelesne težine nije bilo povezano s povećanim sigurnosnim rizikom niti većim brojem štetnih događaja i ozbiljnih štetnih događaja u odnosu na bolesnike veće tjelesne težine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Herceptin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

U ispitivanju faze III BO22227, farmakokinetika trastuzumaba u dozi od 600 mg primijenjene supkutano svaka tri tjedna uspoređena je s intravenskim putem primjene (udarna doza od 8 mg/kg, doza održavanja od 6 mg/kg svaka tri tjedna). Farmakokinetički rezultati za jednu od dvije primarne mjere ishoda, Ctrough prije primjene doze u 8. ciklusu, pokazali su neinferiornost supkutane doze lijeka Herceptin u usporedbi s intravenskom dozom lijeka Herceptin prilagođenom prema tjelesnoj težini.

Srednja vrijednost Ctrough tijekom neoadjuvantne faze liječenja, u trenutku prije primjene doze u

8. ciklusu, bila je viša u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji (78,7 µg/ml) nego u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin (57,8 µg/ml). Tijekom adjuvantne faze liječenja, u trenutku prije primjene doze u 13. ciklusu, srednje vrijednosti Ctrough iznosile su

90,4 µg/ml odnosno 62,1 µg/ml. Na temelju podataka opaženih u ispitivanju BO22227, kod primjene intravenske formulacije, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je u 8. ciklusu. Kod primjene lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji, koncentracije su približno postigle stanje dinamičke ravnoteže nakon primjene doze u 7. ciklusu (prije primjene doze u 8. ciklusu), uz malo povećanje koncentracije

(<15%) do 13. ciklusa. Srednja vrijednost Ctrough prije supkutane primjene lijeka u 18. ciklusu iznosila je 90,7 µg/ml i bila je sličan onoj u 13. ciklusu, što ukazuje na to da nakon 13. ciklusa koncentracije

više ne rastu.

Medijan vrijednosti Tmax nakon supkutane primjene bio je približno 3 dana, uz visoku interindividualnu varijabilnost (raspon od 1-14 dana). Srednja vrijednost Cmax bila je očekivano niža u skupini koja je primala Herceptin u supkutanoj formulaciji (149 µg/ml) nego u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka (vrijednost na kraju infuzije: 221 µg/ml).

Nakon primjene doze u 7. ciklusu, srednja vrijednost AUC0-21 dan bila je približno 10% veća kod primjene lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji nego kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin, pri čemu su srednje vrijednosti AUC-a bile 2268 µg/ml•dan, odnosno 2056 µg/ml•dan. Nakon primjene doze u 12. ciklusu AUC0-21 dan bio je približno 20% veći kod primjene lijeka Herceptin u supkutanoj formulaciji nego kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin, pri čemu su srednje vrijednosti AUC-a iznosile 2610 µg/ml•dan, odnosno 2179 µg/ml•dan. Zbog značajnog utjecaja tjelesne težine na klirens trastuzumaba i činjenice da se za supkutanu primjenu koristi fiksna doza, razlika u izloženosti između supkutane i intravenske primjene ovisila je o tjelesnoj težini: u bolesnica tjelesne težine < 51 kg srednja vrijednost AUC-a trastuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno 80% viša nakon supkutane primjene nego nakon intravenske terapije, dok je u skupini s najvećom tjelesnom težinom (> 90 kg) AUC bio 20% niži nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku terapiju.

Populacijski farmakokinetički model s paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka izrađen je na temelju objedinjenih farmakokinetičkih podataka za supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i intravensku formulaciju lijeka Herceptin iz ispitivanja faze III (BO22227) kako bi se opisale farmakokinetičke koncentracije primijećene nakon primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin i supkutane formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s ranim rakom dojke. Procijenjena bioraspoloživost trastuzumaba primijenjenog u supkutanoj formulaciji iznosila je 77,1%, dok je procijenjena konstanta brzine apsorpcije prvog reda iznosila 0,4 dana-1. Linearni klirens iznosio je 0,111 l/dan, a volumen središnjeg odjeljka (Vc) 2,91 l. Vrijednost Michaelis-Mentenova parametra iznosila je 11,9 mg/dan za Vmax te 33,9 µg/ml za Km. Tjelesna težina i razina alanin aminotransferaze u serumu (SGPT/ALT) imale su statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku, ali simulacije su pokazale da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s ranim rakom dojke. Vrijednosti parametara farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do

95. percentil) uz režime doziranja supkutane formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s ranim rakom dojke prikazane su u nastavku, u Tablici 13.

