Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHetlioz
ATK šifraN05CH
Tvartasimelteon
ProizvođačVanda Pharmaceuticals Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

HETLIOZ 20 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 20 mg tazimelteona.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: Svaka tvrda kapsula sadrži 183,25 mg laktoze (bezvodne) i 0,03 mg boje Orange Yellow S (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Tamnoplava neprozirna tvrda kapsula označena bijelom tintom oznakom „VANDA 20 mg”. Veličina kapsule jest „veličina 1” (dimenzije 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

HETLIOZ je indiciran za liječenje poremećaja cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata, u potpuno slijepih odraslih osoba.

4.2.Doziranje i način primjene

Doziranje

Doza i vrijeme davanja doze

Preporučena doza lijeka HETLIOZ jest 20 mg (1 kapsula) dnevno koja se uzima jedan sat prije spavanja, svake večeri u isto vrijeme.

HETLIOZ se treba uzimati bez hrane. Ako bolesnici jedu obrok s visokim udjelom masti, preporučuje se pričekati najmanje 2 sata prije uzimanja lijeka HETLIOZ (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnike treba uputiti da liječenje lijekom HETLIOZ započnu neovisno o fazi cirkadijanog ritma. Liječnici trebaju procijeniti odgovor bolesnika na tazimelteon tri mjeseca nakon početka liječenja putem kliničkog razgovora kako bi ocijenili ukupno funkcioniranje bolesnika uz naglasak na pritužbe u pogledu ritma budnosti i spavanja.

HETLIOZ je namijenjen za kroničnu primjenu.

Osobe starije dobi

Ne preporuča se prilagodba doze u osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporuča se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.). HETLIOZ nije ispitivan na bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i stoga se preporuča oprez prilikom propisivanja lijeka HETLIOZ bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tazimelteona u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Primjena na usta. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele.

4.3.Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nakon uzimanja lijeka HETLIOZ bolesnici trebaju svoje aktivnosti ograničiti na pripremu za odlazak na spavanje.

Potreban je oprez prilikom primjene lijeka HETLIOZ u kombinaciji s fluvoksaminom ili drugim jakim CYP1A2 inhibitorima zbog mogućeg velikog povećanja izloženosti tazimelteonu i većeg rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je oprez prilikom primjene lijeka HETLIOZ u kombinaciji s rifampicinom ili drugim CYP3A4 induktorima zbog mogućeg velikog smanjenja izloženosti tazimelteonu i smanjene djelotvornosti (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je oprez prilikom primjene lijeka HETLIOZ u kombinaciji s omeprazolom ili drugim jakim CYP2C19 inhibitorima jer nije ispitan njihov moguć utjecaj na povećanje izloženosti tazimelteonu (vidjeti dio 4.5.).

Pomoćne tvari

Tvrde kapsule lijeka HETLIOZ sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Tvrde kapsule lijeka HETLIOZ sadrže azo boju Orange Yellow S (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na tazimelteon

CYP1A2 i CYP3A4 su enzimi za koje je utvrđeno da imaju ulogu u metabolizmu tazimelteona. Pokazalo se da lijekovi koji inhibiraju CYP1A2 i CYP3A4 mijenjaju metabolizam tazimelteona in vivo. Uključenost ostalih enzima (npr. enzima CYP2C19) u metabolizmu tazimelteona nije poznata.

Jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin i enoksacin)

Potreban je oprez prilikom primjene tazimelteona u kombinaciji s fluvoksaminom ili drugim jakim CYP1A2 inhibitorima kao što su ciprofloksacin i enoksacin zbog mogućeg velikog povećanja izloženosti tazimelteonu i većeg rizika od nuspojava: AUC0-inf povećao se 7 puta, a Cmax tazimelteona 2 puta kada su primijenjeni istodobno s fluvoksaminom od 50 mg (nakon 6 dana uzimanja fluvoksamina od 50 mg dnevno).

Jaki CYP2C19 inhibitori (npr. omeprazol, fluvoksamin i moklobemid)

Potreban je oprez prilikom primjene tazimelteona u kombinaciji s jakim CYP2C19 inhibitorima kao što je omeprazol jer nije poznata uključenost enzima CYP2C19, te nije ispitan učinak istodobne primjene jakih CYP2C19 inhibitora.

Jaki CYP3A4 inhibitori (npr. ketokonazol)

Izloženost tazimelteonu povećala se za otprilike 50 % kad se primijenio istodobno s ketokonazolom od 400 mg (nakon 5 dana uzimanja ketokonazola od 400 mg dnevno).

Jaki CYP3A4 induktori (npr. rifampicin)

Treba izbjegavati primjenu tazimelteona u kombinaciji s rifampicinom ili drugim CYP3A4 induktorima zbog mogućeg velikog smanjenja izloženosti tazimelteonu sa smanjenom djelotvornosti: izloženost tazimelteonu smanjila se za otprilike 90 % kad je primijenjen istodobno s rifampicinom od 600 mg (nakon 11 dana uzimanja rifampicina od 600 mg dnevno).

Pušenje (umjereni CYP1A2 induktor)

Izloženost tazimelteonu smanjila se u pušača za otprilike 40 % u usporedbi s nepušačima (vidjeti dio 5.2). Ovakvo smanjenje izloženosti ne smatra se klinički značajnim i stoga prilagodba doze nije potrebna.

Beta blokatori

Djelotvornost tazimelteona može biti smanjena u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste beta adrenergičkih receptora.

Mogući utjecaj alkohola na tazimelteon

U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 28 zdravih dobrovoljaca, uz dozu tazimelteona od 20 mg istodobno je primijenjena i jedna doza etanola (0,6 g/kg za žene i 0,7 g/kg za muškarce). Neki su testovi psihomotorike (intoksikacija, alkoholizirano stanje, budnost/omamljenost, test ravnoteže) pokazivali trend povećanja učinaka kod primjene tazimelteona uz etanol naspram samog etanola, no učinci nisu smatrani značajnima.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o uporabi tazimelteona u trudnica ograničeni. U ispitivanjima provedenima na životinjama primjena tazimelteona tijekom trudnoće rezultirala je razvojnom toksičnošću (embriofetalnom smrtnošću, neurobihevioralnim poremećajem te smanjenim rastom i razvojem potomaka) kod uzimanja doza većih od onih koje se upotrebljavaju klinički. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje uporabe tazimelteona tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tazimelteon/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dijete koje se doji. Mora se odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tazimelteonom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci o učincima tazimelteona na plodnost u ljudi. Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti pokazala su da je u štakora koji su uzimali velike doze tazimelteona produljen spolni ciklus bez učinka na sposobnost parenja ili mušku plodnost te uz tek marginalan učinak na žensku plodnost.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tazimelteon može uzrokovati somnolenciju. Nakon uzimanja tazimelteona, bolesnici bi svoje aktivnosti trebali ograničiti na pripremu za odlazak na spavanje te ne bi trebali upravljati strojevima, jer tazimelteon može uzrokovati smanjenje sposobnosti obavljanja aktivnosti za koje je potrebna potpuna mentalna budnost.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (>3 %) tijekom kliničkih ispitivanja bile su glavobolja (10,4 %), somnolencija (8,6 %), mučnina (4,0 %) i omaglica (3,1 %). Najčešće zabilježene nuspojave bile su uglavnom blagog do umjerenog intenziteta te prolazne.

Nuspojave koje su rezultirale prekidom uporabe lijeka zabilježene su kod 2,3 % bolesnika liječenih tazimelteonom. Najčešće nuspojave koje su rezultirale prekidom uporabe lijeka bile su: somnolencija (0,23%), noćne more (0,23%) i glavobolja (0,17%).

Tablični popis nuspojava

Slijedi prikaz nuspojava zabilježenih u odraslih bolesnika liječenih tazimelteonom na osnovi ispitivanja s 1772 bolesnika liječenih tazimelteonom. Primijenjeni su sljedeći pojmovi i učestalosti na osnovi MedDRA klasifikacije organskih sustava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Sažetak nuspojava lijeka

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Psihijatrijski

 

Poremećaj spavanja,

 

 

nesanica, abnormalni

Noćne more

poremećaji

 

 

snovi

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Somnolencija, omaglica

Disgeuzija

sustava

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

Tinitus

labirinta

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

Dispepsija, mučnina,

 

sustava

 

suha usta

 

Poremećaji bubrega i

 

 

Polakizurija

mokraćnih putova

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

 

reakcije na mjestu

 

Umor

Mutan osjećaj u glavi

primjene

 

 

 

 

 

 

Povišene vrijednosti

Pretrage

 

Povišene vrijednosti

aspartat aminotransferaze,

 

alanin aminotransferaze

povišene vrijednosti gama-

 

 

 

 

 

glutamiltransferaze

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Prilogu V.

4.9.Predoziranje

Ograničeno je kliničko iskustvo u pogledu učinaka predoziranja tazimelteonom.

Kao i u slučaju svakog drugog predoziranja, potrebno je poduzeti simptomatske i potporne mjere uz hitno ispiranje želuca kada je to potrebno. Potrebno je primijeniti inatravenske tekućine prema potrebi. Potrebno je pratiti disanje, puls, krvni tlak i druge odgovarajuće vitalne znakove te poduzeti opće potporne mjere.

Iako se hemodijaliza pokazala učinkovitom u uklanjanju tazimelteona i većine njegovih glavnih metabolita u bolesnika s oštećenjem bubrega, nije poznato hoće li hemodijaliza učinkovito smanjiti izloženost u slučaju predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, agonisti melatoninskih receptora, ATK oznaka: N05CH03

Mehanizam djelovanja

Tazimelteon je regulator cirkadijalnog ritma koji resetira glavni tjelesni sat u suprahijazmatskoj jezgri (SCN). Tazimelteon djeluje kao dvostruki agonist melatoninskih receptora (DMRA) s aktivnošću selektivnog agonista na receptorima MT1 i MT2. Smatra se da su ti receptori uključeni u kontrolu cirkadijalnog ritma.

Glavni tjelesni sat regulira cirkadijalni ritam hormona, uključujući melatonin i kortozol, te usklađuje/sinkronizira fiziološke procese ciklusa budnosti i spavanja i metaboličke i kardiovaskularne homeostaze.

Farmakodinamički učinci

Tazimelteon djeluje kao DMRA na receptorima MT1 i MT2. Tazimelteon pokazuje veći afinitet za receptore MT2 u odnosu na receptore MT1. Najzastupljeniji metaboliti tazimelteona pokazuju manje od jedne desetine afiniteta vezanja ishodišne molekule i za receptore MT1 i receptore MT2.

Tazimelteon i njegovi najzastupljeniji metaboliti ne pokazuju značajan afinitet za više od 160 ostalih farmakološki bitnih receptora. To uključuje GABA receptorski kompleks, mjesto vezivanja za sedativne hipnotike, i receptore koji vežu neuropeptide, citokine, serotonin, noradrenalin, acetilkolin i opijate.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinkovitost tazimelteona u liječenju poremećaja cirkadijanog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata utvrđena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s usporednim skupinama (SET i RESET) na potpuno slijepim bolesnicima s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata.

U ispitivanju SET 84 bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata (medijan dobi od 54 godine) randomizirana su u skupine koje su primale tazimelteon od 20 mg ili placebo, jedan sat prije spavanja, u isto vrijeme svake večeri najviše 6 mjeseci.

RESET je bilo randomizirano ispitivanje prekida uzimanja lijeka u 20 bolesnika s poremećajem cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata (medijan dobi od 55 godina), osmišljeno u svrhu procjene održavanja djelotvornosti tazimelteona nakon 12 tjedana. Bolesnici su otprilike 12 tjedana liječeni dozom tazimelteona od 20 mg jedan sat prije spavanja, u isto vrijeme svake večeri. Bolesnici u kojih je izračunato vrijeme vršne razine melatonina (melatoninska akrofaza) bilo u otprilike isto vrijeme dana (u suprotnosti s očekivanim

dnevnim kašnjenjem) tijekom faze uključivanja randomizirani su u skupinu koja je primala placebo ili nastavila s liječenjem tazimelteonom u dozi od 20 mg dnevno tijekom 8 tjedana.

Ispitivanjima SET i RESET ocjenjivalo se usklađivanje ritma glavnog tjelesnog sata mjereno prema aMT6s i kortizolu. Oba su ispitivanja dokazala sposobnost tazimelteona da uskladi ritam glavnog tjelesnog sata u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, a ispitivanje RESET pokazalo je da je kontinuirano dnevno doziranje tazimelteona nužno za održavanje usklađenog ritma.

Usklađivanje u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata

U ispitivanju SET tazimelteon je uskladio cirkadijalni ritam tazimelu prvom mjesecu u znatno većoj mjeri nego placebo, mjereno prema aMT6s i kortizolu (20 % naspram 2,6 % te 17,5 % naspram 2,6 %). Analizama usklađivanja u sedmom mjesecu u podskupini bolesnika pokazalo se da je u 59 % bolesnika liječenih tazimelteonom došlo do usklađivanja do sedmog mjeseca, što ukazuje na to da su nekim bolesnicima potrebni tjedni ili mjeseci da odgovore na terapiju. Ispitivanjem RESET dokazalo se održavanje usklađenosti uz liječenje tazimelteonom u usporedbi s prekidom uz placebo (aMT6s: 90 % naspram 20 % i kortizol: 80 % naspram 20 %).

Klinički odgovor u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata Učinkovitost tazimelteona u liječenju kliničkih simptoma, uključujući cirkadijani ciklus budnosti i spavanja i kliničku procjenu općeg funkcioniranja u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, utvrđena je ispitivanjima SET i RESET (Tablica 3Tablica 3). Skala koja se sastoji od 4 mjere trajanja i vremena nastupa noćnog i dnevnog sna te općeg funkcioniranja upotrijebljena je za ocjenjivanje kliničkog odgovora u ispitivanju SET. Usklađenost i rezultat ≥ 3 na toj skali, zvanoj Skala kliničkog odgovora poremećaja cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata (engl. Non-24 Clinical Response Scale, N24CRS), bili su potrebni za klasifikaciju kliničkog odgovora. Sastavne dijelove skale sadrži Tablica 2.

Tablica 2:

Skala kliničkog odgovora poremećaja cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata

 

 

 

Procjena

 

Prag odgovora

 

 

 

Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći

> 45- minutno produljenje prosječnog trajanja

noćnog sna

 

 

 

 

 

Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih dana

> 45- minutno skraćenje prosječnog trajanja dnevnog

sna

 

 

 

 

 

Vrijeme nastupa sna

> 30-minutno produljenje i standardna devijacija

< dva sata tijekom dvostruko slijepe faze

 

 

 

 

 

Skala CGI-C

 

< 2,0 od prosjeka na 112. i 183. dan u odnosu na

 

početnu vrijednost

 

 

 

 

 

Klinički odgovor u mjerama količine i vremena nastupa budnosti i spavanja

Ispitivanjima SET i RESET ocijenjeno je trajanje i vrijeme nastupa noćnog sna i dnevnih drijemanja putem dnevnika koje su vodili bolesnici. Bolesnici su tijekom ispitivanja SET vodili dnevnike tijekom prosječno 88 dana tijekom probira te 133 dana tijekom randomizacije. Bolesnici su tijekom ispitivanja RESET vodili dnevnike prosječno 57 dana tijekom faze uključivanja te 59 dana tijekom randomizirane faze prekida liječenja.

Budući da su simptomi poremećaja noćnog sna i pospanosti tijekom dana ciklički u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, a težina im varira u skladu sa stanjem usklađenosti cirkadijanog ritma pojedinog bolesnika s 24-satnim danom (simptomi su najmanje teški kada je usklađenost potpuna, a najteži kada usklađenost odstupa za 12 sati), ishodi djelotvornosti za ukupno vrijeme noćnog sna i trajanje drijemanja tijekom dana bili su temeljeni na 25 % noći s najmanje noćnog sna te 25 % dana s najduljim razdobljima drijemanja tijekom dana. U ispitivanju SET bolesnici iz skupine koja je primala tazimelteon imali su na početku ispitivanja prosječno 195 minuta noćnog sna te 137 minuta drijemanja tijekom dana u 25 % najsimptomatskijih noći odnosno dana. Procijenjeno je prosječno vrijeme nastupa sna u odnosu na željeno razdoblje neprekinutog sna tijekom najmanje jednog cirkadijanog ciklusa. Liječenje tazimelteonom u ispitivanjima SET i RESET rezultiralo je znatnim poboljšanjem u odnosu na placebo za sve te mjere ishoda (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Učinak liječenja tazimelteonom u dozi od 20 mg na klinički odgovor bolesnika s poremećajem cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata

 

 

 

Razlika u

p-

 

Tazimelteon 20 mg

Placebo

vrijedn

 

%

 

 

 

ost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje SET

 

 

 

 

Klinički odgovor (usklađivanje + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥ 3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći

56,80

17,08

39,71

0,0055

(u minutama)(3)

Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

dana (u minutama) (3),(4)

> 45-minutno poboljšanje u noćnom i

31,6

8,8

22,8

0,0177

dnevnom snu (%)(5)

Vrijeme nastupa sna (u minutama)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Ispitivanje RESET

 

 

 

 

Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

(u minutama)(3)

Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

dana (u minutama) (3),(4)

Vrijeme nastupa sna (u minutama)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Veće brojke ukazuju na poboljšanje

(2)Analiza osjetljivosti

(3)P-vrijednost temeljila se na analizi modela kovarijance, jedinice su srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata u minutama

(4)Niže brojke ukazuju na poboljšanje

(5)Analiza post-hoc

Odgovor u mjerama kliničke procjene općeg funkcioniranja

Bolesnicima liječenima tazimelteonom općenito se poboljšala klinička procjena općeg funkcioniranja (rezultat CGI-C = 2,6) u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom, u kojih nije bilo vidljivog poboljšanja (rezultat CGI-C = 3,4) u usporedbi s težinom poremećaja cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata na početku ispitivanja (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata = -0,8; p = 0,0093) (Tablica 4). Učinkovitost tazimelteona u poboljšanju kliničke procjene općeg funkcioniranja ocijenjena je u ispitivanju

SET. Klinički opći dojam promjene (engl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C) odražava opće društveno, profesionalno i zdravstveno funkcioniranje bolesnika, a ocjenjuje se na skali od 7 vrijednosti koju su ispitivači upotrebljavali za ocjenjivanje poboljšanja stanja bolesnika od početne vrijednosti u pogledu simptoma općeg funkcioniranja, a u čijem se središtu nalazi vrijednost Bez promjene (4),. Skala je rangirana na sljedeći način: 1 = jako poboljšano; 2 = uvelike poboljšano; 3 = minimalno poboljšano; 4 = bez promjene; 5 = minimalno pogoršano; 6 = uvelike pogoršano ili 7 = jako pogoršano.

Tablica 4:

Klinička procjena općeg funkcioniranja bolesnika s poremećajem cirkadijalnog

 

ritma koji ne traje 24 sata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tazimelteon 20 mg

Placebo

p-vrijednost

 

 

 

 

CGI-C (srednja

2,6

3,4

0,0093

vrijednost dobivena

 

 

 

metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Za informacije o sigurnosti primjene vidjeti dio 4.8.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka HETLIOZ u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije koja je potpuno slijepa i ima poremećaj cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2.Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika tazimelteona linearna je u rasponu doza od 3 do 300 mg (0,15 do 15 puta više od preporučene dnevne doze). Farmakokinetika tazimelteona i njegovih metabolita nije se promijenila pri ponovljenim dnevnim doziranjima.

Apsorpcija

Vršna koncentracija (Tmaks.) tazimelteona postignuta je otprilike 0,5 sati nakon davanja lijeka oralnim putem natašte. Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost tazimelteona iznosi 38 %.

Kada se davao uz obrok s visokim sadržajem masti, Cmaks. tazimelteona bio je 44 % niži nego kada se davao natašte, a medijan Tmaks. nastupio je otprilike 1,75 sati kasnije. Stoga, tazimelteon treba uzimati bez hrane;

ako bolesnici jedu obrok s visokim udjelom masti, prije uzimanja tazimelteona preporučuje se pričekati najmanje dva sata.

Distribucija

Prividni volumen distribucije tazimelteona u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene u mladih zdravih ispitanika iznosi otprilike 59 – 126 L. Pri terapijskim koncentracijama, tazimelteon se veže za bjelančevine otprilike 88,6 – 90,1 %.

Biotransformacija

Tazimelteon se ekstenzivno metabolizira. Metabolizam tazimelteona sastoji se ponajprije od oksidacije na višestrukim lokacijama i oksidativne dealkilacije koja dovodi do otvaranja dihidrofuranskog prstena uz daljnju oksidaciju do karboksilne kiseline. CYP1A2 i CYP3A4 su enzimi za koje je utvrđeno da imaju ulogu u metabolizmu tazimelteona. Uključenost ostalih enzima (npr. CYP2C19) u metabolizmu tazimelteona nije poznata.

Fenolska glukuronidacija jest glavni metabolički put faze II.

Glavni metaboliti imali su najmanje 13 puta manju aktivnost na receptorima melatonina u usporedbi s tazimelteonom.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog tazimelteona, 80 % ukupne radioaktivnosti izlučeno je u urin te oko 4 % u feces, stoga srednji povrat iznosi 84 %. Manje od 1 % doze izlučeno je u urin kao ishodišni spoj.

Primijećeni srednji poluvijek eliminacije tazimelteona iznosi 1,3 ± 0,4 sata. Srednji terminalni poluvijek eliminacije ± standardno odstupanje glavnih metabolita u rasponu je od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Ponovljeno doziranje tazimelteona jednom dnevno ne dovodi do promjena u farmakokinetičkim parametrima ili znatnog nakupljanja tazimelteona.

Posebne populacije

Osobe starije dobi

Izloženost tazimelteonu u starijih ispitanika povećana je oko dva puta u usporedbi s odraslim osobama koje ne pripadaju starijoj populaciji. Zbog ukupne varijabilnosti tazimelteona među ispitanicima, ovo povećanje nije klinički važno i ne preporučuje se prilagodba doze.

Spol

Srednja ukupna izloženost tazimelteonu bila je otprilike 1,6 puta veća u ženskih ispitanika u odnosu na muške. Zbog ukupne varijabilnosti tazimelteona među ispitanicima, ovo povećanje nije klinički važno i ne preporučuje se prilagodba doze.

Rasa

Rasa ne utječe na prividni klirens tazimelteona.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički profil doze tazimelteona od 20 mg tazimeluspoređen je među 8 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 5 i ≤ 6 bodova), 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 7 i ≤ 9 bodova) te 13 zdravih odgovarajućih kontrola. Izloženost tazimelteonu povećala se manje nego dvostruko u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Tazimelteon nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C); stoga je pri propisivanju lijeka HETLIOZ bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre potreban oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički profil doze tazimelteona od 20 mg uspoređen je među 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] ≤ 29 mL/min/1,73 m2), 8 ispitanika sa završnim stadijem bolesti bubrega (GFR < 15 mL/min/1,73 m2) kojima je potrebna hemodijaliza, te 16 zdravih odgovarajućih kontrola. Nije pronađena vidljiva povezanost između oralnog klirensa tazimelteona i funkcije bubrega mjerenjem procijenjenog klirensa kreatinina ili eGFR-a. Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije bubrega imali su 30 % niži oralni klirens od odgovarajućih kontrola; međutim, kada se u obzir uzme varijabilnost, razlika nije bila znatna. Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega.

Pušači (pušenje umjereno inducira enzim CYP1A2)

Izloženost tazimelteonu u pušača smanjila se za otprilike 40 % u usporedbi s nepušačima (vidjeti dio 4.5.).

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženostima koje su bile znatno veće od maksimalne izloženosti u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Reproduktivna toksičnost

U gravidnih štakora koji su tijekom organogeneze primali tazimelteon nije bilo utjecaja na embriofetalni razvoj. U gravidnih kunića koji su tijekom organogeneze primali tazimelteon, smrtnost embrija i embriofetalna toksičnost (smanjena tjelesna težina fetusa i zakašnjela osifikacija) primijećene su pri najvišoj ispitanoj dozi (200 mg/kg/dan).

Peroralno davanje tazimelteona štakorima u razdoblju organogeneze i laktacije rezultiralo je trajnim smanjenjima tjelesne težine, zakašnjelim spolnim sazrijevanjem i fizičkim razvojem, neurobihevioralnim oštećenjem u mladunaca u najvišoj ispitanoj dozi te smanjenom tjelesnom težinom u mladunaca u srednjoj ispitanoj dozi. Doza bez učinaka (50 mg/kg/dan) jest otprilike 25 puta veća od preporučene doze za ljude na bazi mg/m2.

Kancerogeneza

U miševa nije primijećen kancerogeni potencijal; najviša ispitana doza jest otprilike 75 puta veća od preporučene doze za ljude od 20 mg/dan na bazi mg/m2. Incidencija tumora jetre u štakora bila je povećana u mužjaka (adenom i karcinom) i ženki (adenom) pri dozi od 100 i 250 mg/kg/dan; incidencija tumora maternice (adenokarcinom endometrija) i maternice i cerviksa (karcinom skvamoznih stanica) bila je povećana pri dozi od 250 mg/kg/dan. Nije bilo povećanja tumora u štakora pri najnižim ispitanim dozama, koje su otprilike 10 puta više od preporučene doze za ljude na bazi mg/m2.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

Jezgra tvrde kapsule

Laktoza bezvodna

Mikrokristalična celuloza

Umrežena karmelozanatrij

Silicijev dioksid, koloidni bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica tvrde kapsule Želatina

Titanijev dioksid

Boja Brilliant Blue FCF

Eritrozin

Boja Orange Yellow S (E110)

Bijela tinta za označavanje Šelak

Propilenglikol Natrijev hidroksid Povidon K17 Titanijev dioksid

6.2.Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

3 godine

Nakon prvog otvaranja boce: 30 dana.

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom spremniku i držati bocu čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage i svjetlosti.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) koja sadržava 30 tvrdih kapsula s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koji sadrži zalijepljenu zaštitnu foliju od polipropilenske smole. Svaka boca također sadržava spremnik s 1,5 g silika gela kao sredstva za sušenje te jastučić od poliestera. Jedna HDPE boca po kartonskoj kutiji.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Ujedinjena Kraljevina

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1008/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept