Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Humira (adalimumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AB04

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHumira
ATK šifraL04AB04
Tvaradalimumab
ProizvođačAbbVie Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Humira 40 mg/0,8 ml otopina za injekciju za pedijatrijsku uporabu

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s jednokratnom dozom od 0,8 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protutijelo, eksprimirano u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Humira je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih u kojih prethodnim liječenjem jednim ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije postignut zadovoljavajući odgovor. Humira se može davati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za djelotvornost monoterapije vidjeti dio 5.1). Humira nije ispitivana u bolesnika mlađih od 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Humira je indicirana za liječenje aktivnog artritisa povezanog s entezitisom u bolesnika u dobi od

6 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza u djece

Humira je indicirana za liječenje teške kronične plak psorijaze u djece i adolescenata u dobi od 4 ili više godina u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Crohnova bolest u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili u onih koji ne podnose ili u kojih su takve vrste terapija kontraindicirane.

Adolescentni gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Humira moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Humira indicirana. Bolesnicima koji se liječe lijekom

Humira treba dati posebnu Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici ubrizgavanja injekcija, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira ako njihov liječnik procijeni da je to moguće provesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 2 do 12 godina

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2-12 godina je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 20 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 2 do manje od 4 godine) i do maksimalne pojedinačne doze od

40 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 4 do 12 godina) primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika (Tablica 1).

Tablica 1. Doza lijeka Humira u mililitrima (ml) prema visini i težini bolesnika za poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan s entezitisom

Visina

 

 

 

 

Ukupna tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

(cm)

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maksimalna pojedinačna doza je 40 mg (0,8 ml)

 

 

 

 

 

 

 

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 13 i više godina

U bolesnika u dobi od 13 godina i starijih primjenjuje se doza od 40 mg svaki drugi tjedan, bez obzira na tjelesnu površinu.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se

unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u bolesnika mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Artritis povezan s entezitisom

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 godina i starije je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 40 mg adalimumaba primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika (Tablica 1).

Humira nije ispitivana u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom mlađih od 6 godina.

Plak psorijaza u djece

Preporučena doza lijeka Humira je 0,8 mg po kg tjelesne težine (do maksimalno 40 mg po dozi), a primjenjuje se supkutano, jednom tjedno za prve dvije doze, a zatim svaki drugi tjedan. Ako bolesnik ne postigne terapijski odgovor unutar 16 tjedana, nastavak liječenja nakon tog razdoblja potrebno je pomno razmotriti.

Ako je indicirano ponovno liječenje lijekom Humira, potrebno je pridržavati se gore navedenih smjernica za doziranje i trajanje liječenja.

Sigurnost lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom ocjenjivala se tijekom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Volumen za injekciju određuje se na temelju bolesnikove tjelesne težine (Tablica 2).

Tablica 2: Doza lijeka Humira u mililitrima (ml) prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike s plak psorijazom

Tjelesna težina (kg)

Doza za liječenje plak psorijaze

 

u djece

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Adolescentni gnojni hidradenitis (u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg)

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira u tih bolesnika utvrđeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultom tjednu, nakon koje se primjenjuje doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od prvog tjedna, supkutanom injekcijom.

U adolescentnih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan, može se razmotriti povećanje učestalosti doziranja na 40 mg svaki tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohnova bolest u djece

Crohnova bolest u djece tjelesne težine < 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 40 mg u nultom tjednu i 20 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 80 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao dvije injekcije u jednom danu) i 40 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod uporabe više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 20 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 20 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Crohnova bolest u djece tjelesne težine ≥ 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

U slučaju da nema odgovora na liječenje do 12. tjedna, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Cjelovite upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku.

Za primjenu pune doze od 40 mg dostupne su i brizgalica od 40 mg i napunjena štrcaljka od 40 mg.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti u bolesničkom kartonu.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Humira (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Humira mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje i aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s

aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio

4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Humira u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Humira. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja lijekom Humira ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Humira pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Humira zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka

Humira. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući lijek Humira, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Humira mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U

bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Humira i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući lijek Humira, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s lijekom Humira koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene lijeka Humira. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom lijeka Humira javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Humira. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Humira ne može

se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, stvaranje (nastanak) modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećeno je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih lijekom Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Humira.

Bolesnici koji primaju lijek Humira mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih lijekom Humira. Zato se

bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Humira mora davati oprezno. Primjena lijeka Humira je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3).

Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Humira.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Humira mogu se razviti autoimuna protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija

(vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima lijekom Humira veća je u osoba starijih od

65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tijekom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali lijek Humira kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada

se Humira davala zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivala kao monoterapija. Primjena lijeka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “ Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi izričito se preporučuje da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te da je nastave koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka

Humira.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti lijeku Humira za vrijeme trudnoće.

Razvojna toksičnost ispitivana je kod majmuna, ali nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imune odgovore novorođenčeta. Zbog toga se primjena adalimumaba u trudnica ne preporučuje.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se adalimumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon gutanja.

Budući da se ljudski imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, ne smije se dojiti najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Humira može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Humira mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Humira je ispitivana u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom

razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

(poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala su

6089 bolesnika liječenih lijekom Humira i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali lijek Humira, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz lijek Humira prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene lijeka Humira također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskoj populaciji

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 3 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uključene su one najučestalije primijećene kod različitih indikacija. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

 

 

Tablica 3

 

 

Nuspojave

 

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije*

vrlo često

infekcije dišnih putova (uključujući infekcije donjih i

 

 

gornjih dišnih putova, pneumoniju, sinusitis, faringitis,

 

 

nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu virusom

 

 

herpesa)

 

često

sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i

 

 

gripu),

 

 

intestinalne infekcije (uključujući virusni

 

 

gastroenteritis),

 

 

infekcije kože i mekog tkiva (uključujući paronihiju,

 

 

celulitis, impetigo, nekrotizirajući fasciitis i herpes

 

 

zoster),

 

 

infekcije uha,

 

 

infekcije usne šupljine (uključujući herpes simpleks,

 

 

herpes usne šupljine i infekcije zuba),

 

 

infekcije reproduktivnog sustava (uključujući

 

 

vulvovaginalne mikoze),

 

 

infekcije mokraćnog sustava (uključujući

 

 

pijelonefritis),

 

 

gljivične infekcije

 

 

infekcije zglobova

 

manje često

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

 

 

oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući

 

 

kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekciju

 

 

kompleksom mycobacterium avium),

 

 

bakterijske infekcije,

 

 

infekcije oka,

 

 

divertikulitis1)

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

često

rak kože, isključujući melanom (uključujući

nespecificirane

 

bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih

novotvorine (uključujući

 

stanica),

ciste i polipe)*

 

benigne neoplazme

 

manje često

limfom**,

 

 

novotvorine na solidnim organima (uključujući rak

 

 

dojke, novotvorine na plućima i štitnjači),

 

 

melanom**

 

rijetko

leukemija1)

 

nepoznato

hepatosplenični T-stanični limfom1)

 

 

karcinom Merkelovih stanica (neuroendokrini

 

 

karcinom kože)1)

 

 

 

Poremećaj krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija (uključujući neutropeniju i

sustava*

 

agranulocitozu),

 

 

anemija

 

često

leukocitoza,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

manje često

idiopatska trombocitopenična purpura

 

rijetko

pancitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

često

preosjetljivost,

sustava*

 

alergije (uključujući sezonske alergije)

 

manje često

sarkoidoza1),

 

 

vaskulitis

 

rijetko

anafilaksa1)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

povišena razina lipida

prehrane

često

hipokalijemija,

 

 

 

povišene razine mokraćne kiseline,

 

 

abnormalna razina natrija u krvi,

 

 

hipokalcijemija,

 

 

hiperglikemija,

 

 

hipofosfatemija,

 

 

dehidracija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

često

promjene raspoloženja (uključujući depresiju),

 

 

anksioznost,

 

 

nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

vrlo često

glavobolja

sustava*

često

parestezije (uključujući hipoesteziju),

 

 

 

migrena,

 

 

kompresija korijena živca

 

manje često

cerebrovaskularni događaj1),

 

 

tremor,

 

 

neuropatija

 

rijetko

multipla skleroza,

 

 

demijelinizirajući poremećaji (npr. optički neuritis,

 

 

Guillain-Barréov sindrom) 1)

 

 

 

Poremećaji oka

često

oštećenje vida,

 

 

konjunktivitis,

 

 

blefaritis,

 

 

oticanje očiju

 

manje često

diplopija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

gluhoća,

 

 

tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji*

često

tahikardija

 

manje često

infarkt miokarda1),

 

 

aritmija,

 

 

kongestivno zatajenje srca

 

rijetko

zastoj srca

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija,

 

 

navale crvenila,

 

 

hematomi

 

manje često

aneurizma aorte,

 

 

okluzije arterijskih žila,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Poremećaji dišnog

često

astma,

sustava, prsišta i

 

dispneja,

sredoprsja*

 

kašalj

 

manje često

plućna embolija1),

 

 

intersticijska plućna bolest,

 

 

kronična opstruktivna plućna bolest,

 

 

pneumonitis

 

 

pleuralna efuzija1)

 

rijetko

plućna fibroza1)

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

bol u abdomenu,

sustava

 

mučnina i povraćanje

 

često

krvarenje u probavnom sustavu,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofagusna refluksna bolest,

 

 

sicca sindrom

 

manje često

pankreatitis,

 

 

disfagija,

 

 

edem lica

 

rijetko

intestinalna perforacija1)

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči*

vrlo često

povišeni jetreni enzimi

 

manje često

kolecistitis i kolelitijaza,

 

 

steatoza jetre,

 

 

povišen bilirubin

 

rijetko

hepatitis

 

 

reaktivacija hepatitisa B1)

 

 

autoimuni hepatitis1)

 

nepoznato

zatajenje jetre1)

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

osip (uključujući eksfolijativni osip)

potkožnog tkiva

često

pogoršanje ili nova pojava psorijaze (uključujući

 

 

 

palmoplantarnu pustuloznu psorijazu)1),

 

 

urtikarija,

 

 

stvaranje modrica (uključujući purpuru),

 

 

dermatitis (uključujući ekcem),

 

 

pucanje noktiju,

 

 

pojačano znojenje (hiperhidroza),

 

 

alopecija1),

 

 

pruritus

 

manje često

noćno znojenje,

 

 

ožiljci

 

rijetko

multiformni eritem1),

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom1),

 

 

angioedem1),

 

 

kutani vaskulitis1)

 

nepoznato

pogoršanje simptoma dermatomiozitisa1)

 

 

 

Poremećaji mišićno-

vrlo često

mišićno-koštana bol

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

često

spazmi mišića (uključujući povećanje razine kreatin

 

 

fosfokinaze)

 

manje često

rabdomioliza,

 

 

sistemski lupus eritematosus

 

rijetko

sindrom sličan lupusu1)

 

 

 

Poremećaji bubrega i

često

oštećenje funkcije bubrega,

mokraćnog sustava

 

hematurija

 

manje često

nokturija

 

 

 

Poremećaji

manje često

erektilna disfunkcija

reproduktivnog sustava i

 

 

dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

reakcije na mjestu primjene (uključujući eritem na

na mjestu primjene*

 

mjestu primjene)

 

često

bol u prsištu,

 

 

edem

 

 

pireksija1)

 

manje često

upala

 

 

 

Pretrage*

često

poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući

 

 

produljenje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog

 

 

vremena),

 

 

pozitivan nalaz testa na autoprotutijela (uključujući

 

 

protutijela na dvolančanu DNK),

 

 

povišena laktat dehidrogenaza u krvi

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

često

otežano cijeljenje

proceduralne

 

 

komplikacije

 

 

* detaljnije informacije mogu se pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžetke ispitivanja

1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, reakcije na mjestu primjene (eritem i/ili svrbež, krvarenje, bol ili oticanje) pojavile su se u 12,9% bolesnika liječenih lijekom Humira u usporedbi sa 7,2% bolesnika koji su dobivali placebo ili aktivni kontrolni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcija na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, stopa infekcija bila je 1,51 po bolesnik- godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 1,46 po bolesnik-godini u bolesnika koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek. To su bili pretežito nazofaringitis, infekcija gornjeg dišnog sustava i sinusitisa. Većina bolesnika nastavila je primjenjivati lijek Humira nakon što je infekcija izliječena.

Incidencija ozbiljnih infekcija bila je 0,04 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 0,03 po bolesnik-godini u onih koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek.

U kontroliranim i otvorenim ispitivanjima lijeka Humira u odraslih i djece zabilježene su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom), među kojima i tuberkuloza (uključujući njezin milijarni oblik i izvanplućne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze dijagnosticirana je u prvih osam mjeseci liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog oblika bolesti.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U 249 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 655,6 bolesnik-godina tijekom ispitivanja lijeka Humira u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom) nisu primijećene zloćudne bolesti. Dodatno, nisu primijećene zloćudne bolesti u 192 pedijatrijska bolesnika s izloženošću od 498,1 bolesnik-godina u ispitivanjima lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću. Zloćudne bolesti nisu primijećene ni u 77 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 80,0 bolesnik-godina u ispitivanju lijeka Humira provedenom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom.

U kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja terapije lijekom Humira koja su trajala barem 12 tjedana u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, psorijatičnim artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primijećene su zloćudne bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, u stopi od

6,8 (4,4; 10,5) na 1000 bolesnik-godina (interval pouzdanosti 95%) u 5291 bolesnika liječenog lijekom Humira, naspram 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 bolesnik-godina u 3444 bolesnika iz kontrolne skupine (medijan trajanja terapije bio je 4,0 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom Humira i 3,8

mjeseci u kontrolnoj skupini bolesnika). Stopa nemelanomskih tumora kože (interval pouzdanosti 95%) bila je 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini bolesnika. Od tih tumora kože, karcinom skvamoznih stanica javljao se (interval pouzdanosti 95%) u stopi od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 bolesnik- godina u bolesnika liječenih lijekom Humira i u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini. Limfomi su se javljali u stopi (interval pouzdanosti 95%) od 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini.

Kada se objedine rezultati kontroliranih dijelova tih ispitivanja te otvorenih produžetaka ispitivanja koji su u tijeku ili dovršeni, s ukupno 6427 bolesnika i više od 26 439 bolesnik-godina terapije te medijanom trajanja od 3,3 godine, primijećena stopa zloćudnih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, iznosi približno 8,5 na 1000 bolesnik-godina. Primijećena stopa nemelanomskih tumora kože je približno 9,6 na 1000 bolesnik-godina, a limfoma 1,3 na 1000 bolesnik-godina.

Nakon stavljanja lijeka u promet, od siječnja 2003. godine do prosinca 2010. godine, pretežito u bolesnika s reumatoidnim artritisom, prijavljena je stopa zloćudnih bolesti od približno 2,7 na 1000 bolesnik-godina liječenja. Prijavljene stope nemelanomskih tumora kože i limfoma bile su oko 0,2 odnosno 0,3 na 1000 bolesnik-godina liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih adalimumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

U ispitivanjima (I – V) kod reumatoidnog artritisa, uzorci seruma bolesnika u više su vremenskih točaka testirani na prisutnost autoprotutijela. U tim ispitivanjima, u 11,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 8,1% bolesnika koji su primali placebo i aktivni kontrolni lijek i koji su prije početka liječenja imali negativan titar antinuklearnih protutijela zabilježen je pozitivan titar nakon 24 tjedna primjene lijeka. Klinički simptomi koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su u dva od ukupno 3441 bolesnika liječenog lijekom Humira iz svih ispitivanja reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. Ti su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja. Ni u jednog bolesnika nije se razvio lupusni nefritis niti su se pojavili simptomi u središnjem živčanom sustavu.

Hepatobilijarni događaji

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 104 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) zabilježeno je u 3,7% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s artritisom povezanim s entezitisom, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeno je u 6,1% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,3% bolesnika iz kontrolne skupine. Većinom je povišenje ALT-a zabilježeno pri istodobnoj primjeni s metotreksatom. Nije zabilježeno povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN u ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do <4 godine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 52 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN zabilježeno je u 0,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,9% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Chronovom bolešću, koje je ocijenilo

djelotvornost i sigurnost dvaju režima terapije održavanja dozom prilagođenom tjelesnoj težini nakon indukcijske terapije prilagođene tjelesnoj težini do 52 tjedna liječenja, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN javilo se u 2,6% (5/192) bolesnika, od kojih je njih četvero na početku liječenja bilo izloženo istodobnoj terapiji imunosupresivima.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s plak psorijazom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 12 do 24 tjedna, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 1,8% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,8% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, nisu primijećena povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u

2. tjednu, a zatim 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna) u bolesnika s gnojnim hidradenitisom, uz kontrolno razdoblje u trajanju od 12 do 16 tjedana, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, bolesnici s povišenim razinama ALT-a nisu imali simptome i u većini slučajeva povišenje je bilo prolazno i riješilo se nastavkom liječenja. Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet zaprimljene su prijave zatajenja jetre kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi zatajenju jetre, kao što su hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis, u bolesnika koji su primali adalimumab.

Istodobna primjena azatioprina/6-merkaptopurina

U ispitivanjima kod Crohnove bolesti u odraslih, kod kombinacije lijeka Humira i azatioprina/6-merkaptopurina primijećene su veće incidencije nuspojava povezanih sa zloćudnim bolestima i ozbiljnim infekcijama nego kod primjene samo lijeka Humira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). ATK oznaka: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja lijekom Humira u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon uzimanja lijeka Humira. Bolesnici liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom primijećeno je naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα.

Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u dvama ispitivanjima (pJIA I i II) u djece s aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tijekom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA-I

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od

4-17 godina) s poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja bolesnici su podijeljeni u dvije skupine, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i ona koja nije (označena s ne- MTX). Bolesnici u ne-MTX skupini ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dva tjedna prije uzimanja ispitivanog lijeka. Bolesnici su i dalje uzimali stabilne doze NSAIL-a i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m2 lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg lijeka Humira, svaki drugi tjedan kroz 16 tjedana. Raspored bolesnika prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tijekom ove faze prikazan je u Tablici 4.

Tablica 4

Raspored bolesnika prema dobi i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

Dobne skupine

Početni broj bolesnika n (%)

Minimalna doza, medijan doze

 

 

i maksimalna doza

4 do 7 godina

31 (18,1)

10, 20 i 25 mg

8 do 12 godina

71 (41,5)

20, 25 i 40 mg

13 do 17 godina

69 (40,4)

25, 40 i 40 mg

Bolesnici koji su u 16. tjednu pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizirani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24

mg/m2 lijeka Humira, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svaki drugi tjedan kroz 32 tjedna ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti definirana je pogoršanjem od ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, ≥ 2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od 30% u najviše 1 od 6 kriterija. Nakon 32 tjedna, odnosno nakon reaktivacije bolesti, bolesnici su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

Tablica 5

Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

Skupina

 

MTX

Bez MTX-a

Faza

 

 

 

 

 

Otvorena uvodna –

 

 

 

 

 

16 tjedana

 

 

 

 

 

Pedijatrijski odgovor

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

ACR 30 (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi za

djelotvornost

 

Dvostruko slijepa –

Humira/MTX

 

Placebo/MTX

Humira

Placebo

32 tjedna

(N=38)

 

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Reaktivacija bolesti

36,8% (14/38)

 

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

pri kraju razdoblja od

 

 

 

 

 

32 tjednaa (n/N)

 

 

 

 

 

Medijan vremena do

>32 tjedna

 

20 tjedana

>32 tjedna

14 tjedana

reaktivacije bolesti

 

 

 

 

 

aPedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 nakon 48 tjedana terapije bili su značajno veći nego u skupini koja je uzimala placebo

bp=0,015 cp=0,031

Među bolesnicima koji su imali klinički odgovor u 16. tjednu (n=144), pedijatrijski odgovori ACR

30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su uzimali lijek Humira tijekom cijeloga ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

Ukupni odgovor na terapiju bio je uglavnom bolji i manje je bolesnika razvilo protutijela kada su bolesnici primali kombiniranu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzevši to u obzir, preporučuje se da se Humira daje u kombinaciji s metotreksatom, a monoterapija samo u onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

pJIA II

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od 20 mg, svaki drugi tjedan kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 tjedna. Tijekom ispitivanja, većina ispitanika je istodobno uzimala metotreksat, a nekolicina je prijavila primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

U 12. i 24. tjednu, pedijatrijski odgovor ACR30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na temelju zabilježenih podataka. Udio ispitanika s pedijatrijskim odgovorom ACR50/70/90 u 12. i 24. tjednu bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. tjednu (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 tjedana u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su primali lijek Humira kroz ovo vremensko razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 tjedana ili duže.

Artritis povezan s entezitisom

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) s umjerenim artritisom povezanim s entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svaki drugi tjedan tijekom 12 tjedana. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svaki drugi tjedan supkutano tijekom najviše 192 dodatna tjedna. Primarna mjera ishoda bio je postotak promjene početne vrijednosti do 12. tjedna u broju aktivnih zglobova s artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi s gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost), koji je postignut uz srednji postotak smanjenja od -62,6% (medijan postotka promjene -88,9%) u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira u usporedbi s -11,6% (medijan postotka promjene -50,0%) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u broju aktivnih zglobova s artritisom održalo se tijekom otvorenog razdoblja kroz 156 tjedana ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta s entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

Odrasli s reumatoidnim artritisom

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna dobivali lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom (jedan tjedan Humira, drugi tjedan placebo), ili svaki tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg lijeka Humira svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg lijeka Humira ili placebo (jedan tjedan 40 mg lijeka Humira, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se Humira u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata.

Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg lijeka Humira svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem se Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

Primarni ishod ispitivanja RA I, II i III te sekundarni ishod ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 tjedana liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatni primarni ishod ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radioloških nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih lijekom Humira u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6 ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom

(postotak bolesnika)

Odgovor

Ispitivanje RA Ia**

Ispitivanje RA IIa**

Ispitivanje RA IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

3.3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

4,5%

23,2%

aIspitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon

24 tjedna i nakon 52 tjedna

b40 mg lijeka Humira primijenjenog svaki drugi tjedan

cMTX = metotreksat

**p<0,01, Humira u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti

(HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana primjene lijeka Humira u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna

nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43

(53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, ACR 20 odgovor u bolesnika liječenih lijekom Humira uz standardnu skrb bio je statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom lijeka Humira i metotreksata tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna liječenja (Tablica 7).

Tablica 7 ACR odgovori u ispitivanju RA V

(postotak bolesnika)

Odgovor

MTX

Humira

Humira/MTX

p-vrijednosta

p-vrijednostb

p-vrijednostc

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

104 tjedna

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

104 tjedna

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

104 tjedna

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U test

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika (74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (DAS28 [CRP] <2,6) u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju lijekom Humira. Kombinirana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i lijekom Humira (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju lijekom Humira ili liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je

10 godina liječenja lijekom Humira. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

Radiološki odgovor

U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnih prostora. Radiološki nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata pokazali su znatno sporiju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom tijekom 6 i

12 mjeseci (vidjeti Tablicu 8).

Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

Tablica 8 Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX - Humira/MTX

p-vrijednost

 

MTXa

40 mg svaka

(95% interval pouzdanostib)

 

 

 

dva tjedna

 

 

ukupan zbroj bodova

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

<0,001c

prema Sharpu

 

 

 

 

rezultat za eroziju

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

<0,001

JSNd rezultat

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

ametotreksat

brazlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene ukupnog zbroja bodova na razini intervala pouzdanosti od 95%

cna osnovi analize ranga

dsuženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 9).

Tablica 9 Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

p-vrijednosta

p-vrijednostb

p-vrijednostc

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

 

(95% interval

(95% interval

(95% interval

 

 

 

 

pouzdanosti)

pouzdanosti)

pouzdanosti)

 

 

 

ukupan zbroj

 

 

 

 

 

 

bodova

5,7

3,0 (1,7 – 4,3)

1,3

<0,001

0,0020

<0,001

prema

(4,2 – 7,3)

(0,5 – 2,1)

 

 

 

 

Sharpu

 

 

 

 

 

 

rezultat za

3,7

1,7 (1,0 – 2,4)

0,8

<0,001

0,0082

<0,001

eroziju

(2,7 – 4,7)

(0,4 – 1,2)

 

 

 

 

JSN rezultat

2,0

1,3 (0,5 – 2,1)

0,5 (0 – 1,0)

<0,001

0,0037

0,151

(1,2 – 2,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom

Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju lijekom Humira (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju lijekom Humira te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire,

HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bio i unaprijed određen primarni ishod nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. Nakon 6 mjeseci praćenja, u sva četiri ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti pri svim dozama/režimima davanja lijeka Humira nego kod placeba, a identičan je nalaz primijećen i nakon 52 tjedna u ispitivanju RA III. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl. Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

U ispitivanju RA III, kod većine koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete

života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

Plak psorijaza u djece

Djelotvornost lijeka Humira ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 114 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 ili više godina s teškom kroničnom plak psorijazom (koja se definirala kao rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician Global Assessment, PGA) od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od > 20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% s vrlo debelim lezijama ili rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) u kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom

tjedno (do najviše 25 mg). U 16. tjednu, pozitivan odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomiziranih za primanje doze od 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan ili za liječenje MTX-om.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u 16. tjednu

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg svaki drugi

 

N=37

tjedan

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: bez bolesti/minimalnoc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = metotreksat

b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a

U bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tijekom razdoblja do najviše 36 tjedana te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stupnja). Bolesnici su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom dodatnih 16 tjedana, a stope odgovora primijećene tijekom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom razdoblju ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tijekom dodatna 52 tjedna, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Plak psorijaza u odraslih

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ispitivala se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i PASI rezultat od ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis

Study I i II 73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do

teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) evaluirano je 1212 bolesnika u tri razdoblja terapije. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitivanih skupina iznosila je 18,9, a rezultat prema općoj procjeni liječnika (PGA) kretao se u rasponu od „umjerenog“ (53% uključenih ispitanika) do „teškog“

(41%) i „vrlo teškog“ (6%).

U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi lijeka Humira i MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili 12. tjednu postigli odgovor ≥PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitanih skupina iznosila je 19,7, a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od „blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se Humira primjenjivala još najmanje dodatnih

108 tjedana.

U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarni ishod bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 11 i 12).

Tablica 11

Ispitivanje Ps I (REVEAL)

Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

 

Placebo

Humira 40 mg svaki

 

drugi tjedan

 

N=398

 

N=814

 

n (%)

 

n (%)

 

 

PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: bez

17 (4,3)

506 (62,2)b

bolesti/minimalno

a Postotak bolesnika s rezultatom PASI 75, izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

b p<0,001, Humira naspram placeba

Tablica 12

Ispitivanje Ps II (CHAMPION)

Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg svaki

 

drugi tjedan

 

N=53

N=110

 

N=108

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

 

 

 

 

≥PASI 75

10 (18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: bez

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

bolesti/minimalno

a p<0,001 Humira naspram placeba

b p<0,001 Humira naspram metotreksata c p<0,01 Humira naspram placeba

d p<0,05 Humira naspram metotreksata

U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je nakon 33. tjedna pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili uzimati lijek Humira (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. i u ili prije 52. tjedna koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38% (25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju lijekom Humira kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem lijeka Humira u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog

štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno” nakon 16 tjedana liječenja, bez obzira jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto

(69,1%[123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.

Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg od

50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom

Humira tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 13). Humira je ostvarila povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

Tablica 13

Ispitivanje Ps IV

Rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu

Mjera ishoda

16. tjedan

26. tjedan

52. tjedan

 

Placebom kontrolirano

Placebom kontrolirano

Otvoreno

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg svaki drugi

 

 

svaki drugi

 

svaki drugi

tjedan

 

 

tjedan

 

tjedan

N=80

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F: bez

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

bolesti/minimalno i

 

 

 

 

 

poboljšanje za ≥ 2 stupnja

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Postotna promjena ukupnog

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

NAPSI rezultata za

 

 

 

 

 

psorijazu noktiju na rukama

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

a p < 0,001, Humira naspram placeba

Bolesnici liječeni lijekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. tjednu u odnosu na placebo.

Adolescentni gnojni hidradenitis

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Djelotvornost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđa se na temelju dokazane djelotvornosti i povezanosti izloženosti i odgovora u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tijek bolesti, patofiziologija i učinici lijeka u suštini slični kao u odraslih osoba pri istim razinama izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji s gnojnim hidradenitisom temelji se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

Gnojni hidradenitis u odraslih

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se Humira primjenjivala svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response

[HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici od

11 bodova.

U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 14). U bolesnika liječenih lijekom Humira rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom prvih 12 tjedana liječenja.

Tablica 14: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

 

Ispitivanje HS I

Ispitivanje HS II

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

Placebo

svaki tjedan

Placebo

svaki tjedan

Klinički odgovor gnojnog

N = 154

N = 153

N=163

N=163

hidradenitisa (HiSCR)a

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

 

 

 

 

 

Smanjenje kožne boli za

N = 109

N = 122

N=111

N=105

≥30%b

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, Humira naspram placeba a. Među svim randomiziranim bolesnicima.

b. Među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u prvih 12 tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni lijekom Humira, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu

života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication

[TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati lijek Humira svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tablicu 15).

Tablica 15: Udio bolesnikaa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali lijek Humira svaki tjedan

 

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

 

(ukidanje

 

 

liječenja)

svaki drugi tjedan

svaki tjedan

 

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. tjedan

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

 

 

 

 

36. tjedan

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

 

a

Bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

 

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.

b

Bolesnici koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak

 

odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti ispitivanja i vodili su

 

se kao bolesnici bez odgovora

 

 

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

Među bolesnicima kojima je liječenje lijekom Humira ukinuto u 12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

Crohnova bolest u djece

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) u 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definiranom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti u djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Ispitanici su bili pogodni ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Ispitanici su također mogli ranije izgubiti odgovor na infliksimab ili ga ne podnositi.

Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

U četvrtom tjednu su ispitanici randomizirani u omjeru 1:1 na temelju njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u Tablici 16.

Tablica 16

Režim održavanja

Tjelesna težina

Niska doza

Standardna doza

bolesnika

 

 

< 40 kg

10 mg svaki

20 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

≥ 40 kg

20 mg svaki

40 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

Rezultati djelotvornosti

Primarni ishod ispitivanja bio je klinička remisija u 26. tjednu, definirana kao PCDAI rezultat ≤ 10.

Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definirano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tablici 17. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tablici 18.

Tablica 17

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

PCDAI klinička remisija i odgovor

 

Standardna

Niska doza

P

 

doza

20/10 mg svaki

vrijednost*

 

40/20 mg svaki

drugi tjedan

 

 

drugi tjedan

N = 95

 

 

N = 93

 

 

26. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

38,7%

28,4%

0,075

Klinički odgovor

59,1%

48,4%

0,073

52. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

33,3%

23,2%

0,100

Klinički odgovor

41,9%

28,4%

0,038

* p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

Tablica 18

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

 

Standardna doza

Niska doza

P vrijednost1

 

40/20 mg svaki

20/10 mg svaki

 

 

drugi tjedan

drugi tjedan

 

Prekinuti kortikosteroidi

N= 33

N=38

 

26. tjedan

84,8%

65,8%

0,066

52. tjedan

69,7%

60,5%

0,420

Prekinuti imunomodulatori2

N=60

N=57

 

52. tjedan

30,0%

29,8%

0,983

Remisija fistula3

N=15

N=21

 

26. tjedan

46,7%

38,1%

0,608

52. tjedan

40,0%

23,8%

0,303

1 p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u 26. tjednu ili kasnije, prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterije kliničkog odgovora

3 definirano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja

U obje skupine su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u 26. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.

Također su u obje skupine u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

Stotinu bolesnika (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 bolesnika koji su ostali u ispitivanju i dalje su bili u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) bolesnika nastavilo imati klinički odgovor prema PCDAI.

Crohnova bolest u odraslih

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index,

CDAI] ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatorskih lijekova bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I

(CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, Humira 160 mg u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, Humira 80 mg u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, Humira 40 mg u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 80 mg lijeka Humira dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka istraživanja i stoga ti bolesnici nisu bili dalje procjenjivani.

Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika primila 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, 40 mg lijeka

Humira svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 19.

Tablica 19

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu

Ispitivanje CD II: bolesnici koji

 

prije uzimali infliksimab

 

su uzimali infliksimab

 

Placebo

Humira

 

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

 

160/80 m

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

 

g N=76

 

N=159

 

 

 

 

 

4. tjedan

 

 

 

 

 

 

Klinička remisija

12%

24%

 

36%*

7%

21%*

Klinički odgovor

24%

37%

 

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

 

Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz lijek Humira naspram placeba

*p < 0,001

**p < 0,01

U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, a stopa pojavljivanja štetnih događaja bila je veća u skupini koja je primala lijek Humira 160/80 mg.

U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održavanje remisije i stope kliničkog odgovora nalaze se u Tablici 20.

Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

U 56. tjednu terapije, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

Tablica 20

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

svaki drugi

svaki tjedan

 

 

tjedan

 

26. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

17%

40%*

47%*

 

 

 

 

Klinički odgovor (CR-100)

27%

52%*

52%*

Bolesnici u remisiji bez primjene

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

56. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

12%

36%*

41%*

Klinički odgovor (CR-100)

17%

41%*

48%*

Bolesnici u remisiji bez primjene

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

*p < 0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

**p < 0,02 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

a

Onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

 

Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja lijeka Humira imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana ne daje bitno veći postotak odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika nastavilo je biti u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

Kvaliteta života

U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje lijeka Humira

80/40 mg i lijeka Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Imunogenost

Stvaranje protutijela na adalimumab povezano je s bržim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba. Nema očite korelacije prisutnosti protutijela na adalimumab s pojavom štetnih događaja.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, protutijela na adalimumab identificirana su u 15,8% (27/171) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 25,6% (22/86), u usporedbi s 5,9% (5/85) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom, protutijela na adalimumab identificirana su u

10,9% (5/46) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 13,6% (3/22), u usporedbi s 8,3% (2/24) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6. i 12. mjeseca terapije u više vremenskih točaka vršene su pretrage kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima, protutijela na adalimumab nađena su u 5,5% (58/1053) bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji istodobno nisu primali metotreksat incidencija je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u skupini bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U pedijatrijskih bolesnika s psorijazom, protutijela na adalimumab nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg.

U odraslih bolesnika sa psorijazom protutijela na adalimumab nađena su u 77/920 ispitanika (8,4%) liječenih adalimumabom kao monoterapijom.

U bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, stopa stvaranja protutijela na adalimumab u bolesnika koji primaju adalimumab bila je 3,3%.

Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije prikladno uspoređivati razine protutijela kod različitih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Humira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa i neinfektivnog uveitisa, vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) u dobi od 4 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od 20. do 48. tjedna) bila je 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

U bolesnika s poliartikularnim JIA u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. tjednu) bila je

8,8 ± 6,6 µg/ml za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 µg/ml uz istodobnu primjenu metotreksata.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD)

najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 g/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 g/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 g/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 g/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz

52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

Odrasli

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od

40 mg bila je 64% u tri ispitivanja. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg /ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 µg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, čini se da spol i dob bolesnika imaju minimalan učinak na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Humira nije ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti provedena na makaki majmunima s dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna u skupini) nisu pokazala znakove oštećenja fetusa uslijed primjene adalimumaba. Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procjena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za protutijelo s ograničenom križnom reaktivnošću s TNF-om glodavaca, odnosno stvaranjem neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol

citratna kiselina hidrat natrijev citrat

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

polisorbat 80 natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Humira 40 mg otopina za injekciju u bočici za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i „flip-off“ zatvaračem.

1 pakiranje od 2 kutije od kojih svaka sadrži:

1 bočicu (0,8 ml sterilne otopine), 1 praznu sterilnu štrcaljku za injekciju, 1 iglu, 1 nastavak za bočicu i 2 jastučića natopljena alkoholom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Humira ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/256/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08. rujna 2003.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. rujna 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki sa štitnikom za iglu Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki / Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki sa štitnikom za iglu

Jedna napunjena štrcaljka s jednokratnom dozom od 0,8 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica s jednokratnom dozom od 0,8 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protutijelo, eksprimirano u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

U kombinaciji s metotreksatom, Humira je indicirana za:

liječenje umjereno teškog do teškog oblika reumatoidnog artritisa u aktivnoj fazi u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti, uključujući metotreksat, nije postignut zadovoljavajući odgovor.

liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni metotreksatom.

Humira se može davati i kao monoterapija ako bolesnik ne podnosi metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije prikladna.

Radiološke su pretrage pokazale da Humira usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju kada se uzima u kombinaciji s metotreksatom.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Humira je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih u kojih prethodnim liječenjem jednim ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic

drug, DMARD) nije postignut zadovoljavajući odgovor. Humira se može davati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za djelotvornost monoterapije vidjeti dio 5.1). Humira nije ispitivana u bolesnika mlađih od 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Humira je indicirana za liječenje aktivnog artritisa povezanog s entezitisom u bolesnika u dobi od

6 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Humira je indicirana za liječenje teškog oblika aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a

Humira je indicirana za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza AS-a kod odraslih, ali s objektivnim znakovima upale u obliku povišenog C-reaktivnog proteina

(CRP) i/ili nalaza magnetne rezonance (MRI), u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) ili koji ih ne podnose.

Psorijatični artritis

Humira je indicirana za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor. Pokazalo se da Humira smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova mjerene radiološki u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) te da popravlja funkciju zglobova.

Psorijaza

Humira je indicirana za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsko liječenje.

Plak psorijaza u djece

Humira je indicirana za liječenje teške kronične plak psorijaze u djece i adolescenata u dobi od 4 ili više godina u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Crohnova bolest

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika u kojih unatoč prethodnom potpunom i odgovarajućem tijeku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod bolesnika koji ih ne podnose ili im je takva terapija kontraindicirana.

Crohnova bolest u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili u onih koji ne podnose ili u kojih su takve vrste terapija kontraindicirane.

Ulcerozni kolitis

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Humira je indicirana za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili u kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Humira moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Humira indicirana. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju s odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji se liječe lijekom Humira treba dati posebnu Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici ubrizgavanja injekcija, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira ako njihov liječnik procijeni da je to moguće provesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tijekom liječenja lijekom Humira potrebno je prilagoditi ostalu istodobno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulirajuće lijekove).

Doziranje

Reumatoidni artritis

U odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom. Za vrijeme liječenja lijekom

Humira treba nastaviti primjenu metotreksata.

Za vrijeme liječenja lijekom Humira može se nastaviti s davanjem glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili analgetika. Za informacije o istodobnoj primjeni s antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, u nekih bolesnika u kojih je došlo do slabljenja odgovora na liječenje možda će biti korisno povećati dozu adalimumaba na 40 mg svaki tjedan.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Prekid terapije

Možda će biti potrebno prekinuti terapiju, primjerice prije kirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci upućuju na to da je ponovno uvođenje lijeka Humira nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo jednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim sigurnosnim profilom kao i primjena prije prekida terapije.

Ankilozantni spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a te psorijatični artritis

U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS- a te u bolesnika sa psorijatičnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Psorijaza

U odraslih bolesnika preporučena početna doza lijeka Humira je 80 mg supkutano, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svaka dva tjedna, počevši jedan tjedan nakon početne doze.

U slučaju da ni nakon 16 tjedana nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16 tjedana, možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svaki tjedan. Potrebno je vrlo pažljivo procijeniti koristi i rizike kontinuiranog liječenja lijekom Humira jednom tjedno u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se s povećanjem učestalosti doziranja postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom može smanjiti na 40 mg svaka dva tjedna.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvoga dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dva tjedna kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dva tjedna kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svaki tjedan. Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svaki tjedan (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom

Crohnovom bolešću je 80 mg u nultom tjednu, praćena dozom od 40 mg u drugom tjednu. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, uz napomenu da je rizik od razvoja nuspojava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je bolesnik prestao uzimati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Humira se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Humira kad je prekid terapije trajao duže od 8 tjedana.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Nekim bolesnicima koji ne odgovore na terapiju do 4. tjedna mogao bi koristiti nastavak terapije održavanja do 12. tjedna. U slučaju da niti u tom vremenskom razdoblju nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu. Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 tjedana liječenja. U bolesnika u kojih u ovom razdoblju ne bude odgovora, liječenje lijekom Humira ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje lijekom Humira može se započeti u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulacijskim lijekovima.

Doza istodobno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkom praksom, počevši dva tjedna nakon započinjanja liječenja lijekom Humira.

Preporučuje se svake godine ocijeniti omjer koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja

(vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za

doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 2 do 12 godina

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2-12 godina je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 20 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 2 do manje od 4 godine) i do maksimalne pojedinačne doze od 40 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 4 do 12 godina) primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika (Tablica 1). Za bolesnike kojima treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s

40 mg/0,8 ml za pedijatrijsku uporabu.

Tablica 1. Doza lijeka Humira u mililitrima (ml) prema visini i težini bolesnika za poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan s entezitisom

Visina

 

 

 

 

Ukupna tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

(cm)

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maksimalna pojedinačna doza je 40 mg (0,8 ml)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 13 i više godina

U bolesnika u dobi od 13 godina i starijih primjenjuje se doza od 40 mg svaki drugi tjedan, bez obzira na tjelesnu površinu.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u bolesnika mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Artritis povezan s entezitisom

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 godina i starije je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 40 mg adalimumaba primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika (Tablica 1).

Humira nije ispitivana u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom mlađih od 6 godina.

Plak psorijaza u djece

Preporučena doza lijeka Humira je 0,8 mg po kg tjelesne težine (do maksimalno 40 mg po dozi), a primjenjuje se supkutano, jednom tjedno za prve dvije doze, a zatim svaki drugi tjedan. Ako bolesnik ne postigne terapijski odgovor unutar 16 tjedana, nastavak liječenja nakon tog razdoblja potrebno je pomno razmotriti.

Ako je indicirano ponovno liječenje lijekom Humira, potrebno je pridržavati se gore navedenih smjernica za doziranje i trajanje liječenja.

Sigurnost lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom ocjenjivala se tijekom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Volumen za injekciju određuje se na temelju bolesnikove tjelesne težine (Tablica 2).

Tablica 2: Doza lijeka Humira u mililitrima (ml) prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike s plak psorijazom

Tjelesna težina (kg)

Doza za liječenje plak psorijaze

 

u djece

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Adolescentni gnojni hidradenitis (u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg)

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira u tih bolesnika utvrđeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultom tjednu, nakon koje se primjenjuje doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od prvog tjedna, supkutanom injekcijom.

U adolescentnih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan može se razmotriti povećanje učestalosti doziranja na 40 mg svaki tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohnova bolest u djece

Crohnova bolest u djece tjelesne težine < 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 40 mg u nultom tjednu i 20 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 80 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao dvije injekcije u jednom danu) i 40 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 20 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 20 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Crohnova bolest u djece tjelesne težine ≥ 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

U slučaju da nema odgovora na liječenje do 12. tjedna, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Ulcerozni kolitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 4 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući ankilozantni spondilitis

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece u indikacijama ankilozantnog spondilitisa i psorijatičnog artritisa.

Uveitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 2 do 17 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Cjelovite upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku.

Za bolesnike kojima treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s 40 mg za pedijatrijsku uporabu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti u bolesničkom kartonu.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Humira (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Humira mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje i aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz

pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Humira u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Humira. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja lijekom Humira ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Humira pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Humira zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka

Humira. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući lijek Humira, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Humira mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Humira i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući lijek Humira, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s lijekom Humira koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene lijeka Humira. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom lijeka Humira javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Humira. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Humira ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, stvaranje (nastanak) modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećeno je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih lijekom Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Humira.

Bolesnici koji primaju lijek Humira mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih lijekom Humira. Zato se bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Humira mora davati oprezno. Primjena lijeka Humira je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3).

Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Humira.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Humira mogu se razviti autoimuna protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija

(vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima lijekom Humira veća je u osoba starijih od

65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tijekom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali lijek Humira kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada se Humira davala zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivala kao monoterapija. Primjena lijeka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom

i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “ Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi izričito se preporučuje da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te da je nastave koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti lijeku Humira za vrijeme trudnoće.

Razvojna toksičnost ispitivana je kod majmuna, ali nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imune odgovore novorođenčeta. Zbog toga se primjena adalimumaba u trudnica ne preporučuje.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se adalimumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon gutanja.

Budući da se ljudski imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, ne smije se dojiti najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Humira može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Humira mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Humira je ispitivana u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

(poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala su

6089 bolesnika liječenih lijekom Humira i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali lijek Humira, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz lijek Humira prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene lijeka Humira također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskoj populaciji

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 3 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uključene su one najučestalije primijećene kod različitih indikacija. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

 

 

Tablica 3

 

 

Nuspojave

 

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije*

vrlo često

infekcije dišnih putova (uključujući infekcije donjih i

 

 

gornjih dišnih putova, pneumoniju, sinusitis, faringitis,

 

 

nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu virusom

 

 

herpesa)

 

često

sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i

 

 

gripu),

 

 

intestinalne infekcije (uključujući virusni

 

 

gastroenteritis),

 

 

infekcije kože i mekog tkiva (uključujući paronihiju,

 

 

celulitis, impetigo, nekrotizirajući fasciitis i herpes

 

 

zoster),

 

 

infekcije uha,

 

 

infekcije usne šupljine (uključujući herpes simpleks,

 

 

herpes usne šupljine i infekcije zuba),

 

 

infekcije reproduktivnog sustava (uključujući

 

 

vulvovaginalne mikoze),

 

 

infekcije mokraćnog sustava (uključujući

 

 

pijelonefritis),

 

 

gljivične infekcije

 

 

infekcije zglobova

 

manje često

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

 

 

oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući

 

 

kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekciju

 

 

kompleksom mycobacterium avium),

 

 

bakterijske infekcije,

 

 

infekcije oka,

 

 

divertikulitis1)

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

često

rak kože, isključujući melanom (uključujući

nespecificirane

 

bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih

novotvorine (uključujući

 

stanica),

ciste i polipe)*

 

benigne neoplazme

 

manje često

limfom**,

 

 

novotvorine na solidnim organima (uključujući rak

 

 

dojke, novotvorine na plućima i štitnjači),

 

 

melanom**

 

rijetko

leukemija1)

 

nepoznato

hepatosplenični T-stanični limfom1)

 

 

karcinom Merkelovih stanica (neuroendokrini

 

 

karcinom kože)1)

 

 

 

Poremećaj krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija (uključujući neutropeniju i

sustava*

 

agranulocitozu),

 

 

anemija

 

često

leukocitoza,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

manje često

idiopatska trombocitopenična purpura

 

rijetko

pancitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

često

preosjetljivost,

sustava*

 

alergije (uključujući sezonske alergije)

 

manje često

sarkoidoza1),

 

 

vaskulitis

 

rijetko

anafilaksa1)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

povišena razina lipida

prehrane

često

hipokalijemija,

 

 

 

povišene razine mokraćne kiseline,

 

 

abnormalna razina natrija u krvi,

 

 

hipokalcijemija,

 

 

hiperglikemija,

 

 

hipofosfatemija,

 

 

dehidracija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

često

promjene raspoloženja (uključujući depresiju),

 

 

anksioznost,

 

 

nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

vrlo često

glavobolja

sustava*

često

parestezije (uključujući hipoesteziju),

 

 

 

migrena,

 

 

kompresija korijena živca

 

manje često

cerebrovaskularni događaj1),

 

 

tremor,

 

 

neuropatija

 

rijetko

multipla skleroza,

 

 

demijelinizirajući poremećaji (npr. optički neuritis,

 

 

Guillain-Barréov sindrom) 1)

 

 

 

Poremećaji oka

često

oštećenje vida,

 

 

konjunktivitis,

 

 

blefaritis,

 

 

oticanje očiju

 

manje često

diplopija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

gluhoća,

 

 

tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji*

često

tahikardija

 

manje često

infarkt miokarda1),

 

 

aritmija,

 

 

kongestivno zatajenje srca

 

rijetko

zastoj srca

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija,

 

 

navale crvenila,

 

 

hematomi

 

manje često

aneurizma aorte,

 

 

okluzije arterijskih žila,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Poremećaji dišnog

često

astma,

sustava, prsišta i

 

dispneja,

sredoprsja*

 

kašalj

 

manje često

plućna embolija1),

 

 

intersticijska plućna bolest,

 

 

kronična opstruktivna plućna bolest,

 

 

pneumonitis

 

 

pleuralna efuzija1)

 

rijetko

plućna fibroza1)

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

bol u abdomenu,

sustava

 

mučnina i povraćanje

 

često

krvarenje u probavnom sustavu,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofagusna refluksna bolest,

 

 

sicca sindrom

 

manje često

pankreatitis,

 

 

disfagija,

 

 

edem lica

 

rijetko

intestinalna perforacija1)

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči*

vrlo često

povišeni jetreni enzimi

 

manje često

kolecistitis i kolelitijaza,

 

 

steatoza jetre,

 

 

povišen bilirubin

 

rijetko

hepatitis

 

 

reaktivacija hepatitisa B1)

 

 

autoimuni hepatitis1)

 

nepoznato

zatajenje jetre1)

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

osip (uključujući eksfolijativni osip)

potkožnog tkiva

često

pogoršanje ili nova pojava psorijaze (uključujući

 

 

 

palmoplantarnu pustuloznu psorijazu)1),

 

 

urtikarija,

 

 

stvaranje modrica (uključujući purpuru),

 

 

dermatitis (uključujući ekcem),

 

 

pucanje noktiju,

 

 

pojačano znojenje (hiperhidroza),

 

 

alopecija1),

 

 

pruritus

 

manje često

noćno znojenje,

 

 

ožiljci

 

rijetko

multiformni eritem1),

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom1),

 

 

angioedem1),

 

 

kutani vaskulitis1)

 

nepoznato

pogoršanje simptoma dermatomiozitisa1)

 

 

 

Poremećaji mišićno-

vrlo često

mišićno-koštana bol

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

često

spazmi mišića (uključujući povećanje razine kreatin

 

 

fosfokinaze)

 

manje često

rabdomioliza,

 

 

sistemski lupus eritematosus

 

rijetko

sindrom sličan lupusu1)

 

 

 

Poremećaji bubrega i

često

oštećenje funkcije bubrega,

mokraćnog sustava

 

hematurija

 

manje često

nokturija

 

 

 

Poremećaji

manje često

erektilna disfunkcija

reproduktivnog sustava i

 

 

dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

reakcije na mjestu primjene (uključujući eritem na

na mjestu primjene*

 

mjestu primjene)

 

često

bol u prsištu,

 

 

edem

 

 

pireksija1)

 

manje često

upala

 

 

 

Pretrage*

često

poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući

 

 

produljenje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog

 

 

vremena),

 

 

pozitivan nalaz testa na autoprotutijela (uključujući

 

 

protutijela na dvolančanu DNK),

 

 

povišena laktat dehidrogenaza u krvi

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

često

otežano cijeljenje

proceduralne

 

 

komplikacije

 

 

* detaljnije informacije mogu se pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžetke ispitivanja

1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s gnojnim hidradenitisom liječenih jednom tjedno bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Uveitis

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s uveitisom liječenih svaki drugi tjedan bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, reakcije na mjestu primjene (eritem i/ili svrbež, krvarenje, bol ili oticanje) pojavile su se u 12,9% bolesnika liječenih lijekom Humira u usporedbi sa 7,2% bolesnika koji su dobivali placebo ili aktivni kontrolni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcija na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, stopa infekcija bila je 1,51 po bolesnik- godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 1,46 po bolesnik-godini u bolesnika koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek. To su bili pretežito nazofaringitis, infekcija gornjeg dišnog sustava i sinusitisa. Većina bolesnika nastavila je primjenjivati lijek Humira nakon što je infekcija izliječena.

Incidencija ozbiljnih infekcija bila je 0,04 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 0,03 po bolesnik-godini u onih koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek.

U kontroliranim i otvorenim ispitivanjima lijeka Humira u odraslih i djece zabilježene su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom), među kojima i tuberkuloza (uključujući njezin milijarni oblik i izvanplućne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze dijagnosticirana je u prvih osam mjeseci liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog oblika bolesti.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U 249 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 655,6 bolesnik-godina tijekom ispitivanja lijeka Humira u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom) nisu primijećene zloćudne bolesti. Dodatno, nisu primijećene zloćudne bolesti u 192 pedijatrijska bolesnika s izloženošću od 498,1 bolesnik-godina u ispitivanjima lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću. Zloćudne bolesti nisu primijećene ni u 77 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 80,0 bolesnik-godina u ispitivanju lijeka

Humira provedenom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom.

U kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja terapije lijekom Humira koja su trajala barem 12 tjedana u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, psorijatičnim artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primijećene su zloćudne bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, u stopi od

6,8 (4,4; 10,5) na 1000 bolesnik-godina (interval pouzdanosti 95%) u 5291 bolesnika liječenog lijekom Humira, naspram 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 bolesnik-godina u 3444 bolesnika iz kontrolne skupine (medijan trajanja terapije bio je 4,0 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom Humira i 3,8 mjeseci u kontrolnoj skupini bolesnika). Stopa nemelanomskih tumora kože (interval pouzdanosti 95%) bila je 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini bolesnika. Od tih tumora kože, karcinom skvamoznih stanica javljao se (interval pouzdanosti 95%) u stopi od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 bolesnik- godina u bolesnika liječenih lijekom Humira i u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini. Limfomi su se javljali u stopi (interval pouzdanosti 95%) od 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini.

Kada se objedine rezultati kontroliranih dijelova tih ispitivanja te otvorenih produžetaka ispitivanja koji su u tijeku ili dovršeni, s ukupno 6427 bolesnika i više od 26 439 bolesnik-godina terapije te medijanom trajanja od 3,3 godine, primijećena stopa zloćudnih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, iznosi približno 8,5 na 1000 bolesnik-godina. Primijećena stopa nemelanomskih tumora kože je približno 9,6 na 1000 bolesnik-godina, a limfoma 1,3 na 1000 bolesnik-godina.

Nakon stavljanja lijeka u promet, od siječnja 2003. godine do prosinca 2010. godine, pretežito u bolesnika s reumatoidnim artritisom, prijavljena je stopa zloćudnih bolesti od približno 2,7 na 1000 bolesnik-godina liječenja. Prijavljene stope nemelanomskih tumora kože i limfoma bile su oko 0,2 odnosno 0,3 na 1000 bolesnik-godina liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih adalimumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

U ispitivanjima (I – V) kod reumatoidnog artritisa, uzorci seruma bolesnika u više su vremenskih točaka testirani na prisutnost autoprotutijela. U tim ispitivanjima, u 11,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 8,1% bolesnika koji su primali placebo i aktivni kontrolni lijek i koji su prije početka liječenja imali negativan titar antinuklearnih protutijela zabilježen je pozitivan titar nakon 24 tjedna primjene lijeka. Klinički simptomi koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su u dva od ukupno 3441 bolesnika liječenog lijekom Humira iz svih ispitivanja reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. Ti su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja. Ni u jednog bolesnika nije se razvio lupusni nefritis niti su se pojavili simptomi u središnjem živčanom sustavu.

Hepatobilijarni događaji

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 104 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) zabilježeno je u 3,7% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s artritisom povezanim s entezitisom, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeno je u 6,1% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,3% bolesnika iz kontrolne skupine. Većinom je povišenje ALT-a

zabilježeno pri istodobnoj primjeni s metotreksatom. Nije zabilježeno povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN u ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do <4 godine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 52 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN zabilježeno je u 0,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,9% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Chronovom bolešću, koje je ocijenilo djelotvornost i sigurnost dvaju režima terapije održavanja dozom prilagođenom tjelesnoj težini nakon indukcijske terapije prilagođene tjelesnoj težini do 52 tjedna liječenja, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN javilo se u 2,6% (5/192) bolesnika, od kojih je njih četvero na početku liječenja bilo izloženo istodobnoj terapiji imunosupresivima.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s plak psorijazom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 12 do 24 tjedna, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 1,8% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,8% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, nisu primijećena povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u

2. tjednu, a zatim 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna) u bolesnika s gnojnim hidradenitisom, uz kontrolno razdoblje u trajanju od 12 do 16 tjedana, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 80 mg u nultom tjednu, nakon kojih slijede doze od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna) u bolesnika s uveitisom u trajanju do 80 tjedana, uz medijan izloženosti od 166,5 dana u bolesnika liječenih lijekom Humira te 105,0 dana u bolesnika iz kontrolne skupine, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 2,4% bolesnika liječenih lijekom Humira i 2,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, bolesnici s povišenim razinama ALT-a nisu imali simptome i u većini slučajeva povišenje je bilo prolazno i riješilo se nastavkom liječenja. Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet zaprimljene su prijave zatajenja jetre kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi zatajenju jetre, kao što su hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis, u bolesnika koji su primali adalimumab.

Istodobna primjena azatioprina/6-merkaptopurina

U ispitivanjima kod Crohnove bolesti u odraslih, kod kombinacije lijeka Humira i azatioprina/6-merkaptopurina primijećene su veće incidencije nuspojava povezanih sa zloćudnim bolestima i ozbiljnim infekcijama nego kod primjene samo lijeka Humira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnikase traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća

ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). ATK oznaka: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja lijekom Humira u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon uzimanja lijeka Humira. Bolesnici liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom primijećeno je naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα.

Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna dobivali lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom (jedan tjedan Humira, drugi tjedan placebo), ili svaki

tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg lijeka Humira svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg lijeka Humira ili placebo (jedan tjedan 40 mg lijeka Humira, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se Humira u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata.

Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg lijeka Humira svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem se Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

Primarni ishod ispitivanja RA I, II i III te sekundarni ishod ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 tjedana liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatni primarni ishod ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radioloških nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih lijekom Humira u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4

ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom (postotak bolesnika)

Odgovor

Ispitivanje RA Ia**

Ispitivanje RA IIa**

Ispitivanje RA IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

3.3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

4,5%

23,2%

aIspitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon

24 tjedna i nakon 52 tjedna

b40 mg lijeka Humira primijenjenog svaki drugi tjedan

cMTX = metotreksat

**p<0,01, Humira u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti

(HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana primjene lijeka Humira u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43

(53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, ACR 20 odgovor u bolesnika liječenih lijekom Humira uz standardnu skrb bio je statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom lijeka Humira i metotreksata tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna liječenja (Tablica 5).

Tablica 5

ACR odgovori u ispitivanju RA V (postotak bolesnika)

Odgovor

MTX

Humira

Humira/ MTX

p-vrijednost

a

p-vrijednost

b

p-vrijednost

c

n=257

n=274

n=268

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

 

< 0,001

 

0,043

 

104 tjedna

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

 

< 0,001

 

0,140

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

 

< 0,001

 

0,317

 

104 tjedna

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

 

< 0,001

 

0,162

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

 

< 0,001

 

0,656

 

104 tjedna

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

 

< 0,001

 

0,864

 

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U test

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika (74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (DAS28 [CRP] <2,6) u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju lijekom Humira. Kombinirana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i lijekom Humira (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju lijekom Humira ili liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je

10 godina liječenja lijekom Humira. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

Radiološki odgovor

U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnih prostora. Radiološki nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata pokazali su znatno sporiju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom tijekom 6 i

12 mjeseci (vidjeti Tablicu 6).

Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan

učinjena je radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

Tablica 6

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

 

Placebo/MTX

Humira/MTX

Placebo/MTX - Humira/MTX p-vrijednost

 

a

40 mg svaka

(95% interval pouzdanostib)

 

 

 

dva tjedna

 

 

ukupan zbroj

 

 

 

<0,001c

bodova prema

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

Sharpu

 

 

 

 

rezultat za eroziju

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

<0,001

JSNd rezultat

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

ametotreksat

brazlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene ukupnog zbroja bodova na razini intervala pouzdanosti od 95%

cna osnovi analize ranga

dsuženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 7).

Tablica 7

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

 

MTX

Humira

Humira/MT

p-

p-

p-

 

n=257

n=274

X

vrijednosta

vrijednostb

vrijednostc

 

(95%

(95%

n=268

 

 

 

 

interval

interval

(95% interval

 

 

 

 

pouzdanosti

pouzdanosti)

pouzdanosti)

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

ukupan

 

 

 

 

 

 

zbroj

5,7

3,0 (1,7 –

1,3

 

 

 

bodova

<0,001

0,0020

<0,001

(4,2 – 7,3)

4,3)

(0,5 – 2,1)

prema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sharpu

 

 

 

 

 

 

rezultat za

3,7

1,7 (1,0 –

0,8

<0,001

0,0082

<0,001

eroziju

(2,7 – 4,7)

2,4)

(0,4 – 1,2)

 

 

 

JSN rezultat

2,0

1,3 (0,5 –

0,5 (0 – 1,0)

<0,001

0,0037

0,151

(1,2 – 2,8)

2,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju lijekom Humira (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju lijekom Humira te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire,

HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bio i unaprijed određen primarni ishod nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. Nakon 6 mjeseci praćenja, u sva četiri ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti pri svim dozama/režimima davanja lijeka Humira nego kod placeba, a identičan je nalaz primijećen i nakon 52 tjedna u ispitivanju RA III. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl. Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

U ispitivanju RA III, kod većine koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete

života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u dvama ispitivanjima (pJIA I i II) u djece s aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tijekom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA-I

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od

4-17 godina) s poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja bolesnici su podijeljeni u dvije skupine, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i ona koja nije (označena s ne- MTX). Bolesnici u ne-MTX skupini ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dva tjedna prije uzimanja ispitivanog lijeka. Bolesnici su i dalje uzimali stabilne doze NSAIL-a i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m2 lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg lijeka Humira, svaki drugi tjedan kroz 16 tjedana. Raspored bolesnika prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tijekom ove faze prikazan je u Tablici 8.

Tablica 8

Raspored bolesnika prema dobi i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

Dobne skupine

Početni broj bolesnika n (%)

Minimalna doza, medijan

 

 

doze i maksimalna doza

4 do 7 godina

31 (18,1)

10, 20 i 25 mg

8 do 12 godina

71 (41,5)

20, 25 i 40 mg

13 do 17 godina

69 (40,4)

25, 40 i 40 mg

Bolesnici koji su u 16. tjednu pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizirani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24 mg/m2 lijeka Humira, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svaki drugi tjedan kroz 32 tjedna ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti definirana je pogoršanjem od ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, ≥ 2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od 30% u najviše 1 od 6 kriterija. Nakon 32 tjedna, odnosno nakon reaktivacije bolesti, bolesnici su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

Tablica 9

Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

Skupina

 

MTX

Bez MTX-a

Faza

 

 

 

 

 

Otvorena uvodna –

 

 

 

 

 

16 tjedana

 

 

 

 

 

Pedijatrijski odgovor

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

ACR 30 (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi za

djelotvornost

 

Dvostruko slijepa –

Humira/MTX

 

Placebo/MTX

Humira

Placebo

32 tjedna

(N=38)

 

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Reaktivacija bolesti

36,8% (14/38)

 

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

pri kraju razdoblja od

 

 

 

 

 

32 tjednaa (n/N)

 

 

 

 

 

Medijan vremena do

>32 tjedna

 

20 tjedana

>32 tjedna

14 tjedana

reaktivacije bolesti

 

 

 

 

 

a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 nakon 48 tjedana terapije bili su značajno veći nego u skupini koja je uzimala placebo

bp=0,015 cp=0,031

Među bolesnicima koji su imali klinički odgovor u 16. tjednu (n=144), pedijatrijski odgovori ACR

30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su uzimali lijek Humira tijekom cijeloga ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

Ukupni odgovor na terapiju bio je uglavnom bolji i manje je bolesnika razvilo protutijela kada su bolesnici primali kombiniranu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzevši to u obzir, preporučuje se da se Humira daje u kombinaciji s metotreksatom, a monoterapija samo u onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

pJIA II

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u otvorenom, multicentričnom

ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od 20 mg, svaki drugi tjedan kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 tjedna. Tijekom ispitivanja, većina ispitanika je istodobno uzimala metotreksat, a nekolicina je prijavila primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

U 12. i 24. tjednu, pedijatrijski odgovor ACR30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na temelju zabilježenih podataka. Udio ispitanika s pedijatrijskim odgovorom ACR50/70/90 u 12. i 24. tjednu bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. tjednu (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 tjedana u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su primali lijek Humira kroz ovo vremensko razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 tjedana ili duže.

Artritis povezan s entezitisom

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) s umjerenim artritisom povezanim s entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svaki drugi tjedan tijekom 12 tjedana. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svaki drugi tjedan supkutano tijekom najviše 192 dodatna tjedna. Primarna mjera ishoda bio je postotak promjene početne vrijednosti do 12. tjedna u broju aktivnih zglobova s artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi s gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost), koji je postignut uz srednji postotak smanjenja od -62,6% (medijan postotka promjene -88,9%) u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira u usporedbi s -11,6% (medijan postotka promjene -50,0%) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u broju aktivnih zglobova s artritisom održalo se tijekom otvorenog razdoblja kroz156. tjedana ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira koji su ostali u ispitivanju.. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta s entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

U dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, kroz 24 tjedna ispitivano je djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 393 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI] bila je 6,3 u svim skupinama) koji nisu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 bolesnika (20,1%) istodobno je bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 37 bolesnika (9,4%) glukokortikoidima. Nakon slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka Humira supkutano kroz dodatnih 28 tjedana. Ispitanici (n=215, 54,7%) koji nisu uspjeli postići ASAS 20 u 12., 16. ili 20. tjednu ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobivali su

40 mg adalimumaba supkutano svaki drugi tjedan. Prilikom analize dvostruko slijepog dijela ispitivanja oni su se smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju.

Rezultati većeg ispitivanja (AS I), u kojem je sudjelovalo 315 bolesnika, pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozantnog spondilitisa u bolesnika koji su primali lijek Humira u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. To se poboljšanje prvi put uočilo u drugom tjednu i održalo se 24 tjedna (Tablica 10).

Tablica 10

Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod AS-a - ispitivanje I Smanjenje znakova i simptoma

Odgovor

Placebo

Humira

 

N=107

N=208

ASASa 20

 

 

2. tjedan

16%

42%***

12. tjedan

21%

58%***

24. tjedan

19%

51%***

ASAS 50

 

 

2. tjedan

3%

16%***

12. tjedan

10%

38%***

24. tjedan

11%

35%***

ASAS 70

 

 

2. tjedan

0%

7%**

12. tjedan

5%

23%***

24. tjedan

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

2. tjedan

4%

20%***

12. tjedan

16%

45%***

24. tjedan

15%

42%***

***, **Statistički značajno uz p<0,001, p<0,01 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom u 2., 12. i 24. tjednu

a Procjena kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

bBath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Bolesnicima koji su primili lijek Humira kvaliteta života se u 12. tjednu znatno popravila i održala do 24. tjedna prema upitniku SF36 i upitniku za ocjenu kvalitete života kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL).

Slični trendovi (ne svi statistički značajni) viđeni su i u manjem, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebom AS II, u kojem su sudjelovala 82 odrasla bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a

U jednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, kroz 12 tjedana ispitivalo se djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 185 bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a (srednja početna vrijednost aktivnost bolesti [engl.

Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI)] bila je 6,4 u skupini bolesnika koji su primali lijek Humira i 6,5 u skupini koja je primala placebo) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na 1 NSAIL-a ili ga nisu podnosili, ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-a.

Na početku je 33 bolesnika (18%) istodobno bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 146 (79%) NSAIL-ovima. Nakon dvostruko slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka

Humira supkutano kroz dodatna 144 tjedna. Rezultati u 12. tjednu pokazali su značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza AS-a u bolesnika koji su liječeni lijekom Humira u odnosu na placebo (Tablica 11).

Tablica 11

Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod aksijalnog spondiloartritisa

Dvostruko slijepo

Placebo

Humira

Odgovor u 12. tjednu

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS djelomična remisija

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktivna bolest

4%

24%***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MR sakroilijakalnih zglobovad,i

-0,6

-3,2**

SPARCC MR kralježniced,j

-0,2

-1,8**

a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis

International Society)

bBath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

cRezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Score)

dSrednja promjena od početne vrijednosti

en=91 za placebo i n=87 za lijek Humira

fC-reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C-Reactive Protein) (mg/l)

gn=73 za placebo i n=70 za lijek Humira

hKanadski konzorcij za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of

Canada)

i n=84 za placebo i lijek Humira

j n=82 za placebo i n=85 za lijek Humira

***, **, * Statistički značajno kod p<0,001, p<0,01 odnosno p<0,05 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma održalo se uz terapiju lijekom Humira do 156. tjedna.

Inhibicija upale

Među bolesnicima liječenima lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova upale, određeno razinom C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kralježnice, održalo se do 156. odnosno 104. tjedna.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć upitnika HAQ-S i SF-36. Humira je u 12. tjednu u odnosu na početne vrijednosti pokazala statistički značajno veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije održalo se tijekom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. tjedna.

Psorijatični artritis

Djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna ispitivano je u bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim artritisom u dva placebom kontrolirana ispitivanja, ispitivanja PsA I i II. Ispitivanjem PsA I u trajanju od 24 tjedna obuhvaćeno je 313 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim

lijekovima. Približno 50% tih bolesnika uzimalo je metotreksat. Ispitivanjem PsA II u trajanju od 12 tjedana obuhvaćeno je 100 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Nakon završetka oba ispitivanja, 383 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su dobivali 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan.

Zbog premalog broja bolesnika uključenih u ispitivanje, nema dovoljno dokaza o djelotvornosti lijeka Humira u liječenju bolesnika s psorijatičnom artropatijom sličnoj ankilozantnom spondilitisu.

Tablica 12

ACR odgovor u placebom kontroliranim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa

(postotak bolesnika)

 

Ispitivanje PsA I

Ispitivanje PsA II

Odgovor

Placebo

Humira

Placebo

Humira

N=162

N=151

N=49

N=51

 

ACR 20

 

58%***

 

39%*

12. tjedan

14%

16%

24. tjedan

15%

57%***

N/P

N/P

ACR 50

 

36%***

 

25%***

12. tjedan

4%

2%

24. tjedan

6%

39%***

N/P

N/P

ACR 70

 

20%***

 

14% *

12. tjedan

1%

0%

24. tjedan

1%

23%***

N/P

N/P

***p < 0,001 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom

*p < 0,05 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom N/P nije primjenjivo

ACR odgovori bolesnika u ispitivanju PsA I bili su slični neovisno o tome jesu li istodobno dobivali metotreksat ili nisu. U otvorenom produžetku ispitivanja ACR odgovor se održao tijekom do 136 tjedana.

U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa ocjenjivale su se radiološke promjene. Zglobovi šaka, zapešća i stopala radiološki su snimljeni na početku ispitivanja, u 24. tjednu dvostruko slijepog dijela ispitivanja, kada su bolesnici primali lijek Humira ili placebo, te u 48. tjednu otvorenog dijela ispitivanja, kada su svi bolesnici primali lijek Humira. Korišten je modificirani TSS (mTSS), koji je uključivao i distalne interfalangealne zglobove (tj. nije jednak TSS-u korištenom u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).

Terapija lijekom Humira je u usporedbi s placebom smanjila brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova. Bolesnici koji su primali placebo imali su promjenu mTSS-a u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) od 0,8 ± 2,5 (24. tjedan), a bolesnici liječeni lijekom Humira 0,0 ± 1,9 (p<0,001) (48. tjedan).

84% ispitanika liječenih lijekom Humira koji nisu imali radiološku progresiju od početka ispitivanja do 48. tjedna ispitivanja (n=102) nisu imali radiološku progresiju bolesti ni nakon 144 tjedna terapije.

Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih lijekom Humira je u odnosu na bolesnike liječene placebom zabilježeno statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, koja se ocjenjivala uz pomoć upitnika HAQ i kratke zdravstvene ankete SF 36. Poboljšana fizička funkcija održala se i u otvorenom produžetku ispitivanja do 136. tjedna.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ispitivala se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine

kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis Study I i II73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) evaluirano je 1212 bolesnika u tri razdoblja terapije. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥ PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitivanih skupina iznosila je 18,9, a rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) kretao se u rasponu od „umjerenog“

(53% uključenih ispitanika) do „teškog“ (41%) i „vrlo teškog“ (6%).

U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka

Humira u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi lijeka Humira i

MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili

12. tjednu postigli odgovor ≥ PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitanih skupina iznosila je 19,7 a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od

„blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se Humira primjenjivala još najmanje dodatnih

108 tjedana.

U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarni ishod bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 13 i 14).

Tablica 13

Ispitivanje Ps I (REVEAL)

Rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

 

Placebo

Humira 40 mg svaki

 

N=398

drugi tjedan, N=814

 

n (%)

n (%)

PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: bez

17 (4,3)

506 (62,2)b

bolesti/minimalno

a Postotak bolesnika s rezultatom PASI 75 izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

b p<0,001, Humira naspram placeba

Tablica 14

Ispitivanje Ps II (CHAMPION)

Rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg svaki

 

N=53

N=110

drugi tjedan, N=108

 

n (%)

n (%)

n (%)

≥PASI 75

(18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

(1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: bez

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

bolesti/minimaln

 

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

a p<0,001 Humira naspram placeba

b p<0,001 Humira naspram metotreksata c p<0,01 Humira naspram placeba

d p<0,05 Humira naspram metotreksata

U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je nakon 33. tjedna pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili uzimati lijek

Humira (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. i u ili prije 52. tjedna koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI

rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38%

(25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju lijekom Humira kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem lijeka Humira u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog

štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata“bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno” nakon 16 tjedana liječenja, bez obzira jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto

(69,1%[123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.

Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg od 50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom Humira tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 13). Humira je ostvarila povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

Tablica 15

Ispitivanje Ps IV

Rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu

Mjera ishoda

16. tjedan

26. tjedan

52. tjedan

 

Placebom kontrolirano

Placebom kontrolirano

Otvoreno

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg svaki drugi

 

 

svaki drugi

 

svaki drugi

tjedan

 

 

tjedan

 

tjedan

N=80

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F: bez

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

bolesti/minimalno i

 

 

 

 

 

poboljšanje za ≥ 2 stupnja

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Postotna promjena ukupnog

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

NAPSI rezultata za

 

 

 

 

 

psorijazu noktiju na rukama

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

a p < 0,001, Humira naspram placeba

Bolesnici liječeni lijekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. tjednu u odnosu na placebo.

Plak psorijaza u djece

Djelotvornost lijeka Humira ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 114 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 ili više godina s teškom kroničnom plak psorijazom (koja se definirala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od > 20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% s vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) u kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom

tjedno (do najviše 25 mg). U 16. tjednu, pozitivan odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomiziranih za primanje doze od 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan ili za liječenje MTX-om.

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u 16. tjednu

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg svaki drugi

 

N=37

tjedan

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: bez bolesti/minimalnoc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = metotreksat

b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a

U bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tijekom razdoblja do najviše 36 tjedana te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje

PGA rezultata za najmanje 2 stupnja). Bolesnici su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom dodatnih 16 tjedana, a stope odgovora primijećene tijekom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom razdoblju ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tijekom dodatna 52 tjedna, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se Humira primjenjivala svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response

[HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici od

11 bodova.

U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 17). U bolesnika liječenih lijekom Humira rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom prvih 12 tjedana liječenja.

Tablica 17:

Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje HS I

Ispitivanje HS II

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

Placebo

svaki tjedan

Placebo

svaki tjedan

Klinički odgovor gnojnog

N = 154

N = 153

N=163

N=163

hidradenitisa (HiSCR)a

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

 

 

 

 

 

Smanjenje kožne boli za

N = 109

N = 122

N=111

N=105

≥30%b

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, Humira naspram placeba a. Među svim randomiziranim bolesnicima.

b. Među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u prvih 12 tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni lijekom Humira, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu

života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication

[TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati lijek Humira svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost

doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti

Tablicu 18).

Tablica 18: Udio bolesnikaa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali lijek Humira svaki tjedan

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

(ukidanje

 

liječenja)

svaki drugi tjedan

svaki tjedan

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. tjedan

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

 

 

 

 

36. tjedan

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

a

Bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

 

 

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.

b Bolesnici koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak

 

odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti ispitivanja i vodili su

 

se kao bolesnici bez odgovora

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

Među bolesnicima kojima je liječenje lijekom Humira ukinuto u12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

Adolescentni gnojni hidradenitis

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Djelotvornost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđa se na temelju dokazane djelotvornosti i povezanosti izloženosti i odgovora u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tijek bolesti, patofiziologija i učinici lijeka u suštini slični kao u odraslih osoba pri istim razinama izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji s gnojnim hidradenitisom temelji se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom

Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatorskih lijekova bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, Humira 160 mg u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, Humira 80 mg u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, Humira 40 mg u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 80 mg lijeka Humira dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka istraživanja i stoga ti bolesnici nisu bili

dalje procjenjivani.

Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika primila 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, 40 mg lijeka

Humira svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 19.

Tablica 19

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu

Ispitivanje CD II: bolesnici koji

 

prije uzimali infliksimab

 

su uzimali infliksimab

 

Placebo

Humira

 

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

 

160/80 m

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

 

g N=76

 

N=159

 

 

 

 

 

4. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinička remisija

12%

24%

 

36%*

7%

21%*

Klinički odgovor

24%

37%

 

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

 

Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz lijek Humira naspram placeba

*p < 0,001

**p < 0,01

U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, a stopa pojavljivanja štetnih događaja bila je veća u skupini koja je primala lijek Humira 160/80 mg.

U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održavanje remisije i stope kliničkog odgovora nalaze se u Tablici 20.

Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

U 56. tjednu terapije, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

Tablica 20

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

svaki drugi

svaki tjedan

 

 

tjedan

 

26. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

17%

40%*

47%*

 

 

 

 

Klinički odgovor (CR-100)

27%

52%*

52%*

Bolesnici u remisiji bez primjene

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

56. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

12%

36%*

41%*

Klinički odgovor (CR-100)

17%

41%*

48%*

Bolesnici u remisiji bez primjene

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

*p < 0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

**p < 0,02 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

a

Onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

 

Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja lijeka Humira imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana ne daje bitno veći postotak odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika nastavilo je biti u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

Kvaliteta života

U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje lijeka Humira 80/40 mg i lijeka Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Crohnova bolest u djece

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) u 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definiranom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti u djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Ispitanici su bili pogodni ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Ispitanici su također mogli ranije izgubiti odgovor na infliksimab ili ga ne podnositi.

Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

U četvrtom tjednu su ispitanici randomizirani u omjeru 1:1 na temelju njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u

Tablici 21.

Tablica 21

Režim održavanja

Tjelesna težina

Niska doza

Standardna doza

bolesnika

 

 

< 40 kg

10 mg svaki

20 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

≥ 40 kg

20 mg svaki

40 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

Rezultati djelotvornosti

Primarni ishod ispitivanja bio je klinička remisija u 26. tjednu, definirana kao PCDAI rezultat ≤ 10.

Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definirano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tablici 22. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tablici 23.

Tablica 22

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

PCDAI klinička remisija i odgovor

 

Standardna

Niska doza

P

 

doza

20/10 mg svaki

vrijednost*

 

40/20 mg svaki

drugi tjedan

 

 

drugi tjedan

N = 95

 

 

N = 93

 

 

26. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

38,7%

28,4%

0,075

Klinički odgovor

59,1%

48,4%

0,073

52. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

33,3%

23,2%

0,100

Klinički odgovor

41,9%

28,4%

0,038

* p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

Tablica 23

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

 

Standardna doza

Niska doza

P vrijednost1

 

40/20 mg svaki

20/10 mg svaki

 

 

drugi tjedan

drugi tjedan

 

Prekinuti kortikosteroidi

N= 33

N=38

 

26. tjedan

84,8%

65,8%

0,066

52. tjedan

69,7%

60,5%

0,420

Prekinuti imunomodulatori2

N=60

N=57

 

52. tjedan

30,0%

29,8%

0,983

Remisija fistula3

N=15

N=21

 

26. tjedan

46,7%

38,1%

0,608

52. tjedan

40,0%

23,8%

0,303

1 p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u 26. tjednu ili kasnije, prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterije kliničkog odgovora

3 definirano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja

U obje skupine su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u 26. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.

Također su u obje skupine u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

Stotinu bolesnika (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (engl.

Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 bolesnika koji su ostali u ispitivanju i dalje su bili u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) bolesnika nastavilo imati klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost višestrukih doza lijeka Humira ispitivane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa srednje teškim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3).

U ispitivanju UC-I, 390 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su tako da primaju ili placebo u nultom tjednu i u drugom tjednu, lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu ili lijek Humira u dozi 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. Nakon drugog tjedna, bolesnici u obje skupine liječene adalimumabom primali su 40 mg svaki drugi tjedan. Klinička remisija (definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1) ocjenjivala se u osmom tjednu.

U ispitivanju UC-II, 248 bolesnika primalo je lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu, 80 mg u drugom tjednu i zatim 40 mg svaka dva tjedna, a 246 bolesnika primalo je placebo. Klinički rezultati ocjenjivali se se radi određivanja indukcije remisije u osmom tjednu i održavanja remisije u 52. tjednu.

Bolesnici koji su primili indukciju lijekom Humira u dozi od 160/80 mg u osmom su tjednu postigli kliničku remisiju u značajno većem postotku u odnosu na placebo i u ispitivanju UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u ispitivanju UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U ispitivanju UC-II, među onima koji su uz lijek Humira bili u remisiji u osmom tjednu, njih 21/41 (51%) bilo je u remisiji u 52. tjednu.

Rezultati za ukupnu populaciju iz ispitivanja UC-II prikazani su u Tablici 24.

Tablica 24

Odgovor, remisija i cijeljenje sluznice u Ispitivanju UC-II (postotak bolesnika)

 

Placebo

Humira 40 mg

 

 

svaki drugi tjedan

52. tjedan

N=246

N=248

Klinički odgovor

18%

30%*

Klinička remisija

9%

17%*

Cijeljenje sluznice

15%

25%*

Bolesnici u remisiji bez primjene steroida ≥ 90

6%

13%*

danaa

(N=140)

(N=150)

8. i 52. tjedan

 

 

Održani odgovor

12%

24%**

Održana remisija

4%

8%*

Održano cijeljenje sluznice

11%

19%*

Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1;

Klinički odgovor je postignut ako je ostvareno smanjenje Mayo rezultata u odnosu na početne vrijednosti od ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

*p<0,05 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

**p<0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Od bolesnika koji su imali odgovor u 8. tjednu, 47% ih je postiglo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je imalo zacjeljivanje sluznice, dok ih je u 52. tjednu 20% bilo u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana.

Oko 40% bolesnika u ispitivanju UC-II nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom

TNF-a infliksimabom. Djelotvornost adalimumaba je u tih bolesnika smanjena u odnosu na bolesnike koji nisu prethodno liječeni antagonistima TNF-a. Među bolesnicima koji nisu imali uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistima TNF-a remisiju je u 52. tjednu postiglo 3% u skupini koja je primala placebo i 10% u skupini koja je primala adalimumab.

Bolesnici iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost prijeći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema djelomičnom Mayo rezultatu.

Stope hospitalizacije

Tijekom 52 tjedna ispitivanja UC-I i UC-II, zamijećene su niže stope hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacija povezanih s UC-om u skupini liječenoj adalimumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Broj hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka u skupini liječenoj adalimumabom bio je 0,18 po bolesnik-godini u odnosu na 0,26 po bolesnik-godini u skupini koja je primala placebo, a odgovarajuće vrijednosti za hospitalizaciju povezanu s UC-om bile su 0,12 po bolesnik-godini u odnosu na 0,22 po bolesnik-godini.

Kvaliteta života

U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom rezultiralo je poboljšanjem rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

Uveitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući bolesnike s izoliranim anteriornim uveitisom, u dvama randomiziranim, dvostruko maskiranim, placebom kontroliranim ispitivanjima (UV I i II). Bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 bolesnika s aktivnim uveitisom unatoč liječenju kortikosteroidima

(oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje 2 tjedna primali standardiziranu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. tjedna.

Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 bolesnika s neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno kronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od

10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. tjedna.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'.

Neuspjeh liječenja definirao se višekomponentnim ishodom koji se temeljio na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stupnju prema broju stanica u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stupnju prema zamućenju staklovine (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigiranoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz obaju ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih lijekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 25). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan učinak lijeka Humira na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 1).

Tablica 25

Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza

N

Neuspjeh

Medijan

HRa

95% CI

P-vrijednost b

Liječenje

 

N (%)

vremena do

 

za HRa

 

 

 

 

neuspjeha

 

 

 

 

 

 

(mjeseci)

 

 

 

Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV I

 

Primarna analiza (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

< 0,001

Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV II

 

Primarna analiza (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

45 (39,1)

NPc

0,57

0,39; 0,84

0,004

Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurirani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a.HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

b.Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.

c.NP = ne može se procijeniti. Manje od polovice bolesnika pod rizikom imalo je događaj.

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u

6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II)

STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA (%)

VRIJEME (MJESECI)

Ispitivanje UV I

Liječenje

Placebo

Adalimumab

STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA(%)

VRIJEME (MJESECI)

Ispitivanje UV II

Liječenje

Placebo

Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom).

U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

Kvaliteta života

U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi s obzirom na funkcioniranje povezano s vidom koje su prijavljivali bolesnici. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opći vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I te za opći vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Učinci povezani s vidom koji nisu brojčano išli u prilog lijeku Humira bili su učinci na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno učinci na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Stvaranje protutijela na adalimumab povezano je s bržim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba. Nema očite korelacije prisutnosti protutijela na adalimumab s pojavom štetnih događaja.

U bolesnika u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6. i 12. mjeseca terapije u više vremenskih točaka vršene su pretrage kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima, protutijela na adalimumab nađena su u 5,5% (58/1053) bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji istodobno nisu primali metotreksat incidencija je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u skupini bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, protutijela na adalimumab identificirana su u 15,8% (27/171) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 25,6% (22/86), u usporedbi s 5,9% (5/85) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom, protutijela na adalimumab identificirana su u 10,9% (5/46) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 13,6% (3/22), u usporedbi s 8,3% (2/24) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika sa psorijatičnim artritisom protutijela na adalimumab nađena su u 38/376 ispitanika (10%) liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno uzimali metotreksat incidencija protutijela na adalimumab bila je 13,5% (24/178 ispitanika), u usporedbi sa 7% (14/198 ispitanika) u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom protutijela na adalimumab nađena su u 17/204 (8,3%) ispitanika koji su primali adalimumab. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat pojavnost protutijela na adalimumab protutijela bila je 16/185 (8,6%) u usporedbi s 1/19 (5,3%) bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s Crohnovom bolešću protutijela na adalimumab nađena su u 7/269 (2,6%) ispitanika i u 19/487 (3,9%) ispitanika s ulceroznim kolitisom.

U odraslih bolesnika sa psorijazom protutijela na adalimumab nađena su u 77/920 ispitanika (8,4%) liječenih adalimumabom kao monoterapijom.

U odraslih bolesnika s plak psorijazom dugotrajno liječenih monoterapijom adalimumabom koji su sudjelovali u ispitivanju prekida i ponovnog uvođenja terapije, razina protutijela na adalimumab nakon ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2,3%) bila je slična razini zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1,9%).

U pedijatrijskih bolesnika s psorijazom, protutijela na adalimumab nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg.

U bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, protutijela na adalimumab nađena su u

10/99 ispitanika (10,1%) liječenih adalimumabom.

U bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, stopa stvaranja protutijela na adalimumab u bolesnika koji primaju adalimumab bila je 3,3%.

U bolesnika s neinfektivnim uveitisom, protutijela na adalimumab nađena su u 4,8% (12/249) bolesnika liječenih adalimumabom.

Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije prikladno uspoređivati razine protutijela kod različitih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Humira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa i neinfektivnog uveitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od

40 mg bila je 64% u tri ispitivanja. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg /ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) u dobi od 4 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od

20. do 48. tjedna) bila je 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

U bolesnika s poliartikularnim JIA u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. tjednu) bila je

8,8 ± 6,6 µg/ml za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 µg/ml uz istodobnu primjenu metotreksata.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. tjednu iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svaki tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. tjedna iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s Crohnovom bolešću, nakon udarne doze od 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 40 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml, odnosno 12 μg/ml ako je udarna doza bila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu. U bolesnika s Crohnovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg svaki drugi tjedan, prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 7 μg/ml.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 g/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 g/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 g/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 g/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz

52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s ulceroznim kolitisom, nakon udarne doze od 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

U bolesnika s uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultom tjednu nakon čega slijedi

40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, čini se da spol i dob bolesnika imaju minimalan učinak na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s

mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Humira nije ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti provedena na makaki majmunima s dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna u skupini) nisu pokazala znakove oštećenja fetusa uslijed primjene adalimumaba. Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procjena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za protutijelo s ograničenom križnom reaktivnošću s TNF-om glodavaca, odnosno stvaranjem neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol

citratna kiselina hidrat natrijev citrat

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

polisorbat 80 natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica lijeka Humira može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C u trajanju do 14 dana. Štrcaljku ili brizgalicu mora se zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 14 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

1 napunjena štrcaljka (0,8 ml sterilne otopine) s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

2 napunjene štrcaljke (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

4 napunjene štrcaljke (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

6 napunjenih štrcaljki (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki sa štitnikom za iglu

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I) sa štitnikom za iglu za primjenu u bolnicama i od strane njegovatelja. Štrcaljka je izrađena od stakla tipa I, s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu (0,8 ml sterilne otopine) u blisteru, i 1 jastučić natopljen alkoholom.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu od strane bolesnika koja sadrži napunjenu štrcaljku. Štrcaljka koja se nalazi unutar brizgalice je izrađena od stakla tipa I, s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

1 napunjena brizgalica (0,8 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom, u blisteru.

2 napunjene brizgalice (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

4 napunjene brizgalice (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

6 napunjenih brizgalica (0,8 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Humira ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/03/256/002

EU/1/03/256/003

EU/1/03/256/004

EU/1/03/256/005

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki sa štitnikom za iglu EU/1/03/256/006

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

EU/1/03/256/007

EU/1/03/256/008

EU/1/03/256/009

EU/1/03/256/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08. rujna 2003.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka s jednokratnom dozom od 0,4 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica s jednokratnom dozom od 0,4 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protutijelo, eksprimirano u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

U kombinaciji s metotreksatom, Humira je indicirana za:

liječenje umjereno teškog do teškog oblika reumatoidnog artritisa u aktivnoj fazi u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti, uključujući metotreksat, nije postignut zadovoljavajući odgovor.

liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni metotreksatom.

Humira se može davati i kao monoterapija ako bolesnik ne podnosi metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije prikladna.

Radiološke su pretrage pokazale da Humira usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju kada se uzima u kombinaciji s metotreksatom.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Humira je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih u kojih prethodnim liječenjem jednim ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije postignut zadovoljavajući odgovor. Humira se može davati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za

djelotvornost monoterapije vidjeti dio 5.1). Humira nije ispitivana u bolesnika mlađih od 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Humira je indicirana za liječenje aktivnog artritisa povezanog s entezitisom u bolesnika u dobi od

6 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Humira je indicirana za liječenje teškog oblika aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a

Humira je indicirana za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza

AS-a kod odraslih, ali s objektivnim znakovima upale u obliku povišenog C-reaktivnog proteina

(CRP) i/ili nalaza magnetne rezonance (MRI), u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) ili koji ih ne podnose.

Psorijatični artritis

Humira je indicirana za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor. Pokazalo se da Humira smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova mjerene radiološki u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) te da popravlja funkciju zglobova.

Psorijaza

Humira je indicirana za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsko liječenje.

Plak psorijaza u djece

Humira je indicirana za liječenje teške kronične plak psorijaze u djece i adolescenata u dobi od 4 ili više godina u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Crohnova bolest

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika u kojih unatoč prethodnom potpunom i odgovarajućem tijeku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod bolesnika koji ih ne podnose ili im je takva terapija kontraindicirana.

Crohnova bolest u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili u onih koji ne podnose ili u kojih su takve vrste terapija kontraindicirane.

Ulcerozni kolitis

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Humira je indicirana za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili u kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Humira moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Humira indicirana. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju s odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji se liječe lijekom Humira treba dati posebnu Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici ubrizgavanja injekcija, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira ako njihov liječnik procijeni da je to moguće provesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tijekom liječenja lijekom Humira potrebno je prilagoditi ostalu istodobno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulirajuće lijekove).

Doziranje

Reumatoidni artritis

U odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom. Za vrijeme liječenja lijekom Humira treba nastaviti primjenu metotreksata.

Za vrijeme liječenja lijekom Humira može se nastaviti s davanjem glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili analgetika. Za informacije o istodobnoj primjeni s antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, u nekih bolesnika u kojih je došlo do slabljenja odgovora na liječenje možda će biti korisno povećati dozu adalimumaba na 40 mg svaki tjedan.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Prekid terapije

Možda će biti potrebno prekinuti terapiju, primjerice prije kirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci upućuju na to da je ponovno uvođenje lijeka Humira nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo jednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim sigurnosnim profilom kao i primjena prije prekida terapije.

Ankilozantni spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a te psorijatični artritis

U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS- a te u bolesnika sa psorijatičnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Psorijaza

U odraslih bolesnika preporučena početna doza lijeka Humira je 80 mg supkutano, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svaka dva tjedna, počevši jedan tjedan nakon početne doze.

U slučaju da ni nakon 16 tjedana nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16 tjedana, možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svaki tjedan. Potrebno je vrlo pažljivo procijeniti koristi i rizike kontinuiranog liječenja lijekom Humira jednom tjedno u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se s povećanjem učestalosti doziranja postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom može smanjiti na 40 mg svaka dva tjedna.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvoga dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dva tjedna kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dva tjedna kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svaki tjedan. Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svaki tjedan (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom

Crohnovom bolešću je 80 mg u nultom tjednu, praćena dozom od 40 mg u drugom tjednu. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, uz napomenu da je rizik od razvoja nuspojava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je bolesnik prestao uzimati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Humira se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Humira kad je prekid terapije trajao duže od 8 tjedana.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Nekim bolesnicima koji ne odgovore na terapiju do 4. tjedna mogao bi koristiti nastavak terapije održavanja do 12. tjedna. U slučaju da niti u tom vremenskom razdoblju nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu. Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 tjedana liječenja. U bolesnika u kojih u ovom razdoblju ne bude odgovora, liječenje lijekom Humira ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje lijekom Humira može se započeti u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulacijskim lijekovima.

Doza istodobno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkom praksom, počevši dva tjedna nakon započinjanja liječenja lijekom Humira.

Preporučuje se svake godine ocijeniti omjer koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja

(vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za

doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 2 do 12 godina

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2-12 godina je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 20 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 2 do manje od 4 godine) i do maksimalne pojedinačne doze od

40 mg adalimumaba (za bolesnike u dobi od 4 do 12 godina) primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika. Za bolesnike kojima treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s 40 mg/0,8 ml za pedijatrijsku uporabu. Za informacije o doziranju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2-12 godina, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Humira 40 mg/0,8 ml otopinu za injekciju za pedijatrijsku uporabu.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 13 i više godina

U bolesnika u dobi od 13 godina i starijih primjenjuje se doza od 40 mg svaki drugi tjedan, bez obzira na tjelesnu površinu.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u bolesnika mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Artritis povezan s entezitisom

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 godina i starije je 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne pojedinačne doze od 40 mg adalimumaba primijenjene svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Volumen za injekciju se određuje na temelju visine i težine bolesnika. Za bolesnike u kojih treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s 40 mg/0,8 ml za pedijatrijsku uporabu. Za informacije o doziranju u pedijatrijskih bolesnika, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Humira 40 mg/0,8 ml otopinu za injekciju za pedijatrijsku uporabu.

Humira nije ispitivana u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom mlađih od 6 godina.

Plak psorijaza u djece

Preporučena doza lijeka Humira je 0,8 mg po kg tjelesne težine (do maksimalno 40 mg po dozi), a primjenjuje se supkutano, jednom tjedno za prve dvije doze, a zatim svaki drugi tjedan. Ako bolesnik ne postigne terapijski odgovor unutar 16 tjedana, nastavak liječenja nakon tog razdoblja potrebno je pomno razmotriti.

Ako je indicirano ponovno liječenje lijekom Humira, potrebno je pridržavati se gore navedenih smjernica za doziranje i trajanje liječenja.

Sigurnost lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom ocjenjivala se tijekom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Volumen za injekciju određuje se na temelju bolesnikove tjelesne težine. Za bolesnike u kojih treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s 40 mg/0,8 ml za pedijatrijsku uporabu. Za informacije o doziranju u pedijatrijskih bolesnika, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Humira 40 mg/0,8 ml otopinu za injekciju za pedijatrijsku uporabu.

Adolescentni gnojni hidradenitis (u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg)

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira u tih bolesnika utvrđeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultom tjednu, nakon koje se primjenjuje doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od prvog tjedna, supkutanom injekcijom.

U adolescentnih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan, može se razmotriti povećanje učestalosti doziranja na 40 mg svaki tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohnova bolest u djece

Crohnova bolest u djece tjelesne težine < 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 40 mg u nultom tjednu i 20 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 80 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao dvije injekcije u jednom danu) i 40 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 20 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 20 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Crohnova bolest u djece tjelesne težine ≥ 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 160 mg u nultom tjednu (lijek se može dati kao četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije injekcije na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja

učestalosti doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

U slučaju da nema odgovora na liječenje do 12. tjedna, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Ulcerozni kolitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 4 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući ankilozantni spondilitis

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece u indikacijama ankilozantnog spondilitisa i psorijatičnog artritisa.

Uveitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 2 do 17 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Cjelovite upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku.

Za bolesnike kojima treba primijeniti manje od pune doze od 40 mg dostupna je bočica s 40 mg za pedijatrijsku uporabu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti u bolesničkom kartonu.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Humira (vidjeti Druge oportunističke

infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Humira mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje i aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio

4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Humira u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Humira. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja lijekom Humira ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom

Humira pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Humira zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka

Humira. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući lijek Humira, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Humira mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Humira i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući lijek Humira, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s lijekom Humira koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene lijeka Humira. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom lijeka Humira javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Humira. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Humira ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, stvaranje (nastanak) modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećeno je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih lijekom Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Humira.

Bolesnici koji primaju lijek Humira mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih lijekom Humira. Zato se bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Humira mora davati oprezno. Primjena lijeka Humira je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3).

Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Humira.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Humira mogu se razviti autoimuna protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija

(vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima lijekom Humira veća je u osoba starijih od

65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tijekom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali lijek Humira kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada se Humira davala zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivala kao monoterapija. Primjena lijeka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “ Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi izričito se preporučuje da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te da je nastave koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka

Humira.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti lijeku Humira za vrijeme trudnoće.

Razvojna toksičnost ispitivana je kod majmuna, ali nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imune odgovore novorođenčeta. Zbog toga se primjena adalimumaba u trudnica ne preporučuje.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se adalimumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon gutanja.

Budući da se ljudski imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, ne smije se dojiti najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Humira može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Humira mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Humira je ispitivana u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

(poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala su 6089 bolesnika liječenih lijekom Humira i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali lijek Humira, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz lijek Humira prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene lijeka Humira također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskoj populaciji

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 1 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uključene su one najučestalije primijećene kod različitih indikacija. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

 

 

Tablica 1

 

 

Nuspojave

 

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije*

vrlo često

infekcije dišnih putova (uključujući infekcije donjih i

 

 

gornjih dišnih putova, pneumoniju, sinusitis, faringitis,

 

 

nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu virusom

 

 

herpesa)

 

često

sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i

 

 

gripu),

 

 

intestinalne infekcije (uključujući virusni

 

 

gastroenteritis),

 

 

infekcije kože i mekog tkiva (uključujući paronihiju,

 

 

celulitis, impetigo, nekrotizirajući fasciitis i herpes

 

 

zoster),

 

 

infekcije uha,

 

 

infekcije usne šupljine (uključujući herpes simpleks,

 

 

herpes usne šupljine i infekcije zuba),

 

 

infekcije reproduktivnog sustava (uključujući

 

 

vulvovaginalne mikoze),

 

 

infekcije mokraćnog sustava (uključujući

 

 

pijelonefritis),

 

 

gljivične infekcije

 

manje često

infekcije zglobova

 

 

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

 

 

oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući

 

 

kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekciju

 

 

kompleksom mycobacterium avium),

 

 

bakterijske infekcije,

 

 

infekcije oka,

 

 

divertikulitis1)

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

često

rak kože, isključujući melanom (uključujući

nespecificirane

 

bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih

novotvorine (uključujući

 

stanica),

 

 

ciste i polipe)*

 

benigne neoplazme

 

manje često

limfom**,

 

 

novotvorine na solidnim organima (uključujući rak

 

 

dojke, novotvorine na plućima i štitnjači),

 

 

melanom**

 

rijetko

leukemija1)

 

nepoznato

hepatosplenični T-stanični limfom1)

 

 

karcinom Merkelovih stanica (neuroendokrini

 

 

karcinom kože)1)

 

 

 

Poremećaj krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija (uključujući neutropeniju i

sustava*

 

agranulocitozu),

 

često

anemija

 

leukocitoza,

 

 

 

manje često

trombocitopenija

 

idiopatska trombocitopenična purpura

 

rijetko

 

pancitopenija

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

često

preosjetljivost,

sustava*

 

alergije (uključujući sezonske alergije)

 

manje često

sarkoidoza1),

 

 

vaskulitis

 

rijetko

anafilaksa1)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

povišena razina lipida

prehrane

često

hipokalijemija,

 

 

 

povišene razine mokraćne kiseline,

 

 

abnormalna razina natrija u krvi,

 

 

hipokalcijemija,

 

 

hiperglikemija,

 

 

hipofosfatemija,

 

 

dehidracija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

često

promjene raspoloženja (uključujući depresiju),

 

 

anksioznost,

 

 

nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

vrlo često

glavobolja

sustava*

često

parestezije (uključujući hipoesteziju),

 

 

 

migrena,

 

 

kompresija korijena živca

 

manje često

cerebrovaskularni događaj1),

 

 

tremor,

 

 

neuropatija

 

 

 

rijetko

multipla skleroza,

 

 

demijelinizirajući poremećaji (npr. optički neuritis,

 

 

Guillain-Barréov sindrom) 1)

 

 

 

Poremećaji oka

često

oštećenje vida,

 

 

konjunktivitis,

 

 

blefaritis,

 

 

oticanje očiju

 

manje često

diplopija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

gluhoća,

 

 

tinitus

 

 

 

Srčani poremećaji*

često

tahikardija

 

manje često

infarkt miokarda1),

 

 

aritmija,

 

 

kongestivno zatajenje srca

 

rijetko

zastoj srca

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija,

 

 

navale crvenila,

 

 

hematomi

 

manje često

aneurizma aorte,

 

 

okluzije arterijskih žila,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Poremećaji dišnog

često

astma,

sustava, prsišta i

 

dispneja,

sredoprsja*

 

kašalj

 

manje često

plućna embolija1),

 

 

intersticijska plućna bolest,

 

 

kronična opstruktivna plućna bolest,

 

 

pneumonitis

 

 

pleuralna efuzija1)

 

rijetko

plućna fibroza1)

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

bol u abdomenu,

sustava

 

mučnina i povraćanje

 

često

krvarenje u probavnom sustavu,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofagusna refluksna bolest,

 

 

sicca sindrom

 

manje često

pankreatitis,

 

 

disfagija,

 

 

 

 

edem lica

 

rijetko

intestinalna perforacija1)

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči*

vrlo često

povišeni jetreni enzimi

 

manje često

kolecistitis i kolelitijaza,

 

 

steatoza jetre,

 

 

povišen bilirubin

 

rijetko

hepatitis

 

 

reaktivacija hepatitisa B1)

 

 

autoimuni hepatitis1)

 

nepoznato

zatajenje jetre1)

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

osip (uključujući eksfolijativni osip)

potkožnog tkiva

često

pogoršanje ili nova pojava psorijaze (uključujući

 

 

 

palmoplantarnu pustuloznu psorijazu)1),

 

 

urtikarija,

 

 

stvaranje modrica (uključujući purpuru),

 

 

dermatitis (uključujući ekcem),

 

 

pucanje noktiju,

 

 

pojačano znojenje (hiperhidroza),

 

 

alopecija1),

 

 

pruritus

 

manje često

noćno znojenje,

 

 

ožiljci

 

rijetko

multiformni eritem1),

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom1),

 

 

angioedem1),

 

 

kutani vaskulitis1)

 

nepoznato

pogoršanje simptoma dermatomiozitisa1)

 

 

 

Poremećaji mišićno-

vrlo često

mišićno-koštana bol

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

često

spazmi mišića (uključujući povećanje razine kreatin

 

 

fosfokinaze)

 

manje često

rabdomioliza,

 

 

sistemski lupus eritematosus

 

rijetko

sindrom sličan lupusu1)

 

 

 

Poremećaji bubrega i

često

oštećenje funkcije bubrega,

mokraćnog sustava

 

hematurija

 

manje često

nokturija

 

 

 

 

 

Poremećaji

manje često

erektilna disfunkcija

reproduktivnog sustava i

 

 

dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

reakcije na mjestu primjene (uključujući eritem na

na mjestu primjene*

često

mjestu primjene)

 

bol u prsištu,

 

 

 

 

edem

 

manje često

pireksija1)

 

upala

 

 

 

 

 

Pretrage*

često

poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući

 

 

produljenje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog

 

 

vremena),

 

 

pozitivan nalaz testa na autoprotutijela (uključujući

 

 

protutijela na dvolančanu DNK),

 

 

povišena laktat dehidrogenaza u krvi

 

 

 

Ozljede, trovanja i

često

otežano cijeljenje

proceduralne

 

 

komplikacije

 

 

* detaljnije informacije mogu se pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžetke ispitivanja

1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s gnojnim hidradenitisom liječenih jednom tjedno bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Uveitis

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s uveitisom liječenih svaki drugi tjedan bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, reakcije na mjestu primjene (eritem i/ili svrbež, krvarenje, bol ili oticanje) pojavile su se u 12,9% bolesnika liječenih lijekom Humira u usporedbi sa 7,2% bolesnika koji su dobivali placebo ili aktivni kontrolni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcija na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, stopa infekcija bila je 1,51 po bolesnik- godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 1,46 po bolesnik-godini u bolesnika koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek. To su bili pretežito nazofaringitis, infekcija gornjeg dišnog sustava i sinusitisa. Većina bolesnika nastavila je primjenjivati lijek Humira nakon što je infekcija izliječena.

Incidencija ozbiljnih infekcija bila je 0,04 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih lijekom Humira,

odnosno 0,03 po bolesnik-godini u onih koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek.

U kontroliranim i otvorenim ispitivanjima lijeka Humira u odraslih i djece zabilježene su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom), među kojima i tuberkuloza (uključujući njezin milijarni oblik i izvanplućne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze dijagnosticirana je u prvih osam mjeseci liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog oblika bolesti.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U 249 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 655,6 bolesnik-godina tijekom ispitivanja lijeka Humira u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom) nisu primijećene zloćudne bolesti. Dodatno, nisu primijećene zloćudne bolesti u 192 pedijatrijska bolesnika s izloženošću od 498,1 bolesnik-godina u ispitivanjima lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću. Zloćudne bolesti nisu primijećene ni u 77 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 80,0 bolesnik-godina u ispitivanju lijeka Humira provedenom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom.

U kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja terapije lijekom Humira koja su trajala barem 12 tjedana u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, psorijatičnim artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primijećene su zloćudne bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, u stopi od

6,8 (4,4; 10,5) na 1000 bolesnik-godina (interval pouzdanosti 95%) u 5291 bolesnika liječenog lijekom Humira, naspram 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 bolesnik-godina u 3444 bolesnika iz kontrolne skupine (medijan trajanja terapije bio je 4,0 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom Humira i 3,8 mjeseci u kontrolnoj skupini bolesnika). Stopa nemelanomskih tumora kože (interval pouzdanosti 95%) bila je 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini bolesnika. Od tih tumora kože, karcinom skvamoznih stanica javljao se (interval pouzdanosti 95%) u stopi od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 bolesnik- godina u bolesnika liječenih lijekom Humira i u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini. Limfomi su se javljali u stopi (interval pouzdanosti 95%) od 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno u stopi od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini.

Kada se objedine rezultati kontroliranih dijelova tih ispitivanja te otvorenih produžetaka ispitivanja koji su u tijeku ili dovršeni, s ukupno 6427 bolesnika i više od 26 439 bolesnik-godina terapije te medijanom trajanja od 3,3 godine, primijećena stopa zloćudnih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, iznosi približno 8,5 na 1000 bolesnik-godina. Primijećena stopa nemelanomskih tumora kože je približno 9,6 na 1000 bolesnik-godina, a limfoma 1,3 na 1000 bolesnik-godina.

Nakon stavljanja lijeka u promet, od siječnja 2003. godine do prosinca 2010. godine, pretežito u bolesnika s reumatoidnim artritisom, prijavljena je stopa zloćudnih bolesti od približno 2,7 na 1000 bolesnik-godina liječenja. Prijavljene stope nemelanomskih tumora kože i limfoma bile su oko 0,2 odnosno 0,3 na 1000 bolesnik-godina liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih adalimumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

U ispitivanjima (I – V) kod reumatoidnog artritisa, uzorci seruma bolesnika u više su vremenskih točaka testirani na prisutnost autoprotutijela. U tim ispitivanjima, u 11,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 8,1% bolesnika koji su primali placebo i aktivni kontrolni lijek i koji su prije početka

liječenja imali negativan titar antinuklearnih protutijela zabilježen je pozitivan titar nakon 24 tjedna primjene lijeka. Klinički simptomi koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su u dva od ukupno 3441 bolesnika liječenog lijekom Humira iz svih ispitivanja reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. Ti su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja. Ni u jednog bolesnika nije se razvio lupusni nefritis niti su se pojavili simptomi u središnjem živčanom sustavu.

Hepatobilijarni događaji

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 104 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) zabilježeno je u 3,7% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s artritisom povezanim s entezitisom, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeno je u 6,1% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,3% bolesnika iz kontrolne skupine. Većinom je povišenje ALT-a zabilježeno pri istodobnoj primjeni s metotreksatom. Nije zabilježeno povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN u ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do <4 godine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 52 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥3 x GGN zabilježeno je u 0,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,9% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Chronovom bolešću, koje je ocijenilo djelotvornost i sigurnost dvaju režima terapije održavanja dozom prilagođenom tjelesnoj težini nakon indukcijske terapije prilagođene tjelesnoj težini do 52 tjedna liječenja, povišenje ALT-a ≥ 3 x GGN javilo se u 2,6% (5/192) bolesnika, od kojih je njih četvero na početku liječenja bilo izloženo istodobnoj terapiji imunosupresivima.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s plak psorijazom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 12 do 24 tjedna, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 1,8% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,8% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, nisu primijećena povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početna doza od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u

2. tjednu, a zatim 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna) u bolesnika s gnojnim hidradenitisom, uz kontrolno razdoblje u trajanju od 12 do 16 tjedana, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 80 mg u nultom tjednu, nakon kojih slijede doze od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna) u bolesnika s uveitisom u trajanju do 80 tjedana, uz medijan izloženosti od 166,5 dana u bolesnika liječenih lijekom Humira te 105,0 dana u bolesnika iz kontrolne skupine, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 2,4% bolesnika liječenih lijekom Humira i 2,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, bolesnici s povišenim razinama ALT-a nisu imali simptome i u većini slučajeva povišenje je bilo prolazno i riješilo se nastavkom liječenja. Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet zaprimljene su prijave zatajenja jetre kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi zatajenju jetre, kao što su hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis, u bolesnika koji su primali adalimumab.

Istodobna primjena azatioprina/6-merkaptopurina

U ispitivanjima kod Crohnove bolesti u odraslih, kod kombinacije lijeka Humira i azatioprina/6-merkaptopurina primijećene su veće incidencije nuspojava povezanih sa zloćudnim bolestima i ozbiljnim infekcijama nego kod primjene samo lijeka Humira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). ATK oznaka: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja lijekom Humira u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon uzimanja lijeka Humira. Bolesnici liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom primijećeno je naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα.

Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene lijeka Humira od 40 mg/0,4 ml ocjenjivala se u dvama randomiziranim, aktivnim lijekom kontroliranim, jednostruko slijepim, ukriženim ispitivanjima s dva razdoblja.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna dobivali lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom (jedan tjedan Humira, drugi tjedan placebo), ili svaki tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg lijeka Humira svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg lijeka Humira ili placebo (jedan tjedan 40 mg lijeka Humira, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se Humira u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata.

Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg lijeka Humira svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem se Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od ≥18 godina. Uključeni bolesnici su ili već tada primali lijek Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml i ocijenili prosječnu bol na mjestu primjene kao najmanje 3 cm (prema vizualnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale, VAS] od 0-10 cm) ili prethodno nisu primali biološke lijekove i započeli su liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml.

Bolesnici su bili randomizirani za primanje jednokratne doze lijeka Humira od 40 mg/0,8 ml ili 40 mg/0,4 ml, nakon koje su pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.

Primarni ishod ispitivanja RA I, II i III te sekundarni ishod ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 tjedana liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatni primarni ishod ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radioloških nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života. Primarni ishod u ispitivanjima RA VI i VII bila je bol na mjestu injiciranja neposredno nakon injekcije, ocijenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih lijekom Humira u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2

ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom (postotak bolesnika)

Odgovor

Ispitivanje RA Ia**

Ispitivanje RA IIa**

Ispitivanje RA IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mjeseci

3.3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mjeseci

ND

ND

ND

ND

4,5%

23,2%

aIspitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon

24 tjedna i nakon 52 tjedna

b40 mg lijeka Humira primijenjenog svaki drugi tjedan

cMTX = metotreksat

**p<0,01, Humira u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti

(HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana primjene lijeka Humira u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43

(53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, ACR 20 odgovor u bolesnika liječenih lijekom Humira uz standardnu skrb bio je

statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom lijeka Humira i metotreksata tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna liječenja (Tablica 3).

Tablica 3

ACR odgovori u ispitivanju RA V

(postotak bolesnika)

Odgovor

MTX

Humira

Humira/ MTX

p-vrijednosta

p-vrijednostb

p-vrijednostc

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

104 tjedna

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

104 tjedna

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

52 tjedna

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

104 tjedna

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U test

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika (74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (DAS28 [CRP] <2,6) u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju lijekom Humira. Kombinirana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i lijekom Humira (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju lijekom Humira ili liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je

10 godina liječenja lijekom Humira. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

Radiološki odgovor

U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je

promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnih prostora. Radiološki nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata pokazali su znatno sporiju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom tijekom 6 i

12 mjeseci (vidjeti Tablicu 4).

Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su uzimali lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

Tablica 4

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX - Humira/MTX

p-vrijednost

 

MTXa

40 mg svaka

(95% interval pouzdanostib)

 

 

 

dva tjedna

 

 

ukupan zbroj bodova

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

<0,001c

prema Sharpu

 

 

 

 

rezultat za eroziju

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

<0,001

JSNd rezultat

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

ametotreksat

brazlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene ukupnog zbroja bodova na razini intervala pouzdanosti od 95%

cna osnovi analize ranga

dsuženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 5).

Tablica 5

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

p-vrijednosta

p-vrijednostb

p-vrijednostc

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

 

(95% interval

(95% interval

(95% interval

 

 

 

 

pouzdanosti)

pouzdanosti)

pouzdanosti)

 

 

 

ukupan zbroj

 

 

 

 

 

 

bodova

5,7

3,0 (1,7 – 4,3)

1,3

<0,001

0,0020

<0,001

prema

(4,2 – 7,3)

(0,5 – 2,1)

 

 

 

 

Sharpu

 

 

 

 

 

 

rezultat za

3,7

1,7 (1,0 – 2,4)

0,8

<0,001

0,0082

<0,001

eroziju

(2,7 – 4,7)

(0,4 – 1,2)

 

 

 

 

JSN rezultat

2,0

1,3 (0,5 – 2,1)

0,5 (0 – 1,0)

<0,001

0,0037

0,151

(1,2 – 2,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom

Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju lijekom Humira (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju lijekom Humira te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire,

HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bio i unaprijed određen primarni ishod nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. Nakon 6 mjeseci praćenja, u sva četiri ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti pri svim dozama/režimima davanja lijeka Humira nego kod placeba, a identičan je nalaz primijećen i nakon 52 tjedna u ispitivanju RA III. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl. Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

U ispitivanju RA III, kod većine koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete

života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

Bol na mjestu primjene

Na temelju objedinjenih podataka iz ukriženih ispitivanja RA VI i VII utvrđena je statistički značajna razlika u boli na mjestu injiciranja neposredno nakon primjene između lijeka Humira u dozi od

40 mg/0,8 ml i lijeka Humira u dozi od 40 mg/0,4 ml (srednja vrijednost od 3,7 cm u odnosu na 1,2 cm prema VAS ljestvici od 0-10 cm, P <0,001). To je predstavljalo medijan smanjenja boli na mjestu injiciranja od 84%.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u dvama ispitivanjima (pJIA I i II) u djece s aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tijekom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni

oligoartritis).

pJIA-I

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od

4-17 godina) s poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja bolesnici su podijeljeni u dvije skupine, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i ona koja nije (označena s ne- MTX). Bolesnici u ne-MTX skupini ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dva tjedna prije uzimanja ispitivanog lijeka. Bolesnici su i dalje uzimali stabilne doze NSAIL-a i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m2 lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg lijeka Humira, svaki drugi tjedan kroz 16 tjedana. Raspored bolesnika prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tijekom ove faze prikazan je u Tablici 6.

Tablica 6

Raspored bolesnika prema dobi i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

Dobne skupine

Početni broj bolesnika n (%)

Minimalna doza, medijan

 

 

doze i maksimalna doza

4 do 7 godina

31 (18,1)

10, 20 i 25 mg

8 do 12 godina

71 (41,5)

20, 25 i 40 mg

13 do 17 godina

69 (40,4)

25, 40 i 40 mg

Bolesnici koji su u 16. tjednu pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizirani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24 mg/m2 lijeka Humira, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svaki drugi tjedan kroz 32 tjedna ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti definirana je pogoršanjem od ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, ≥ 2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od 30% u najviše 1 od 6 kriterija. Nakon 32 tjedna, odnosno nakon reaktivacije bolesti, bolesnici su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

Tablica 7

Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

Skupina

 

MTX

Bez MTX-a

Faza

 

 

 

 

 

Otvorena uvodna –

 

 

 

 

 

16 tjedana

 

 

 

 

 

Pedijatrijski odgovor

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

ACR 30 (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi za

djelotvornost

 

Dvostruko slijepa –

Humira/MTX

 

Placebo/MTX

Humira

Placebo

32 tjedna

(N=38)

 

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Reaktivacija bolesti

36,8% (14/38)

 

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

pri kraju razdoblja od

 

 

 

 

 

32 tjednaa (n/N)

 

 

 

 

 

Medijan vremena do

>32 tjedna

 

20 tjedana

>32 tjedna

14 tjedana

reaktivacije bolesti

 

 

 

 

 

a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 nakon 48 tjedana terapije bili su značajno veći nego u skupini koja je uzimala placebo

bp=0,015 cp=0,031

Među bolesnicima koji su imali klinički odgovor u 16. tjednu (n=144), pedijatrijski odgovori ACR

30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su uzimali lijek Humira tijekom cijeloga ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

Ukupni odgovor na terapiju bio je uglavnom bolji i manje je bolesnika razvilo protutijela kada su bolesnici primali kombiniranu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzevši to u obzir, preporučuje se da se Humira daje u kombinaciji s metotreksatom, a monoterapija samo u onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

pJIA II

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od 20 mg, svaki drugi tjedan kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 tjedna. Tijekom ispitivanja, većina ispitanika je istodobno uzimala metotreksat, a nekolicina je prijavila primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

U 12. i 24. tjednu, pedijatrijski odgovor ACR30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na temelju zabilježenih podataka. Udio ispitanika s pedijatrijskim odgovorom ACR50/70/90 u 12. i 24. tjednu bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. tjednu (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 tjedana u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su primali lijek Humira kroz ovo vremensko razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 tjedana ili duže.

Artritis povezan s entezitisom

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Humira ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) s umjerenim artritisom povezanim s entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svaki drugi tjedan tijekom 12 tjedana. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m2 tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svaki drugi tjedan supkutano tijekom najviše 192 dodatna tjedna. Primarna mjera ishoda bio je postotak promjene početne vrijednosti do 12. tjedna u broju aktivnih zglobova s artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi s gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost), koji je postignut uz srednji postotak smanjenja od -62,6% (medijan postotka promjene -88,9%) u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira u usporedbi s -11,6% (medijan postotka promjene -50,0%) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u broju aktivnih zglobova s artritisom održalo se tijekom otvorenog razdoblja kroz 156. tjedana ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta s entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

U dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, kroz 24 tjedna ispitivano je djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 393 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI] bila je 6,3 u svim skupinama) koji nisu imali adekvatan

odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 bolesnika (20,1%) istodobno je bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 37 bolesnika (9,4%) glukokortikoidima. Nakon slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka Humira supkutano kroz dodatnih 28 tjedana. Ispitanici (n=215, 54,7%) koji nisu uspjeli postići ASAS 20 u 12., 16. ili 20. tjednu ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobivali su

40 mg adalimumaba supkutano svaki drugi tjedan. Prilikom analize dvostruko slijepog dijela ispitivanja oni su se smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju.

Rezultati većeg ispitivanja (AS I), u kojem je sudjelovalo 315 bolesnika, pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozantnog spondilitisa u bolesnika koji su primali lijek

Humira u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. To se poboljšanje prvi put uočilo u drugom tjednu i održalo se 24 tjedna (Tablica 8).

Tablica 8

Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod AS-a - ispitivanje I Smanjenje znakova i simptoma

Odgovor

Placebo

Humira

 

N=107

N=208

ASASa 20

 

 

2. tjedan

16%

42%***

12. tjedan

21%

58%***

24. tjedan

19%

51%***

ASAS 50

 

 

2. tjedan

3%

16%***

12. tjedan

10%

38%***

24. tjedan

11%

35%***

ASAS 70

 

 

2. tjedan

0%

7%**

12. tjedan

5%

23%***

24. tjedan

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

2. tjedan

4%

20%***

12. tjedan

16%

45%***

24. tjedan

15%

42%***

***, **Statistički značajno uz p<0,001, p<0,01 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom u 2., 12. i 24. tjednu

a Procjena kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

bBath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Bolesnicima koji su primili lijek Humira kvaliteta života se u 12. tjednu znatno popravila i održala do 24. tjedna prema upitniku SF36 i upitniku za ocjenu kvalitete života kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL).

Slični trendovi (ne svi statistički značajni) viđeni su i u manjem, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebom AS II, u kojem su sudjelovala 82 odrasla bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a

U jednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, kroz 12 tjedana ispitivalo se djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 185 bolesnika s aktivnim aksijalnim

spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a (srednja početna vrijednost aktivnost bolesti [engl.

Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI)] bila je 6,4 u skupini bolesnika koji su primali lijek Humira i 6,5 u skupini koja je primala placebo) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na ≥ 1 NSAIL-a ili ga nisu podnosili, ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-a.

Na početku je 33 bolesnika (18%) istodobno bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 146 (79%) NSAIL-ovima. Nakon dvostruko slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka Humira supkutano kroz dodatna 144 tjedna. Rezultati u 12. tjednu pokazali su značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza AS-a u bolesnika koji su liječeni lijekom Humira u odnosu na placebo (Tablica 9).

Tablica 9

Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod aksijalnog spondiloartritisa

Dvostruko slijepo

Placebo

Humira

Odgovor u 12. tjednu

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS djelomična remisija

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktivna bolest

4%

24%***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MR sakroilijakalnih zglobovad,i

-0,6

-3,2**

SPARCC MR kralježniced,j

-0,2

-1,8**

a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis

International Society)

bBath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

cRezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Score)

dSrednja promjena od početne vrijednosti

en=91 za placebo i n=87 za lijek Humira

fC-reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C-Reactive Protein) (mg/l)

gn=73 za placebo i n=70 za lijek Humira

hKanadski konzorcij za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of

Canada)

i n=84 za placebo i lijek Humira

j n=82 za placebo i n=85 za lijek Humira

***, **, * Statistički značajno kod p<0,001, p<0,01 odnosno p<0,05 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma održalo se uz terapiju lijekom Humira do 156. tjedna.

Inhibicija upale

Među bolesnicima liječenima lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova upale, određeno razinom C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kralježnice, održalo se do 156. odnosno 104. tjedna.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć upitnika HAQ-S i

SF-36. Humira je u 12. tjednu u odnosu na početne vrijednosti pokazala statistički značajno veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije održalo se tijekom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. tjedna.

Psorijatični artritis

Djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna ispitivano je u bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim artritisom u dva placebom kontrolirana ispitivanja, ispitivanja PsA I i II. Ispitivanjem PsA I u trajanju od 24 tjedna obuhvaćeno je 313 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Približno 50% tih bolesnika uzimalo je metotreksat. Ispitivanjem PsA II u trajanju od 12 tjedana obuhvaćeno je 100 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Nakon završetka oba ispitivanja,

383 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su dobivali 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan.

Zbog premalog broja bolesnika uključenih u ispitivanje, nema dovoljno dokaza o djelotvornosti lijeka Humira u liječenju bolesnika s psorijatičnom artropatijom sličnoj ankilozantnom spondilitisu.

Tablica 10

ACR odgovor u placebom kontroliranim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa

(postotak bolesnika)

 

Ispitivanje PsA I

Ispitivanje PsA II

Odgovor

Placebo

Humira

Placebo

Humira

N=162

N=151

N=49

N=51

 

ACR 20

 

58%***

 

39%*

12. tjedan

14%

16%

24. tjedan

15%

57%***

N/P

N/P

ACR 50

 

36%***

 

25%***

12. tjedan

4%

2%

24. tjedan

6%

39%***

N/P

N/P

ACR 70

 

20%***

 

14% *

12. tjedan

1%

0%

24. tjedan

1%

23%***

N/P

N/P

***p < 0,001 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom

*p < 0,05 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom N/P nije primjenjivo

ACR odgovori bolesnika u ispitivanju PsA I bili su slični neovisno o tome jesu li istodobno dobivali metotreksat ili nisu. U otvorenom produžetku ispitivanja ACR odgovor se održao tijekom do 136 tjedana.

U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa ocjenjivale su se radiološke promjene. Zglobovi šaka, zapešća i stopala radiološki su snimljeni na početku ispitivanja, u 24. tjednu dvostruko slijepog dijela ispitivanja, kada su bolesnici primali lijek Humira ili placebo, te u 48. tjednu otvorenog dijela ispitivanja, kada su svi bolesnici primali lijek Humira. Korišten je modificirani TSS (mTSS), koji je uključivao i distalne interfalangealne zglobove (tj. nije jednak TSS-u korištenom u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).

Terapija lijekom Humira je u usporedbi s placebom smanjila brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova. Bolesnici koji su primali placebo imali su promjenu mTSS-a u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) od 0,8 ± 2,5 (24. tjedan), a bolesnici liječeni lijekom Humira 0,0 ± 1,9 (p<0,001) (48. tjedan).

84% ispitanika liječenih lijekom Humira koji nisu imali radiološku progresiju od početka ispitivanja do 48. tjedna ispitivanja (n=102) nisu imali radiološku progresiju bolesti ni nakon 144 tjedna terapije.

Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih lijekom Humira je u odnosu na bolesnike liječene placebom zabilježeno statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, koja se ocjenjivala uz pomoć upitnika HAQ i kratke zdravstvene ankete SF 36. Poboljšana fizička funkcija održala se i u otvorenom produžetku ispitivanja do 136. tjedna.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ispitivala se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis Study I i II73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) evaluirano je 1212 bolesnika u tri razdoblja terapije. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥ PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitivanih skupina iznosila je 18,9, a rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) kretao se u rasponu od „umjerenog“

(53% uključenih ispitanika) do „teškog“ (41%) i „vrlo teškog“ (6%).

U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi lijeka Humira i

MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili 12. tjednu postigli odgovor ≥ PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitanih skupina iznosila je 19,7 a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od

„blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se Humira primjenjivala još najmanje dodatnih

108 tjedana.

U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarni ishod bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 11 i 12).

Tablica 11

Ispitivanje Ps I (REVEAL)

Rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

 

 

 

 

 

Placebo

 

Humira 40 mg svaki

 

 

 

 

 

 

 

N=398

 

drugi tjedan, N=814

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

≥PASI 75a

 

 

26 (6,5)

 

578 (70,9)b

 

 

PASI 100

 

 

3 (0,8)

 

163 (20,0)b

 

 

PGA: bez

 

 

17 (4,3)

 

506 (62,2)b

 

 

bolesti/minimalno

 

 

 

 

 

 

 

 

a Postotak bolesnika s rezultatom

PASI 75 izražen

kao stopa prilagođena

 

 

istraživačkom centru

 

 

 

 

 

 

 

 

b p<0,001, Humira naspram placeba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 12

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje Ps II (CHAMPION)

 

 

Rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

 

 

 

 

Placebo

 

MTX

 

Humira 40 mg svaki

 

 

 

 

N=53

 

N=110

 

drugi tjedan, N=108

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

 

 

≥PASI 75

 

10 (18,9)

 

39 (35,5)

 

86 (79,6) a, b

 

 

PASI 100

 

1 (1,9)

 

 

8 (7,3)

 

18 (16,7) c, d

 

 

PGA: bez

 

6 (11,3)

 

33 (30,0)

 

79 (73,1) a, b

 

 

bolesti/minimaln

 

 

 

 

 

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

a p<0,001 Humira naspram placeba

b p<0,001 Humira naspram metotreksata c p<0,01 Humira naspram placeba

d p<0,05 Humira naspram metotreksata

U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je nakon 33. tjedna pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili uzimati lijek

Humira (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. i u ili prije 52. tjedna koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI

rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38%

(25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju lijekom Humira kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem lijeka Humira u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog

štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata“bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno” nakon 16

tjedana liječenja, bez obzira jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto

(69,1%[123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.

Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg od 50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom

Humira tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 13). Humira je ostvarila povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

Tablica 13

Ispitivanje Ps IV

Rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu

Mjera ishoda

16. tjedan

26. tjedan

52. tjedan

 

Placebom kontrolirano

Placebom kontrolirano

Otvoreno

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg svaki drugi

 

 

svaki drugi

 

svaki drugi

tjedan

 

 

tjedan

 

tjedan

N=80

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F: bez

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

bolesti/minimalno i

 

 

 

 

 

poboljšanje za ≥ 2 stupnja

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Postotna promjena ukupnog

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

NAPSI rezultata za

 

 

 

 

 

psorijazu noktiju na rukama

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

a p < 0,001, Humira naspram placeba

Bolesnici liječeni lijekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. tjednu u odnosu na placebo.

Plak psorijaza u djece

Djelotvornost lijeka Humira ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 114 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 ili više godina s teškom kroničnom plak psorijazom (koja se definirala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od > 20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% s vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) u kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom

tjedno (do najviše 25 mg). U 16. tjednu, pozitivan odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomiziranih za primanje doze od 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan ili za liječenje MTX-om.

Tablica 14: Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u 16. tjednu

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg svaki drugi

 

N=37

tjedan

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: bez bolesti/minimalnoc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = metotreksat

b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a

U bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tijekom razdoblja do najviše 36 tjedana te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stupnja). Bolesnici su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom dodatnih 16 tjedana, a stope odgovora primijećene tijekom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom razdoblju ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tijekom dodatna 52 tjedna, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije,

bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se Humira primjenjivala svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response

[HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici od

11 bodova.

U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 15). U bolesnika liječenih lijekom Humira rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom prvih 12 tjedana liječenja.

Tablica 15: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

 

Ispitivanje HS I

Ispitivanje HS II

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

Placebo

svaki tjedan

Placebo

svaki tjedan

Klinički odgovor gnojnog

N = 154

N = 153

N=163

N=163

hidradenitisa (HiSCR)a

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

 

 

 

 

 

Smanjenje kožne boli za

N = 109

N = 122

N=111

N=105

≥30%b

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, Humira naspram placeba a. Među svim randomiziranim bolesnicima.

b. Među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u prvih 12

tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni lijekom Humira, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu

života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication

[TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati lijek Humira svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti

Tablicu 16).

Tablica 16: Udio bolesnikaa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali lijek Humira svaki tjedan

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

(ukidanje

 

liječenja)

svaki drugi tjedan

svaki tjedan

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. tjedan

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. tjedan

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

a

Bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom

 

 

Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.

 

b Bolesnici koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak

 

odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti ispitivanja i vodili su

 

se kao bolesnici bez odgovora

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

Među bolesnicima kojima je liječenje lijekom Humira ukinuto u 12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

Adolescentni gnojni hidradenitis

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Djelotvornost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđa se na temelju dokazane djelotvornosti i povezanosti izloženosti i odgovora u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tijek bolesti, patofiziologija i učinici lijeka u suštini slični kao u odraslih osoba pri istim razinama izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji s gnojnim hidradenitisom temelji se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom

Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatorskih lijekova bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, Humira 160 mg u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, Humira 80 mg u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, Humira 40 mg u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 80 mg lijeka Humira dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka istraživanja i stoga ti bolesnici nisu bili dalje procjenjivani.

Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika primila 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, 40 mg lijeka

Humira svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 17.

Tablica 17

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu

Ispitivanje CD II: bolesnici koji

 

prije uzimali infliksimab

 

su uzimali infliksimab

 

Placebo

Humira

 

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

 

160/80 m

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

 

g N=76

 

N=159

 

 

 

 

 

4. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinička remisija

12%

24%

 

36%*

7%

21%*

Klinički odgovor

24%

37%

 

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

 

Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz lijek Humira naspram placeba

*p < 0,001

**p < 0,01

U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, a stopa pojavljivanja štetnih događaja bila je veća u skupini koja je primala lijek Humira 160/80 mg.

U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održavanje remisije i stope kliničkog odgovora nalaze se u Tablici 18.

Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

U 56. tjednu terapije, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno

smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

Tablica 18

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora

(postotak bolesnika)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

svaki drugi

svaki tjedan

 

 

tjedan

 

26. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

17%

40%*

47%*

 

 

 

 

Klinički odgovor (CR-100)

27%

52%*

52%*

 

 

 

 

Bolesnici u remisiji bez primjene

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

56. tjedan

N=170

N=172

N=157

Klinička remisija

12%

36%*

41%*

Klinički odgovor (CR-100)

17%

41%*

48%*

Bolesnici u remisiji bez primjene

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

steroida >= 90 danaa

 

 

 

*p < 0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

**p < 0,02 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

a

Onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

 

Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja lijeka Humira imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana ne daje bitno veći postotak odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika nastavilo je biti u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

Kvaliteta života

U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje lijeka Humira 80/40 mg i lijeka Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Crohnova bolest u djece

Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) u 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definiranom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti u djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Ispitanici su bili pogodni ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Ispitanici su također mogli ranije izgubiti odgovor na infliksimab ili ga ne podnositi.

Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

U četvrtom tjednu su ispitanici randomizirani u omjeru 1:1 na temelju njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u Tablici 19.

Tablica 19

Režim održavanja

Tjelesna težina

Niska doza

Standardna doza

bolesnika

 

 

< 40 kg

10 mg svaki

20 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

≥ 40 kg

20 mg svaki

40 mg svaki drugi

 

drugi tjedan

tjedan

Rezultati djelotvornosti

Primarni ishod ispitivanja bio je klinička remisija u 26. tjednu, definirana kao PCDAI rezultat ≤ 10.

Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definirano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tablici 20. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tablici 21.

Tablica 20

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

PCDAI klinička remisija i odgovori

 

Standardna

Niska doza

P

 

doza

20/10 mg svaki

vrijednost*

 

40/20 mg svaki

drugi tjedan

 

 

drugi tjedan

N = 95

 

 

N = 93

 

 

26. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

38,7%

28,4%

0,075

Klinički odgovor

59,1%

48,4%

0,073

52. tjedan

 

 

 

Klinička remisija

33,3%

23,2%

0,100

Klinički odgovor

41,9%

28,4%

0,038

* p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

Tablica 21

Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

 

Standardna doza

Niska doza

P vrijednost1

 

40/20 mg svaki

20/10 mg svaki

 

 

drugi tjedan

drugi tjedan

 

Prekinuti kortikosteroidi

N= 33

N=38

 

26. tjedan

84,8%

65,8%

0,066

52. tjedan

69,7%

60,5%

0,420

Prekinuti imunomodulatori2

N=60

N=57

 

52. tjedan

30,0%

29,8%

0,983

Remisija fistula3

N=15

N=21

 

26. tjedan

46,7%

38,1%

0,608

52. tjedan

40,0%

23,8%

0,303

1 p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u 26. tjednu ili kasnije, prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterije kliničkog odgovora

3 definirano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja

U obje skupine su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u 26. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.

Također su u obje skupine u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

Stotinu bolesnika (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (engl.

Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 bolesnika koji su ostali u ispitivanju i dalje su bili u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) bolesnika nastavilo imati klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost višestrukih doza lijeka Humira ispitivane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa srednje teškim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3).

U ispitivanju UC-I, 390 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su tako da primaju ili placebo u nultom tjednu i u drugom tjednu, lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu ili lijek Humira u dozi 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. Nakon drugog tjedna, bolesnici u obje skupine liječene adalimumabom primali su 40 mg svaki drugi tjedan. Klinička remisija (definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1) ocjenjivala se u osmom tjednu.

U ispitivanju UC-II, 248 bolesnika primalo je lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu, 80 mg u drugom tjednu i zatim 40 mg svaka dva tjedna, a 246 bolesnika primalo je placebo. Klinički rezultati ocjenjivali se se radi određivanja indukcije remisije u osmom tjednu i održavanja remisije u 52. tjednu.

Bolesnici koji su primili indukciju lijekom Humira u dozi od 160/80 mg u osmom su tjednu postigli kliničku remisiju u značajno većem postotku u odnosu na placebo i u ispitivanju UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u ispitivanju UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U ispitivanju UC-II, među onima koji su uz lijek Humira bili u remisiji u osmom tjednu, njih 21/41 (51%) bilo je u remisiji u 52. tjednu.

Rezultati za ukupnu populaciju iz ispitivanja UC-II prikazani su u Tablici 22.

Tablica 22

Odgovor, remisija i cijeljenje sluznice u ispitivanju UC-II (postotak bolesnika)

 

Placebo

Humira 40 mg

 

 

svaki drugi tjedan

52. tjedan

N=246

N=248

Klinički odgovor

18%

30%*

Klinička remisija

9%

17%*

Cijeljenje sluznice

15%

25%*

Bolesnici u remisiji bez primjene steroida ≥ 90

6%

13%*

danaa

(N=140)

(N=150)

8. i 52. tjedan

 

 

Održani odgovor

12%

24%**

Održana remisija

4%

8%*

Održano cijeljenje sluznice

11%

19%*

Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1;

Klinički odgovor je postignut ako je ostvareno smanjenje Mayo rezultata u odnosu na početne vrijednosti od ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

*p<0,05 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

**p<0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Od bolesnika koji su imali odgovor u 8. tjednu, 47% ih je postiglo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je imalo zacjeljivanje sluznice, dok ih je u 52. tjednu 20% bilo u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana.

Oko 40% bolesnika u ispitivanju UC-II nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom

TNF-a infliksimabom. Djelotvornost adalimumaba je u tih bolesnika smanjena u odnosu na bolesnike koji nisu prethodno liječeni antagonistima TNF-a. Među bolesnicima koji nisu imali uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistima TNF-a remisiju je u 52. tjednu postiglo 3% u skupini koja je primala placebo i 10% u skupini koja je primala adalimumab.

Bolesnici iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost prijeći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema djelomičnom Mayo rezultatu.

Stope hospitalizacije

Tijekom 52 tjedna ispitivanja UC-I i UC-II, zamijećene su niže stope hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacija povezanih s UC-om u skupini liječenoj adalimumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Broj hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka u skupini liječenoj adalimumabom bio je 0,18 po bolesnik-godini u odnosu na 0,26 po bolesnik-godini u skupini koja je primala placebo, a odgovarajuće vrijednosti za hospitalizaciju povezanu s UC-om bile su 0,12 po bolesnik-godini u odnosu na 0,22 po bolesnik-godini.

Kvaliteta života

U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom rezultiralo je poboljšanjem rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

Uveitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući bolesnike s izoliranim anteriornim uveitisom, u dvama randomiziranim, dvostruko maskiranim, placebom kontroliranim ispitivanjima (UV I i II). Bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 bolesnika s aktivnim uveitisom unatoč liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje 2 tjedna primali standardiziranu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. tjedna.

Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 bolesnika s neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno kronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od

10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. tjedna.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Neuspjeh liječenja definirao se višekomponentnim ishodom koji se temeljio na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stupnju prema broju stanica u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stupnju prema zamućenju staklovine (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigiranoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz obaju ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih lijekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 23). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan učinak lijeka Humira na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 1).

Tablica 23

Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza

N

Neuspjeh

Medijan

HRa

95% CI

P-vrijednost b

Liječenje

 

N (%)

vremena do

 

za HRa

 

 

 

 

neuspjeha

 

 

 

 

 

 

(mjeseci)

 

 

 

Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV I

 

Primarna analiza (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

< 0,001

Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV II

 

Primarna analiza (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

45 (39,1)

NPc

0,57

0,39; 0,84

0,004

Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurirani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

c.HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

d.Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.

e.NP = ne može se procijeniti. Manje od polovice bolesnika pod rizikom imalo je događaj.

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u

6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II)

STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA (%)

VRIJEME (MJESECI)

Ispitivanje UV I

Liječenje

Placebo

Adalimumab

STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA(%)

VRIJEME (MJESECI)

Ispitivanje UV II

Liječenje

Placebo

Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom).

U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

Kvaliteta života

U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi s obzirom na funkcioniranje povezano s vidom koje su prijavljivali bolesnici. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opći vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I te za opći vid i mentalno zdravlje u ispitivanju

UV II. Učinci povezani s vidom koji nisu brojčano išli u prilog lijeku Humira bili su učinci na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno učinci na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Stvaranje protutijela na adalimumab povezano je s bržim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba. Nema očite korelacije prisutnosti protutijela na adalimumab s pojavom štetnih događaja.

U bolesnika u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6. i 12. mjeseca terapije u više vremenskih točaka vršene su pretrage kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima, protutijela na adalimumab nađena su u 5,5% (58/1053) bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji istodobno nisu primali metotreksat incidencija je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u skupini bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, protutijela na adalimumab identificirana su u 15,8% (27/171) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 25,6% (22/86), u usporedbi s 5,9% (5/85) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom, protutijela na adalimumab identificirana su u 10,9% (5/46) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primili metotreksat incidencija je bila 13,6% (3/22), u usporedbi s 8,3% (2/24) u bolesnika kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika sa psorijatičnim artritisom protutijela na adalimumab nađena su u 38/376 ispitanika (10%) liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno uzimali metotreksat incidencija protutijela na adalimumab bila je 13,5% (24/178 ispitanika), u usporedbi sa 7% (14/198 ispitanika) u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom protutijela na adalimumab nađena su u 17/204 (8,3%) ispitanika koji su primali adalimumab. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat pojavnost protutijela na adalimumab protutijela bila je 16/185 (8,6%) u usporedbi s 1/19 (5,3%) bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

U bolesnika s Crohnovom bolešću protutijela na adalimumab nađena su u 7/269 (2,6%) ispitanika i u 19/487 (3,9%) ispitanika s ulceroznim kolitisom.

U odraslih bolesnika sa psorijazom protutijela na adalimumab nađena su u 77/920 ispitanika (8,4%) liječenih adalimumabom kao monoterapijom.

U odraslih bolesnika s plak psorijazom dugotrajno liječenih monoterapijom adalimumabom koji su sudjelovali u ispitivanju prekida i ponovnog uvođenja terapije, razina protutijela na adalimumab nakon ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2,3%) bila je slična razini zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1,9%).

U pedijatrijskih bolesnika s psorijazom, protutijela na adalimumab nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg.

U bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, protutijela na adalimumab nađena su u

10/99 ispitanika (10,1%) liječenih adalimumabom.

U bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, stopa stvaranja protutijela na adalimumab u bolesnika koji primaju adalimumab bila je 3,3%.

U bolesnika s neinfektivnim uveitisom, protutijela na adalimumab nađena su u 4,8% (12/249) bolesnika liječenih adalimumabom.

Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije prikladno uspoređivati razine protutijela kod različitih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Humira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa i neinfektivnog uveitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od

40 mg bila je 64% u tri ispitivanja. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg /ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) u dobi od 4 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od

20. do 48. tjedna) bila je 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

U bolesnika s poliartikularnim JIA u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. tjednu) bila je

8,8 ± 6,6 µg/ml za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 µg/ml uz istodobnu primjenu metotreksata.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. tjednu iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svaki tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. tjedna iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s Crohnovom bolešću, nakon udarne doze od 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 40 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml, odnosno 12 μg/ml ako je udarna doza bila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu. U bolesnika s Crohnovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg svaki drugi tjedan, prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 7 μg/ml.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 g/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 g/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 g/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 g/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz

52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s ulceroznim kolitisom, nakon udarne doze od 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

U bolesnika s uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultom tjednu i zatim 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, čini se da spol i dob bolesnika imaju minimalan učinak na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s

mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Humira nije ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti provedena na makaki majmunima s dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna u skupini) nisu pokazala znakove oštećenja fetusa uslijed primjene adalimumaba. Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procjena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za protutijelo s ograničenom križnom reaktivnošću s TNF-om glodavaca, odnosno stvaranjem neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica lijeka Humira može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C u trajanju do 14 dana. Štrcaljku ili brizgalicu mora se zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 14 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s

čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

1 napunjena štrcaljka (0,4 ml sterilne otopine) s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

2 napunjene štrcaljke (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

4 napunjene štrcaljke (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

6 napunjenih štrcaljki (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu od strane bolesnika koja sadrži napunjenu štrcaljku. Štrcaljka koja se nalazi unutar brizgalice je izrađena od stakla tipa I, s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

1 napunjena brizgalica (0,4 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom, u blisteru.

2 napunjene brizgalice (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

4 napunjene brizgalice (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

6 napunjenih brizgalica (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Humira ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/03/256/012

EU/1/03/256/013

EU/1/03/256/014

EU/1/03/256/015

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

EU/1/03/256/016

EU/1/03/256/017

EU/1/03/256/018

EU/1/03/256/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08. rujna 2003.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. rujna 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka s jednokratnom dozom od 0,8 ml sadrži 80 mg adalimumaba.

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica s jednokratnom dozom od 0,8 ml sadrži 80 mg adalimumaba.

Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protutijelo, eksprimirano u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Psorijaza

Humira je indicirana za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsko liječenje.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Crohnova bolest

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika u kojih unatoč prethodnom potpunom i odgovarajućem tijeku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod bolesnika koji ih ne podnose ili im je takva terapija kontraindicirana.

Crohnova bolest u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili u onih koji ne podnose ili u kojih su takve vrste terapija kontraindicirane.

Ulcerozni kolitis

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Humira je indicirana za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili u kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Humira moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Humira indicirana. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju s odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji se liječe lijekom Humira treba dati posebnu Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici ubrizgavanja injekcija, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira ako njihov liječnik procijeni da je to moguće provesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tijekom liječenja lijekom Humira potrebno je prilagoditi ostalu istodobno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulirajuće lijekove).

Doziranje

Psorijaza

U odraslih bolesnika preporučena početna doza lijeka Humira je 80 mg supkutano, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svaka dva tjedna, počevši jedan tjedan nakon početne doze. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

U slučaju da ni nakon 16 tjedana nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16 tjedana, možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svaki tjedan. Potrebno je vrlo pažljivo procijeniti koristi i rizike kontinuiranog liječenja lijekom Humira jednom tjedno u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se s povećanjem učestalosti doziranja postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom može smanjiti na 40 mg svaka dva tjedna.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvoga dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedne injekcije od 80 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dva tjedna kasnije, 15. dana. Dva tjedna kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svaki tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svaki tjedan (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom

Crohnovom bolešću je 80 mg u nultom tjednu, praćena dozom od 40 mg u drugom tjednu. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultom tjednu (primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, uz napomenu da je rizik od razvoja nuspojava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je bolesnik prestao uzimati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Humira se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Humira kad je prekid terapije trajao duže od 8 tjedana. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Nekim bolesnicima koji ne odgovore na terapiju do 4. tjedna mogao bi koristiti nastavak terapije održavanja do 12. tjedna. U slučaju da niti u tom vremenskom razdoblju nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultom tjednu (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu. Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 tjedana liječenja. U bolesnika u kojih u ovom razdoblju ne bude odgovora, liječenje lijekom Humira ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj

brizgalici. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje lijekom Humira može se započeti u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulacijskim lijekovima. Doza istodobno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkom praksom, počevši dva tjedna nakon započinjanja liječenja lijekom

Humira.

Preporučuje se svake godine ocijeniti omjer koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja

(vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Adolescentni gnojni hidradenitis (u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg)

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira u tih bolesnika utvrđeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultom tjednu, nakon koje se primjenjuje doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od prvog tjedna, supkutanom injekcijom.

U adolescentnih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan može se razmotriti povećanje učestalosti doziranja na 40 mg svaki tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohnova bolest u djece

Crohnova bolest u djece tjelesne težine < 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 40 mg u nultom tjednu i 20 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

Nakon indukcije, preporučena doza je 20 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 20 mg lijeka Humira svaki tjedan. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg/0,8 ml otopina za injekciju za pedijatrijsku uporabu (bočica).

Crohnova bolest u djece tjelesne težine ≥ 40 kg:

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti je 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. U slučaju kada je potreban brži odgovor na liječenje, može se primijeniti 160 mg u nultom tjednu (primijenjeno u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu, imajući na umu da rizik od nuspojava može biti veći kod primjene više indukcijske doze.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Pojedini bolesnici u kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan. Za dozu održavanja dostupna je Humira

40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

U slučaju da nema odgovora na liječenje do 12. tjedna, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Plak psorijaza u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 4 do 17 godina ustanovljene su za plak psorijazu. Preporučena doza lijeka Humira iznosi do najviše 40 mg po dozi. Dostupna je Humira 40 mg/0,8 ml otopina za injekciju za pedijatrijsku uporabu (bočica), Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Ulcerozni kolitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 4 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Uveitis u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 2 do 17 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Cjelovite upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti u bolesničkom kartonu.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Humira (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Humira mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje i aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Humira u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Humira. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja lijekom Humira ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Humira pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Humira zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka

Humira. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući lijek Humira, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Humira mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Humira i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući lijek Humira, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim

demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s lijekom Humira koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene lijeka Humira. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih

T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom lijeka Humira javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Humira. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Humira ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a,

uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, stvaranje (nastanak) modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećeno je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih lijekom Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Humira.

Bolesnici koji primaju lijek Humira mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih lijekom Humira. Zato se bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Humira mora davati oprezno. Primjena lijeka Humira je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3).

Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Humira.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Humira mogu se razviti autoimuna protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela

usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija

(vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima lijekom Humira veća je u osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tijekom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali lijek Humira kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada se Humira davala zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivala kao monoterapija. Primjena lijeka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “ Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi izričito se preporučuje da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te da je nastave koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti lijeku Humira za vrijeme trudnoće.

Razvojna toksičnost ispitivana je kod majmuna, ali nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imune odgovore novorođenčeta. Zbog toga se primjena adalimumaba u trudnica ne preporučuje.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se adalimumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon gutanja.

Budući da se ljudski imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, ne smije se dojiti najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Humira može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Humira mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Humira je ispitivana u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala su 6089 bolesnika liječenih lijekom Humira i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih

događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali lijek Humira, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz lijek Humira prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene lijeka Humira također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskoj populaciji

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 1 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uključene su one najučestalije primijećene kod različitih indikacija. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

 

 

Tablica 1

 

 

Nuspojave

 

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije*

vrlo često

infekcije dišnih putova (uključujući infekcije donjih i

 

 

gornjih dišnih putova, pneumoniju, sinusitis, faringitis,

 

 

nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu virusom

 

 

herpesa)

 

često

sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i

 

 

gripu),

 

 

intestinalne infekcije (uključujući virusni

 

 

gastroenteritis),

 

 

infekcije kože i mekog tkiva (uključujući paronihiju,

 

 

celulitis, impetigo, nekrotizirajući fasciitis i herpes

 

 

zoster),

 

 

infekcije uha,

 

 

infekcije usne šupljine (uključujući herpes simpleks,

 

 

herpes usne šupljine i infekcije zuba),

 

 

infekcije reproduktivnog sustava (uključujući

 

 

vulvovaginalne mikoze),

 

 

infekcije mokraćnog sustava (uključujući

 

 

pijelonefritis),

 

 

gljivične infekcije

 

 

infekcije zglobova

 

manje često

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

 

 

oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući

 

 

kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekciju

 

 

kompleksom mycobacterium avium),

 

 

bakterijske infekcije,

 

 

infekcije oka,

 

 

divertikulitis1)

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

često

rak kože, isključujući melanom (uključujući

nespecificirane

 

bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih

novotvorine (uključujući

 

stanica),

ciste i polipe)*

 

benigne neoplazme

 

manje često

limfom**,

 

 

novotvorine na solidnim organima (uključujući rak

 

 

dojke, novotvorine na plućima i štitnjači),

 

 

melanom**

 

rijetko

leukemija1)

 

nepoznato

hepatosplenični T-stanični limfom1)

 

 

karcinom Merkelovih stanica (neuroendokrini

 

 

karcinom kože)1)

 

 

 

Poremećaj krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija (uključujući neutropeniju i

sustava*

 

agranulocitozu),

 

 

anemija

 

često

leukocitoza,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

manje često

idiopatska trombocitopenična purpura

 

rijetko

pancitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

često

preosjetljivost,

sustava*

 

alergije (uključujući sezonske alergije)

 

manje često

sarkoidoza1),

 

 

vaskulitis

 

rijetko

anafilaksa1)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

povišena razina lipida

prehrane

često

hipokalijemija,

 

 

 

povišene razine mokraćne kiseline,

 

 

abnormalna razina natrija u krvi,

 

 

hipokalcijemija,

 

 

hiperglikemija,

 

 

hipofosfatemija,

 

 

dehidracija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

često

promjene raspoloženja (uključujući depresiju),

 

 

anksioznost,

 

 

nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

vrlo često

glavobolja

sustava*

često

parestezije (uključujući hipoesteziju),

 

 

 

migrena,

 

 

kompresija korijena živca

 

manje često

cerebrovaskularni događaj1),

 

 

tremor,

 

 

neuropatija

 

rijetko

multipla skleroza,

 

 

demijelinizirajući poremećaji (npr. optički neuritis,

 

 

Guillain-Barréov sindrom) 1)

 

 

 

Poremećaji oka

često

oštećenje vida,

 

 

konjunktivitis,

 

 

blefaritis,

 

 

oticanje očiju

 

manje često

diplopija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

gluhoća,

 

 

tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji*

često

tahikardija

 

manje često

infarkt miokarda1),

 

 

aritmija,

 

 

kongestivno zatajenje srca

 

rijetko

zastoj srca

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija,

 

 

navale crvenila,

 

 

hematomi

 

manje često

aneurizma aorte,

 

 

okluzije arterijskih žila,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Poremećaji dišnog

često

astma,

sustava, prsišta i

 

dispneja,

sredoprsja*

 

kašalj

 

manje često

plućna embolija1),

 

 

intersticijska plućna bolest,

 

 

kronična opstruktivna plućna bolest,

 

 

pneumonitis

 

 

pleuralna efuzija1)

 

rijetko

plućna fibroza1)

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

bol u abdomenu,

sustava

 

mučnina i povraćanje

 

često

krvarenje u probavnom sustavu,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofagusna refluksna bolest,

 

 

sicca sindrom

 

manje često

pankreatitis,

 

 

disfagija,

 

 

edem lica

 

rijetko

intestinalna perforacija1)

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči*

vrlo često

povišeni jetreni enzimi

 

manje često

kolecistitis i kolelitijaza,

 

 

steatoza jetre,

 

 

povišen bilirubin

 

rijetko

hepatitis

 

 

reaktivacija hepatitisa B1)

 

 

autoimuni hepatitis1)

 

nepoznato

zatajenje jetre1)

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

osip (uključujući eksfolijativni osip)

potkožnog tkiva

često

pogoršanje ili nova pojava psorijaze (uključujući

 

 

 

palmoplantarnu pustuloznu psorijazu)1),