Tablica 13: Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do

95. percentil) uz režim doziranja supkutane formulacije lijeka Herceptin u dozi od 600 mg jedanput svaka 3 tjedna u bolesnika s ranim rakom dojke

Vrsta primarnog

Ciklus

N

Cmin

Cmax

AUC0-21dan

tumora i režim

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.dan/ml)

 

 

Rani rak dojke

1. ciklus

28,2

79,3

600 mg lijeka

(14,8 – 40,9)

(56,1 - 109)

(718 - 1504)

 

 

Herceptin u

 

 

 

 

 

7. ciklus

 

 

 

 

supkutanoj

 

 

 

 

(stanje

 

75,0

formulaciji

dinamičke

(35,1 - 123)

(86,1 - 214)

(1258 - 3478)

jedanput svaka

 

ravnoteže)

 

 

 

 

3 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispiranje trastuzumaba

Razdoblje ispiranja trastuzumaba ocijenjeno je nakon supkutane primjene lijeka uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija pokazuju da će najmanje 95% bolesnika postići koncentracije <1 µg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Herceptin za intravensku primjenu

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti niti toksičnosti povezane s višekratnim dozama u ispitivanjima trajanja do 6 mjeseci, kao ni dokaza reprodukcijske toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima ženske plodnosti ili ispitivanjima kasne gestacijske toksičnosti/prolaza kroz placentu. Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne tvari u sastavu lijeka, nisu pokazala toksičan učinak.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama s ciljem utvrđivanja kancerogenog potencijala lijeka Herceptin ili njegovih učinaka na plodnost muškaraca.

Herceptin za supkutanu primjenu

Provedeno je ispitivanje jednokratne doze na kunićima i 13-tjedno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima. Ispitivanje na kunićima provedeno je kako bi se specifično ispitali aspekti lokalne podnošljivosti. Trinaestotjedno istraživanje provedeno je kako bi se potvrdilo da promjena puta primjene te primjena nove pomoćne tvari, rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) ne utječu na sigurnosne značajke lijeka Herceptin. Herceptin u supkutanoj formulaciji pokazao je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.

Hijaluronidaza se nalazi u većini tkiva u ljudskom tijelu. Neklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti

ponovljenih doza, uključujući mjere ishoda sigurnosne farmakologije. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s rHuPH20 ukazala su na embriofetotoksičnost u miševa pri visokim razinama sistemske izloženosti, ali nisu pokazala teratogeni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidinklorid hidrat α,α-trehaloza dihidrat L-metionin

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Herceptin u supkutanoj formulaciji je otopina spremna za primjenu koja se ne smije miješati ni razrjeđivati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

21 mjeseci.

Nakon prebacivanja iz bočice u štrcaljku, lijek je fizikalno i kemijski stabilan tijekom 48 sati na temperaturi od 2°C – 8°C te nakon toga 6 sati na sobnoj temperaturi (maks. 30°C) pri difuznoj dnevnoj svjetlosti.

S obzirom da Herceptin ne sadrži antimikrobni konzervans, s mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kada se izvadi iz hladnjaka, Herceptin u supkutanoj formulaciji mora se primijeniti unutar 6 sati i ne smije se čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Uvjete čuvanja otvorenoga lijeka vidjeti u dijelu 6.3 i 6.6.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Jedna prozirna staklena bočica od 6 ml (staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom presvučenim fluoro-rezinskim filmom sadrži 5 ml otopine (600 mg trastuzumaba).

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Herceptin prije primjene treba pregledati da se uvjerite da ne sadrži čestice i da nije došlo do promjene boje.

Herceptin je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

S obzirom da Herceptin ne sadrži antimikrobni konzervans, s mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primjenjuje odmah, priprema se mora obaviti u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Nakon prebacivanja otopine u štrcaljku, preporučuje se zamijeniti iglu korištenu za prijenos zaštitnim zatvaračem za štrcaljku kako bi se izbjeglo sušenje otopine u igli i narušavanje kvalitete lijeka. Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na štrcaljku neposredno prije primjene, nakon čega volumen treba prilagoditi na 5 ml.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/145/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2000.

Datum posljednje obnove: 28. kolovoza 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept